CS198479B1

CS198479B1 - Deriváty kyseliny ^-bisíA-ethylfenyl)-<*/,/3-dibromisokrotonové

Info

Publication number: CS198479B1
Application number: CS319277A
Authority: CS
Inventors: Jiri Krepelka; Miroslav Semonsky; Jiri Hartl; Jaroslava Chocholouskova; Karel Rezabek
Original assignee: Jiri Krepelka; Miroslav Semonsky; Jiri Hartl; Jaroslava Chocholouskova; Karel Rezabek
Priority date: 1977-05-16
Filing date: 1977-05-16
Publication date: 1980-06-30

Description

Vynález se týká derivátů kyseliny -bisC^ethylfenylj-efr, fi -dibromisokrotonové

Br

C - COR , ve kterém R značí alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s řetězcem rovným nebo rozvětveným, nebo benzyloxyskupinu.

Látky obecného vzorce I, které jsou nové, vykázaly při biologickém zkoušení antineoplastický účinek u zvířat s některými transplantovatelnými nádory a jsou potenciálními chemoterapeutiky lidských nádorových onemocnění. Výrazný antineoplattlcký účinek byl zjištěn zvláště u ethylesteru kyseliny -bie(4-ethylfenyl)-^P _tfi -dibromisokrotonové, který v dávce 100 mg/kg, podané orálně myším s adenokarcinomem mléčné žlázy HK, zvyšoval dobu přežití o 53 % proti neléčené kontrole a v téže dávce snižoval velikost nádoru u myší s transplantovaným nádorem S 37 o 40 %. Obdobně isopropylester téže kyseliny za stejných podmínek dávkování snižoval u nádoru HK jeho velikost o 20 % a současně prodlužoval dobu

198 479

198 478 přežití zvířat o 30 %.

Základní výohozí sloučeninou pro přípravu látek obecného vzoroo I je rovněž nový chlorid kyseliny ^'-bisíá-ethylfenyl)- <s^, β-dibromisokrotonové (její příprava je popsána v čb. autorském osvědčení č. 165 753), který se získá reakcí kyseliny β 1 až 2 moly thionylohloridu, výhodně s 1,1 molu v inertním rozpouštědle, v rozmezí teplot od 40 °C k teplotě varu reakčni směsi, po dobu 1 až 24 h, výhodně 2 h. Po ukončení reakce se ze směsi odstraní těkavé složky vakuovou destilací a odparek, což je olejovitý surový produkt, lze použít bez dalšího čištění k přípravě látek obecného vzoroe I. Jako inertní rozpouštědlo pro přípravu chloridu kyseliny je použitelný například methylenohlorid, chloroform, tetrachlormethan, benzen něho toluen. Reakci kyseliny s thionylohloridem je účelné katalyzovat stopovým množstvím Ν,Ν-dimethylformamidu (H.H.Bosshard se sp., Helv. Chim.Aota 1653, 1959).

Reakcí získaného surového chloridu nejméně s 1 molem, výhodně s přebytkem příslušného lieárního nebo rozvětveného alkoholu nebo benzylalkoholu, při teplotě 20 až 100 °C, po dobu 1 až 6 hodin, se potom připraví látka obecného vzorce I. Po proběhnutí reakce se směs zpracuje běžným způsobems po oddestilování těkavých složek se surový ester čistí krystalizací z vhodného rozpouštědla nebo sloupcovou chromátografií na neutrálním kysličníku hlinitém.

SřftlaO

Chlorid kyseliny ý , ^-his(4-ethylfenyl)- ds, β -dibromisokrotonové.

K roztoku 9,04 g (20 mmol) kyseliny -bis(4-ethylfenyl)-oé/, (3 -dibromisokrotonové v 30 tetraohlormethanu bylo přidáno 0,2 nu£ Ν,Ν-dimethylformamidu a 2,60 g (22 mmol) thionylohloridu a reakčni směs byla refluxována 3 h za vyloučení vzdušné vlhkosti.

Po oddestilování těkavých složek ve vakuu vodní vývěvy byl olejovitý produkt vysušen do konstantní hmotnosti (9,4 g: asi 100 %){ nj - 1,5932.

Přiklad 2

Ithylester kyseliny ý^-bisC^-ethylfenyl)- oO, /8 -dibromisokrotonové.

K chloridu kyseliny f-his(4-ethylfenyl)-oé*, β -dibromisokrotonové, připravenému za podmínek uvedených v příkladu 1, bylo přidáno 30 m/ bezvodého ethanolu a reakčni směs 2 h refluxována. Po zahuštění reakčni směsi asi na 1/10 objemu bylo získáno 8,25 g (86,3 %) produktu, který po krystalizaci z ethanolu vykázal teplotu tání 36 až 37 °C.

Stejným způsobem byly například připraveny:

isopropylester kyseliny^*, ^-bis(4-ethylfenyl)-eť, -dibromisokrotonové, teplota tání 82 až 83 °0 (n-hexan) methylester kyseliny -bis(4-ethylfenyl)- «Ζ, β -iihremisekrotenevé, teplota tání 29 až 30 °C (n-hexan).

198478

Příklad 3

Benzylester kyseliny -bis(4-ethylfenyl)- <*> , /3-dibromisokrotonové

K chloridu kyseliny , _<^'-bis(4-ethylfenyl)- cí/, β -dibromisokrotonové, připravenému za podmínek uvedených v příkladu 1, bylo přidáno 5 m^ benzylalkoholu a reakční smés zahřívána 6 h na 90 °C. Po oddestilování benzylalkoholu va vakuu olejové vývěvy byl viskózní zbytek chromátografován na sloupci neutrálního kysličníku hlinitého (stupeň aktivity IV) za použití benzenu jako elučního činidla. Jednotné frakce byly spojeny (7,0 g; 64,6 %) a vysušeny do konstantní hmotnosti (n_D 1,6040).

Stejným způsobem byl přípraven například n-butylesteř kyseliny ^'-bis(4-ethylf·nyl)- ¢(/, /0-dibromisokrotonové, n^°= 1,5745.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Deriváty kyseliny^, ^'-bis(4-ethylfenyl)--dibromisokrotonové obecného vzorce ve kterém R značí alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s řetěseem rovným nebo rozvětveným, nebo benzyloxyskupinu.