CS198060B1 - Biologicky účinné peptidy - Google Patents
Biologicky účinné peptidy Download PDFInfo
- Publication number
- CS198060B1 CS198060B1 CS664078A CS664078A CS198060B1 CS 198060 B1 CS198060 B1 CS 198060B1 CS 664078 A CS664078 A CS 664078A CS 664078 A CS664078 A CS 664078A CS 198060 B1 CS198060 B1 CS 198060B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- solution
- residue
- methanol
- water
- crystallized
- Prior art date
Links
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims description 4
- -1 aliphatic amino acid Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- BZOFLZAIJKOACN-VIFPVBQESA-N (2s)-n-(2-amino-2-oxoethyl)-4-methyl-2-(propylamino)pentanamide Chemical compound CCCN[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O BZOFLZAIJKOACN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800001415 Bri23 peptide Proteins 0.000 description 1
- 102400000107 C-terminal peptide Human genes 0.000 description 1
- 101800000655 C-terminal peptide Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRPJBBBQIKFKEB-ZOWNYOTGSA-N [(5s)-6-methoxy-6-oxo-5-(phenylmethoxycarbonylamino)hexyl]azanium;chloride Chemical compound Cl.NCCCC[C@@H](C(=O)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JRPJBBBQIKFKEB-ZOWNYOTGSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- MHLMRBVCMNDOCW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.CCCCO MHLMRBVCMNDOCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTEUMURLJRZUKD-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butan-1-ol;pyridine;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.CCCCO.C1=CC=NC=C1 MTEUMURLJRZUKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003555 analeptic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Vynález se týká biologicky účinných peptidů obecného vzorce I
O (I), ve kterém X je zbytek leucinu nebo jiné alifatické aminokyseliny se 4 až 6 atomy uhlíku, zejména lysinu nebo argininu, Y je zbytek alifatické nebo aromatické aminokyseliny s 2 až 10 atomy uhlíku nebo zbytek di- nebo tripeptidu složeného z těchto aminokyselin, R^ a R2, stejné nebo různé, značí nezávisle na sobě atomy vodíku nebo alkylskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku.
Peptidy obecného vzorce I mají výrazné biologické vlastnosti v oblasti hypothalamo-hypofysárních funkcí. Rozbor známých analeptických a amneetických účinků oxytoeinu a vasopřesinu a jejich fragmentů ukázal, Že tyto účinky jsou lokalizovány v C-koncovém peptidu, tj. propyl-leucyl-glycinamidu, resp. prolyl-lysyl-glycin-amidu. Z toho vyplývá, že N-terminélní prolin zaujímá významné místo z hlediska biologické aktivity těchto látek.
S překvapením bylo zjištěno, že v případě, kdy se prolin nahradí zbytkem 5-amidazolidon-l-karboxylové kyseliny, získají se nové látky obecného vzorce I, které mají vySSí
198 060
198 060 a specifičtější biologickou aktivitu v uvedené oblasti.
Látky obecného vzorce I lze připravit metodami běžnými v syntéze peptidů, např. «židovou metodou, metodou aktivních esterů, metodou směsných anhydridů apod., sa použití běžných standardních chránících skupin.
Bližší podrobnosti jsou patrny z příkladů provedeni.
Příklady provedení
Příklad 1
Methylester 5-imidazolidon-l-karbonyl-L-leueinu
K roztoku hydrochloridu methyleeteru L-leueinu (5,46 g; 30 mmol) v methylenchloridu (150 ml) byl přidán N-ethylpiperidin (9,6 ml); po ochlazení roztoku na -10 °C byl k reakčnímu roztoku přidán ve 3 dávkách během 20 minut 5-ieidasolidon-l-karbonylchlorid (5,64 g). Po vnesení celé dávky byl roztok míchán dalších 30 minut při teplotš místnosti a odpařen. Odparek byl vyjmut emšel octěn ethylnatý-voda a postupní byla organická fáze vytřepána 1 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 5 teím roztokem hydrogenuhliSitanu sodného, vodou, vysušena síranem sodným a odpařena. Odparek byl krystalován z octěnu ethylnatého (15 ml) a petroletheru (150 ml). Bylo získáno 3,6 g. Vzorek k analýze byl krystalován obdobná; t.t. 141 až 145 °C (slinuje při 130 °C). /X,/20 - 19,7° (c « 0,3; methanol).
Amid 5-imidazolidon-l-karbonyl-L-leueinu
K roztoku methyleeteru 5-imidazolidon-l-karbonyl-L-leucinu (1,3 g; 5 mmol) v metbandu (5 ml) byl přidán 17 %ni roztok amoniaku v methanolu (5 ni). Po 2 dnech stání při teplotě místnosti byl roztok vakuově odpařen a odparek byl krystalován v benzenu (20 ml). Bylo získáno 830 mg (69 %) produktu o t.t. 151 až 153 °C. Vzorek k analýze byl krystalován z methanolu a etheru; t.t. 177 až 180 °C. /«t /^° + 5,6° (e = 0,3; methanol).
Příklad 2
Amid 5-imidazolÍdon-l-karhonyl-L-leucyl-glycinu
K roztoku hydrobromidu ethyleateru L-leueyl-glycinu, získaného z odpovídajícího benzyloxykarbonyl-derivátu (3,5 g; 10 mmol) působením 35 Mní kyseliny bromovodíkové v ledové kyselině octové, v methylenchloridu (50 ml) byl přidán N-ethylpiperidin (2,8 ml).
Po ochlazeni reakěního roztoku na -10 °C byl během 30 minut přidán ve 3 dávkách 5-imidazolidin-l-karbonylchlorid (1,49 g). Po vneeeni celé dávky byla reakční směs míchána dalších 30 minut při teplotě místnosti a organická fáze byla postupně vytřepána 1 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 5 toím roztokem hydrogenuhliSitanu sodného, vodou, vysušena '98 080 síranem sodným a vakuově odpařena. Odparek byl rozpuštěn v methanolu (5 ml) a přidán 17 Sní roztok amoniaku v methanolu (5 ml). Po 2 dnech stání při teplotě místnosti byl roztok vakuově odpařen a odparek byl krystalován z 2-propanolu. Bylo získáno 1,45 g produktu. Vzorek k analýze byl krystalován obdobným způsobem; t.t. 176 až 177 °C.
/.Z/20 + 4,2° (c = 0,3; methanol).
Příklad 3
Hydrazid 5-imidazolidon-l-karbonyl-N -benzyloxykarbonyl-L-lysinu
K suspenzi hydrochloridu methylesteru N -benzyloxykarbonyl-L-lysinu (6,6 g; 20 mmol) v methylenchloridu (100 ml> byl přidán N-ethylpiperidin (6,4 ml). Po ochlazení roztoku na -10 °C byl během 30 minut přidán ve 3 dávkách 5-imidazolidon-l-karbonylchlorid (3,8 g).
Po vnesení celé dávky byla reakční směs míchána dalších 30 minut při teplotě místnosti a organická fáze byla postupně vytřepána 1 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 58 Sním roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, vysušena síranem sodným a odpařena. Nekryetalický odparek byl rozpuštěn v methanolu (30 ml) a byl přidán 80 Sní hydrazinhydrát (5 ml) a po 2 denním stání při teplotě místnosti byl reakční roztok odpařen; odparek po rozmíchání β vodou (20 ml) zkryšteloval. Získaný hydrazid byl krystalován z vody (60 ml). Bylo získáno 6,8 g produktu o t.t. 122 až 123 °C. Vzorek k analýze byl krystalován obdobným způsobem; t.t. 117 až 120 °C.
Ethyleater 5-imidazolidon-l-karbony1-ΝΣ -benzyloxykarbonyl-L-lysyl-glyčinu
K roztoku hydrazidu 5-imidazolidon-l-karbonyl-N^ -benzyloxykarbonyl-L-lysinu (1,22 g; 3 mmol) v dimethylformamidu (40 ml) a koně. kyselině chlorovodíkové (1,2 ml), ochlazenému na -15 °C, byl přidán dusitan sodný (210 mg) ve vodě (0,84 ml). Po 15 minutovém míchénl a chlazení (-10 °C) bylo pH reakčního roztoku upraveno N-ethylpiperidinem na 6,9 a roztok smíchán s předchlazeným (asi -5 °C) roztokem ethylesteru glycinu v dimethylformamidu (20 ml), uvolněného in šitu z jeho hydrochloridu (420 mg; 3 mmol) přídavkem N-ethylpiperidinu (0,42 ml). Po 12 hodinovém stání při 0 °C byl reakční vzorek vakuově odpařen a odparek byl rozpuštěn ve směsi octan ethylnatý-voda a organická fáze byla postupně vytřepána 1 II kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 5 Sním roztokem hydrogenuhličitsnu sodného, vodou, vysušena síranem sodným a odpařena. Odparek byl krystalován ze směsi 2-propanolu (3 ml) a petroletheru (50 ml). Eylo získáno 910 mg produktu o t.t. 85 až 87 °C. Vzorek k analýze byl krystalován z benzenu a etheru, t.t. 93 až 95 °C. /ot/p° - 3,6° (c = 0,3; methanol).
Amid 5-imidazolidon-l-karbonyl-N£ -benzyloxykarbonyl-L-lyeyl-glycihu
K roztoku ethylesteru S-imidazolidon-l-karbonyl-N* -benzyloxykarbonyl-L-lysyl-glycinu (800 mg; 1,67 mmol) v methanolu (5 ml) byl přidán 17 Sni roztok amoniaku v methanolu (5 ml) a reakční roztok byl ponechán 3 dny při teplotě místnosti. Potom byl roztok vakuově odpařen a odparek byl krystalován z methanolu (30 ml) a etheru (75 ml). Bylo získáno
198 060
580 mg (77 %) produktu o t.t. 185 až 186 °C. Vzorek k analýze byl krystalován obdobným způsobem beze změny t.t. + 5,9° (c = 0,3; methanol).
Amid 5-imidazolidon-l-karbonyl-L-lysyl-glycinu
Roztok amidu 5-imidazolidon-l-karbonyl-N£ -benzyloxykarbonyl-L-lysyl-glycinu (250 mg; 0,5 mmol) v methanolu (30 ml) byl hydrogenován na Pd-černi 30 minut. ReakSní roztok byl vakuově odpařen, odparek byl rozpuštěn v methanolu (0,5 ml) a produkt byl vyerážen etherem (50 ml) a petroletherem (60 ml). Bylo získáno 140 mg chromatograficky homogenní látky. Rj. 0,07 (butanol-kyselina octová-voda 4 : 1 : 1) a R? 0,43 (butanol-kyselina octová-pyridin-voda 15 : 3 : 10 : 6).
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUBiologicky úěinné peptidy obecného vzorce IO ve kterém X je zbytek leucinu nebo jiné alifatické aminokyseliny se 4 až 6 atomy uhlíku, zejména lysinu nebo argininu, Y je zbytek alifatické nebo aromatické aminokyseliny a 2 až 10 atomy uhlíku nebo zbytek di- nebo tripeptidu složeného z těchto aminokyselin, R^ a R2 je 6tejné nebo různé a značí nezávisle na sobě atomy vodíku nebo alkylskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS664078A CS198060B1 (cs) | 1978-10-12 | 1978-10-12 | Biologicky účinné peptidy |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS664078A CS198060B1 (cs) | 1978-10-12 | 1978-10-12 | Biologicky účinné peptidy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS198060B1 true CS198060B1 (cs) | 1980-05-30 |
Family
ID=5413932
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS664078A CS198060B1 (cs) | 1978-10-12 | 1978-10-12 | Biologicky účinné peptidy |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS198060B1 (cs) |
-
1978
- 1978-10-12 CS CS664078A patent/CS198060B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Ondetti et al. | Side reactions in the synthesis of peptides containing the aspartylglycyl sequence | |
| JPH0161120B2 (cs) | ||
| CA1336080C (en) | Peptide derivatives, a process for the preparation thereof, and the use thereof | |
| US4372884A (en) | Pharmaceutically active peptides | |
| IE912021A1 (en) | Polypeptide analogs | |
| JPS6340199B2 (cs) | ||
| JPH0159278B2 (cs) | ||
| KR20060003047A (ko) | 펩타이드 벡터 | |
| EP0292729B1 (de) | Neue Festphasen-Peptidsynthesemethoden | |
| EP0310887B1 (en) | Vasoconstrictor peptide | |
| Siemion et al. | To the problem of biologically active conformation of enkephalin | |
| US4190647A (en) | Polypeptides and methods | |
| Deber et al. | Cyclic Peptides VII. The Synthesis and Characterization of Cyclic Peptides with Repeating Pro‐Gly Sequences | |
| CS198060B1 (cs) | Biologicky účinné peptidy | |
| US3988309A (en) | EEL calcitonin | |
| JP6552960B2 (ja) | 組換えペプチドを生産するための方法および得られるペプチド | |
| Garg et al. | Amino sugars. CI. Synthesis of substituted glycopeptides containing a 2-acetamido-2-deoxy-. beta.-D-glucopyranosyl residue and the amino acid sequence 18-22 of bovine pancreatic deoxyribonuclease A | |
| NO120478B (cs) | ||
| US4621073A (en) | Cyclic peptides having somatostatin activity | |
| US4018753A (en) | Polypeptides with ACTH-like activities | |
| US4111923A (en) | Octapeptides and methods for their production | |
| FR2595705A1 (fr) | Derives de gonadoliberine contenant un acide aminocarboxylique aromatique en position 6, compositions pharmaceutiques et veterinaires les contenant et procede pour les preparer | |
| JPH0570480A (ja) | 造血細胞の増殖に対する選択的阻害効果を示す新規のオリゴペプチド、それを含んで成る医薬組成物及び新規オリゴペプチド及び組成物の調製方法 | |
| Rocchi et al. | Synthesis of peptide analogs of the N-terminal eicosapeptide sequence of ribonuclease A. XIII. Synthesis of des-Lys7-[Orn10]-and des-Phe8-[Orn10]-S-peptides | |
| US4018754A (en) | Novel polypeptides having ACTH-like action |