CS200348B1

CS200348B1 - Process for manufacturing solid lump peroral medicaments containing at least one effective compounds with limited solubility in water

Info

Publication number: CS200348B1
Application number: CS689377A
Authority: CS
Inventors: Karel Koblas; Eva Likarova; Jiri Sajvera
Original assignee: Karel Koblas; Eva Likarova; Jiri Sajvera
Priority date: 1977-10-24
Filing date: 1977-10-24
Publication date: 1980-09-15

Description

Vynález se týká způsobu výroby pevných kusových perorálních lékových forem s obsahem alespoň jedné účinné látky omezeně rozpustné ve vodě, se zrychlených uvolňováním účinné látky z lékové formy, nanášením roztoku alespoň jedné účinné látky v netečném organickém rozpouštědle nebo ve směsi netečných organických rozpouštědel, jako je ethanol, dichlormethan nebo chloroform, na nosný granulát, odpařením rozpouštědla a zpracováním granulátu s přísadou pomocných látek na výlisky, například tablety nebo dražovací jádra.BACKGROUND OF THE INVENTION The invention relates to a process for the manufacture of solid unit dosage forms containing at least one water-soluble active ingredient, accelerated release of the active ingredient from the dosage form, by applying a solution of at least one active ingredient in an inert organic solvent or a mixture of inert organic solvents such as ethanol. , dichloromethane or chloroform, into a carrier granulate, evaporating the solvent, and processing the granulate with the addition of excipients to moldings, for example tablets or coating cores.

Nověji se dostávají stále více do popředí otázky tzv. biologické dostupnosti léčiv, zejména z pevných kusových perorálních lékových forem. Souhrn těchto otázek tvoří nový vědní obor - biofarmacii, která se zabývá zmíněnou problematikou, <Je totiž velmi důležité, aby se účinná látka z léčivého přípravku včas a úplně uvolnila, aby se mohla v těle pacienta rychle dostat na určené místo, kde se má účinek projevit.More recently, the so-called bioavailability of medicaments, especially solid oral oral dosage forms, has come to the forefront. The summary of these questions is a new field of science - biopharmacy, which addresses this issue, <It is very important that the active substance is released from the medicinal product in time and completely so that it can quickly reach the intended site in the patient manifest.

Běžná metodika, užívaná ke stanovení kvality tablet a dražé, tj. stanovení doby rozpadu (ČSN 66 4031, čsL 3), neposkytuje dostatek informací o biologické dostupnosti účinných látek. Rychlost uvolňování účinných látek z pevných kusových perorálních lékových forem se in vitro kontroluje různými způsoby, například podle USP XVIII. Tento postup spočívá v tom, že se zkoumaná léková forma, například tablety, dražé nebo kapsle, rozpouští za přesně definovaných podmínek v určitém objemu destilované vody nebo umělé trávicí ětáv.y a po určité době se odebírají vzorky roztoků, v nichž se stahuje koncentraceThe common methodology used to determine the quality of tablets and dragees, ie the determination of disintegration time (ČSN 66 4031, čsL 3), does not provide sufficient information on the bioavailability of the active substances. The rate of release of the active ingredients from the solid oral dosage forms is controlled in vitro by various methods, for example according to USP XVIII. The procedure consists in dissolving the formulation of interest, such as tablets, dragees or capsules, under defined conditions in a certain volume of distilled water or artificial gastrointestinal fluids and, after a certain period of time, collecting solutions in which concentration is withdrawn.

200 348200 348

290 348 účinných látek.290 348 active substances.

Při kontroly řady běžně vyráběných léčivých přípravků bylo zjištěno, že rychlost uvolňování účinné složky není vždy vyhovující, což je zvláště závažné u takových přípravků, které obsahují účinné látky ve vodě málo rozpustné. U některýoh přípravků bylo množství účinné látky uvolněné za 1 hodinu podstatně nižší než bylo očekáváno a než je žádoucí pro dosažení rychlého nástupu účinku.Inspection of a number of commonly manufactured medicinal products has revealed that the rate of release of the active ingredient is not always satisfactory, which is particularly severe for those compositions which contain poorly water-soluble active ingredients. For some formulations, the amount of drug released per hour was substantially lower than expected and desired to achieve a rapid onset of action.

Rychlost uvolňování lze v pozitivním smyslu ovlivnit několika cestami, například použitím mikronizovaných substancí, což je věak velmi náročné a výrobu značně prodražuje, popřípadě použitím povrchově aktivních látek, které urychlují rozpouštění účinné složky a které se inkorporují do tablet, kde mají funkci smičedel. V literatuře se též uvádí (R.Kurnberg, Phsrm.Ind. 38, 74, 1976), že amorfní látky, získané rozprašovacím sušením, se rozpouštějí rychleji. Například u aescinu vzrostla xozpustnost ve vodě 200x po převedení z krystalické formy na amorfní.The release rate can be positively influenced in several ways, for example by the use of micronized substances, which is, however, very difficult and expensive to manufacture, or by the use of surfactants which accelerate the dissolution of the active ingredient and which are incorporated into tablets where they act as surfactants. It is also reported in the literature (R.Kurnberg, Phsrm. Ind. 38, 74, 1976) that the amorphous substances obtained by spray drying dissolve more rapidly. For example, for aescine, the xosolubility in water increased 200-fold after converting from crystalline to amorphous.

Při systematickém studiu mezi rychlostí rozpouštění, velikostí krystalů a přítomnosti povrchově aktivních látek nebyl v řadě případů zjištěn prokazatelný vztah mezi velikostmi částic, resp. specifickým povrchem a rychlestí rozpouštění. Průkaznější vliv než mikronizace řízenou krystalizaci. mikronizace krystalizaci je však ještě obtížnější a náročnější než mikronizace mechanická. Ani použití povrchově aktivní látky jako smáčedla nemělo ve všech případech očekávaný efekt. Lato se velmi intenzivně projevil vliv technologie zpracování do lékové formy, a to i takových prvků, které lze těžko ovlivňovat. Významně se projevovaly například i nepatrné rozdíly v lisovacím tlaku při výrobě tablet aj.In a systematic study between the dissolution rate, crystal size and the presence of surfactants, in many cases no detectable relationship was found between the particle sizes, respectively. specific surface and dissolution rate. Significant effect than micronization controlled crystallization. micronization, however, is even more difficult and demanding than mechanical micronization. Even the use of surfactant as a wetting agent did not in all cases have the expected effect. Lato has been very intensely affected by the technology of processing into pharmaceutical form, even those elements that are difficult to influence. Significantly, for example, slight differences in compression pressure in the production of tablets, etc.

Cílem vynálezu bylo nalézt takový způsob výroby pevných kusových perorálních lékových forem s obsahem alespoň jedné účinné látky omezeně rozpustné ve vodě, jenž by zajišťoval rychlé uvolnění, většího podílu jedné nebo více účinných látek doiroztoku a tím dobrou biologickou dostupnost léčiv a jenž by nebyl zatížen výěe zmíněnými nevýhodami, ale byl zato maximálně ekonomický.SUMMARY OF THE INVENTION It is an object of the present invention to provide a process for the manufacture of solid unit dose oral dosage forms containing at least one water-soluble active ingredient which provides rapid release, greater proportions of one or more active ingredients into solution and thus good drug bioavailability. disadvantages, but was maximally economical.

Tento úkol se podařilo vyřešit způsobem podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se na nosný laktosový granulát, připravený ve vznosu, obsahující 25 až 35 % hmot. částic velikosti ^v,08 až 0,2 mm, 55 až 65 % hmot. částic velikosti 0,2 až 0,4 mm a zbytek do 100 % hmot. tvoří Částice velikosti pod 0,08 mm a nad 0,4 mm, nejvýše však 0,8 mm, nanáší s váhodou ve vznosu, roztok alespoň jedné účinné látky v netečném organickém rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, například v ethanolu nebo/a chloroformu s ořísadou 5 až 10 % hmotn., s výhodou 6 až 7 % hmotn., vztaženo na hmotnost účinné látky nebo látek, fyziologicky nezávadného neinogenního tenzidu, například polyoxyethylen-20-sorbitan-monooleátu.This object has been achieved by the process according to the invention, which consists in adding to the carrier a lactose granulate, prepared in fluid form, containing 25 to 35% by weight. % by weight of the particles ⁱⁿ .08 to 0.2 mm, 55 to 65 wt. 0.2 to 0.4 mm particle size and the remainder to 100 wt. particles of a size below 0.08 mm and above 0.4 mm, but not more than 0.8 mm, are applied in a fluid manner, a solution of at least one active substance in an inert organic solvent or in a solvent mixture, for example ethanol and / or chloroform. with an additive of 5 to 10% by weight, preferably 6 to 7% by weight, based on the weight of the active substance or substances, of a physiologically acceptable non-inogenic surfactant, for example polyoxyethylene-20-sorbitan monooleate.

ťři provedení způsobu podle vynálezu je třeba organická rozpouštědla volit s přihlédnutím k vlastnostem účinné látky nebo látek, ejčastěji používanými rozpouštědly jsou fthanol, dichlormethan, chloroform, aceton a jejich směsi. Koncentrace roztoku se néí řídí vlastnostmi účinných látek, řokusně bylo prokázáno, že vzrůstající koncentrací účinné látky klesá rychlost jejího uvolňování z výlisku. Je proto vhodné pokusně stanovit předem optimální koncentraci. Jak bylo prokázáno srovnávacími pokusy, má aplikace roztoku účinné látky s přísadou neinogenního smáčedla na nosný laktosový granulát fluidní technikou,In carrying out the process according to the invention, the organic solvents must be chosen taking into account the properties of the active substance or substances, the most commonly used solvents being ethanol, dichloromethane, chloroform, acetone and mixtures thereof. The concentration of the solution is not governed by the properties of the active ingredients, but it has been shown that increasing the concentration of the active ingredient decreases its release rate from the compact. It is therefore advisable to determine in advance the optimum concentration. As demonstrated by comparative experiments, the application of a solution of the active ingredient with the addition of a noninogenic surfactant to the carrier lactose granulate has a fluid technique,

200 348 tj. ve vznosu, zásadní význam. Za těchto podmínek se totiž na povrchu zrn granulátu vytvářejí stejnoměrně co nejmenší mikrokrystaly účinné látky, které spolu se smáčedlem zvyšují rychlost rozpouštění a tím i uvolňování účinné látky.200 348 ie in the buoyancy, essential importance. Indeed, under these conditions, as little microcrystals of the active substance as possible are formed uniformly on the surface of the granulate grains, which together with the surfactant increase the dissolution rate and thus the release of the active substance.

Efekt opatření podle vynálezu přesvědčivě vyplývá z následujícího srovnání, při kterém bylo sledováno množství uvolněného spironolaktonu za 1 hodinu z tablet, získaných různými postupy, resp. z komerčních preparátů:The effect of the measures according to the invention is convincingly evident from the following comparison, in which the amount of spironolactone released per hour from the tablets obtained by the various processes and processes was monitored. from commercial preparations:

Vzorek Sample Technologický postup Technological process % uvolnění účinné látky % release of active ingredient 1. 1. vlhká granulace,hnětení (běžný postu) wet granulation, kneading (common post) 6 až 8 6 to 8 2. 2. dosavadní postup, tobletovina připravena smícháním to date, the capsule is prepared by mixing účinné látky s laktosovým granulátem active ingredients with lactose granulate 32 32 3 3 vlhké granulace, vznos wet granulation, buoyancy 35 35 4 4 přímé tabletování direct tabletting 35 35 5 5 nástřik rozpuštěné účinné látky na laktosový granulát ve spraying of the dissolved active substance on the lactose granulate in vznosu 60 vznosu 60 6 6 stejný postup jako u vzorku 5 s použitím povrchově aktivní látky (podle vynálezu the same procedure as for Sample 5 using a surfactant (according to the invention 70 70 7 7 komerční preparát I commercial preparation I 60 60 8 8 komerční preparát II commercial preparation II 40 40

Jak bylo téz shledáno nemají rychlost nástřiku a teplota podstatný vliv na rychlost uvolňování účinné látky z hotového produktu. To je z hlediska výroby velmi výhodné.As has also been found, the feed rate and temperature do not significantly affect the release rate of the active ingredient from the finished product. This is very advantageous in terms of production.

DslŠí důležitou okolností je to, že při výrobě pevných kusových perorálních látkových forem způsobem podle vynálezu není nutno používat mikronizovaných substancí a že nezáleží na tom, zda výchozí látky jsou krystalické nebo amorfní. Způsob podle vynálezu umožňuje též zvýšit rychlost zvolnování účinné látky 2 až lOkrát ve srovnání se stavem dosavadním, jak bylo nalezeno při sledování vlastností výlisků připravených jak v laboratorním tak i provozním měřítku.Another important circumstance is that micronized substances are not required in the manufacture of solid lump oral dosage forms according to the invention and that it does not matter whether the starting materials are crystalline or amorphous. The process according to the invention also makes it possible to increase the release rate of the active compound by 2 to 10 times compared to the state of the art, as found in monitoring the properties of moldings prepared on both laboratory and process scale.

Významnou vlastností produktů vyrobených způsobem podle vynálezu je jejich stabilita po dostatečně dlouhou dobu a dále to, že rychlost uvolňování účinné látky se podstatně nemění v závislosti na čase.An important characteristic of the products produced by the process according to the invention is their stability for a sufficiently long time and furthermore that the release rate of the active substance does not change substantially with time.

Dále uvedené příklady provedení způsobu podle vynálezu toliko ilustrují, aniž by věak vyčerpávaly všechny jeho možnosti nebo. vynález jakkoliv omezovaly.The following examples illustrate the process according to the invention without, however, exhausting all of its possibilities. the invention in any way limited.

Příklad 1Example 1

2,5 kg ^--laktonu kyseliny 7«C -acetylmerkapto-17/i -hydroxy-3-oxo-17 lj -pregn-4-en-21-kerboxylové se rozpustí ve 3,75 litru chloroformu, roztok se zředí 16,25 litry ethanolu a 0,17 kg polyoxyethylen-20-sorbitsnmonooleátu. Takto připravený roztok se vnese rychlostí 1 litru za minutu (počet otáček vstřikovacího čerpadla 100 až 121/min), při vstupní teplotě 35 až 40 °C a výstupní teplotě 25 až 30 °C, nastříká na 13,48 kg předem2.5 kg of 7-C-acetylmercapto-17 H -hydroxy-3-oxo-17 H -pregn-4-ene-21-carboxylic acid N-lactone are dissolved in 3.75 L of chloroform, the solution is diluted , 25 liters of ethanol and 0.17 kg of polyoxyethylene-20-sorbitol monooleate. The solution thus prepared is introduced at a rate of 1 liter per minute (injection pump speed 100 to 121 / min), at an inlet temperature of 35 to 40 ° C and an outlet temperature of 25 to 30 ° C, sprayed at 13.48 kg in advance

200 348 připraveného suchého a prosetého laktozového granulátu, Po nastříkání celého množství rottoku se granulát krátce prosuší, proseje a smísí s přísadami k tabletování, tj. 0,34 kg kukuřičného Škrobu, 0,34 kg amylopektinu a ^Ό,17 kg stearanu vápenatého, fie získané tabletoviny se lisují tablety o průměru 7 mm a váze 170 mg a obsahem 25 mg účinné látky, tlakem 400 až 500 MPa. Tyto tablety se mohou dále potahovat bud tenkým filmem hydroxypropylmethylcelulosy, čímž se získají potahované tablety, nebo cukerným potahem. V tomto případě je konečnou lékovou formou dražé. Tablety, potahované tablety nebo dražé, vyrobené popsaným způsobem, uvolní za hodinu nejméně 70 účinné látky, což je asi o 20 % více než u komerčně dostupných přípravků, a rovněž asi o 20 % více než je požadavek dosavadní příslušné normy. Fříklad 2 koztok 25 g lanatosidu C a 1,75 g polyoxyethylen-20-sorbitanmonooleátu ve 2 litrech ethanolu se ve vznosu rychlostí 1 litr ze minutu (počet otáček vstřikovacího čerpadla 100 až 120/min), při vstupní teplotě 35 až 40 °0 a výstupní teplotě 25 až 30 °C nastříká na 5673,25 g suchého prosetého laktozového granulátu. Po nastříkání celého množství roztoku se granulát krátce prosaší, proseje a smísí a přísadami k tabletování, tj. 120 g škrobu,200 348 of prepared dry and sieved lactose granulate, After spraying the whole amount of rottok, the granulate is briefly dried, sieved and mixed with tableting ingredients, ie 0.34 kg of corn starch, 0.34 kg of amylopectin and ^Ό , 17 kg of calcium stearate, phie The tablets obtained are compressed into tablets having a diameter of 7 mm and a weight of 170 mg and containing 25 mg of active ingredient, at a pressure of 400 to 500 MPa. These tablets may be further coated with either a thin film of hydroxypropyl methylcellulose to give the coated tablets or with a sugar coating. In this case, the final dosage form is a dragee. Tablets, coated tablets or dragees produced by the process described will release at least 70 active ingredients per hour, which is about 20% more than the commercially available formulations, and also about 20% more than the requirement of the current standard. EXAMPLE 2 25 g of lanatoside C and 1.75 g of polyoxyethylene-20-sorbitan monooleate in 2 liters of ethanol at a flow rate of 1 liter per minute (injection pump speed 100 to 120 / min) at an inlet temperature of 35 to 40 ° 0; spray temperature of 25-30 ° C to 5673.25 g of dry sieved lactose granulate. After the entire amount of solution has been sprayed, the granulate is briefly sieved, sieved and mixed with tableting ingredients, i.e. 120 g starch,

120 g amylopektinu a 60 g stearanu vápenatého. 2 takto připravené tabletoviny se lisují jádra o průměru 5,5 mm s váze 60 mg, s obsahem 0,25 mg účinné látky, tlakem 400 až 500 MPa. Hotová jádra se dražují na váhu 100 mg.120 g amylopectin and 60 g calcium stearate. In this way, the cores having a diameter of 5.5 mm and weighing 60 mg, containing 0.25 mg of active ingredient, are compressed at a pressure of 400 to 500 MPa. Finished cores are auctioned to a weight of 100 mg.

PŘEDMĚT VYNÁLEZUSUBJECT OF THE INVENTION

Claims

SUBJECT OF THE INVENTION

A process for the manufacture of solid unit dosage forms comprising at least one active ingredient of limited water solubility, with accelerated release of the active agent from the dosage form, by applying a solution of at least one active agent in an inert organic solvent or mixture of inert organic solvents such as ethanol, dichloromethane or Chloroform, to a carrier granulate, by evaporation of the solvent and processing of the granulate and by the addition of molding aids, for example tablets or coating cores, characterized in that a 25 to 35% by weight suspension of the carrier lactose granules is suspended. hmotn.částic ⁱⁿ size, £ 0 to 0.2 mm, from 55 to 65% by weight. 0.2 to 0.4 mm particle size and the remainder to 100 wt. they form particles of a size below 0.08 mm and above 0.4 mm, but not more than 1.6 mm, applying, preferably in the form of a fluid, a solution of at least one active ingredient in an inert inert solvent or in a solvent mixture, for example ethanol and / or % of chloroform with an addition of 5 to 10% by weight, preferably 6 to 7% by weight, based on the weight of the active substance or substances, of a physiologically acceptable non-ionic surfactant, for example polyoxyethylene-20-sorbitan monooleate.

Ie 66 - 5-7771 - 82

Price 2,40 Kčs