CS200459B2 - Method of producing novel starting compounds for prostaglandins analogues - Google Patents
Method of producing novel starting compounds for prostaglandins analogues Download PDFInfo
- Publication number
- CS200459B2 CS200459B2 CS774127A CS412777A CS200459B2 CS 200459 B2 CS200459 B2 CS 200459B2 CS 774127 A CS774127 A CS 774127A CS 412777 A CS412777 A CS 412777A CS 200459 B2 CS200459 B2 CS 200459B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- minutes
- solution
- mmol
- acetic acid
- oxo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 title claims 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 title 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940006138 antiglaucoma drug and miotics prostaglandin analogues Drugs 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XBIAKGOSPOTENR-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-4-ethoxybutan-2-one Chemical compound CCOCCC(=O)CP(=O)(OC)OC XBIAKGOSPOTENR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N dimethyl methylphosphonate Chemical compound COP(C)(=O)OC VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- ATYJLCKMZHNOTP-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-5-ethoxypentan-2-one Chemical compound CCOCCCC(=O)CP(=O)(OC)OC ATYJLCKMZHNOTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNKDUODKHMGQFR-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-6-methoxyhexan-2-one Chemical compound O=C(CP(OC)(OC)=O)CCCCOC QNKDUODKHMGQFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- MZMOPYFNDDILMI-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-5-methoxypentan-2-one Chemical compound COCCCC(=O)CP(=O)(OC)OC MZMOPYFNDDILMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVHAIVPPUIZFBA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCC1 YVHAIVPPUIZFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- -1 benzenesulfonyloxy Chemical group 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHXIWUJLHYHGSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-ethoxypropanoate Chemical compound CCOCCC(=O)OCC BHXIWUJLHYHGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQYKGEPHDRUFJL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-ethoxybutanoate Chemical compound CCOCCCC(=O)OCC NQYKGEPHDRUFJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 125000000457 gamma-lactone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- VHDGWXQBVWAMJA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methoxybutanoate Chemical compound COCCCC(=O)OC VHDGWXQBVWAMJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXJQONGIRYVMNN-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methoxypentanoate Chemical compound COCCCCC(=O)OC KXJQONGIRYVMNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012808 vapor phase Substances 0.000 description 1
Description
Použití sloučenin podle vynálezu je předvedeno na reakčním schématu A, kde aldehyd vzorce 1 způsobuje reakci s novým reakčním Činidlem obecného vzorce III za vzniku ketonu obecného vzorce IV. Reakční složky se v podstatě používají v ekvivalentním množství. Reakce 8 výhodou proběhne asi za 30 minut.The use of the compounds of the invention is shown in Reaction Scheme A, wherein the aldehyde of formula 1 reacts with a novel reagent of formula III to form a ketone of formula IV. The reactants are used substantially in equivalent amounts. Reaction 8 preferably proceeds in about 30 minutes.
Reakční schéma AReaction Scheme A
O-(CH2)B(CH2)2Í-CH2-í-(OCH3hO- (CH 2 ) B (CH 2 ) 2 1 -CH 2 - (OCH 3 h)
IIIIII
Následující příklady pouze ilustruji a žádným způsobem neomezují rozsah připojeného před-* mětu vynálezu.The following examples are merely illustrative and in no way limit the scope of the appended object of the invention.
Příklad 1Example 1
Roztok 12,4 g /100 mraolů/ dimethyImethylfosfonátu ve 125 ml suchého tetrahydrofuranu se ochladí na -78 °C v atmosféře vysušeného dusíku. K míchanému roztoku fosfonátu se přikape 45 ml 2,37 M roztoku n-butyllithía v hexanu během 30 minut takovou rychlostí, že reakční teplota nikdy nepřestoupí -65 °C. Po dalších 5 minutách míchání při -78 °C se přikape 6,6 g /50,0 mmolů/ methy1-4-methoxybutyrátu /připraven metodou, kterou popsal R. Huisgen a J. Reinert3 shafter, Am.t 575, 197 / 1952// rychlostí, kterou se udrží reakční teplota menší než -70 °C /10 minut/. Po 3 hodinách při -78 °C se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti, neutralizuje se 6 ml kyseliny octové a odpaří na rotační odparce na bílý gel. Gelovitý materiál se vyjme 25 ml vody, vodná fázese třikrát!extrahuje vždy 100 ml methylenchloridu, spojené organické extrakty se vysuší /MgSO^/ a odpaří /vodní aspirátor/ na surový zbytek a destiluje, teplota varu: 141 až 145 °C/227 až 280 Pa. Dostane se 7,6 g d imethy l-2-oxo-6-oxahep ty If osf onátu.A solution of 12.4 g (100 moles) of dimethyl methylphosphonate in 125 ml of dry tetrahydrofuran was cooled to -78 ° C under an atmosphere of dried nitrogen. To the stirred phosphonate solution was added dropwise 45 ml of a 2.37 M solution of n-butyllithium in hexane over 30 minutes at such a rate that the reaction temperature never exceeded -65 ° C. After an additional 5 minutes of stirring at -78 ° C, 6.6 g (50.0 mmol) of methyl-4-methoxybutyrate was prepared dropwise according to the method of R. Huisgen and J. Reinert3 shafter, Am. t 575, 197/1952 // rate that reaction temperature was maintained below -70 ° C / 10 min /. After 3 hours at -78 ° C, the reaction mixture was allowed to warm to room temperature, neutralized with 6 mL of acetic acid and evaporated on a rotary evaporator to give a white gel. The gel-like material is taken up in 25 ml of water, the aqueous phase is three times ! The organic extracts are dried (MgSO4) and evaporated (water aspirator) to a crude residue and distilled. 7.6 g of methyl 2-oxo-6-oxahephyphosphonate are obtained.
Parní fáze při chromatografické analýze /použije se 12,5 x 0,6 cm kolona obsahující 10 %Chromatographic vapor phase / 12.5 x 0.6 cm column containing 10%
SE 30 na Chromosorbu P, 80 až 100 ok, při 105 °C/ ukáže na čistotu rovnou nebo větší než 99,9 %. NMR spektrum /CDC13/ vykazuje dublet pří 3,78 5 /J = 11,5 cps, 6H/ pro /CHjO/j-?-, triplet při 3,37 S/2H/ pro CH3-O-CH2-CH2-, singlet při 3,28 5 /3H/ pro CH.j-0-CH,,-, dublet při 3,14SE 30 on Chromosorb P, 80 to 100 sts, at 105 ° C / indicates a purity equal to or greater than 99.9%. The NMR spectrum (CDCl 3 ) shows a doublet of 3.78 δ (J = 11.5 cps, 6H) for (CH 2 O) β -, triplet at 3.37 S (2H) for CH 3 -O-CH 2 - CH 2 -, singlet at 3.28 5 (3H) for CH 3 -O-CH 3 -, doublet at 3.14
0 /J = 23 cps, 2H/ pro -C-CH^-P-, triplet při 2,71 5 /2H/ pro a multiplet 1,5^ až0 / J = 23 cps, 2H (for -C-CH3 -P-), triplet at 2.71 5 (2H) for and multiplet 1.5 ^ to
2,10 5'/2H/ pro -CH2-CH2-CH2 . Příklad 22.10 5 '(2H) for -CH 2 -CH 2 -CH 2 . Example 2
1,68 g /7,5 mmolů/ dimethyl-2-oxo-6-oxaheptyl£osfonátu ve 125 ml bezvodého etheru se zpracuje se 2,5 ml /5,9 mmoly/ 2,37 M roztoku n-buty11 ithia v n-hexanu v atmosféře suchého dusíku při teplotě místnosti. Po 5 minutách míchání se přidá 225 ml bezvodého etheru a potom 1,75 g /5,0 mmolů/ y-laktonu 2-[3íí-p-feny 1-benzoyloxy-5X-hydroxy-2jEJ-form$cyklopentan-1e<-yl]octové kyseliny v jedné dávce. Po 30 minutách se do reakční směsi vnese 2,5 ml ledové kyseliny octové zředěné 200 ml bezvodého etheru, promyje 200 ml 10% kyseliny solné /2x/, 200 ml nasyceného roztoku kyselého uhličitanu sodného /1x/, 100 ml vody /1x/, suší /MgSO^/ a odpaří se, aby se získalo 1 ,972 g /88 %/ ^f-laktonu 2-[3ít-p-fenylbenzoyloxy-54-hydroxy-2f&-/3-oxo-7-oxa-trans-1-okten-1-yl/cyklopent-1ot-ylJ oc tové kyše liny ve formě oleje.1.68 g (7.5 mmol) of dimethyl 2-oxo-6-oxaheptylphosphonate in 125 ml of anhydrous ether are treated with 2.5 ml (5.9 mmol) of a 2.37 M solution of n-butyl lithium in n. -hexane in an atmosphere of dry nitrogen at room temperature. After stirring for 5 minutes, 225 mL of anhydrous ether was added followed by 1.75 g (5.0 mmol) of γ-lactone of 2- [3H-p-phenyl-1-benzoyloxy-5X-hydroxy-2H-formyl-cyclopentane-1e] -. yl] acetic acid in one dose. After 30 minutes, 2.5 ml of glacial acetic acid diluted with 200 ml of anhydrous ether is added to the reaction mixture, washed with 200 ml of 10% hydrochloric acid (2x), 200 ml of saturated sodium bicarbonate solution (1x), 100 ml of water (1x), dried (MgSO4) and evaporated to give 1.972 g (88%) of .beta.-lactone 2- [3'-p-phenylbenzoyloxy-54-hydroxy-2H-.beta.-3-oxo-7-oxa-trans- 1-Octen-1-yl / cyclopent-1-yl-acetic acid in the form of an oil.
IR spektrum /CHCI.,/ produktu výkazu j e adsorpční pásy při 1 770 cm /silný/, 1 717 cmThe IR spectrum (CHCl3) of the product of the report is adsorption bands at 1770 cm (thick), 1717 cm
-1 -1 /silný/, 1 675 cm /střední/ a 1 630 cm /střední/ přisuzované karbonylovým skupinám. UV ! spektrum má λ * 174 πψ a É “ 21 380 /ethanolický roztok/. NMR spektrum /CDCl^/ vykazuje multiplet při 7,23 až 8,18 S/9H/ pro p-bifenylovou skupinu, dublet dubletových center při 6,71 -Í/IH, J - 7,16 cps/ a dublet při 6,27 5/1H, J « 16 cps/ pro olefinické protony, triplet při 3,30 ď/2H/ pro -CH2-CH^-Q-CH3, singlet při 3,21Ó/3H/ pro -CH2-0-CH3, a multiplety při 4,90 až 5,50 £72H/, 2,21 až 3,07<T/8H/ a 1,58 až 2,06<f/2H/ pro zbývající protony.-1-1 (strong), 1675 cm (medium) and 1630 cm (medium) attributed to carbonyl groups. UV ! the spectrum has λ * 174 πψ and É “21 380 (ethanolic solution). The NMR spectrum (CDCl3) shows a multiplet at 7.23 to 8.18 S (9H) for the p-biphenyl group, a doublet of doublet centers at 6.71 (1H, J = 7.16 cps) and a doublet at 6, 27 5 (1H, J 16 cps) for olefinic protons, triplet at 3.30 d (2H) for -CH 2 -CH 2 -Q-CH 3 , singlet at 3.21O (3H) for -CH 2 -O -CH 3 , and multiplets at 4.90 to 5.50 (72H), 2.21 to 3.07 (T), and 1.58 to 2.06 (f / 2H) for the remaining protons.
Příklad 3Example 3
Roztok 12,4 g /100 mmolů/ dimethylmethylfosfonátu ve 125 ml suchého tetrahydrofuranu se ochladí na -78 °C v atmosféře suchého dusíku, K míchanému fosfonátovému roztoku se přikape 40 ml 2,67 M roztoku n-buty1lithia v hexanu během 30 minut takovou rychlostí, že reakční teplota nikdy nepřestoupí asi”65 °C. Po dalších 5 minutách míchání při -78 °C se přikape 8,0 g /50,0 mmol/ ethyl-4-ethoxybutyrátu /připraven metodou podle R. Huisgena a J. Reinertshaftera, Ann., 575, 197 /1952// rychlostí,při které se udrží reakční teplota nižší než -70 °C /10 minut/ . Po 3 hodinách při 78 °C se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti, neutralizuje se 6 ml kyseliny octové a' odpaří na rotační odparce na bílý gel. Materiál gelovitého charakteru se vyjme 25 ml vody, vodná fáze extrahuje 100 ml díly methylenchloridu /3x/, spojené organické extrakty se.suší /MgSO^/ a odpaří /vodní aspirátor/ za surový zbytek a destilují; teplota tání 130 až 132 °C/13,3 Pa. Získá se 7,4 g /62 %/ dimethyl-2-oxo-6~oxaoktyIfosfonátu.A solution of 12.4 g (100 mmol) of dimethyl methylphosphonate in 125 mL of dry tetrahydrofuran was cooled to -78 ° C under an atmosphere of dry nitrogen. To the stirred phosphonate solution was added dropwise 40 mL of a 2.67 M solution of n-butyllithium in hexane over 30 min. The reaction temperature never exceeds about 65 ° C. After stirring for an additional 5 minutes at -78 ° C, 8.0 g (50.0 mmol) of ethyl 4-ethoxybutyrate (prepared according to the method of R. Huisgen and J. Reinertshafter, Ann., 575, 197 (1952)) were added dropwise at a rate. at which the reaction temperature was maintained below -70 ° C (10 minutes). After 3 hours at 78 ° C, the reaction mixture was allowed to warm to room temperature, neutralized with 6 mL of acetic acid and evaporated on a rotary evaporator to give a white gel. The gel-like material is taken up in 25 ml of water, the aqueous phase is extracted with 100 ml portions of methylene chloride (3x), the combined organic extracts are dried (MgSO4) and evaporated (aqueous aspirator) to give a crude residue and distilled; mp 130-132 ° C / 13.3 Pa. 7.4 g (62%) of dimethyl 2-oxo-6-oxaoctylphosphonate are obtained.
NMR spektrum /CDCl^/ vykazuje dublet při 3,78 <T/J ~ 11,5 cps, 6H/ pro /CH30/2~P-, triplet 0 při 3,28^/211/ pro CH3“O-CH2-, kvartet při 3,43 5/2H/pro CH2“O-CH2-, dublet při 3,14 5 /J β 23 cps, 2H/ proThe NMR spectrum (CDCl3) showed a doublet at 3.78 (T = 11.5 cps, 6H) for (CH 3 O) 2 -P-, triplet 0 at 3.28 (211) for CH 3 O -CH 2 -, quartet at 3.43 5 / 2H / for CH 2 "O-CH 2 -, doublet at 3.14 5 / J β 23 cps, 2H / for
0, 0 -C-CH2-^-, triplet při 2,71 ČF/2H/ pro -CH2-CH2-C- a multiplet 1,57 - 2,20<§*/2H/ pro -CH2-CH2-CH2 ~a triplet při 1 ,15 ť5~/3H/ pro CH3~CH2“O~CH2 .0.1 -C-CH 2 -? -, triplet at 2.71 CF / 2H / for -CH 2 -CH 2 -C- and multiplet 1.57-2.20 <§ * / 2H / for -CH 2 -CH 2 -CH 2 - and a triplet at 1.15 ~ 5 - (3 H) for CH 3 - CH 2 - O - CH 2 .
Příklad 4Example 4
2,5 g /10,7 mmolů/ dimethyl-2-oxo-6-oxaoktylfosfonátu ve 175 ml bezvodého etheru se zpracuje s 5,0 ml /8,0 mmoly/ 1,6 M roztoku n-butyllithia v n-hexanu v atmosféře suchého dusíku při teploté místnosti. Po 5 minutách se přidá dalších 350 ml bezvodého etheru a potom v jedné dávce 2,5 g /7,2 mmolů/ Jf-laktonu 2-[3j(,-p-f eny lbenzoy loxy-5</.-hydroxy-2(l-f ormy lcyklopentan“ 1cL-y 1] oc tové kyseliny. Po 30 minutách se do reakčni směsi přidá 5,0 ml ledové kyseliny octové, zředí se 200 ml bezvodého etheru, promyje 200 ml 10% kyseliny solné /2x/, 200 ml nasyceného roztoku kyselého uhličitanu sodného /1x/, 100 ml vody /1x/, suší /MgSO^/ a odpaří. Získá se 3,591 g /109 %/ surového jf-laktonu 2-[3(i-p-fenylbenzoyloxy-5oi-hydroxy-2^'/3-oxo-7-oxa-trans-1-nonen-1-y1/cyklopent-1A-yl]octové kyseliny, jako oleje.2.5 g (10.7 mmol) of dimethyl 2-oxo-6-oxaoctylphosphonate in 175 ml of anhydrous ether are treated with 5.0 ml (8.0 mmol) of a 1.6 M solution of n-butyllithium in n-hexane in dry nitrogen atmosphere at room temperature. After 5 minutes, an additional 350 mL of anhydrous ether was added followed by 2.5 g (7.2 mmol) of N-lactone 2- [3j (benzenesulfonyloxy) -5-hydroxy-2 (1f) in one portion. After 30 minutes, 5.0 ml of glacial acetic acid was added to the reaction mixture, diluted with 200 ml of anhydrous ether, washed with 200 ml of 10% hydrochloric acid (2x), 200 ml of saturated solution. sodium bicarbonate (1x), 100 mL of water (1x), dried (MgSO4) and evaporated to give 3.591 g (109%) of crude .beta.-lactone 2- [3 (.beta.-phenylbenzoyloxy-5o-hydroxy-2 ')]. [3-oxo-7-oxa-trans-1-nonen-1-yl] cyclopent-1A-yl] acetic acid as an oil.
IR spektrum /CHCI,/ produktu vykazuje adsorpční pásy při 1 760 cm ' /silný/, 1 707 cm ' ~ 1 — 1 /silný/, 1 665 cm /střední/ a 1 620 cm /střední/ přisuzované karbonylovým skupinám. NMR spektrum /CDCl^/ je přiměřené.The IR spectrum (CHCl3) of the product shows adsorption bands at 1760 cm @ -1 (strong), 1,707 cm @ -1 - 1 (strong), 1,665 cm @ 2 (medium) and 1,620 cm @ 2 (medium) attributed to carbonyl groups. The NMR spectrum (CDCl3) is adequate.
Příklad 5Example 5
Roztok 12,4 g /100 mmolů/ dimethylmethylfosfonátu /Aldrich/ ve 125 ml suchého tetrahydrofuranu se ochladí na -78 °C v atmosféře suchého dusíku. K míchanému fosfonátovérau roztoku se přikape 40 ml 2,67 M roztoku n-butyllithia v hexanu během doby 30 minut takovou rychlostí, že reakčni teplota nikdy nepřestoupí -65 °C. Po dalším 5minutovém míchání při -78 °C se přikape 7,6 g /50,0 mmolů/ ethy 1-3-etho'xypr opionátu takovou rychlostí, aby se reakčni teplota udržela nižší než -70 °C /10 minut/. Po 3 hodinách při -78 °C se reakčni směs nechá ohřát na teplotu místnosti, neutralizuje se 6 ml kyseliny octové a odpaří na rotační odparce na bílý gel. Gelovitý materiál se vyjme 25 ml vody, vodná fáze se extrahuje 100 ml dávkami etheru /3x/, spojené organické extrakty se suší /MgSO^/, odpaří /vodní aspirátor/ na surový zbytek a destilují; teplota varu: 107 až 114 °C/13,3 Pa. Dostane se 5,6 g /50 %/ dimethyl-2-oxo-5-oxaheptylfosfonátu /2/.A solution of 12.4 g (100 mmol) of dimethylmethylphosphonate (Aldrich) in 125 mL of dry tetrahydrofuran was cooled to -78 ° C under a dry nitrogen atmosphere. To the stirred phosphonate solution was added dropwise 40 mL of a 2.67 M solution of n-butyllithium in hexane over a period of 30 minutes at such a rate that the reaction temperature never exceeded -65 ° C. After further stirring for 5 minutes at -78 ° C, 7.6 g (50.0 mmol) of ethyl 1-3-ethoxypropionate were added dropwise at such a rate that the reaction temperature was kept below -70 ° C (10 minutes). After 3 hours at -78 ° C, the reaction mixture was allowed to warm to room temperature, neutralized with 6 mL of acetic acid and evaporated on a rotary evaporator to give a white gel. The gelled material is taken up in 25 ml of water, the aqueous phase is extracted with 100 ml portions of ether (3x), the combined organic extracts are dried (MgSO4), evaporated (water aspirator) to a crude residue and distilled; boiling point: 107-114 ° C / 13.3 Pa. 5.6 g (50%) of dimethyl 2-oxo-5-oxaheptylphosphonate (2) are obtained.
NMR spektrum /CDC1-/ vykazuje dublet při 3,79 6/J β 11,5 cps, 6H/ pro /CH^0/9-P-, tripJ J 2 11 let při 3,23 £/2H/ pro CH^-O-CH^-CR^-, kvartet při 3,43ί^/2Η/ pro » dublet přiThe NMR spectrum (CDCl3) showed a doublet at 3.79 6 (J β 11.5 cps, 6H) for (CH3 O) 9 -P-, trip JJ2 for 11 years at 3.23 .mu.m (2H) for CH3. -O-CH 2 -CR 4 -, quartet at 3.43 (2Η) for doublet at
0 00 0
3,14 δ’/J - 23 cps, 2H/ pro -ΰ1,19 S/3H/ pro CHy-CH^O-Cl^.3.14 δ / J - 23 cps, 2H / for -1.19 S / 3H / for CHy-CH ^ O-Cl ^.
Příklad 6Example 6
3,8 g /17,1 mmolů/ dimethyl-2-oxo-5-oxaheptyIfosfonátu ve 200 ml bezvodého etheru se zpracuje s 4,8 ml /12 mmoly/ 2,5 M roztoku n-butyllithia v n-hexanu v atmosféře suchého dusíku při teplotě místnosti. Po 5 minutovém míchání se přidá dalších 400 ml bezvodého etheru a potom najednou 4 g /11,4 mmolů/ ^-laktonu 2-[3oí-p-fenylbenzoyloxy-5<jí-hydroxy-2(>-formylcyklopentan-1d-yl] octové kyseliny. Po 35 minutách se do reakčni směsi nalije 5,0 ml ledové kyseliny octové, zředí 200 ml bezvodého etheru, promyje 200 ml 10% roztoku kyseliny solné /2x/, 200 ml nasyceného roztoku kyselého uhličitanu sodného /1x/, 100 ml vody /1x/ suší /MgSO^/ a odpaří. Získá se 4,057 g /80 %/ surového ^'-laktonu 2-[3Λ-ρ-Γ eny lbenzoy loxy-5oČ“hydr oxy-2 p-/3-oxo-6-oza- trans- 1 -ok ten-1 -yl / cyklopent- 1^-ylJ oc tové kyseliny ve formě oleje..3.8 g (17.1 mmol) of dimethyl 2-oxo-5-oxaheptylphosphonate in 200 ml of anhydrous ether are treated with 4.8 ml (12 mmol) of a 2.5 M solution of n-butyllithium in n-hexane under a dry atmosphere. nitrogen at room temperature. After stirring for 5 minutes, an additional 400 mL of anhydrous ether was added followed by 4 g (11.4 mmol) of 2- [3- [beta] -p-phenylbenzoyloxy-5H-hydroxy-2 (> - formylcyclopentan-1d-yl)]. After 35 minutes, 5.0 ml of glacial acetic acid is poured into the reaction mixture, diluted with 200 ml of anhydrous ether, washed with 200 ml of 10% hydrochloric acid solution (2x), 200 ml of saturated sodium bicarbonate solution (1x), 100 ml. of water (1x), dried (MgSO4) and evaporated to give 4.057 g (80%) of crude 2- [3Λ-β-phenylenebenzoyloxy-5β-hydroxy-2β- / 3-oxo- 6-oza- trans-1-oc-ten-1-yl / cyclopent-1H-yl] acetic acid as an oil.
IR spektrum /CHCl„/ produktu vykazuje adsorpční pásy pří 1 770 cm /silný/, 1 707 cm „ 1 1 „ -j /silný/, 1 670 cm /střední/ a 1 620 cm /střední/ přičítané karbonylovým skupinám. NMR spektrum /CDCl^/ je přiměřené.The IR spectrum of the (CHCl 3) product showed adsorption bands at 1770 cm (strong), 1770 cm -1 (1170 cm -1), 1670 cm (medium) and 1620 cm (medium) attributed to carbonyl groups. The NMR spectrum (CDCl3) is adequate.
Příklad 7Example 7
Roztok 49,4 g /398 mmolů/ dimethy1-methylfosfonátu ve 300 ml suchého tetrahydrofuranu se ochladí na -78 °C v atmosféře suchého dusíku. K míchanému roztoku fosfonátu se přikape během 50 minut 173 ml 2,34 M roztoku n-butyllithia v hexanu takovou rychlostí, že vnitřní teplota nikdy nevystoupí nad -65 °C /15 minut/. Po dalších 5 minutách míchání při -78 °C seA solution of 49.4 g (398 mmol) of dimethyl methylphosphonate in 300 ml of dry tetrahydrofuran was cooled to -78 ° C under a dry nitrogen atmosphere. 173 ml of a 2.34 M solution of n-butyllithium in hexane were added dropwise to the stirred phosphonate solution over 50 minutes at such a rate that the internal temperature never rose above -65 ° C (15 minutes). After an additional 5 minutes of stirring at -78 ° C, the reaction mixture was stirred at -78 ° C
CH2-P-, triplet při 2,87 Í/2H/ pro -CH2CH2C- a triplet při přikape 27 g /199,0 mwolfl/ methy1-5-methoxyva1erátu při rychlosti umožňující udržovat reakční teplotu nižší než -70 °C /11 minut/. Po 3 hodinách při -78 °C se reakSní směs nechá ohřát na teplotu místnosti, neutralizuje se 22 ml kyseliny octové a odpaří na rotační odparce na bílý gel. Gelovitý materiál ee vyjme 25 ml vody, vodná fáze se extrahuje 300 ml díly etheru /3x/, spojené organické fáze se suší /MgSO^/ a odpaří /vodní aspirátor/, na surový zbytek a destiluje; teplota varu: 135 až 137 °C/13,3 Pa. Získá se 34,8 g /50 %/ dimethyl-2-oxo-7-oxaoktylfosfonátu /2/.CH 2 -P-, triplet at 2.87 I (2H) for -CH 2 CH 2 C-, and triplet at 27 g (199.0 mwolfl) methyl-5-methoxyvalerate dropwise at a rate to maintain the reaction temperature below -70 ° C / 11 minutes /. After 3 hours at -78 ° C, the reaction mixture was allowed to warm to room temperature, neutralized with 22 mL of acetic acid and evaporated on a rotary evaporator to give a white gel. The gelled material is taken up in 25 ml of water, the aqueous phase is extracted with 300 ml portions of ether (3x), the combined organic phases are dried (MgSO4) and evaporated (aqueous aspirator) to a crude residue and distilled; Boiling point: 135-137 ° C / 13.3 Pa. 34.8 g (50%) of dimethyl 2-oxo-7-oxaoctylphosphonate (2) are obtained.
NMR spektrum /CDCl^/ je v souladu.The NMR spectrum (CDCl3) is consistent.
Příklad 8 jf-lakton 2-[3p-fenylbenzoyloxy-5X>-hydroxy-2(S-/3-oxo-8-oxa-trans -1 -nonen- 1-yl/cyklopent-1ťjt-yl] octové kyseliny /3/Example 8 2- [3β-Phenylbenzoyloxy-5H-hydroxy-2 (S- [3-oxo-8-oxa-trans-1-nonen-1-yl] cyclopent-1 H -yl] acetic acid N-lactone /
7,05 g /29,6 mmol/ dimethyl-2~oxo-7-oxaoktylfosfonátu /2/ v 50 ml bezvodého dimethyletheru se zpracuje s 13,4 ml /29 mmolů/ 2,2 M roztoku n-butyllithia v n-hexanu v atmosféře suchého dusíku při teplotě místnosti. Po 40minutovém míchání se přidá 102 g /28,2 mmolů/X-laktonu 2-[3<£-ρ-ίenylbenzoyloxy-5í£-hydroxy-2p-formylcyklopentan-1ť£-yl^octové kyseliny ve 40 ml bezvodého dimethyletheru. Po 35 minutách se do reakční směsi nalije 2,5 ml ledové kyseliny octové. Odpařením se získá 7,0 g /54 7J ^*-laktonu 2-[3ťA-p-fenylbenzoyloxy-5^-hydroxy-2£-/3-oxo-8-oxa-trans-1-nonan-1-yl/cyklopent-1oL-yl] oc tové kyseliny /3/, jako pevná látka s teplotou tání 83 až 83,5 °C po krystalizací z 2-propanolu.7.05 g (29.6 mmol) of dimethyl 2-oxo-7-oxaoctylphosphonate (2) in 50 ml of anhydrous dimethyl ether are treated with 13.4 ml (29 mmol) of a 2.2 M solution of n-butyllithium in n-hexane. in an atmosphere of dry nitrogen at room temperature. After stirring for 40 minutes, 102 g (28.2 mmol) of 2- [3- (6-phenyl-benzoyloxy-5 H -hydroxy-2 H -formyl-cyclopentan-1 H -yl) -acetic acid X-lactone in 40 mL of anhydrous dimethyl ether was added. After 35 minutes, 2.5 ml of glacial acetic acid was poured into the reaction mixture. Evaporation yielded 7.0 g (54%) of 2- [3'-p-phenylbenzoyloxy-5H-hydroxy-2H-3-oxo-8-oxa-trans-1-nonan-1-yl] lactone. cyclopent-10-yl] acetic acid (3) as a solid, m.p. 83-83.5 ° C after crystallization from 2-propanol.
IR spektrum /CHCI3/ produktu vykazuje adsorpční pásy při 1 775 cm 1 /silný/, 1 715 cm 1 /silný/, 1 675 cm’1 /střední/ a 1 630 cm /střední/ přisuzované karbonylovým skupinám a při 975 cm 1 pro trans-dvojnou vazbu.IR spectrum / CHCl3 / product shows adsorption bands at 1775 cm 1 / strong /, 1715 cm 1 / strong /, 1675 cm -1 / medium / and 1630 cm / medium / attributable to carbonyl groups and at 975 cm 1 for trans-double bond.
PŘEDMÉT VYNÁLEZUSUBJECT OF THE INVENTION
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS774127A CS200459B2 (en) | 1972-06-02 | 1977-06-22 | Method of producing novel starting compounds for prostaglandins analogues |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25921572A | 1972-06-02 | 1972-06-02 | |
| CS734017A CS200457B2 (en) | 1972-06-02 | 1973-06-04 | Method of producing novel analogues of prostaglandis |
| CS774127A CS200459B2 (en) | 1972-06-02 | 1977-06-22 | Method of producing novel starting compounds for prostaglandins analogues |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS200459B2 true CS200459B2 (en) | 1980-09-15 |
Family
ID=25745932
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS774126A CS200458B2 (en) | 1972-06-02 | 1977-06-22 | Method of producing novel starting compounds for prostaglandis analogues |
| CS774127A CS200459B2 (en) | 1972-06-02 | 1977-06-22 | Method of producing novel starting compounds for prostaglandins analogues |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS774126A CS200458B2 (en) | 1972-06-02 | 1977-06-22 | Method of producing novel starting compounds for prostaglandis analogues |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (2) | CS200458B2 (en) |
-
1977
- 1977-06-22 CS CS774126A patent/CS200458B2/en unknown
- 1977-06-22 CS CS774127A patent/CS200459B2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS200458B2 (en) | 1980-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6700025B2 (en) | Process for stereoselective synthesis of prostacyclin derivatives | |
| CA1059122A (en) | 2-descarboxy-2 (tetrazol-5-yl)-11-desoxy-15-substituted ?-pentanorprostaglandins | |
| US3975399A (en) | 1,5-Disubstituted-2-pyrrolidinones, -3-pyrrolin-2-ones, and -4-pyrrolin-2-ones | |
| US4024179A (en) | Substituted ω-pentanorprostaglandins | |
| IL50310A (en) | Dimethyl ketophosphonates | |
| CA1088931A (en) | Preparation of 9-oxo tetrahydropyranyl substituted prostaglandin intermediates | |
| Seebach et al. | d5‐Reactions of Doubly Deprotonated γ, δ‐Unsaturated Carbonyl Derivatives with Electrophiles. A Novel Approach to the Synthesis of Tetrahydrofuran and Tetrahydropyran Derivatives | |
| US4004020A (en) | Novel prostanoic acid derivatives and process for the preparation thereof | |
| US3984424A (en) | P-biphenyl esters of 15-substituted-ω-pentanorprostaglandins | |
| CS200459B2 (en) | Method of producing novel starting compounds for prostaglandins analogues | |
| SU584791A3 (en) | Method of preparing dialkylphosphonates | |
| US3965118A (en) | Lactone intermediates | |
| US3917668A (en) | Prostanoic acid intermediates | |
| CA1086324A (en) | PRODUCTION OF (2,2-DISUBSTITUTED-VINYL)-.gamma.- BUTYROLACTONES | |
| EP0362816B1 (en) | Cyclopenteneheptanoic acid derivatives and method of preparation thereof | |
| US4100355A (en) | 8β,12α-PGE2 -type compounds | |
| Coutrot et al. | A general synthesis of 2-or 3-alkyl substituted 5-hydroxymethyl-δ-valerolactones, precursors of 5-formyl-δ-valerolactones, via lithiated N-allyl (bisdimethylamino)-N-methylphosphoramide carbanions | |
| IL50311A (en) | Dimethyl alkoxy-2-oxoalkyl phosphonates and their preparattion | |
| US3969396A (en) | 8β, 11β, 12α-PGE2 compounds | |
| US3987085A (en) | 8β,11β,12α-PGF2.sub.α compounds | |
| CA1085832A (en) | Prostaglandin analogs | |
| US5416224A (en) | Process for converting α-acyl-substituted lactones to α-alkylidene-substituted lactones | |
| US3089896A (en) | Preparation of enolates of | |
| CA1089452A (en) | Process for the manufacture of prostaglandins of the f series | |
| US4096342A (en) | 8β,12α,15β-PGE2 compounds |