CS200861B1 - Methylpiperazid kyseliny 6,ll-dihydrodibfenzo/b,e/thiepin-ll-octové - Google Patents
Methylpiperazid kyseliny 6,ll-dihydrodibfenzo/b,e/thiepin-ll-octové Download PDFInfo
- Publication number
- CS200861B1 CS200861B1 CS651478A CS651478A CS200861B1 CS 200861 B1 CS200861 B1 CS 200861B1 CS 651478 A CS651478 A CS 651478A CS 651478 A CS651478 A CS 651478A CS 200861 B1 CS200861 B1 CS 200861B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- dihydrodibenzo
- acetic acid
- thiepin
- methylpiperazide
- benzene
- Prior art date
Links
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N ethylmalonic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C(O)=O UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYBCZRPHNGTXMY-UHFFFAOYSA-N 2-(6,11-dihydrobenzo[c][1]benzothiepin-11-yl)acetic acid Chemical compound C1SC2=CC=CC=C2C(CC(=O)O)C2=CC=CC=C21 MYBCZRPHNGTXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004266 acetylcholine chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- SGPVHWVNCXAMID-UHFFFAOYSA-N propanedioic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)=O SGPVHWVNCXAMID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
Vynález se týká methylpiperazidu kyseliny 6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll octové vzorce I
a jeho farmaceuticky nezávadných solí s anorganickými a organickými kyselinami.
Látka vzorce I a její soli se vyznačují farmakodynamickou aktivitou, která je činí použitelnými jako léčiva. Látku vzorce X lze označit jako spasmolytikum s mírnou trankvilizační účinností. Na zvířatech byla testována při parenterálním podání ve formě hydrogenmaleinátu. Její akutní toxicita na myších je dána střední smrtnou dávkou LD^Q
200 001 = 62,5 mg/kg i.v. Spasmolytická účinnost byla prokázána v testech in vitro na izolovaném krysím střevě. V koncentraci 10/ug/ml tlumí spasmy, vyvolávané acetylcholinem nebo baryumchloridem, na 50 %. V i.v. dávkách 2,5 až 5,0 mg/kg prodlužuje trvání thiopen talového spánku u myší na dvojnásobek kontrolní hodnoty, což naznačuje centrálně tlumí vé působení.
Způsob přípravy látky vzorce I je popsán v příkladu provedení. Spočívá v převedení kyseliny 6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-octové vzorce II na chlorid a v jeho reakci s 1-methylpiperezinem.
Výchozí kyselina vzorce II byla siee uvedena v patentech jako výchozí látka synthesy jiných substancí /Pr. 1,547.207} N.S.R. 1,618.112; Jihoafr. 68/01.636; Holand, přihl. 67/17.154 a 68/03.656/, avšak způsob její přípravy popsán nebyl. Z toho důvodu je uveden nyní použitý způsob přípravy kyseliny vzorce II v příkladu provedení. Vychází ze známého ll-chlor-6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepinu /Seidlová V.et al., Monatch.Chem,
96. 650, 1965/. kterým se alkyluje malonan ethylnatý. Získá se /6,11-dihydrodibenzo /b,e/thiepin-ll-yl/malonan ethylnatý, který se zmýdelní na příslušnou malonovou kyselinu. Thermickou dekarboxylací ve směsi pyridinu a piperidinu se získá žádaná kyselina vzorce II.
Příklad provedení
K suspenzi 2,4 g práškovítého hýdridu sodného v 350 ml absolutního benzenu se během 30 minut za míchání přikape roztok 16,0 g malonanu ethylnatého v 50 ml benzenu.
Při teplotě 50 až 80 °C se potom během dalších 30 minut přikape roztok 24,6 g 11-chlor -6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepinu ve 150 ml benzenu a směs se vaří 12 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se přidá 100 ml vody a po protřepání se benzenová vrstva oddělí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek poskytne kxystalizací z malého objemu chloroformu 34,6 g /92 %/ /6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yl/-malonanu ethylnatého s t.t. 88 až 96 °C. Rekryetalizací ze směsi ethanolu a cyklo hexanu se získá čistá látka s t.t. 100 až lpi °C.
K roztoku 145 g hydroxidu draselného ve 145 ml vody se přidá roztok 37,9 g předešlého malonového esteru v 290 ml ethanolu a směs byla vařena 3,5 hodiny pod zpětným chladičem. Potom byl odpařen ethanol a zbylý alkalický vodný roztok byl po ochlazení
200 00 promyt benzenem· Po filtraci s aktivním uhlím byl okyselen přidáním 185 ml kyseliny solné. Po stání přes noc byl odsát vyloučený monohydrát kyseliny /6,11-dihydrodibenzo /b,e/ thiepin-ll-yl/malonové, který byl promyt trochou vody a vysušen ve vakuu. Byl získán ve výtěžku 31,6 g t.t. 165 až 167 °C. Opatrnou krystalizaci z ethanolu lze získat solvát s molekulou ethanolu, který taje při 112 až 115 °C. Při krystalizaci větších kvant, při které je nutné delší zahřívání roztoku, dochází k částečné dekarboxylaci.
Směs 80 ml pyridinu, 6 ml piperidinu a 38,2 g monohydrátu předešlé kyseliny byla zvolna za míchání zahřáta k varu a vařena 3 hodiny pod zpětným chladičem. Ještě teplý roztok se potom za míchání vlije do 430 ml 5M-HC1 při 80 °C. Vyloučená kyselina 6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-octová se odsaje po stání do druhého dne a promyje vodou. Po vysušení se získá 30,1 g produktu s t.t. 209 až 212 °C. Analytický produkt, který se získá-krystalizaci z methanolu, taje při 209,5 až 212,5 °C.
Směs 30,0 g předešlé kyseliny, 250 ml benzenu a 19 ml thionylchloridu se míchá 2 hodiny při 60 až 70 °C. Vzniklý čirý roztok byl destilací ve vakuu zbaven těkavých podílů, viskózní zbytek byl rozpuštěn ve 20 ml benzenu a přídavkem směsi cyklohexanu a petroletheru byla indukována krystalizace. Odsátím a vysušením ve vakuu se získá 29 g /88 %/ krystalického chloridu kyseliny 6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-octové. Krystalizací ze směsi cyklohexanu a petroletheru se získá analyticky čistý vzorek s t.t. 112 až 115 °C.
K roztoku 23 g 1-methylpiperazinu v 50 ml benzenu se za míchání během 30 minut přikape roztok 29 g předešlého chloridu kyselinu ve 180 ml benzenu a směs se míchá bez zahřívání 2 hodiny. Potom se za míchání zahřívá ještě 3 hodiny na 50 až 60 °C. Po stání přes noc se projemy několikrát vodou a basický produkt se převede do vodné fáze protřepáním s přebytečnou zředěnou kyselinou solnou. Kyselý vodný roztok se oddělí, zalkalisuje 5M-Na0H a produkt se izoluje extrakcí benzenem. Extrakt se vysuší bezvodým uhličitanem draselným a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 31 β /88 %/ surové olejovité base. Neutralizaci pomoci 11,6 g kyseliny maleinové v etahnolickém roztoku a stáním do druhého dne se získá krystalický hydrogenmaleinét, který po krystalizaci ze směsi ethanolu a ethe ru je čistý a taje při 174 až 174,5 °C. Produktem je hydrogenmaleinát žádaného 4-methylpi perazidu kyseliny 6,ll-dihydrodibenzo/b,e/-thiepin-ll-octové.
PŘEDMĚT VYNÁLEZU
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUMethylpiperazid kyseliny 6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-octové vzorce I a jeho farmaceuticky nezávadné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS651478A CS200861B1 (cs) | 1978-10-06 | 1978-10-06 | Methylpiperazid kyseliny 6,ll-dihydrodibfenzo/b,e/thiepin-ll-octové |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS651478A CS200861B1 (cs) | 1978-10-06 | 1978-10-06 | Methylpiperazid kyseliny 6,ll-dihydrodibfenzo/b,e/thiepin-ll-octové |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS200861B1 true CS200861B1 (cs) | 1980-10-31 |
Family
ID=5412345
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS651478A CS200861B1 (cs) | 1978-10-06 | 1978-10-06 | Methylpiperazid kyseliny 6,ll-dihydrodibfenzo/b,e/thiepin-ll-octové |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS200861B1 (cs) |
-
1978
- 1978-10-06 CS CS651478A patent/CS200861B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4110337A (en) | Triazolobenzodiazepines | |
| US4194045A (en) | 1-(3,3-Diaryl-3-oxadiazolalkyl)-4-phenyl-4-piperidinomethanols and related compounds | |
| IL23152A (en) | Alkanoic acids are converted by aryl groups | |
| US4350822A (en) | Antilipidemicpara-[aryl(alkyl or alkenyl)amino]benzoic acid derivatives | |
| CS196893B1 (en) | 3-fluor-10-piperazino-8-substituted 10,11-dihydro-dibenzothiepines | |
| IE43847B1 (en) | N-substituted phenyl-piperidine derivatives | |
| CS200861B1 (cs) | Methylpiperazid kyseliny 6,ll-dihydrodibfenzo/b,e/thiepin-ll-octové | |
| US2546159A (en) | Piperidyl ketones and process of | |
| JPH0314020B2 (cs) | ||
| US4806560A (en) | Imidazo[4,5-b]pyridin-2-one derivatives | |
| JPH0710863B2 (ja) | エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用 | |
| US4278798A (en) | 1-Ethyl-1,4-dihydro-6-(2-naphthyl)-4-oxonicotinic acid and esters thereof | |
| US3450750A (en) | (4-(2-(alkoxymethyl)alkanoyl)phenoxy)acetic acids and derivatives thereof | |
| US4022902A (en) | 10,11-Dihydro-3-carboxycyproheptadien-N-oxide | |
| RU2068415C1 (ru) | 5,7-диокси-2-метил-8-/4-(3-окси-1-(1-пропил)пиперидинил/-4н-1-бензопиран-4-он или его стереоизомеры или фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли и способ их получения | |
| US4042711A (en) | Derivatives of biphenyloxy-lower alkanoic acids, salts thereof and their use as antihyperlipidemics | |
| US4246275A (en) | Antilipidemic para-[thienyl and furyl (alkyl or alkenyl)amino]-benzoic acid derivatives | |
| US4374261A (en) | 1-Ethyl-1,4-dihydro-6-(2-naphthyl)-4-oxo-nicotinic acid and esters thereof | |
| US4314063A (en) | 1-Ethyl-1,4,5,6-tetrahydro-6-(2-naphthyl)-4-oxo-nicotinic acid and lower alkyl esters thereof | |
| US4076714A (en) | 1-Methyl-4-(2-carboxy-thioxanthen-9-ylidene)-piperidine an appetite stimulant and antihistaminic agent | |
| US3519621A (en) | 5h-dibenzo(a,d)cycloheptene derivatives | |
| EP0013726B1 (en) | Indanyloxamic derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4032643A (en) | Novel thiazole derivatives | |
| US3598861A (en) | 2-(5'-phenyl-m-terphenyl - 4 - yloxy) lower aliphatic monocarbocyclic acids and esters thereof | |
| US4053618A (en) | Thiazole alkanoic acids, hypolipemiant compositions containing them and methods of inducing hypolipemic activity utilizing them |