CN209368298U - 药效模拟装置 - Google Patents
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Abstract
本实用新型涉及一种药效模拟装置及药效模拟方法，包括细胞培养池、第一传输管道、第二传输管道、磁场发生装置和加热装置，细胞培养池设有进液管和排液管，第一传输管道和第二传输管道分别与进液管连通，第一传输管道用于传输磁性热敏微球，第二传输管道用于传输细胞培养液，磁场发生装置用于在第一传输管道中产生可变的磁场以控制磁性热敏微球的传输速度，加热装置用于加热进液管以使进液管中的磁性热敏微球释放其携带的药物。该药效模拟装置可以实现细胞培养池中的药物浓度按照患者血液中的变化方式进行变化，从而很好地预测患者细胞在模拟给药环境下的最佳用药配伍、剂量，以及预测耐药的发生，有利于进行针对性的个体化治疗。
Description
技术领域
本实用新型涉及药动学领域，特别是涉及一种药效模拟装置。
背景技术
癌症是目前严重威胁全球居民健康的因素之一，中国发病率已接近全球发病率，但由于医疗资源相对缺乏，诊治水平受限等复杂因素，死亡率却远远高于全球癌症死亡率，癌症防治已刻不容缓。目前针对癌症的治疗方案和药物开发是医疗界研究的热点，尽管近些年已经成功开发出了不少有效药物，大大提高了癌症患者生存率，但仍有相当多的癌症患者没有的获得理想的疗效。临床研究表明，由于不同患者存在个体差异，导致同样的治疗方案对不同癌症患者效果不同。主要原因在于，患者体内的相关蛋白表达不同、患者体质、自身状态等不同导致了代谢过程的差异，同一剂量的药物在不同患者体内，其药代动力学曲线可能完全不同，以患者为中心的个体化诊疗便成为了癌症诊治的发展趋势。
目前国内外使用较多，能用于癌症临床个体化治疗的手段大多为体外药物筛选，即体外药敏测试实验，在临床用药前通过体外培养组织细胞筛选出敏感性药物，以进行针对性的个体化治疗。但是这类技术虽然能够预测敏感药物种类，但不能确定敏感药物的剂量。在现有的技术体系下，即使得到了敏感药物的种类，临床给药的剂量仍然需要依赖临床医生的经验，会面临到给药剂量过多(副作用大)或给药剂量过少(药物对癌细胞的杀伤力不足)的问题，影响化疗效果。可见，体外药敏测试试验无法较好地模拟体液中的药物代谢情况，无法满足个体化给药的需求。
实用新型内容
基于此，有必要提供一种能够更好地模拟体液中的药物代谢情况的药效模拟装置。
一种药效模拟装置，包括细胞培养池、第一传输管道、第二传输管道、磁场发生装置和加热装置，所述细胞培养池设有进液管和排液管，所述第一传输管道和所述第二传输管道分别与所述进液管连通，所述第一传输管道用于传输磁性热敏微球，所述第二传输管道用于传输细胞培养液，所述磁场发生装置用于产生可变的磁场以作用于所述第一传输管道中的所述磁性热敏微球，从而控制所述磁性热敏微球的传输速度，所述加热装置用于加热所述进液管以使所述进液管中的所述磁性热敏微球受热释放其携带的药物。
本实用新型的药效模拟装置在进行药效模拟时，只需将目标细胞培养于细胞培养池中，通过第一传输管道传输磁性热敏微球，通过第二传输管道传输细胞培养液，并通过磁场发生装置产生的变化的磁场，控制磁性热敏微球的传输速度，然后利用加热装置使磁性热敏微球在通过进液管时将所携带的药物完全释放，从而实现药物按照预设的方式进行释放，模拟体内的吸收过程。磁场的变化曲线是根据患者体内药物浓度的变化曲线即药代动力学曲线进行设定，通过磁场发生装置控制磁场的变化，来实现细胞培养池中的药物浓度按照患者血液中的变化方式进行变化，然后观察患者细胞在此环境下的反应，如此便能够很好地预测患者细胞在模拟给药环境下的最佳用药配伍、剂量，以及预测耐药的发生，有利于进行针对性的个体化治疗，满足个体化给药的需求。
在其中一个实施例中，所述磁场发生装置产生的磁场的方向与所述第一传输管道中的所述磁性热敏微球的传输方向相同。
在其中一个实施例中，所述第一传输管道呈直线型，长度为0.2m～1.5m。
在其中一个实施例中，所述加热装置为电阻丝加热装置。
在其中一个实施例中，所述排液管中设有半透膜，所述半透膜用于防止所述细胞培养池中的细胞从所述排液管流出。
在其中一个实施例中，所述半透膜的孔径小于10μm。
在其中一个实施例中，所述磁场发生装置为数控磁场发生器。
在其中一个实施例中，所述第一传输管道和所述第二传输管道为聚氯乙烯管道。
附图说明
图1为一实施例的药效模拟装置的结构示意图；
图2为两个高斯分布曲线的组合图；
图3为一个药代动力学曲线图；
图4为曲线近似算法流程图；
图5为等效性验证中所使用的磁性热敏脂质体的性能参数；
图6为等效性验证中SD大鼠体内的药物浓度变化曲线和药效模拟装置中的药物浓度变化曲线。
具体实施方式
为了便于理解本实用新型，下面将对本实用新型进行更全面的描述，并给出了本实用新型的较佳实施例。但是，本实用新型可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本实用新型的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本实用新型的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本实用新型的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本实用新型。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
如图1所示，本实用新型一实施例的药效模拟装置100，包括细胞培养池10、第一传输管道20、第二传输管道30、磁场发生装置40和加热装置(图未示)。
细胞培养池10设有进液管11和排液管12。第一传输管道20和第二传输管道30分别与进液管11连通，第一传输管道20用于传输磁性热敏微球200，第二传输管道30用于传输细胞培养液。磁场发生装置40用于产生可变的磁场以作用于第一传输管道20中的磁性热敏微球200，从而控制磁性热敏微球200的传输速度，加热装置用于加热进液管11以使进液管11中的磁性热敏微球200受热释放其携带的药物。
传统的药敏试验不能准确预测剂量的原因在于药物加入培养液后，细胞培养液中的药物浓度就几乎是恒定的，在这种状态下的细胞，与体内细胞相差甚远。因为人体内细胞浸润在体液中，在给药后，药物进入肠道吸收，再随着血液分布到身体各处，这是一个动态的过程。如果采用动物实验，即将患者的活体肿瘤组织直接植入免疫缺陷鼠上，从而建立一个活体肿瘤模型用于疗效预测，同样也无法满足要求。一方面是时间过长，肿瘤组织在小鼠体内的生长一般需要两个月或更长时间，直至成瘤。当自体肿瘤组织在小鼠体内生长的这段时间里，患者通常正在接受常规治疗方法的治疗，因此患者体内的情况可能已经发生变化，得到的结果具有严重的滞后性，而且周期过长很可能导致错过最佳治疗时间。另一方面则是样本量有限，成本较高。将人体肿瘤组织接种到小鼠体内，则必然受限于小鼠的数量，在进行药物的敏感性试验中，很难做到同时对大量的临床给药方案进行尝试和预测，由于人体和鼠的差异，更不可能做到剂量评估。如果采用微流控技术，即通过微网络管道控制流体进行浓度梯度稀释，再将患者细胞培养在此环境下，实现环境药物浓度的曲线变化，但也难以较好地模拟患者体内的药动学曲线，只能得到一个两边对称的浓度曲线。由于药物代谢曲线有很强的个体化差异，所以此技术也无法较好地实现临床个体化给药的模拟。
本实施例的药效模拟装置100在进行药效模拟时，只需将目标细胞培养于细胞培养池10中，通过第一传输管道20传输磁性热敏微球，通过第二传输管道30传输细胞培养液，并通过磁场发生装置40产生的变化的磁场，控制磁性热敏微球的传输速度，然后利用加热装置使磁性热敏微球在通过进液管11时将所携带的药物完全释放，从而实现药物按照预设的方式进行释放，模拟体内的吸收过程。磁场的变化曲线是根据患者体内药物浓度的变化曲线即药代动力学曲线进行设定，通过磁场发生装置40控制磁场的变化，来实现细胞培养池10中的药物浓度按照患者血液中的变化方式进行变化，然后观察患者细胞在此环境下的反应，如此便能够很好地预测患者细胞在模拟给药环境下的最佳用药配伍、剂量，以及预测耐药的发生，有利于进行针对性的个体化治疗，满足个体化给药的需求。可以理解，细胞培养池中可以培养细胞、组织和器官等。
以下具体地阐述磁场变化曲线的分析与计算，第一传输管道20的长度记为L0，磁场发生装置40的磁场强度记为H，第一传输管道20中为含有磁性热敏微球的细胞培养液，磁性热敏微球的浓度为c1。
磁性热敏微球在流动的细胞培养液中的受力Fv为：
Fv＝6πrηv0
其中r为磁性热敏微球的平均半径，η为流体粘度，v0为流体速度即细胞培养液的传输速度。
磁性热敏微球在初始磁场中所受磁场力FH为：
其中W为单个磁性热敏微球所携带的平均磁化强度，H0为初始磁场的磁场强度。
释药过程开始后，磁场强度H以设定好的函数曲线变化，此时磁性热敏微球开始移动，对于磁性热敏微球的加速度a有：
a＝(Fv-FH)/m
若想模拟细胞培养池10中的药物浓度变化曲线与体内药物代谢规律类似，只需要控制磁性热敏微球的释放速度(即传输速度)v1的变化规律即可。而释放速度v1只受加速度a的影响。以血药浓度代谢规律为一级动力学方程为例，逆向推理可得：
但是此时，解上述方程组得到t0的解一元n(k/k0)次方程，无固定解，且k和k0在体内的数值并不是完全固定的，导致t0的解不稳定。
为了简化运算难度，考虑到个体状态的不同和药代动力学曲线本身的不稳定性，药效模拟装置100的目的不一定强求与体内药物代谢过程完全一样，而是要突出个体化差异的特征。在传统药代动力学中，最能体现个体化差异的三个变量为药峰浓度Cmax、达峰时间tmax和半衰期t1/2。根据此原理，可以将原本的药代动力学曲线简化成两个高斯分布曲线组成，如图2～图3所示。将药代动力学曲线用两个高斯分布曲线近似，由于高斯分布曲线有：
只有两个参数，位置参数μ和尺度参数σ，而位置参数又由(tmax，Cmax)决定，所以两者的差别只在尺度参数σ上，很容易根据药代动力学曲线近似求出两个高斯分布曲线，曲线近似算法流程如图4所示。而高斯曲线的形式较为简单，只有一个幂指数形式，非常便于计算。
以v1＝f(t)＝Aekt为例，以极限法对释药过程积分进行计算得：
在此释药过程中，对于任意时间点上，细胞培养池内的药物浓度c为：
则可解得，磁场变化曲线为：
其中，D为单位微球载药量，c1为磁性热敏微球的浓度，v1为磁性热敏微球的传输速度，v0为第二传输管30的空白培养液的固定速度，W为单个磁性热敏微球所携带的平均磁化强度。可以理解，磁场变化曲线的计算方法不限于此，可根据需要通过其他任何方式计算得出。
在一个具体示例中，磁场发生装置40产生的磁场的方向与第一传输管道20中的磁性热敏微球200的传输方向相同。如此，便于较好地控制第一传输管道20中磁性热敏微球200的传输速度。可以理解，磁场的方向不限于此，只要能使磁性热敏微球200按照所需的传输速度向细胞培养池10传输即可。
在一个具体示例中，第一传输管道20呈直线型，长度为0.2m～1.5m。
在一个具体示例中，加热装置为电阻丝加热装置。可以理解，加热装置不限于此，可根据需要选择。
在一个具体示例中，药效模拟装置100还包括冷却装置(图未示)，冷却装置用于冷却经加热装置加热的磁性热敏微球及其释放的药物，以避免温度过高对细胞生长产生较大影响。
在一个具体示例中，排液管12中设有半透膜13，半透膜13用于防止细胞培养池10中的细胞从排液管12流出。可选地，半透膜13的孔径小于10μm，以较好地拦截细胞。
在一个具体示例中，磁场发生装置40为数控磁场发生器，从而可方便快捷的设定磁场变化的曲线。
在一个具体示例中，第一传输管道20和第二传输管道30为聚氯乙烯管道，耐化学药品性能高，机械强度良好。可以理解，材质种类不限于此，可根据需要选择。
本实用新型一实施例的药效模拟方法，包括以下步骤S1～S4：
S1、提供上述药效模拟装置，并在细胞培养池中培养细胞。
S2、通过第一传输管道20传输磁性热敏微球，通过第二传输管道30传输细胞培养液。
S3、根据药代动力学曲线计算得到磁场变化曲线。
S4、通过磁场发生装置40在第一传输管道中产生磁场，且磁场强度根据上述磁场变化曲线而变化。
在一个具体示例中，第二传输管道30传输细胞培养液的速度为0.000001m3/h～0.0001m3/h。
在一个具体示例中，磁性热敏微球为P(NIPAM-AA)/Fe3O4/SiO2微球，平均粒径为90nm～110nm，饱和磁化强度为70～74emu/g，Zeta电位为-17mV～-16mV，临界温度为49～51℃，平均药物装载量为72～120mg/g。可以理解，磁性热敏微球的种类不限于此，可根据需要选择。
可选地，P(NIPAM-AA)/Fe3O4/SiO2微球的制备方法包括以下步骤：热溶剂法制备Fe3O4微球；Stober法制备Fe3O4/SiO2微球；Pickering乳液法制备P-Fe3O4/SiO2微球；利用N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)和丙烯酸(AA)得到P(NIPAM-AA)/Fe3O4/SiO2微球。
热溶剂法制备Fe3O4微球的步骤包括：取FeCl3·6H2O和柠檬酸钠溶于乙二醇中，超声使其完全溶解，随后加入无水乙酸钠，搅拌至完全溶解(转速约600r/min)后装入反应釜中，于190℃～210℃反应14h～16h，反应完成后取出反应釜冷却至室温，过滤，洗涤，干燥，得到中空的Fe3O4微球。
Stober法制备Fe3O4/SiO2微球的步骤包括：将Fe3O4微球超声分散在乙醇、去离子水和氨水的混合溶液中，持续搅拌25min～35min后，加入TEOS，继续搅拌8h～12h，然后离心分离，乙醇洗涤，干燥后得到Fe3O4/SiO2微球。
Pickering乳液法制备P-Fe3O4/SiO2微球的步骤包括：将Fe3O4/SiO2微球超声分散在去离子水中，升温后加入石蜡，剧烈搅拌进行乳化得到wax/Fe3O4/SiO2颗粒。用滤纸过滤，收集wax/Fe3O4/SiO2颗粒，然后加入NaOH溶液并静置以除去被石蜡包埋的SiO2壳层。再次磁分离微球，然后反复水洗，乙醇洗涤。将以上处理后的微球浸入氯仿中，然后超声，再次磁分离微球，倒掉氯仿溶液。最后将磁分离收集到的微球用乙醇多次洗涤，水洗，并加入草酸水溶液中，腐蚀开孔处理15min、30min、45min、60min等，可得到不同开孔大小的P-Fe3O4/SiO2微球。
利用N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)和丙烯酸(AA)得到P(NIPAM-AA)/Fe3O4/SiO2微球的步骤包括：将P-Fe3O4/SiO2微球加入水中，超声分散，然后加入AA，通氮气并搅拌，然后向该溶液中依次加入NIPAM、N,N'-亚甲基双丙烯酰胺(MBA)和SDS，继续搅拌，缓慢加入过硫酸铵(APS)，高温反应。冷却至室温后采用磁分离微球，经多次洗涤后真空干燥，得到P(NIPAM-AA)/Fe3O4/SiO2微球。
以下为具体实施例。
实施例1
取2.61g FeCl3·6H2O和0.08g柠檬酸钠溶于64mL乙二醇中，超声使其完全溶解，随后加入5.76g无水乙酸钠，搅拌至完全溶解(转速约600r/min)后装入50mL反应釜中，于200℃反应15h，反应完成后取出反应釜冷却至室温，过滤，洗涤，干燥，得到中空的Fe3O4微球。
将100mg Fe3O4微球超声分散在20mL乙醇、2mL去离子水和0.2mL氨水的混合溶液中，持续搅拌30min后，加入30μL TEOS，继续搅拌10h，然后离心分离，乙醇洗涤，干燥后得到Fe3O4/SiO2微球。
取50mg Fe3O4/SiO2微球超声分散在20mL去离子水中，升温至80℃，加入0.3g石蜡，剧烈搅拌15min进行乳化得到wax/Fe3O4/SiO2颗粒。用1000nm的滤纸过滤三次，收集wax/Fe3O4/SiO2颗粒，然后加入1mol/L的NaOH溶液30mL并静置24h以除去被石蜡包埋的SiO2壳层。再次磁分离微球，然后反复水洗，乙醇洗涤。将以上处理后的微球浸入10mL氯仿中12h，然后超声10min，再次磁分离微球，倒掉氯仿溶液。最后将磁分离收集到的微球用乙醇多次洗涤，水洗一次，并加入0.025mol/L草酸水溶液中，腐蚀开孔处理45min，得到P-Fe3O4/SiO2微球。
将100mg P-Fe3O4/SiO2微球加入50mL水中，超声分散30min，然后加入AA，通氮气，于70℃搅拌4h，然后向该溶液中依次加入NIPAM、MBA和SDS，继续搅拌30min，缓慢加入APS，70℃持续反应20h。冷却至室温后采用磁分离微球，经多次洗涤后于60℃真空干燥，得到P(NIPAM-AA)/Fe3O4/SiO2微球。该微球的平均粒径为100nm，饱和磁化强度为72.7emu/g，Zeta电位为-16.8mV，临界温度为50℃，平均药物装载量为100mg/g。
某患者体内齐多夫定药物浓度简化方程为：
C＝-6267×e-2.14t+7680×e-1.3t+1752×e-0.38t
计算得到其高斯分布函数近似方程为：
细胞培养液粘度系数η为0.8949×10-3，第一传输管道20的长度L0为0.5m，细胞培养液的传输速度固定为0.00001m3/h。计算得磁场变化曲线：
设定参数使磁场发生装置40产生按照上述磁场变化曲线变化的磁场即可。
等效性验证
对SD大鼠进行喂药，然后收集血液浓度变化，然后根据非房室模型所得的大鼠体内恩替卡韦血药浓度变化的方程，计算得到磁场变化的方程。选择平均粒径为120nm、饱和磁化强度为38emu/g的磁性热敏脂质体，相变温度为42℃时，药物5min内释放率为78％，具体特性如图5所示，其中A为磁性热敏脂质体磁滞曲线，B为磁性热敏脂质体半径分布，C为磁性热敏脂质体不同温度下的药物释放曲线。我们通过上述药效模拟装置控制磁性热敏脂质体的释放来模拟SD大鼠体内的药物浓度变化过程，细胞培养池中培养肝组织，第二传输管道中固定流速的空白培养液可模拟血液流动，其对释放的药物具有稀释作用，则药物的浓度变化主要由磁性热敏脂质体与第二传输管道中培养液混合时的运动速度来决定。当装置开始工作时，包裹着药物的磁性热敏脂质体在磁场的作用下开始运动，磁场大小的变化来改变脂质体的运动速度，进而改变药物释放量。当脂质体被加热装置加热产生药物的释放，然后被冷却装置降温至37℃，进入细胞培养池中与细胞发挥作用。
按照血药浓度采集方式，对细胞培养池内及肝组织内的药物浓度进行采集并测定恩替卡韦(ETV)及其活性成分ETV-TP的浓度，结果如图6所示，其中A为细胞培养池内的药物浓度变化曲线和SD大鼠血液中的药物浓度变化曲线，B为细胞培养池中肝组织内的药物浓度变化曲线与SD大鼠肝脏中的药物浓度变化曲线，C为细胞培养池中肝组织内的活性药物浓度变化曲线与SD大鼠肝脏中的活性药物浓度变化曲线。可以看出，细胞培养池内药物浓度变化与SD大鼠血液中浓度变化基本一致，细胞培养池内培养的肝组织中药物浓度变化也与SD大鼠肝脏中近似，相应地细胞培养池内培养的肝组织中活性药物浓度变化也与SD大鼠肝脏中近似。考虑到磁性热敏脂质体在相变以前会随着时间的增长，载药量有所损耗(根据前期测定，37℃下，脂质体12h载药量下降10％)，且储药库的浓度也有一定量的变化(尽管储药库浓度远远大于模拟消耗浓度)。因此在装置模拟后期，装置模拟的浓度逐渐低于正常浓度。但是从两者的药动学参数的计算结果来看，差别并不明显。经对数转换后利用Winnolin软件进行等效性分析，ETV在SD大鼠血液和肝脏中的参数与装置模拟数据的AUC0-t和AUC0-∞85％置信区间在80.00％-125.00％范围内，用非参数检验对各组的Cmax和T1/2进行统计分析，无显著性差异(P>0.05)，可认为细胞培养池内药物变化与体内基本等效，细胞培养池内组织浓度变化与体内基本等效。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本实用新型的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对实用新型专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本实用新型构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本实用新型的保护范围。因此，本实用新型专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (8)
1.一种药效模拟装置，其特征在于，包括细胞培养池、第一传输管道、第二传输管道、磁场发生装置和加热装置，所述细胞培养池设有进液管和排液管，所述第一传输管道和所述第二传输管道分别与所述进液管连通，所述第一传输管道用于传输磁性热敏微球，所述第二传输管道用于传输细胞培养液，所述磁场发生装置用于产生可变的磁场以作用于所述第一传输管道中的所述磁性热敏微球，从而控制所述磁性热敏微球的传输速度，所述加热装置用于加热所述进液管以使所述进液管中的所述磁性热敏微球受热释放其携带的药物。
2.根据权利要求1所述的药效模拟装置，其特征在于，所述磁场发生装置产生的磁场的方向与所述第一传输管道中的所述磁性热敏微球的传输方向相同。
3.根据权利要求1所述的药效模拟装置，其特征在于，所述第一传输管道呈直线型，长度为0.2m～1.5m。
4.根据权利要求1所述的药效模拟装置，其特征在于，所述加热装置为电阻丝加热装置。
5.根据权利要求1所述的药效模拟装置，其特征在于，所述排液管中设有半透膜，所述半透膜用于防止所述细胞培养池中的细胞从所述排液管流出。
6.根据权利要求5所述的药效模拟装置，其特征在于，所述半透膜的孔径小于10μm。
7.根据权利要求1～6任一项所述的药效模拟装置，其特征在于，所述磁场发生装置为数控磁场发生器。
8.根据权利要求1～6任一项所述的药效模拟装置，其特征在于，所述第一传输管道和所述第二传输管道为聚氯乙烯管道。
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| CN109401968A (zh) * | 2018-12-13 | 2019-03-01 | 余鹏 | 药效模拟装置和药效模拟方法 |
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