CS164891A3 - N-arylalkyl derivatives of 2-aminomethyl-1,4-benzodioxan, and process forpreparing thereof - Google Patents
N-arylalkyl derivatives of 2-aminomethyl-1,4-benzodioxan, and process forpreparing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CS164891A3 CS164891A3 CS911648A CS164891A CS164891A3 CS 164891 A3 CS164891 A3 CS 164891A3 CS 911648 A CS911648 A CS 911648A CS 164891 A CS164891 A CS 164891A CS 164891 A3 CS164891 A3 CS 164891A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- aminomethyl
- benzodioxane
- toluene
- enantiomers
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- JHNURUNMNRSGRO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=C2OC(CN)COC2=C1 JHNURUNMNRSGRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 5
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 3
- OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N Allyl chloride Chemical compound ClCC=C OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 3
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 claims description 2
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical class N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000578 anorexic effect Effects 0.000 claims 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- -1 3,4-di-methoxyphenyl Chemical group 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 244000309464 bull Species 0.000 description 3
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- PGNORGQTVBRAQN-UHFFFAOYSA-N 5-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-ylmethylamino)-2-(2-methylphenyl)-2-propan-2-ylpentanenitrile Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CNCCCC(C(C)C)(C#N)C1=CC=CC=C1C PGNORGQTVBRAQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHSPQGOSGCYPER-UHFFFAOYSA-N 5-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-ylmethylamino)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-propan-2-ylpentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(C(C)C)(C#N)CCCNCC1OC2=CC=CC=C2OC1 YHSPQGOSGCYPER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMCCRUHKNSNKSU-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(2-methylphenyl)-2-propan-2-ylpentanenitrile Chemical compound BrCCCC(C(C)C)(C#N)C1=CC=CC=C1C CMCCRUHKNSNKSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 2
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 description 2
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- PDDQPUUOEBGDSN-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-ylmethyl)piperazine Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CN(CC1)CCN1CC1OC2=CC=CC=C2OC1 PDDQPUUOEBGDSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYXRAWJNXBBDNS-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2OC(CCN)COC2=C1 FYXRAWJNXBBDNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTFUVNONPTVSIK-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-(2-methylphenyl)butanenitrile Chemical compound CC(C)C(C#N)C1=CC=CC=C1C GTFUVNONPTVSIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- ZTBZVVBXACPXRI-UHFFFAOYSA-N 5-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-ylmethylamino)-2-phenyl-2-propan-2-ylpentanenitrile Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CNCCCC(C(C)C)(C#N)C1=CC=CC=C1 ZTBZVVBXACPXRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSTHECAEFYKCPL-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl-methylamino]-2-(2-methylphenyl)-2-propan-2-ylpentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=CC=C1C WSTHECAEFYKCPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOTRONYGHIFSLG-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-propan-2-ylpentanenitrile Chemical compound COC1=CC=C(C(CCCBr)(C#N)C(C)C)C=C1OC XOTRONYGHIFSLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOBFAVLOQBFQIW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-phenyl-2-propan-2-ylpentanenitrile Chemical compound BrCCCC(C(C)C)(C#N)C1=CC=CC=C1 MOBFAVLOQBFQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-bromophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Br PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002908 adrenolytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002213 calciumantagonistic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N cilostazol Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1OCCCCC1=NN=NN1C1CCCCC1 RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004588 cilostazol Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- KLWZLMKMCYTORE-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;hydrobromide Chemical compound Br.C1CCCCC1 KLWZLMKMCYTORE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOCC YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N piperoxan Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CN1CCCCC1 LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- AAZYNPCMLRQUHI-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CC(C)=O.CC(C)OC(C)C AAZYNPCMLRQUHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007342 radical addition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N terazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCO1 VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001693 terazosin Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Description
adičních solí a zdů 1 N-Arylalkylderiváty 2-aminomethy1-1,jich přípravy.
Oblast techniky
Vynález se týká N-arylalkylderizodioxanu a jeho enantiomerů t jejic jejich přípravy. Tyto látky vykazují kalciumantagonistickou,alfaj-adrenolytickou a antitrombotickou aktivitu a mohou býtpoužity pro léčení hypertenze a dalších kardiovaskulárních one-mocnění.
Dosavadní stav techniky
Z odborné a patentové literatury je známo, že početná řa-da látek obecného vzorce II
CN R
I I
Ar-C-CH2CH2CH2N-(CH2)n-Ar1 (II),
^CH ch3 'ch3 v němž Ar značí fenyl nebo substituovaný fenyl, R značí H nebomethyl, n = 2 nebo 3 a Ar^ značí substituovaný fenyl, vykazujekalciumantagonistickou aktivitu. Z těchto látek se již dlouhouřadu let používá pro léčení ischemické choroby srdeční, někte-rých srdečních arytmíí a hypertenze látka vzorce II, v němžAr » 3,4-dimethoxyfenyl, R = methyl, n = 2 a Ar^ = 3,4-dimetho-xyfenyl, známá v odborné literatuře pod generickým názvem ve-rapamil. Ve stadiu klinického hodnocení je látka vzorce II,v němž Ar = 2-methylfenyl, R « methyl, n « 2 a Ar^ = 3,4-di-methoxyfenyl, označovaná generickým názvem mepamil, která máve srovnání s verapamilem výrazně nižší negativně inotropníúčinek (Bláha L. a spol. Čs. autorské osvědčení 258534). Předněkolika lety bylo publikováno (Mitáni K. a spol.i Chem. Pharm.Bull. 36, 367 (1988), Mitani a spol.: Chem. Pharm. Bull. 36, 373 (1988)), že látky obecného vzorce II, v němž Ar značí fe-nyl nebo fenyl substituovaný jednou, dvěmŽLnebo třemi alkoxy-skupinami, R = H nebo methyl a Ar^ značí substituovanou fenyl-oxyskupinu, vykazují kromě kalciumantagonistické aktivity téžalfa-adrenolytickou aktivitu. Dále je z odborné literatury známo, že některé deriváty 2-aminomethyl-l,4-benzodioxanu, například prosympal, piperoxan 2 nebo dibozan kompetitivním způsobem blokují alfa-adrenergní re-ceptory, přičemž jejich S-enantiomery jsou účinnější než R-enantiomery (L.N, Nelson a O.E, Wennerstrom: □ . Med, Chem, 20, 880(1977)).
Podle našich znalostí nebyly zatím nalezeny deriváty 2-aminomethy1-1,4-benzodioxanu, které by vykazovaly kromě alfa-adre-nolytického též kalciumantagonistický účinek·
Podstata vynálezu
Bylo nalezeno, že nové N-arylalkylderiváty racemického2-aminomethy1-1,4-benzodioxanu a jeho (+)- a (-)-enantiomerůobecného vzorce I
v němž Rj = R^ = OCH^ a R^ » H (hydrochlorid derivátu racemá-tu je v dalším textu označován Šifrou vCfb 17951, hydrochloridderivátu (+)-enantiomeru šifrou VÚFB 18019 a hydrochlorid deri-vátu (-)-enantiomeru šifrou VÚFB 18020) nebo Rj = R2 = H aR3 = θΗ3 (hydrochlorid derivátu racemátu je označován dále ši-frou VÚFB 17959, hydrochlorid derivátu (+)-enantiomeru šifrouVÚFB 18007 a hydrochlorid derivátu (-)-enantiomeru šifrou VÚFB18018) nebo Rj = R^ = R3 = H (hydrochlorid derivátu racemátuje dále označován šifrou VÚFB 18087), p jejich adbční selis anorganickými nebo organickými kyselinami farmaceuticky ne-závadnými vykazují při farmakologických testech výraznou hypo-tenzní aktivitu, která je zřejmě výsledkem jejich kalciumanta-gonistického a alfaj-adrenolytického působení, a výraznou anti-trombotickou aktivitu. Na pokusných zvířatech snižují též nitrooční tlak a otevírací tlak močového měchýře. Tyto výsledky jsoupředpokladem pro úspěšnost jejich využití pro léčení hypertenzea dalších kardiovaskulárních onemocnění a případně pro léčenídysurie a glaukomu u lidí.
Pro klinické použití lze látky obecného vzorce I, reqpek- tive jejich adiční soli, obvyklými farmaceutickými postupy/uo vhodných lékových forem, například tobolek, tablet, dražé, in- jekcí, tablet s řízeným uvolňováním účinné látky a pod. 3
Biologickou aktivitu nových látek obecného vzorce I .pro-kazují výsledky dosud provedených farmakologických testů· 1« Kalciumantagonietický účinek
Byl stanoven na izolované, spirálně rozstřižené krysíaortě umístěné v Krebs-Henseleitově živném médiu udržovanémna 37 °C a probublávaném směsí 95 % 0% a 5 % COg· Kontrakcevyvolané K+ depolarizací byly snímány isometricky. Zkoušenélátky byly přidávány v kumulativních dávkách a vasodilatačníúčinek se měřil jako uvolnění kontrakce aorty vyjádřená v pro centech. Koncentrace zkoušenní kontrakce aorty jsou uved
Zkoušená látka VÓFB 17951VÓFB 17959VÓFB 18007VÓFB 18018VÓFB 18019VÓFB 18020VÓFB 18087 látek vyvolávájící 50% sníže-v následující tabulce· IC50 (M) 1,8.10-51,6.10'5 1.5.10- 51,5.10“5 1.6.10- 5 2.5.10- 5 8.5.10- 6 2. alfa-Adrenolytický účinek a) Byl stanoven na izolované, spirálně rozstřižené krysíaortě umístěné v Krebs-Henseleitově živném médiu udržovaném na37 °C a probublávaném směsí 95 % O^ a 5 % CO2· Kontrakce vyvo-lané přidáním noradrenalinu byly snímány isometricky. Byla vo-lena dávka noradrenalinu, která vyvolá maximální odpověS. Zkou-šené látky byly přidávány v kumulativních dávkách a vasodila-tační účinek se měřil jako uvolnění kontrakce aorty vyjádřenáv procentech» V následující tabulce jsou uvedeny koncentracezkoušených látek vyvolávající 50% uvolnění kontrakce.
Zkoušená látka IC50 (M)6.10-6 VÓFB 17951 VÓFB 17959 2,5.10-5 VÓFB 18087 7,6.10-6 V testu ovlivnění postdekapitačních křečí u krys byly hodnoceny látka VÓFB 17951 podaná v dávce 4,6 mg/kg i.v. a látka VÓFB 17959 v dávce 4,2 mg/kg i.v. Obě látky podané 30 minut před dekapitací vysoce signifikantně snižovaly počet postdekapitačních křečí. 4 3. Hypotenzní účinek a) U králíků v celkové pentobarbitálové anestezii byl mě-řen krevní tlak invazivně v a0 femoralis. V následujících ta-bulkách jsou uvedeny průměrné poklesy systolického (ST) a dia-stolického (DT) tlaku vyjádřené v procentech výchozích tlakův postupných intervalech od nitrožilní a orální aplikace zkou-šených látek. Látka i .v.dávka tlak minuty po aplikaci 1 5 30 60 180 VÓFB 17951 0,2 mg/kg ST -28 -24 -25 -18 -13 DT -36 -23 -24 -16 -17 1 mg/kg ST -47 -39 -35 -35 -17 DT -56 -36 -30 -33 -24 VÍJFB 17959 1 mg/kg ST -47 -23 -22 -14 - 8 DT -51 -22 -21 -25 -18 5 mg/kg ST -60 -35 -26 -27 -25 DT -69 -39 -31 -29 -33 VÚFB 18087 4 mg/kg ST -45 -45 -30 -31 -28 DT -58 -43 -29 -29 -32 0,4 mg/kg ST -10 -19 -17 -17 -14 DT -32 -16 -18 -16 -8 Látka p«o, dávka tlak 15 mi nu 30 ty po 60 aplika 120 Cl 180 VÚFB 17951 5 mg/kg ST -6 -14 -17 -13 -15 DT -6 -12 -18 -18 -18 10 mg/kg ST -5 -9 -12 -13 -12 DT -6 -11 -18 -20 -17 VÚFB 17959 10 mg/kg ST -2 -3 -4 -1 +3 - DT -2 -0 -3 -8 -10 50 mg/kg ST -9 -18 -26 -29 -31 DT -5 -12 -18 -18 -18 b) Na psech v celkové pentobarbitálové anestezii byl mě- řen krevní tlak invazivně v a, femoralis. V následujících ta- bulkách jsou uvedeny průměrné poklesy systolického (ST) a dia- 5 stolického tlaku (DT) vyjádřené v procentech výchozích tlakův postupných časových intervalech od nitrožilní a orální apli-kace zkoušených látek. Látka i ,v, dávka Tlak 1 5 minut 30: po 60 aplikaci 180 VČFB 17951 4,6 mg/kg ST -46 -48 -42 -40 -31 • DT -53 -49 -47 -42 -34 0,46 mg/kg ST -46 -47 -41 -41 -26 DT -52 -46 -40 -36 -28 VÚFB 17959 4,5 mg/kg ST -43 -43 -31 -23 -17 DT -63 -46 -29 -25 -14 0,45 mg/kg ST -16 -23 -14 -13 -6 DT -52 -23 -16 -16 -2 VÚFB 18007 4,5 mg/kg ST -47 -33 -27 -22 -17 DT -66 -41 -25 -19 -12 VÚFB 18018 4,5 mg/kg ST -40 -42 -30 -22 -21 DT -54 -46 -29 -24 -22 VÚFB 18019 4,6 mg/kg ST -17 -32 -26 -16 -14 DT -54 -32 - 8 -14 - 8 VÚFB 18020 4,6 mg/kg ST -46 -58 -43 -35 -40 DT -63 -63 -45 -37 -34 VÚFB 18087 4 mg/kg ST -49 -32 -31 o *7 -32 DT -62 -31 -31 —26 -26 0,4 mg/kg ST -33 -29 -29 -19 -4 DT -37 -27 -27 -13 -13 Látka p.o. dávka tlak 15 30 minut 60po < 120 aplikaci 300 VÚFB 17951 4,6 mg/kg ST -9 -11 -14 -19 -24 DT -9 -11 -13 -14 -19 VÚFB 17959 4,2 mg/kg ST -5 -16 -18 -20 -23 DT -5 -20 -20 -20 -21 6 c) Na bdělých opicích byl na paži měřen krevní tlak jiein-vazivně. V následujících tabulkách jsou uvedeny průměrné pokle- sy systolického (ST) a diastolického (DT) tlaku v postupnýchčasových intervalech od nitrožilní a orální aplikace zkoušenélátky vyjádřené v procentech výchozích tlaků. Látka p.o. dávka Tlak 0,5 1 hodin 3 po i 5-6 aplikaci 24 VĎFB 17951 10 mg/kg ST -26 -24 -21 -23 -9 DT -30 -27 -26 *-29 -11 VĎFB 17959 10 mg/kg ST -20 -15 -17 -11 + 1 - DT -16 -15 -16 -10 +5 Látka i. v. dávka Tlak 1 5 minut 30po Í 60 aplikaci 180 VĎFB 17951 i mg/kg ST -50 -53 -39 -29 -19 - DT -58 -60 -46 -30 -23 0,25 mg/kg ST -37 -45 -28 -11 w»8 DT -49 -50 -31 -17 -18 VĎFB 17959 1 mg/kg ST -28 -31 -31 -24 -8 • DT -34 -38 -42 -27 -14 0,25 mg/kg ST -1 -12 -22 -17 -5 DT -4 -15 -24 -20 -7 4. Antitrombotický účinek
Byl stanoven na modelu periferní venozní trombózy, kterýspočívá ve vytvoření trombu v uzavřeném úseku dolní duté žílyanestezovaných krys po podání hypotonického roztoku NaCl. ve-likost trombu se hodnotí jeho vážením po vyjmutí cévy 10 minutpo uzavření žilního úseku* Zkoušené látky se podávají před vy-voláním tvorby trombu. Při hodnocení výsledků se srovnávajíhmotnosti tfcombů u kontrolních zvířat s hmotnostmi trombů uzvířat, jimž byla aplikována zkoušená látka.
Nejnižší zjištěné účinné dávky látky VĎFB 17951 jsou 0,5 mg/kg i.v. a 5 mg/kg p.o. a látky VĎFB 17959 0,25 mg/kg i.v, a 1 mg/kg p.o. Jako srovnávací standard byl použit v tom- 7 to testu cilostazol, u kterého byla ne^nižší zjištěná účinná dávka 25 mg/kg p.o. 5. Vliv na otevírací tlak močového měchýře Látky VÓFB 17951 a VÓFB 17959 v dávce 5 mg/kg i.v. i p.o.snižují otevírací tlak močového měchýře potkanů podobně jakoprazosin nebo terazosin. 6. Vliv na nitrooční tlak Látky VÓFB 17951 a VÓFB 17959 ve formě svého 0,5% roztokuvkápnutím do-spojivkového vaku králíka snižují zřetelně nitro-oční tlak.
Látky obecného vzorce 1 lze podle vynálezu připravit N-al-kylací známého 2-aminomethyl-l,4-benzodioxanu (0. Augstein aspol.: 0. Med. Chem. 8, 446 (1965), NDR pat. 55964; Chem.Abstr. 68, 59588 (1968)) a jeho opticky aktivních enantiome-rů (□.B« Stenlake se spol.: □ . Pharm. Pharmacol. 20, 82 (1968))působením známých aldehydů obecného vzorce III a2 *3
Rj-< V- C-CH2CH2CHsO (III),
^.CH CH3 ch3 ve kterém RpR^a R3 značí totéž jako ve vzorci I (Ger. Offen.2631222; Chem. Abstr. 88, 169796 (1978), L. Bláha a spol.i Čs.autorské osvědčení 258534 (1986), K. Mitani se spol.: Chem.Pharm. Bull. 36, 373 (1988)) za podmínek reduktivní alkylace. K redukci při reakci vznikající Schiffovy báze se použije bu3natriumborhydrid v metnanolu nebo etnanolu nebo katalytická hy-drogenace v nižším alifatickém alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíkuza použití oxidu platičitého nebo paladia na vhodném nosiči,napři klad aktivním uhlí, při teplotě 20 až 40 °C nebo kyselinamravenčí ve vhodném organickém rozpouštědle, například toluenu,obvykle při teplotě varu reakční směsi do skončení vývinu oxiduuhličitého. Produkt obecného vzorcelse z reakční směsi izolujeve formě báze a převádí se neutralizací anorganickými nebo or-ganickými kyselinami na adiční soli.
Dalším způsobem přípravy látek obecného vzorce I je N-al- kylace 2-aminomethy1-1,4-benzodioxanu a jeho enantiomerů halo-
genderiváty obecného vzorce IV 8 (IV),
ve kterém Rp R2 a R3 mají stejný význam jako ve vzorci I a Xznačí Cl nebo Br, při čemž z hlediska vyšší reaktivity výhod-nější bromderiváty lze připravit podle vynálezu radikálovouadicí bromovodíku na alfa-allyl-alfa-isopropylbenzylkyanidobecného vzorce V
ve kterém RjřR2 a Rg značí totéž jako ve vzorci I. Adice bro-movodíku se provádí uváděním bromovodíku do roztoku allylderi-vátu obecného vzorce V v nepolárním rozpouštědle, napříkladhexanu, cyklohexanu nebo toluenu, za přítomnosti katalytickéhomnožství generátoru radikálů, například dibenzoylperoxidu neboazobisisobutyronitrilu, při teplotě 10 až 60 °C. Vlastní alky-lace 2~aminomethyl-l,4-benzodioxanu a jeho enantiomerů brom-derivátem obecného vzorce IV se provádí zahříváním jejich roz-toku v toluenu, ethanolu, acetonu, xylenu nebo dimethylformami-du při teplotě 80 až 140 °C po dobu 6 až 24 hodin za přítomnos-ti alkalických činidel schopných vázat při reakci vznikajícíchbromovodík, s výhodou alkalických uhličitanů nebo hydrogenuhli-čitanů» Bázický produkt obecného vzorce I se z ochlazené re-akční směsi izoluje zředěním vodou a případným vytřepáním pro-duktu do vhodného s vodou nemísitelného rozpouštědla, napříkladtoluenu, a oddestilováním rozpouštědla· Získaná surová bázeobecného vzorce I se převede obvyklými postupy na adiční solis anorganickými nebo organickými kyselinami·
Allylderiváty obecného vzorce V lze připravit podle vyná-
lezu reakcí derivátů benzylkyanidu obecného vzorce VI 9
ve kterém RpR2 a R3 zoa^^ totéž jako ve vzorci I, s allyl-chloridem ve vodném roztoku hydroxidu sodného za přítomnostikvarterní amoniové soli, například tetrabutylamoniumhydrogen-sulfátu při teplotě 20 až 60 °C.
Podrobnosti způsobu přípravy látek obecného vzorce I a meziproduktů jejich přípravy jsou uvedeny v následujících pří-kladech provedení vynálezu, které však rozsah vynálezu v žád-ném smě^ru neomezují. Příklady provedeni vynálezu Příklad 1 alfa-Allyl-alfa-isopropyl-2-methylbenzylkyanid K roztoku 362 g hydroxidu sodného v 362 ml demineralizo- vané vody se přidá 216,6 g alfa-isopropyl-2-methylbenzylkyani-du a 6,4 g tetrabutylamoniumhydrogensulfátu, směs se vyhřejena 40 Ca během asi 3 hodin se k ní za intenzivního míchánípřikape 287 g allylchloridu. Během přikapávání a dalších dvouhodin se teplota reakční směsi udržuje na asi 40 °C. Směs sepak intenzivně míchá 3 hodiny při teplotě 60 °C. Po ochlazenína teplotu místnosti se směs naředí přidáním 550 ml vody a produkt se vytřepe do 450 ml toluenu. Oddělený toluenový roztokse promyje vodou do neutrální reakce a vysuší bezvodým síranemhořečnatým. Po oddestilování toluenu za sníženého tlaku se olejovitý odparek čistí frakcionovanou destilací. Získá se 249 g(93,4 %) produktu s t. varu 122 až 124 °C při 333 Pa.
Analogickým postupem se připraví: alfa-allyl-alfa-isopropyl-3,4-dimethoxybenzylkyanid ve výtěžku96,8 %, t. varu 120 až 122 °C při 7 Pa a alfa-allyl-alfa-isopropylbenzylkyanid ve výtěžku 80,6 %, t. va ru 115 až 117 °C při 330 Pa. 10 Příklad 2 5-Brom-2-isopropyl-2-(2-methylfenyl)valeronitrii
Do roztoku 160 g alfa-allyl-alfa-isopropyl-2-methylbenzyl- kyanidu a 9 g bezvodého dibenzoylperoxidu v 750 ml bezvodéhotoluenu se za míchání uvádí bromovodík 1 hodinu takovou rych-lostí, aby se stačil v reakční směsi rozpouštět. Teplota reak-ční směsi se případným vnějším chlazením udržuje na 25 až 30 6C.Reakční směs se nalije do 450 g míchané směsi vody a ledu. To-luenový roztok se oddělí a promyje důkladně vodným roztokemuhličitanu draselného a siřitanu sodného a nakonec*vodou doneutrální reakce. Toluenový roztok obsahuje podle stanoveníplynovou chromatografií 216,3 g (99 %) produktu a lze ho pou-žít pro alkylační reakce bez dalšího čistění. Příklad 3 5-Brom-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-isopropylvaleroni triiDo roztoku 50 g alfa-allyl-alfa-isopropyl-3,4-dimethoxy- benzylkyanidu a 2,0 g azobisisobutyronitrilu ve 400 ml cyklo-hexanu (nebo n-hexanu) se za míchání uvádí bromovodík 70 minut,kdy podle plynově chromatografického stanovení reakční směsjiž prakticky neobsahuje výchozí allylderivát. Během uváděníbromovodíku se teplota směsi samovolně zvýší až na 40 °C. Re-akční směs se neutralizuje rozmícháním s 200 ml 30% roztokuuhličitanu draselného. Oddělený cyklohexanový roztok se ještědůkladně protřepe s roztokem uhličitanu draselného a nakonecs vodou. Po vysušení bezvodým síranem sodným a oddestilovánícyklohexanu za sníženého tlaku se získá 61,7 g (94 %) produktu,který lze bez dalšího čistění použít k alkylačním reakcím.
Analogickým postupem se připraví 5-brom-2-fenyl-2-isopropylvaleronitril adicí bromovodíku naalfa-allyl-alfa-isopropylbenzylkyanid ve výtěžku 90,2 % ve for-mě olejovitého odparku. Příklad 4 5-(l,4-Benzodioxan-2-ylmethylamino)-2-(3,4-dimethoxyfeny1)-2- —isopropylvaleroni trii
Postup A K roztoku methylátu sodného, získaného rozpuštěním 1,21 g 11 sodíku v 50 ml methanolu se přidá 10,7 g hydrochloridu 2-amino-eethyl-l,4-benzodioxanu a po důkladném promíchání roztok 24 g2-(3,4-dimethpxyfenyl)-2-isopropyl-5-oxovaleronitrilu v 250 mlmethanolu. Směs se zahřívá hodinu k varu a po ochlazení na5 °Cse k ní za míchání přidá 10 g natriumborhydridu. Směs se pakmíchá při teplotě místnosti 2 hodiny a po stání v klidu asi12 hodin se 3o minut zahřívá k varu, Methanol se oddestilujeza sníženého tlaku a odparek se rozmíchá se směsí 500 ml vodya 50 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové· Látky nebázicképovahy se z roztoku odstraní vytřepáním do etheru· Alkalizacívodného roztoku hydroxidem sodným ubolněná báze produktu se vy-třepe do chloroformu· Po vysušení bezvodým síranem sodným sechloroform oddestiluje za sníženého tlaku a získá se 21,0 g(93,53 %) báze produktu, která se obvyklým postupem převedena hydrochlorid s t» tání 158 až 165 °C (aceton - diisopropyl-ether) ·
Postup B
Směs 19,8 g 5-brom-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-isopropylva-leronitrilu a 9,6 g 2-aminomethyl-l,4-benzodioxanu v 20 ml to-luenu a 6,2 g uhličitanu draselného s několika krystaly jodidudraselného ve 43 ml vody se za míchání zahřívá 24 hodin k varu· K ochlazené reakění směsi se přidá za míchání 150 ml vody a150 ml etheru» Po oddělení vrstev se vodná vrstva vytřepe ethe-rem· Spojené organické roztoky se promyjí vodou a po vysušeníbezvodým síranem sodným se rozpouštědla oddestilují za sníže-ného tlaku· Získá se 24,5 g surové báze produktu ve formě svě-tležlutého vi^kózního oleje, která se okyselením svého tetra-hydrofuranového roztoku roztokem chlorovodíku v etheru a při-dáním diisopropyletheru převede na hydrochlorid (11,2 g,41,7 %),t» tání 153 až 160 °C· Jeho elementární analýza i NMR a IČspektra jsou identické s látkou připravenou podle po- stupu A·
Analogicky se připraví: 5-/(+)-1,4-benzodioxan-2-ylmethylamí no/-2-(3,4-dimethoxyfeny1)- -2-isopropylvaleronitrii reduktivní alkylací (+)-2-aminomethyl- -1,4-benzodioxanu 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-isopropy1-5-oxova- leronitrilem podle postupu A. Jeho hydrochlorid má t« tání 134 až 139 °C (aceton - ether), /alfa/^x 43,5 ° (c=0,405,Me0H), 12 5-/(-)-l,4-benzodioxan-2-ylmethylamí no/-2-(3,4-dimethoxyfenyl)--2-isopropylvaleronitril reduktivní alkylací (-)-2-aminomethyl--1,4-benzodioxanu podle postupu A, t. tání jeho hydrochloriduje 129 až 138 °C (aceton - ether), /alfa/p1» -43,98° (c = 0,405,methanol), 5-(lt4-benzodioxan-2-ylmethylamino)-2-isopropyl-2-(2-methylfe-nyl) valeroni trii reduktivní alkylací 2-aminomethyl-l,4-benzo-dioxanu 2-isopropyl-2-(2-methylfenyl)-5-oxovaleronitri lem podlepostupu A ve výtěžku 59 %. T. tání hydrochloridu po. krystaliza-ci ze směsi acetonu a etheru je 120 až 127 °C. Hydrochlorid popřekrystalování ze směsi methanolu a diisopropyletheru tvořísolvát s jednou molekulou methanolu a má t. tání 69 až 78 °C. T. tání hydrogenmaleátu je 104 až 110 °C (isopropylakohol -ether). Podle postupu B byla tato látka připravena alkylací2-aminomethyl-l,4-benzodioxanu 5-brom-2-isopropyl-2-(2-methy1-fenyl) valeronitrilem ve výtěžku 41 %. 5-/(+)-l,4-Benzodioxan-2-ylmethylamino/-2-isopropy1-2-(2-methy1fenyl)valeronitrii byl připraven reduktivní alkylací (+)-2-ami-nomethyl-l,4-benzodioxanu podle postupu A ve výtěžku 68 %. T.tání solvátu hydrochloridu s jednou molekulou methanolu je62 až 69 °C (methanol - ether), /alfa/g°= 44,37 ° (c « 0,746,methanol). 5-/(-)-l,4-Benzodioxan-2-ylmethylamino/-2-isopropyl-2-(2-methy1fenyl)valeronitrii byl připraven reduktivní alkylací (-)-<-ami-nomethyl-l,4-benzodioxanu podle postupu A ve výtěžku 89 %. T. tání solvátu jeho hydrochloridu s jednou molekulou methanoluje 54 až 70 °C (methanol - ether), /alfa/^= -45,47 ° (c=0,746methanol). 5-(l,4-Benzodioxan-2-ylmethylamino)-2-fenyl-2-isopcopylvalero-nitril reduktivní alkylací 2-aminomethy1-1,4-benzodioxanu2-fenyl-2-isopropyl-5-oxovaleronitrilem podle postupu A ve vý-těžku 80 %. T. tání jeho hydrochloridu je 115 až 123 °C (ace-ton - ether). 13
Průmyslová využitelnost N-Arylalkylderiváty 2-aminomethyl-l,4-benzodioxanu a jehoenantiomerů obecného vzorce I a jejich adiční soli s farmaceu-ticky nezávadnými anorganickými a organickými kyselinami, vyro-bené podle vynálezu, jsou použitelné pro výrobu farmaceutickýchpřípravků pro léčení a prevenci kardiovaskulárních chorob apřípadně pro léčení dysurie a glaukomu·
Claims (4)
14 PATENTOVÉ NÁROKY 1* Arylalkylderiváty 2-aminomethyl-l,4-benzodioxanu a jeho(+)- a (-)-enantiomerů obecného vzorce X
2. Způsob přípravy arylalkylderivátů 2-aminomethyl-l,4-benzo-dioxanu a jeho (+)- a (-)-enantiomerů obecného vzorce I po-dle bodu 1 vyznačující se t í m, že se 2-ami-nomethy1-1,4-benzodioxan a jeho (+)- a (-)-enantiomery N-al-kýlu jí bud aldehydem obecného vzorce IXI
CH3 ch3 ve kterém Rj,R2 a ^3 maH stejný význam jako ve vzorci I,za podmínek reduktivní alkylace, přičemž k redukci při re-akci vznikající Schiffovy báze se použije bučí natriumborhyd*·rid v methanolu nebo ether,g??; nebo katalytická hydroger.acev nižším alifatickém alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku za pou-žití oxidu platičitého nebo paladia na vhodném nosiči, na-příklad aktivním uhlí, při teplotě 20 až 40 °C nebo kyseli-na mravenčí ve vhodném organickém rozpouštědle, napříkladv toluenu, při teplotě varu reakční směsi do skončení vývi-
15 ve kterém Rj, R^ a Rg značí totéž jako ve vzorci I, v.niž-ším alifatickém alkoholu se 2 až 4 atomy uhlíku, acetonu,toluenu, xylenu nebo dimethylformamidu za přítomnosti alka-lického činidla schopného vázat při alkylaci vznikajícíbromovodík, například alkalického uhličitanu nebo hydrogen-uhličitanu, při teplotě místnosti až teplotě varu reakčnísměsi po dobu 10 až 24 hodin, a isolovaná báze obecnéhovzorce I se převede neutralizací farmaceuticky vhodnou anor- ·ganickou nebo organickou kyselinou na adiční sůl«
3« Způsob přípravy arylalkylbromidů obecného vzorce IV podlebodu 2 vyznačující se tím, že se adujebromovodík na allylderivát obecného vzorce V
<V), ve kterém Rj, a Rg značí totéž jako ve vzorci I, v nepo-lárním organickém rozpouštědle, například v hexanu, cyklo·hexanu nebo toluenu, za přítomnosti katalytického množstvígenerátoru radikálů, například dibenzoylperoxidu nebo azo-bisisobutyronitrilu, při teplotě 10 až 60 °C,
2^0
O)/ ve kterém Rj = R2 = Rg = H nebo Rj = R2 = OCHg á Rg = Hnebo R| = R^ = H a = CHg, 0 jejich adiční soli s farma-ceuticky vhodnými anorganickými a organickými kyselinami.
4, Způsob přípravy allylderivátů obecného vzorce V podle bodu3 vyznačující se tím, že se derivát ben-zylkyanidu obecného vzorce VI
(VI), ve kterém R^, a Rg značí totéž jako ve vzorci I, alky-luje allylchlor^idem ve vodném roztoku hydroxidu sodného zapřítomnosti kvarterní amoniové soli, například tetrabutyl-amoniumhydrogensulfátu, při teplotě 20 až 60 °C.
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS911648A CS164891A3 (en) | 1991-05-31 | 1991-05-31 | N-arylalkyl derivatives of 2-aminomethyl-1,4-benzodioxan, and process forpreparing thereof |
| JP4509750A JPH06507614A (ja) | 1991-05-31 | 1992-05-27 | ２−アミノメチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンのｎ−アリールアルキル誘導体およびその製造方法 |
| PCT/CS1992/000015 WO1992021671A1 (en) | 1991-05-31 | 1992-05-27 | N-arylalkylderivatives of 2-aminomethyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine and the process of preparation thereof |
| CA002102109A CA2102109A1 (en) | 1991-05-31 | 1992-05-27 | N-arylalkylderivatives of 2-aminomethyl-2,3-dihydro-1, 4-benzodioxine and the process of preparation thereof |
| US08/150,047 US5424456A (en) | 1991-05-31 | 1992-05-27 | N-arylalkylderivatives of 2-aminomethyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine and the process of preparation thereof |
| EP92910916A EP0587625B1 (en) | 1991-05-31 | 1992-05-27 | N-arylalkylderivatives of 2-aminomethyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine and the process of preparation thereof |
| DE69218768T DE69218768T2 (de) | 1991-05-31 | 1992-05-27 | N-arylalkylderivate von 2-aminomethyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine und verfahren zur herstellung |
| DK92910916.3T DK0587625T3 (da) | 1991-05-31 | 1992-05-27 | N-arylalkylderivater af 2-aminomethyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin og fremgangsmåde til fremstilling deraf. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS911648A CS164891A3 (en) | 1991-05-31 | 1991-05-31 | N-arylalkyl derivatives of 2-aminomethyl-1,4-benzodioxan, and process forpreparing thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS164891A3 true CS164891A3 (en) | 1992-12-16 |
Family
ID=5351360
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS911648A CS164891A3 (en) | 1991-05-31 | 1991-05-31 | N-arylalkyl derivatives of 2-aminomethyl-1,4-benzodioxan, and process forpreparing thereof |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5424456A (cs) |
| EP (1) | EP0587625B1 (cs) |
| JP (1) | JPH06507614A (cs) |
| CA (1) | CA2102109A1 (cs) |
| CS (1) | CS164891A3 (cs) |
| DE (1) | DE69218768T2 (cs) |
| DK (1) | DK0587625T3 (cs) |
| WO (1) | WO1992021671A1 (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006089053A2 (en) | 2005-02-17 | 2006-08-24 | Wyeth | Cycloalkylfused indole, benzothiophene, benzofuran and indene derivatives |
| US8084404B2 (en) * | 2005-07-20 | 2011-12-27 | Chevron Oronite Company Llc | Crankcase lubricating oil composition for protection of silver bearings in locomotive diesel engines |
| US8799064B2 (en) * | 2009-03-20 | 2014-08-05 | Recyclebank, Llc | System for cross-integration of consumer loyalty programs and methods thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1054104A (cs) * | 1962-07-20 | |||
| DE3144150A1 (de) * | 1981-04-10 | 1982-12-09 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | (omega)-cyan-1,(omega)-diphenyl-azaalkan-derivate, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
-
1991
- 1991-05-31 CS CS911648A patent/CS164891A3/cs unknown
-
1992
- 1992-05-27 WO PCT/CS1992/000015 patent/WO1992021671A1/en active IP Right Grant
- 1992-05-27 EP EP92910916A patent/EP0587625B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-27 CA CA002102109A patent/CA2102109A1/en not_active Abandoned
- 1992-05-27 DE DE69218768T patent/DE69218768T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-27 US US08/150,047 patent/US5424456A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-27 DK DK92910916.3T patent/DK0587625T3/da active
- 1992-05-27 JP JP4509750A patent/JPH06507614A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5424456A (en) | 1995-06-13 |
| JPH06507614A (ja) | 1994-09-01 |
| EP0587625B1 (en) | 1997-04-02 |
| DE69218768T2 (de) | 1997-10-23 |
| DK0587625T3 (da) | 1997-10-13 |
| EP0587625A1 (en) | 1994-03-23 |
| DE69218768D1 (de) | 1997-05-07 |
| CA2102109A1 (en) | 1992-12-01 |
| WO1992021671A1 (en) | 1992-12-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU769081B2 (en) | NPY antagonists: spiroisoquinolinone derivatives | |
| RU2114108C1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ 7-(2-АМИНОЭТИЛ)БЕНЗОТИАЗОЛОНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРОИЗВОДНЫЕ N-[2-(4-ГИДРОКСИ-2-ОКСО-3H-1,3-БЕНЗОТИАЗОЛ-7-ИЛ)ЭТИЛАМИДА]ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПРОЯВЛЯЮЩАЯ АГОНИСТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ В ОТНОШЕНИИ β2-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ | |
| EP0125783B1 (en) | Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors | |
| US4847254A (en) | CNS affecting 5-oxy-3-aminomethyl-dihydro-benzofurans and benzothiophenes | |
| JPH09512786A (ja) | ベータ−アドレナリン受容体アゴニスト活性を有する新規複素環エタノールアミン誘導体 | |
| IE54667B1 (en) | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2637737B2 (ja) | 新規な薬剤 | |
| EP0101381B1 (fr) | Trifluorométhylphényltétrahydropyridines à activité anorexigène, un procédé de préparation et compositions pharmaceutiques | |
| JPS62167752A (ja) | フエニルアセトニトリル誘導体その医薬組成物および哺乳動物におけるカルシウムイオンきつ抗作用または抗高圧作用促進方法 | |
| CZ397598A3 (cs) | Derivát 5-fenoxyalkyl-2,4-thiazolidindionu, způsob jeho přípravy, meziprodukty pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| JP2502343B2 (ja) | 薬学的に活性な置換ベンズアミド | |
| JPS6040428B2 (ja) | 新規３−アリ−ル−２−オキサゾリジノン誘導体、その製法及び該誘導体を含有する抗抑うつ剤 | |
| JPH0212949B2 (cs) | ||
| JPS63310872A (ja) | ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ抑制剤 | |
| EP0237191A1 (en) | 3-alkoxy-2-aminopropylamines useful as cardiovascular agents | |
| CS164891A3 (en) | N-arylalkyl derivatives of 2-aminomethyl-1,4-benzodioxan, and process forpreparing thereof | |
| CN1100759C (zh) | 呫吨和吖啶衍生物及其用途 | |
| JP2010535174A (ja) | Ｎ−ピペリジン−４−イルメチルアミド誘導体及びモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬としてのその使用 | |
| FR2460294A1 (fr) | Nouveaux oxime-ethers, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| FR2467203A1 (fr) | Derives de 1,2,4-oxadiazolin-5-one, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| CH634311A5 (fr) | Derives du benzo(d)thiazole, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique. | |
| EP0101379B1 (fr) | Benzamides, leurs sels, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| CN87103808A (zh) | 多巴胺-β-羟化酶抑制剂 | |
| CA1116633A (en) | Aminoalkylindans and use as hypotensive agents | |
| US4707488A (en) | Dopamine-β-hydroxylase inhibitors and use thereof |