CS199787B1 - Process for preparing orotic acid - Google Patents
Process for preparing orotic acid Download PDFInfo
- Publication number
- CS199787B1 CS199787B1 CS535778A CS535778A CS199787B1 CS 199787 B1 CS199787 B1 CS 199787B1 CS 535778 A CS535778 A CS 535778A CS 535778 A CS535778 A CS 535778A CS 199787 B1 CS199787 B1 CS 199787B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- sodium
- orotic acid
- mol
- mixture
- Prior art date
Links
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 42
- 229960005010 orotic acid Drugs 0.000 title claims description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 7
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 4
- -1 sodium thioorotic acid salt Chemical compound 0.000 claims description 3
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N oxaloacetic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C(O)=O KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- LXFCNBSPGKNSBX-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-diethyl-3-oxobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCC(CC)(C([O-])=O)C(=O)C([O-])=O LXFCNBSPGKNSBX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-L oxaloacetate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CC(=O)C([O-])=O KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- YXUZGLGRBBHYFZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dioxo-1h-pyrimidine-6-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 YXUZGLGRBBHYFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUBCMCDVRJTNQR-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-4-oxo-1h-pyrimidine-6-carboxylic acid Chemical compound CSC1=NC(=O)C=C(C(O)=O)N1 DUBCMCDVRJTNQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVRGDVMQISBTKV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;oxalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C(O)=O KVRGDVMQISBTKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000003324 growth hormone secretagogue Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003463 sulfur Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
(54) Způsob výroby kyseliny orotové(54) A method for producing orotic acid
Vynález se týká způsobu výroby kyseliny orotové vzorce I HThe invention relates to a process for the production of orotic acid of the formula I H
(I), resp.(I), respectively.
OHOH
Sloučenina vzorce I je fyziologicky aktivní látka, která zaujímá významné a klíčové místo vThe compound of formula I is a physiologically active substance which occupies an important and key position in the
v oblasti metabolismu pyrimidinových sloučenin a v oblasti metabolismu nukleotidů.in the metabolism of pyrimidine compounds and in the metabolism of nucleotides.
V literatuře se pro ni používá též názvu 2,6-dioxo-l,2,3»É-tetrahydropyrimidin-4-karboxylová kyselina nebo uracil-4-karboxylové kyeelina. Byla úspěšně použita v terapii i prevenci jaterních chorob, také jako růstový stimulétor a kromě toho je výchozí surovinou pro přípravu velkého počtu kompozitních léčivých přípravků.The literature also uses the name 2,6-dioxo-1,2,3'-tetrahydropyrimidine-4-carboxylic acid or uracil-4-carboxylic acid. It has been successfully used in the therapy and prevention of liver diseases, as well as a growth stimulator and, moreover, it is a starting material for the preparation of a large number of composite medicinal products.
Je popsáno mnoho způsobů přípravy kyseliny orotové a jejich přehled lze nalést v některých publikovaných článcích, např. je to práce DAVES a spál., J.Org.Ch. 26, 2755/1961/ nebo ČCHIKVADZE a spol., Ž.oběč.chim. 161/1964/. Výzkum nových metod přípravy kyseliny orotové není ani v současné době zdaleka ukončen, jak ukazuje jedna z posledních prací (švýcarský pat.č. 595 351). Pro průmyslovou praxi mé z celkového počtu publikovaných postupů význam jen nevelký počet.Many methods for the preparation of orotic acid have been described and can be found in some published articles, e.g., DAVES et al., J. Org. 26, 2755 (1961) or CCHIKVADZE et al. 161 (1964). Research into new methods for the preparation of orotic acid is far from complete, as one of the most recent works shows (Swiss Pat. No. 595,351). Of the total number of published procedures, only a small number of them are relevant for industrial practice.
1?9 7871? 9 787
199 797199 797
Zvláštní místo mezi způsoby přípravy kyseliny orotové zaujímají ty, ve kterých se připraví nejdříve její thio-analog a z něho teprve konečný produkt. Tyto syntézní postupy, v nichž se vychází z thiomočoviny a v nichž se kyselina orotové získá oklikou přes sirný derivát, skýtají velkou výhodu v tom, že jsou podstatně rychlejší a tedy produktivnější než postupy přípravy kyseliny orotové z močoviny jako výchozí látky. Pokud jde o další kritéria hodnocení, jako je např. pracnost, jsou postupy s thiomočovinou i močovinou stejně náročné, protože u obou postupů je nutno provádět izolaci (stejného počtu) meziproduktů.A special place among the processes for the preparation of orotic acid is that in which the thio analogue is first prepared and the end product is prepared therefrom. These synthesis processes, starting from thiourea and in which orotic acid is obtained by detouring through the sulfur derivative, offer the great advantage that they are substantially faster and thus more productive than processes for preparing orotic acid from urea as the starting material. Regarding other evaluation criteria, such as labor intensity, thiourea and urea procedures are equally demanding, since both processes need to be isolated (equal number) of intermediates.
Prvni, kdo připravil kyselinu thioorotovou, byl BACHSTEZ (Ber* 64. 322/1931/), kterému se také podařilo ji převést v cit. práci na kyselinu orotovou. Jeho metoda má význam spíše teoretický. Dalšího pokroku dosáhl VANDERHAEGHE (Bull. Soc* Chim. Belges, 62. 611/ 1953/), který za použití obecná metody (s kyselinou monochloroctovou) dosáhl při přeměně tioorotové kyseliny na orotovou kyeelinu výtěžku 85 %. Výtěžek konverze je odvislý na zvolená pracovní metodě a ve velké míře je ovlivněn stupněm čistoty použité kyseliny thioorotové. V čs. autorském osvědčení č. 199 788 je popsána příprava kyseliny thioorotové o vyeoké čistotě ve výtěžku 74 až 75 % a konverze na orotovou kyselinu je ve výtěžku 98 % teorie. Spolehlivou cestou pro přípravu kyseliny orotové se ukázala i metoda přea S-eubstituované deriváty thioorotové kyseliny. Tak např. DAVES (loe. cit.) připravil 6-hydroxy-2-metylmerkapto-4-pyrimidinkarboxylovou kyeelinu ve výtěžku 63 % a z ní pak kyeelinu orotovou ve výtěžku 79 %. Všechny dosud známé syntetické způsoby přípravy kyseliny orotové, al vycházejí z nejrozmanitějších výchozích látek, mají společný rye, že se při nich finální produkt získává řadou chemických reakcí přea řadu meziproduktů. Tyto meziprodukty je nutno z reakčního prostředí nejdříve izolovat, zbavit je nežádoucích příměsí a nečistot, eventuálně je nutno je i sušit, a teprve potom je možno je nasazovat k dalším dílčím syntézním krokům a pokračovat v postupu.The first to prepare thioorotic acid was BACHSTEZ (Ber * 64, 322 (1931)), who also succeeded in converting it to cit. work on orotic acid. His method is more theoretical. Further progress was made by VANDERHAEGHE (Bull. Soc * Chim. Belges, 62, 611 (1953)), which, using the general method (with monochloroacetic acid), achieved an 85% yield in the conversion of thioorotic acid to orotic acid. The conversion yield is dependent on the method of operation chosen and is largely influenced by the degree of purity of the thioorotic acid used. In MS. No. 199,788 describes the preparation of thioorotic acid of high purity in 74-75% yield and the conversion to orotic acid in 98% yield. The method for S-eubstituted thioorotic acid derivatives has also proved to be a reliable route for the preparation of orotic acid. For example, DAVES (loe. Cit.) Prepared 6-hydroxy-2-methylmercapto-4-pyrimidinecarboxylic acid in 63% yield and then orotin in the 79% yield. All of the known synthetic processes for the preparation of orotic acid, al., Are based on a wide variety of starting materials and have a common feature that the final product is obtained by a series of chemical reactions and a series of intermediates. These intermediates must first be isolated from the reaction medium, free of undesirable impurities and impurities, possibly dried, before being used for further partial synthesis steps and proceeding.
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že postup přípravy kyseliny orotové lze déle výrazným způsobem zjednodušit, což se zároveň velice příznivě projeví i při ekonomickém sledování tohoto procesu. Podstata vynálezu spočívá v tom, že se cyklizuje thiomočovina se sodnou solí dialkyl oxalacetátu za takových podmínek, aby vznikla sodné neb draselná sůl thioorotové kyseliny ve formě vodného roztoku, načež se tato sůl přímo v roztoku převede na kyselinu orotovou, aniž ee tedy izoluje kyselina thioorotové. S výhodou je možno použit jako výchozí látky celé syntézy dialkyloxalátu, což značí, že není nutno izolovat eodnou eůl dialkyl oxalacetátu. Bylo rovněž nově zjištěno, že lze výhodně spojit dva tepelné procesy; chemickou reakci a destilaci rozpouštědla do jediné výrobní operace, to znamená provádět je souběžně, a tím dosáhnout dalšího zkrácení operačních časů a tím zkrácení celého syntézního postupu.Surprisingly, it has now been found that the process for the preparation of orotic acid can be considerably simplified for a longer period of time, which is also very beneficial in the economic monitoring of this process. SUMMARY OF THE INVENTION The thiourea is cyclized with sodium dialkyl oxalacetate under conditions such that the sodium or potassium salt of thioorotic acid is formed in the form of an aqueous solution, whereupon the salt is converted directly into solution to orotic acid without isolating the thioorotic acid. . Preferably, the starting materials of the entire synthesis of dialkyl oxalate can be used, which means that it is not necessary to isolate the sodium salt of the dialkyl oxalacetate. It has also been found that two thermal processes can be advantageously combined; chemical reaction and distillation of the solvent into a single production operation, i.e. to carry them out simultaneously, thereby achieving further shortening of the operating times and thus shortening of the entire synthesis process.
Při přípravě kyseliny orotové podle tohoto vynálezu ee postupuje tak, že se z dialkyloxalátu a alkylacetátu připraví v prostředí organického rozpouštědla za přítomnosti alkoholátu alkalického kovu sůl dialkyl oxalacetátu (postup je popsán v čs. autorském osvědčení č. (PV 5359-78)). Uvedená sůl se bez izolace převede s thiomočovinou ve vodně-alkalickém prostředí na eůl thioorotové kyseliny, která je v reakčním prostředí pří3To prepare the orotic acid of the present invention, a dialkyl oxalate acetate salt is prepared from dialkyl oxalate and alkyl acetate in an organic solvent in the presence of an alkali metal alcoholate (the procedure is described in the Czech Patent Certificate No. (PV 5359-78)). Said salt is converted without isolation with thiourea in an aqueous-alkaline medium into a thioorotic acid salt which is present in the reaction medium.
199 787 tomna v rozpuštěné formě a rovněž se neizoluje (postup je popsán v ěs. autorském osvědčení č. (FV 5358-78)). K roztoku soli kyseliny thioorotové, který je po předchozí operaci (cyklizační reakce) 50°C teplý, se přidá.další alkalické činidlo, jako hydroxid sodný a pak kyselina monochloroctová a provede se oddestilování použitého organického rozpouštědla. . (Destilace odpadá v tom případě, když se použije jako výchozí látky sodné soli dialkyí oxalacetátu.)199 787 tomna in dissolved form and also not isolated (the procedure is described in the Author's Certificate No. (FV 5358-78)). To the solution of the thioorotic acid salt, which is warm after the previous operation (cyclization reaction) of 50 ° C, is added another alkaline agent, such as sodium hydroxide and then monochloroacetic acid, and the organic solvent used is distilled off. . (Distillation is not necessary if sodium dialkyl oxaloacetate is used as the starting material.)
Po skončené destilaci, kdy teplota reakční směsi vystoupila až na 70 až 85 °C (proces se vede při atm. tlaku nebo za sníženého tlaku), se provede okyselení kyselinou solnou a tím dojde k vyloučení kyseliny orotové v krystalické formě z prostředí. Dosažené výtěžky touto metodou jsou od 65 % do 71 % teorie vztaženo na dialkyloxalét. Získaná surová kyselina oro· tová je téměř bílá, má t. t. 328 až 333 °C, a dá se snadno převést na čistou formu kyseliny orotové (ztráty asi 3 #).After completion of the distillation, when the temperature of the reaction mixture rose to 70 to 85 ° C (the process is carried out at atmospheric pressure or under reduced pressure), acidification is carried out with hydrochloric acid, thereby eliminating orotic acid in crystalline form from the medium. The yields obtained by this method are from 65% to 71% of theory based on dialkyl oxalate. The crude oroic acid obtained is almost white, m.p. 328 DEG -333 DEG C., and can be easily converted to the pure form of orotic acid (losses of about 3 #).
Výhody tohoto postupu jsou mnohostranné. Účelným propojením několika dílčích syntézních kroků v jednom sledu; aniž ae provádějí izolace intermediérních sloučenin; lze podle tohoto vynálezu celou syntézu kyseliny orotové z výchozího dialkyloxalátu uskutečnit za několik málo hodin (cca 5 hodin). Tento překvapivý výsledek je umožněn tím, že jednotlivé dílčí chemické pochody probíhají podle tohoto vynálezu za optimálních podmínek, některé z nich dokonce s vý těžnoatí prakticky teoretickou. Následkem toho je reakční směs v průběhu celé syntézy prosta přílišného množství balaatních látek a produkt může vzniknout ve vysokém výtěžku a ve vysoké čistotě. Jednoduché a snadno přístupné výchozí látky spolu s vysokou teoretickou výtěžností zabezpečují nízké materiálové náklady. Postup je zároveň nenáročný na energie, na pracovní obsluhu a je proveditelný na maximálně jednoduchém technologickém zařízení, takže postup šetří i investiční náklady. Další přednosti postupu je, že z něj odpadá jen jeden druh odpadních vod, takže dochází k dalším úsporám při jejich . zpracování a čištění. V neposlední řadě je vysoká technická úroveň postupu patrna i čistoty získaného produktu.The advantages of this procedure are multifaceted. Effective interconnection of several partial synthesis steps in one sequence; without isolating the intermediate compounds; according to the invention, the entire synthesis of orotic acid from the starting dialkyl oxalate can be accomplished in a few hours (about 5 hours). This surprising result is made possible by the fact that the individual partial chemical processes are carried out according to the invention under optimal conditions, some of which are practically theoretical. As a result, the reaction mixture is devoid of excessive amounts of balate throughout the synthesis and the product can be produced in high yield and high purity. Simple and easily accessible starting materials together with high theoretical yield ensure low material costs. At the same time, the process is energy-efficient, labor-friendly and feasible on the most simple technological equipment, so the process also saves investment costs. Another advantage of the process is that only one type of wastewater is eliminated from it, so that further savings are achieved. processing and cleaning. Last but not least, the high technical level of the process is evident in the purity of the product obtained.
Následující příklady provedení nový postup ilustrují, nikterak však neomezují.The following examples illustrate the new process without limiting it.
Příklad 1 g (2 gramatorny) sodíku se rozpustí v 470 ml methanolu, a pak se přebytečný alkohol odstraní destilací. Natriumethanolát se rozptýlí ve 400 ml toluenu a ke vzniklé suspenzi se během 15 minut přikape v teplotním rozmezí 25 až 30 °-C (chladí se studenou vodní lázní) směs 146, lg (1 mol) diethyloxalátu a 110 ml (99,11 g, tj. 1,12 molu) ethylacetátu. Pak se bez chlazení míchá dalších cca 20 až 30 minut, kdy teplota vystoupí až k 40 °C.a kdy se' ze směsi vyloučí krystalická kaěe sodné soli diethyl oxalacetátu. V míchání se pokračuje ještě 20 až 100 minut, pak ae přidá vychlazený roztok (-10 °C) hydroxidu sodného (60 g, tj. 1,5 molu NaOH a 610 ml vody), do něhož ae krátce před přidáním k reakční směsi přisype 77 g (1,01 molu) thiomočoviny. Po přidání se směs rychle vyhřeje na 35 °C, a teplota ae pak udržuje 1 hodinu na 35 °C a další 1 hodinu na 50 °C. Pak ae za sebou přidá roztok 25 g (0,625 molu) NaOH ve 300 ml vody a 113 g (1,20 molu) kyseliny monochloroctové (přisy4Example 1 g (2 grams) of sodium is dissolved in 470 ml of methanol, and then the excess alcohol is removed by distillation. The sodium ethanolate is dispersed in 400 ml of toluene and a mixture of 146.1 g (1 mol) of diethyl oxalate and 110 ml (99.11 g) is added dropwise over a period of 15 minutes in the temperature range of 25-30 ° C (cooled with a cold water bath). i.e. 1.12 mol) of ethyl acetate. The mixture is then stirred for about 20 to 30 minutes without cooling when the temperature rises to 40 DEG C. and a crystalline slurry of diethyl oxalacetate sodium precipitates from the mixture. Stirring is continued for 20 to 100 minutes, after which a cooled solution (-10 ° C) of sodium hydroxide (60 g, i.e. 1.5 moles of NaOH and 610 ml of water) is added to which is added shortly before addition to the reaction mixture. 77 g (1.01 mol) of thiourea. After the addition, the mixture is rapidly heated to 35 ° C, and the temperature is then maintained at 35 ° C for 1 hour and at 50 ° C for a further 1 hour. Then a solution of 25 g (0.625 mol) of NaOH in 300 ml of water and 113 g (1.20 mol) of monochloroacetic acid (added 4) is added successively.
199 787 pe se najednou). Bezprostředně potom se reakční směs začne zahřívat a za atm. tlaku se oddestiluje směs organických rozpouštědel společně s vodou jako azeotropní směsi. Destilace trvá cca 1 hodinu, teplota vystoupí až na 85 °C. Po skončené operaci se směs doplní 250 ml vody,, vyhřeje se na 80 °C a okyselí se 370 ml konc. kyseliny solné. Krátce po přidání kyseliny solné dojde k postupnému vyloučení produktu z reakčního prostředí. V míchání se pak ještě pokračuje 1 hodinu (80 až 90 °C), a pak se ochladí na 20 °C, produkt se odsaje a promyje studenou vodou.199 787 pe at once). Immediately thereafter, the reaction mixture was started to warm at room temperature. A mixture of organic solvents together with water as an azeotropic mixture is distilled off under pressure. Distillation takes about 1 hour, the temperature rises to 85 ° C. After completion of the operation, the mixture is made up to 250 ml of water, heated to 80 ° C and acidified with 370 ml of conc. hydrochloric acid. Shortly after the addition of hydrochloric acid, the product is gradually eliminated from the reaction medium. Stirring is then continued for 1 hour (80-90 ° C) and then cooled to 20 ° C, the product is filtered off with suction and washed with cold water.
Výtěžek: 116,95 g (0,67174 molu); mol. hmotnost kyseliny orotové-hydrátu je 174,1. To odpovídá 67,17 % teorie vztaženo na diethyloxalát. Teplota tání produktu je 328. až 330 °C.Yield: 116.95 g (0.67174 mol); mol. the weight of orotic acid hydrate is 174.1. This corresponds to 67.17% of theory based on diethyl oxalate. Melting point: 328.-330 ° C.
Příklad 2Example 2
34,5 g (1,5 gramatomu) sodíku se rozpustí v 350 ml methanolu, načež se přebytečné rozpouštědlo odstraní destilaci. Natriummethanolát se rozptýlí ve 200 ml toluenu a ke vzniklé suspenzi se během 18 minut přikape za mícháni a chlezení studenou vodní lázní směs 146,1 g (1 mol) diethyloxalátu a 110 ml (99,11 g, tj. 1,12 molu) ethylacetátu (estery se přidají v teplotním rozmezí 25 °C až 30 °C). Pak se míchá asi 30 minut (teplota vystoupí na 38 °C) a po vzniku krystalické kaše se nechá reakční směs ztuhnout několikahodinovým stáním (2 áž 5 hodin). Ke ztuhlé směsi se přidá voda (250 ml) a ponořením do horké vodní lázně se ztuhlá směs uvolní od stěn a začne se míchat. Ihned po zahájení míchání se rychle ochladí ledovou lázní na 20 °C. Při této teplotě se pak přidá vychlazený (-6 °C) roztok hydroxidu aodného (80 g, tj. 2 moly NaOH a 360 ml vody), k němuž bylo krátce před přidáním k reakční směsi přisypáno 92 g (1,2 moly) thiomočoviny. Směs se nyní vyhřeje na 35 0 C a pokračuje se stejným způsobem jako v příkladu 1.34.5 g (1.5 gram) of sodium are dissolved in 350 ml of methanol and the excess solvent is removed by distillation. Sodium methoxide is dispersed in 200 ml of toluene and a mixture of 146.1 g (1 mol) of diethyl oxalate and 110 ml (99.11 g, i.e. 1.12 mol) of ethyl acetate is added dropwise to the suspension over 18 minutes while stirring and baking in a cold water bath. (esters are added over a temperature range of 25 ° C to 30 ° C). It is then stirred for about 30 minutes (the temperature rises to 38 ° C) and after the crystalline slurry is formed, the reaction mixture is allowed to solidify for several hours (2 to 5 hours). Water (250 mL) was added to the solidified mixture, and immersed in a hot water bath to release the solidified mixture from the walls and begin to stir. Immediately after stirring was started, it was rapidly cooled to 20 ° C with an ice bath. A cooled (-6 ° C) solution of sodium hydroxide (80 g, i.e. 2 moles of NaOH and 360 ml of water) was then added at this temperature, to which 92 g (1.2 moles) of thiourea were added shortly before addition to the reaction mixture. . The mixture was now heated to 35 ° C and proceeded in the same manner as in Example 1.
Výtěžek: 123,20 g (0,70764 molu), odpovídá 70,76 % teorie vztaženo na diethyloxalát.Yield: 123.20 g (0.70764 mol), corresponding to 70.76% of theory based on diethyl oxalate.
T. t. 330 až 333 °C.Mp 330-333 ° C.
Příklad 3Example 3
200 g (0,95147 molu) sodné soli diethyl oxalacetátu (toto množství soli bylo připraveno z 1 molu diethyloxalátu) se smísí s 54 g (1 mol) natriummethanolátu a přilije se vychlazený (-5 °C) roztok hydroxidu aodného (60 g, tj. 1,5 molu NaOH v 360 ml vody), do něhož bylo krátce před přilitím do směsi přisypáno 92 g (1,2 molu) thiomočoviny. Pak se přidá dalších 500 ml vody (18 °C) a reakční směs se vyhřeje na 35 °C. Při 35 °C se samovolně rozběhne exotermní reakce. Ta se nechá' bez vnějšího zásahu doznít (teplota vystoupí k 40 9 C) a pak sp směs vyhřeje na 50 °C a udržuje ee na této teplotě po dobu dalších 90 minut.200 g (0.95147 mol) of diethyl oxalacetate sodium (prepared from 1 mol of diethyl oxalate) were mixed with 54 g (1 mol) of sodium methanolate and a cooled (-5 ° C) solution of sodium hydroxide (60 g, i.e. 1.5 mol of NaOH in 360 ml of water) to which 92 g (1.2 mol) of thiourea were added shortly before pouring into the mixture. An additional 500 mL of water (18 ° C) was added and the reaction mixture was heated to 35 ° C. At 35 ° C, the exothermic reaction spontaneously starts. This was allowed to "fade away without interference (temperature rises to 40 C. 9) and then sp mixture was heated to 50 ° C and maintained at this temperature ee for a further 90 minutes.
Pak se přidá 25 g (0,625 molu) NaOH, přisype se najednou 113 g (1,20 molu) kyseliny monochloroctové (přidáním obou látek vystoupí teplota k 60 °C) a vyhřeje ae na 70 °C. Na teplotě 70 °C se potom reakční směs udržuje 1,5 hodin, pak ae přidá 370 ml konc. kyseliny solné, a krátce nato dojde k vyloučení produktu v krystalické formě. Po daliím 1 h zahřívání při 80 až 90 °C se směs ochladí na 20 °C, produkt se odsaje, promyje vodou a vysuší. Výtěžek: 121,80 g (0,69960 molu). To odpovídá 73,53 % teorie vztaženo na sodnou sůl diethylThen 25 g (0.625 mol) of NaOH are added, 113 g (1.20 mol) of monochloroacetic acid are added all at once (the temperature rises to 60 ° C by adding both substances) and heated to 70 ° C. The reaction mixture was then held at 70 ° C for 1.5 hours, after which 370 ml conc. hydrochloric acid, and shortly thereafter the product precipitates in crystalline form. After heating at 80-90 ° C for 1 h, the mixture is cooled to 20 ° C, the product is filtered off with suction, washed with water and dried. Yield: 121.80 g (0.69960 mol). This corresponds to 73.53% of theory based on diethyl sodium
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS535778A CS199787B1 (en) | 1978-08-17 | 1978-08-17 | Process for preparing orotic acid |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS535778A CS199787B1 (en) | 1978-08-17 | 1978-08-17 | Process for preparing orotic acid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS199787B1 true CS199787B1 (en) | 1980-08-29 |
Family
ID=5398325
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS535778A CS199787B1 (en) | 1978-08-17 | 1978-08-17 | Process for preparing orotic acid |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS199787B1 (en) |
-
1978
- 1978-08-17 CS CS535778A patent/CS199787B1/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2262756B1 (en) | Process for preparing alkyl 2-alkoxymethylene-4,4-difluoro-3-oxobutyrates | |
| US4127604A (en) | Process for the preparation of acetic acid derivatives | |
| HU207284B (en) | Process for producing 1-amino-methyl-1-cyclohexane-acetic acid | |
| KR100758620B1 (en) | 4-alkoxy cyclohexane-1 amino carboxylic acid ester and preparation method thereof | |
| US4977264A (en) | Process for the production of 4,5-dichloro-6-ethylpyrimidine | |
| JPH02306947A (en) | Preparation of chiral bata-amino acid | |
| US4203928A (en) | Process for the preparation of 2-nitrobenzaldehyde | |
| EP0252353B1 (en) | 4-benzyloxy-3-pyrrolin-2-one-1-yl-acetamide, preparation and use | |
| CS199787B1 (en) | Process for preparing orotic acid | |
| JP2743461B2 (en) | Method for producing 1-methyl-3-alkyl-5-pyrazolecarboxylic acid esters | |
| USRE31260E (en) | Process for the preparation of an acetonitrile derivative | |
| US6657074B1 (en) | Process for the preparation of acylated 1,3-dicarbonyl compounds | |
| EP0115406B1 (en) | Process for production of methyl 2-tetradecylgycidate | |
| US4155929A (en) | Process for the preparation of an acetonitrile derivative | |
| JPS629098B2 (en) | ||
| JP3031279B2 (en) | Method for producing 2-alkoxy-6- (trifluoromethyl) pyrimidin-4-ol | |
| EP0782991A1 (en) | Process for the preparation of 2-substituted 5-chloroimidazole-4-carbaldehydes | |
| US2948725A (en) | Flow sheet-process | |
| US5274093A (en) | Process for the preparation of sodium thiobarbiturate | |
| EP0252363B1 (en) | 4-benzyloxy-3-pyrrolin-2-one, preparation and use in the synthesis of 2,4-pyrrolidinedione | |
| SU1205756A3 (en) | Method of producing 1,1-dichlor-4-methylpentadiens | |
| EP0378073B1 (en) | Process for the preparation of 1,3-cyclopentandione | |
| US4163848A (en) | Process for the production of 2-alkyl- or cycloalkyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidines | |
| Yasukata et al. | EFFICIENT SYNTHESIS OF ACRYLATES BEARING AN ARYL OR HETEROARYL MOIETY: ONE-POT METHOD FROM AROMATICS AND HETEROAROMATICS USING FORMYLATION AND THE HORNER-WADSWORTH-EMMONS REACTION | |
| JPS6126541B2 (en) |