CS196459B1 - Composite analgetic - Google Patents

Composite analgetic Download PDF

Info

Publication number
CS196459B1
CS196459B1 CS33978A CS33978A CS196459B1 CS 196459 B1 CS196459 B1 CS 196459B1 CS 33978 A CS33978 A CS 33978A CS 33978 A CS33978 A CS 33978A CS 196459 B1 CS196459 B1 CS 196459B1
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
guaifenesin
acetylsalicylic acid
analgesic
mixture
tbl
Prior art date
Application number
CS33978A
Other languages
Czech (cs)
Inventor
Miloslav Krsiak
Zuzana Tomasikova
Eva Likarova
Helena Fouskova
Jiri Sajvera
Jiri Elis
Original Assignee
Miloslav Krsiak
Zuzana Tomasikova
Eva Likarova
Helena Fouskova
Jiri Sajvera
Jiri Elis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Miloslav Krsiak, Zuzana Tomasikova, Eva Likarova, Helena Fouskova, Jiri Sajvera, Jiri Elis filed Critical Miloslav Krsiak
Priority to CS33978A priority Critical patent/CS196459B1/en
Publication of CS196459B1 publication Critical patent/CS196459B1/en

Links

Landscapes

  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Vynález se týká kompozitního analgetika pro širokou spotřebu u mírných a středních bolestí neviscerálního původu.The present invention relates to a composite analgesic for wide consumption in mild and moderate non-visceral pain.

Dosud používaná kompozitní analgetika obsahují látky, které tlumí poznávací (algognostickou) složku'bolesti( nejčastěji kyselinu acetylosalicylovou, fenacetin, paracetamol, aminofenazon, kodein) a případně i látky, které mají tlumit emociální (algothymní) složku bolesti (nejčástěji barbituréty, kodein). Některé tyto látky však mohou vážně ohrozit zdraví, např. amninofenazon vyvolává agranulocytózu a je podle nedávných zjištěni kancerogenní, barbituráty i kodein mohou způsobit vznik drogové závislosti. Proto je volný prodej bez lékařského předpisu analgetických směsí obsahujících aminofenazon, barbituráty a kodein ve většině zemí stále více omezován až úplně zakázán.Composite analgesics used hitherto contain substances which suppress the cognitive (algognostic) component of the pain (most often acetylsalicylic acid, phenacetin, paracetamol, aminophenazone, codeine) and possibly also substances which should suppress the emotional (algothymic) component of pain (most often barbituretes, codeine). However, some of these substances can seriously endanger health, eg amninophenazone induces agranulocytosis and has been found to be carcinogenic recently, barbiturates and codeine may cause drug dependence. Therefore, over-the-counter prescription analgesics containing aminophenazone, barbiturates and codeine are increasingly restricted and even banned in most countries.

V současné době vznikla naléhavá potřeba kompozitních analgetik, ktei'é by neobsahovaly aminofenazon, barbituráty nebo kodein a přitom by potlačovaly poznávací i emocionální složku bolesti a navíc by mohly být volně prodejné.There is now an urgent need for composite analgesics which do not contain aminophenazone, barbiturates or codeine, while suppressing the cognitive and emotional components of the pain and, moreover, could be over-the-counter.

Těmto požadavkům vyhovuje v převážné míře předmět vynálezu, jehož podstatou je, že se sestává vedle tabletových pojidel a příměsi ze směsi dvou aktivních látek, a to kyseliny acetylosalicylové v množství 35 až 75 % hmot. směsi a odpovídajícího množství guaifenesinu v použitelných netoxicJcých jednotlivých klinických dávkách 3,3 až 26,7 mg tétoThese requirements are largely met by the subject-matter of the invention, which consists, in addition to tablet binders and admixtures, of a mixture of two active substances, namely acetylsalicylic acid in an amount of 35 to 75% by weight. of the composition and the corresponding amount of guaifenesin in useful non-toxic individual clinical doses of 3.3 to 26.7 mg

196 459196 459

196 489 směsi na 1 kg tělesné hmotnosti. Jako tabletovací pojidla a příměsi lze použít například talek, ultraamylopektin, laktosu apod.196 489 mixtures per kg body weight. As tablet binders and additives, for example, talc, ultraamylopectin, lactose and the like can be used.

Obě aktivní složky předmětu vynálezu jsou známá, po desetiletí Široce používaná léčiva - kyseliny acetylosalicylová hlavně jako analgetikum, antipyretikum a protizánětlivá látka, guaifenesin 3-(o-methoxyfenoxypropan-l,2-diol) jako expektorans a anxiolytikum.Both active ingredients of the subject invention have been known for decades, widely used drugs - acetylsalicylic acid mainly as an analgesic, antipyretic and anti-inflammatory agent, guaifenesin 3- (o-methoxyphenoxypropane-1,2-diol) as an expectorant and anxiolytic.

Podle našich zjištění ee při kombinování kyseliny acetylosalicylová a guaifenesinu výrazně zvyšuje analgetická účinnost kyseliny acetylosalicylová a průkazně snižuje její toxoci* ta.According to our findings, when combining acetylsalicylic acid and guaifenesin, ee significantly increases the analgesic activity of acetylsalicylic acid and significantly reduces its toxicity.

Kyselina acetylosalicylová patří mezi relativně nejméně toxické analgeticko-antipyrstické látky a je proto ve všech zemích volně prodejné. Například dávka 325 mg v 1 tabletě představuje běžně používanou jednotlivou dávku kyseliny acetylosalicylová v anglosaských zemích. V USA je také tato dávka doporučována jako standardní dávka pro budoucí analgetické směsi (Pharm. J. 219, 160, 1977). Výhodou dávky 325 mg kyseliny acetylosalicylová je skutečnost, že ani při jejím trojnásobku není překročena maximální jednotlivá dávka povolená SsL 3 a jinými lékopisy.Acetylsalicylic acid is one of the relatively least toxic analgesic-antipyrstic substances and is therefore commercially available in all countries. For example, a dose of 325 mg per tablet represents a commonly used single dose of acetylsalicylic acid in Anglo-Saxon countries. In the United States, this dose is also recommended as a standard dose for future analgesic compositions (Pharm. J. 219, 160, 1977). The advantage of the 325 mg acetylsalicylic acid dose is that even at three times the maximum single dose allowed by SsL 3 and other pharmacopoeias is not exceeded.

Guaifenesin je látka, které vzhledem ke své anxiolytické a centrálně myorelaxační aktivitě může tlumit emocionální složku bolesti. Velkou výhodou proti barbiturátům je mnohem vyěěí terapeutická ělře guaifenesinu a zejména pak mnohem menší riziko vzniku lékové závislosti na guaifenesin. Přestože je například v ČSSR guaifenesin více než 25 let ve volném prodeji jako expektorans a jeho spotřeba jako anxiolytika je přibližně stejná jako u chemicky příbuzného meprobamatu, není udáván vznik závislosti na guaifenesin. Další výhodou guaifenesinu je jeho expektorační aktivita, která se může výhodně uplatnit při užívání emčsi podle vynálezu u bolestí při nachlazení (akutních reepiračních onemocnění). Například dávka 200 mg guaifeneainu v 1 tabletě odpovídá dávce použité v anxiolytiku Quajacuranu Spofa mite a je asi dvakrát vyšší než jednotlivá dávka v expektorancii Ouanaru Spofa.Guaifenesin is a substance that, due to its anxiolytic and centrally muscle relaxant activity, can suppress the emotional component of pain. A great advantage over barbiturates is the much greater therapeutic effect of guaifenesin and, in particular, the much lower risk of drug dependence on guaifenesin. For example, although in the USSR guaifenesin has been available for sale as an expectorant for over 25 years and its consumption as anxiolytic is approximately the same as that of chemically related meprobamate, the occurrence of guaifenesin dependence is not reported. A further advantage of guaifenesin is its expectorant activity, which may be advantageous for the use of the compound of the invention in cold pains (acute re-respiratory diseases). For example, a dose of 200 mg guaifeneain per tablet corresponds to the dose used in the anxiolytic Quajacuran Spofa mite and is about twice as high as a single dose in Ouanar Spofa expectorant.

Skutečnost, Se analgetická eměs podle vynálezu obsahuje pouze dvě aktivní látky je v souladu s nejnovějšími požadavky kladenými na kompozitní analgetika například v USA (Phamr. J. 219, 160, 1977).The fact that the analgesic emesis according to the invention contains only two active substances is in accordance with the latest requirements for composite analgesics, for example in the United States (Phamr. J. 219, 160, 1977).

Příklad 1Example 1

Byla srovnána analgetická účinnost směsi kyseliny acetylosalicylová a guaifenesinu v poměru odpovídajícímu 325 mg kyseliny acetylosalicylové a 200 mg guaifenesinu v 1 tabletě a samotné kyseliny acetylosalicylová a guaifenesinu. Analgetická účinnost byla měřena standardní metodou intraperitoneálního drážděni kyselinou octovou u myší (Witkin a spol. J. Pharm. 133, 400, 1961). Analgetlcký účinek byl měřen vždy za 60 minut po perorálním podání látek nejméně ve 4 dávkách skupinám po 12 myších. Byly vypočítány střední účinné analgetická dávky a zhodnocena významnost jejich rozdílů metodou podle Litdhfielda a Wilooxona (J. Pharmac. exp. Therap. 95, 99, 1949).The analgesic activity of a mixture of acetylsalicylic acid and guaifenesin in a ratio corresponding to 325 mg of acetylsalicylic acid and 200 mg of guaifenesin per tablet and of acetylsalicylic acid and guaifenesin alone was compared. Analgesic efficacy was measured by the standard method of intraperitoneal acetic acid irritation in mice (Witkin et al. J. Pharm. 133, 400, 1961). The analgesic effect was measured every 60 minutes after oral administration of the compounds in at least 4 doses to groups of 12 mice. Mean effective analgesic doses were calculated and the significance of their differences was evaluated by the method of Litdhfield and Wilooxon (J. Pharmac. Exp. Therap. 95, 99, 1949).

Dále byla zjišťována akutní toxicita měřená letálním efektem samotné kyseliny acety, 198 459 losalicylové a ve směsi a guaifenesinem (v poměru odpovídajícímu 325 mg kyseliny acetylosalicylové a 200 mg guaifenesinu v 1 tabletě). Směsi kyselina ácetylosalicylové byly podávány jednorázově perorálně nejméně v 5 dávkách skupinám po 10 myších obojího pohlaví, letalita byla měřena po 7 dní po aplikaci, Byly určeny střední letální dávky a zhodnocena významnost jejich rozdílu metodou podle Janků a epol. (Biom. Z·» 18, 205, 1976).Furthermore, the acute toxicity measured by the lethal effect of acetic acid alone, 198,459 losalicylic acid and in a mixture and guaifenesin (in a ratio corresponding to 325 mg acetylsalicylic acid and 200 mg guaifenesin per tablet) was determined. Acetylsalicylic acid mixtures were administered once orally in at least 5 doses to groups of 10 mice of both sexes, the lethality was measured for 7 days after administration. The mean lethal doses were determined and the significance of their difference was evaluated by the Janko and epol. (Biom. 1970, 18, 205).

Střední účinné dávky vyjádřené v tabletách na 1 kg tělesné váhy jsou znázorněny v tabulce la :The mean effective doses expressed in tablets per kg body weight are shown in Table 1a:

Tabulka la. Střední účinné dávky Table la. Medium effective doses v tbl/kg a mezemi in tbl / kg and limits spolehlivosti reliability Analgesie Analgesia Smrt samice samci Death female males Směs 325 mg kys. acetyloeal. + 200 mg guaifehesinu v 1 tbl A mixture of 325 mg of acetyloeal acid. + 200 mg guaifehesin in 1 tbl 0,20 (0,11 až 0,35) 0.20 (0.11 to 0.35) 9,55 11,31 (6,26 až 12,84) (6,21 až 16,41) 9.55 11.31 (6.26 to 12.84) (6.21 to 16.41) Kys. acetyloeal. 325 mg/tbl Kys. acetyloeal. 325 mg / tbl 1,23 (0,82 až 1,85) 1,23 (0.82 to 1.85) 5,36 4,55 (4,81 až 5,90) (4,07 až 5,03) 5.36 4.55 (4.81 to 5.90) (4.07 to 5.03) Guaifenesin 200 mg/tbl Guaifenesin 200 mg / tbl více než 2 more than 2 nestanoveno not specified

Výše uvedené dávky přepočtená na ing/kg samotné kyseliny ácetylosalicylové jsou znázorněny v tabulce 1 b : Tabulka lb. Střední účinné dávky kya. ácetylosalicylové v mg/kgThe above dosages, calculated as ing / kg of acetylsalicylic acid alone, are shown in Table 1b: Table 1b. Medium effective doses of kya. acetylsalicylic acid in mg / kg

Analgesie Analgesia samice female Smrt samci Death male Kya. acetyloeal. ve směsi Kya. acetyloeal. in a mixture 64 64 3104 3104 3675 3675 a guaifenesinem (325:200) and guaifenesin (325: 200) (36,6 až 112) (36.6 to 112) (2034 až 4174) (2034 to 4174) (2018 až 5332) (2018 to 5332) Kys, acetyloeal. samotná Kys, acetyloeal. alone 400 400 1741 1741 1479 1479 (267 až 600) (267 to 600) (1564 až 1917) (1564 to 1917) (1323 až 1634) (1323 to 1634)

Analgetická účinnost samotného guaifenesinu byla tak nízká, že se střední účinná dávka nedala v dávkách do 2 tbl/kg stanovit. Z tabulek však vyplývá, že guaifenesin signifikantně potencoval analgetickou účinnost kyseliny ácetylosalicylové 6,3 krát (p<0,05) a navíc průkazně snižoval toxicitu kyseliny ácetylosalicylové u samic 1,8 krát (p<0,025) a u samců 2,5 krát (p<;0,01). Guaifenesin tak zvýšil terapeutický index (LD5O:£D5O) kyseliny ácetylosalicylové 11 až 15 krát. Tyto výsledky ukazují, že směs kyseliny acetylosalicylové s guaifenesinem má podstatně lepší vlastnosti než její samotné složky.The analgesic efficacy of guaifenesin alone was so low that the mean effective dose could not be determined at doses up to 2 tbl / kg. However, the tables show that guaifenesin significantly potentiated the analgesic efficacy of acetylsalicylic acid 6.3 times (p <0.05), and significantly reduced the toxicity of acetylsalicylic acid in females by 1.8 (p <0.025) and in males by 2.5 (p). 0.01; Guaifenesin thus increased the therapeutic index (LD 50: δ D 50) of acetylsalicylic acid by 11 to 15 fold. These results show that the mixture of acetylsalicylic acid with guaifenesin has significantly better properties than the components alone.

188 438188 438

Příklad 2Example 2

Byla srovnávána analgetická účinnost a akutní toxicita směsi kysefliny acetylosalicylové β guaifeneainem v poměru odpovídajícím 325 mg kyseliny acetylosalicylové a 200 mg guaifenesinu na 1 tabletu a kompoeitního analgetika Dinyl Spofa obsahující 200 mg aminofenazouu, 18 mg allobarbitalu, 12 mg butobarbitalů, 200 mg fenacetinu a 50 mg kofeinu v 1 tabletě. Metodické uspořádání bylo jinak stejné jako v příkladu 1.The analgesic efficacy and acute toxicity of a mixture of acetylsalicylic acid β guaifeneain in a ratio corresponding to 325 mg of acetylsalicylic acid and 200 mg of guaifenesin per tablet and a comparative analgesic Dinyl Spofa containing 200 mg aminofenazoue, 18 mg allobarbital, 12 mg butobarbitalins, 200 mg butobarbitalins were compared. of caffeine in 1 tablet. The methodical arrangement was otherwise the same as in Example 1.

Výsledky Jsou znázorněny v tabulce 2:Results Shown in Table 2:

Tabulka 2. Střední účinné dávky v tbl/kg s mezemi spolehlivostiTable 2. Mean effective doses in tbl / kg with confidence limits

SmrtDeath

Analogie Analogy samice female samci male Směs 325 mg kys. acetylosal. + 200 mg guaifenesinu v i tbl A mixture of 325 mg of acetylsalic acid. + 200 mg guaifenesin in tbl 0,20 (0,11 až 0,35) 0.20 (0.11 to 0.35) 9,55 (6,26 až 12,84) 9.55 (6.26 to 12.84) 11,31 (6,21 až 16j’41) 11.31 (6.21-16j'41) Dinyl Dinyl 0,75 (0,44 až 1,29) 0.75 (0.44 to 1.29) 4,62 (3,91 až 5,34) 4.62 (3.91 to 5.34) 2,41 (2,21 až 2,62) 2.41 (2.21 to 2.62)

Z tabulky vyplývá, že analgetická účinnost testované směsi kyseliny acetylosalicylové s guaifenesinem je 3,75 krát vyěěí (p^0,05) než analgetická účinnost nyní nejvíce užívaného volně prodejného analgetika Dinylu, obsahujícího nežádoucí látky jako aminofenazon, barbituráty a fenacetin. Přitom letální aktivita této směsi byla ?,1 krát (p<O,01) neboThe table shows that the analgesic efficacy of the test mixture of acetylsalicylic acid with guaifenesin is 3.75 times higher (p ^ 0.05) than the analgesic efficacy of the currently used over-the-counter analgesic Dinyl containing undesirable substances such as aminophenazone, barbiturates and phenacetin. The lethal activity of this mixture was ≥1 times (p < 0.01) or

4,7 krát (p^0,001)nižěí než u Dinylu, což má rovněž značný praktický význam, protože kompozitní analgetika patří mezi léčiva nejčastěji používaná při sebevražedných pokusech.4.7 times (p ^ 0.001) lower than that of Dinyl, which is also of great practical importance since composite analgesics are among the drugs most commonly used in suicide attempts.

Příklad 3Example 3

Podobně jako v příkladě 1 byla srovnávána analgetická účinnost směsi kyseliny acetylealicylové (KA) a guaifenesinu se samotnou kyselinou acetylsalicylovou (KA) podle následující tabulky 3Similar to Example 1, the analgesic activity of a mixture of acetylealicylic acid (KA) and guaifenesin was compared with acetylsalicylic acid (KA) alone according to the following Table 3

Tabulka 3Table 3

analgesie (tbl/kg analgesia (tbl / kg ED 50 ED 50 meze épolehlivosti rozsahu range confidence limits Směs 200 mg KA + 325 mg Mixture 200 mg KA + 325 mg 1,0 1.0 Gualfenesin v 1 tbl. Gualfenesin in 1 tab. (0,70 až 1,30) (0.70 to 1.30) Kyselina acylsalicylová 200 mg/tbl Acylsalicylic acid 200 mg / tbl 1,9 (0,62 až 3,24) 1.9 (0.62 to 3.24) Směs 325 mg KA + 200 mg Mixture 325 mg KA + 200 mg 0,20 0.20 guaifenesinu v 1 tbl guaifenesin in 1 tbl (0,11 až 0,35) (0.11 to 0.35) Kys.acetylsal.(KA) 325 mg/tbl Acetylsalic acid (KA) 325 mg / tbl 0,23 (0,82 až 1,85) 0.23 (0.82 to 1.85)

196 459196 459

Směs 4C0 mg KA + 150 mg guaifenesinu v 1 tblMixture of 4C0 mg KA + 150 mg guaifenesin in 1 tbl

Kys. acetyleal. KA 400 mg/tblKys. acetyleal. KA 400 mg / tbl

0,41 (0,24 až 0,58)0.41 (0.24 to 0.58)

0,96· (0,31 až 1,62)0.96 · (0.31 to 1.62)

Z uvedené tabulky vyplývá, že guaifehesin ve směsi β KA v poměru 200 mg: 325 mg potencoval analgetickou účinnost KA cca 6,3 krát, zatímco tatáž směs v poměru 150 mg: 400 mg jen 2,3 krát, nebo při poměru 325 mg/tbl :200 mg/tbl. KA účinnost je zvýšena jen 1,9 krát. Použití:The table shows that guaifehesin in 200 mg: 325 mg β KA potentiated the analgesic potency of KA about 6.3 times, while the same 150 mg: 400 mg only 2.3 times, or 325 mg / tbl: 100 mg / tbl. KA efficiency is increased only 1.9 times. Use:

Bolesti nevlscerálního původu, zejména bolesti hlavy, zubů, při bolestech vertebro-diskogenního původu a kloubů, spojených případně svalovými kontrakturami, při nemocech z nachlazení provázených bolestmi a popřípadě i katarem dýchacích cest.Pain of non-invasive origin, in particular headache, toothache, pain of vertebral discogenous origin and joints, possibly connected with muscle contractures, colds accompanied by pain and possibly catarrh of the respiratory tract.

Claims (1)

PŘEDMĚT VYNÁLEZUSUBJECT OF THE INVENTION Kompozitní analgetikum s obsahem tabletových pojidel a příměsí, vyznačené tím, že se sestává ze směsi dvou aktivních látek, a to kyseliny acetylosalicylové v množství 35 až 75 % hmot. směsi a odpovídajícího množství guaifenesinu.Composite analgesic containing tablet binders and admixtures, characterized in that it consists of a mixture of two active substances, acetylsalicylic acid in an amount of 35 to 75% by weight. of the mixture and the corresponding amount of guaifenesin.
CS33978A 1978-01-18 1978-01-18 Composite analgetic CS196459B1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS33978A CS196459B1 (en) 1978-01-18 1978-01-18 Composite analgetic

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS33978A CS196459B1 (en) 1978-01-18 1978-01-18 Composite analgetic

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS196459B1 true CS196459B1 (en) 1980-03-31

Family

ID=5335324

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS33978A CS196459B1 (en) 1978-01-18 1978-01-18 Composite analgetic

Country Status (1)

Country Link
CS (1) CS196459B1 (en)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1266001A (en) Dihydrocodeine/ibuprofen pharmaceutical compositions and method
US3974281A (en) 5-Methyl-1-phenyl-2-(1H)-pyridone compositions and methods of use
US4042699A (en) Method for reducing serum glucose levels
US4238508A (en) Method for analgesia using 3-hydroxyacetanilide
HK1042303A1 (en) New compounds
JPS61197517A (en) Drug composition
US4404198A (en) Phenyl Salicylate as a topical anti-inflammatory
JPH01180822A (en) Anti-delayed type allergic agent
JPH0141608B2 (en)
US3284298A (en) Analgetic compositions and methods
JPS648602B2 (en)
CS196459B1 (en) Composite analgetic
US8148425B2 (en) Pharmaceutical composition containing phloroglucinol and paracetamol
WO2000066550A8 (en) New compounds
US4328246A (en) Anti Walker 256 carcinoma agent and combination thereof
US4534974A (en) Pharmaceutical compositions with codeine
US3197370A (en) Pyrilamine tannate compositions
HU186341B (en) Pharmaceutical compositions of fungicide activity containing triazol derivatives
US4720379A (en) Use of dimercaptopropanesulfonic acid and dimercapto-propanesuccinic acid for the preparation of pharmaceutical compositions and a method of treatment
HU193845B (en) Process for preparing synergic pharmaceutical preparations comprising flupyrthine and 4-acetamido-phenol
JPS60158149A (en) Antiinflammatory 1,4-naphthoquinone derivative
EP0059031B1 (en) Analgesic and anti-inflammatory composition
NZ204644A (en) Pharmaceutical compositions containing meptazinol and ibuprofen
EP0006845A1 (en) Pharmaceutical composition comprising a 5-aroyl-1-C1-5 alkyl-pyrrole-2-acetic acid compound and acetaminophen or acetylsalicylic acid
EP0492747A2 (en) Pharmaceutical preparation for topical application