CN205413065U

CN205413065U - 用于分离溶液组分的装置

Info

Publication number: CN205413065U
Application number: CN201490000677.9U
Authority: CN
Inventors: H·里奇; K·梅多斯
Original assignee: Sai Mo Electronics Manufacturing Co Ltd
Current assignee: Sai Mo Electronics Manufacturing Co Ltd
Priority date: 2013-05-21
Filing date: 2014-05-01
Publication date: 2016-08-03
Anticipated expiration: 2024-05-01
Also published as: WO2014187655A1; DE212014000128U1

Abstract

一种用于分离溶液组分的装置，该装置包括：用于接收溶液的孔；连接至该孔用于接收来自该孔的溶液的出口管，其中该出口管具有的直径比该孔小；以及在该出口管内用于保留来自溶液的一种或多种组分的多孔复合吸附剂，其中该复合吸附剂是呈烧结的固体组合物的形式，该固体组合物至少包含烧结在一起的多孔聚合物颗粒和吸附剂颗粒，该复合吸附剂被推动装配到该出口管中以便在该出口管内形成紧密配合，并且其中该出口管在其中具有限制物，该限制物的作用是停止该复合吸附剂在该出口管中的行进超过该限制物的位置。该装置可以是用于液体的浓缩器，例如在LC或LC/MS分析之前。

Description

用于分离溶液组分的装置

技术领域

本发明涉及分离液体溶液的组分并且由此纯化和/或浓缩该溶液，特别地，但不排他地，作为用于液相色谱法和/或质谱法的样品制备的一部分。

背景技术

液相色谱法(LC)，尤其是当与质谱法(MS)联用时，是一种用于分析例如医疗用药和生物样品的重要技术。肽仅是现今常规地需要通过LC/MS分析的一种类型的分子。在通过LC/MS分析之前传统的样品制备需要纯化和/或浓缩步骤。然而，浓缩步骤可能导致感兴趣的组分的最高达95％的蒸发损失，例如肽，由于不可逆结合到浓缩容器的壁上。蒸发和浓缩步骤因此在生产率方面是一项费时且昂贵的活动。

固相萃取(SPE)是在LC之前的用于制备样品的技术。它包括使用典型地保持在某种类型的柱或小柱(cartridge)中的吸附剂从典型地含有多种组分的液体溶液中去除一种或多种化学组分同时保持其他组分在该液体中。以这种方式，可以在分析之前去除不想要的组分。在一种类型的实施例中，感兴趣的组分使用吸附剂被去除并且随后从该吸附剂被回收在另一种液体中。可以按这种方式纯化和/或浓缩感兴趣的组分。在另一种类型的实施例中，使用吸附剂从液体中去除一种或多种不想要的组分。

在常规的SPE中，吸附剂是呈粉末的形式，即松散颗粒。吸附剂颗粒然后保持在两个固定的多孔滤芯(frit)之间并且待浓缩的液体流动穿过第一滤芯，紧接着吸附剂颗粒并且然后第二滤芯。然而，使用松散吸附剂颗粒具有许多缺点。除了要求提供两个滤芯并与吸附剂装配在一起的简单缺点之外，滤芯的存在增加了占据的体积，这可能增加色谱分析中样品带的宽度。每当制备SPE柱时，必须测量吸附剂颗粒的量并且该量可能在柱与柱之间略微变化，连同填装密度以及其他因素，这可能影响柱与柱之间的分离特性。此外，使用吸附剂颗粒可能就引起降低的流动阻力和颗粒之间的液体沟流而言影响流动特征。

GB2441528披露了共烧结的多孔聚合物，该多孔聚合物包含多孔聚合物基底和固定在其中的分子特异性粉末。描述了该共烧结的聚合物用作SPE中的滤芯使得不需要单独的吸附剂粉末。然而，在那篇文献中描述的配置不适合用于浓缩如现今分析生物样品通常所要求的非常少量的液体样品。在US6048457及其继续中描述了一种用于分离样品的壳体，其中该壳体配备有包括多个吸附颗粒包埋在多孔聚合物基质中的结构。该基质是通过流延方法在该壳体内形成的并且该基质由此粘附到该壳体上。缺点是所部署的流延溶液的量和流延的效率可能在一个壳体与另一个壳体之间变化，从而导致壳体之间的分离效率的变化。类似地，在EP1533015中披露了聚合物颗粒和吸附珠粒的烧结混合物，该混合物被直接烧结成液体容器(如移液管)的壳体。然而，类似的缺点也适用于该装置。

在另一种方法中，US6,723,236描述了具有储存器、孔和出口喷口的萃取装置，其中该孔是锥形的并且含有密封在这些锥形孔壁之间的第一过滤器(滤芯)和第二过滤器，其中一定量的吸附剂颗粒部分地填充这些过滤器之间的体积以提供该吸附剂与在它之上的该第一过滤器之间的空隙体积。除了具有如以上描述的与使用松散吸附剂颗粒和单独的多孔滤芯相关联的问题之外，滤芯和介质两者倾向于在制造时位置变化和制造后移动。例如，滤芯的位置由于滤芯和孔的公差的变化可能不同并且介质的位置由于填装的不一致性可能不同。此外，锥形孔形状将不利地影响液体流速的均匀性，因为液体沿着该孔前进。

针对此背景，做出了本发明。

发明内容

根据本发明的一个方面，提供了一种用于分离溶液的组分的装置，该装置包含：用于接收溶液的孔；连接至该孔用于接收来自该孔的溶液的出口管；以及位于该出口管内用于保留来自溶液的一种或多种组分的多孔复合吸附剂。本发明优选地提供了一种用于分离溶液的组分的装置，该装置包含：用于接收溶液的孔；连接至该孔用于接收来自该孔的溶液的出口管，其中该出口管具有的直径比该孔小；以及在该出口管内用于保留来自溶液的一种或多种组分的多孔复合吸附剂，其中该复合吸附剂是呈烧结的固体组合物的形式，该固体组合物至少包含烧结在一起的多孔聚合物颗粒和吸附剂颗粒，该复合吸附剂被推动装配到该出口管中以便在该出口管内形成紧密配合，并且其中该出口管在其中具有限制物(restriction)，该限制物的作用是停止该复合吸附剂在该出口管中的行进超过该限制物的位置。

该装置对于固相萃取是有用的。本发明在一个方面涉及分离溶液的组分(也称为分析物)，即将组分彼此分离和/或从溶液的溶剂中分离一种或多种组分。该装置可用于浓缩和/或纯化溶液的组分。本发明可用于从溶液中萃取一种或多种组分并且随后将它们再溶解或回收在相同的溶液或另一种溶液中用于后续分析，例如通过LC/MS。本发明因此可用于将感兴趣的一种或多种分析物浓缩在溶液中。该吸附剂可以保留一种或多种组分使得它们可以随后以比它们最初进入装置更浓缩的状态再溶解到溶液(与它们被保留的相同的或不同的溶液)中。所获得的纯化的和/或浓缩的溶液可用于分析。该装置因此可以是用于液体的浓缩器，尤其是用于在LC或LC/MS分析之前制备溶液的浓缩器。从该装置洗脱出的纯化的或浓缩的溶液，即在穿过吸附剂之后，可以被注射到LC系统，尤其是LC/MS系统中。该溶液可以是例如生物或生物活性分子或医疗用药的溶液。该装置尤其适合用于处理(浓缩)少量的溶液，诸如将例如0.2至2.0ml(毫升)或1.0至2.0ml的溶液浓缩为例如0.01至0.5ml或更少(或0.02至0.5ml、或更少)的溶液。该装置可以将多于0.1ml(100μl)的溶液浓缩为0.1ml或更少(例如0.05ml或更少)的溶液。因此，该装置可以适合用于微洗脱样品(即，它可以是用于从较多溶液(例如1ml或更多)浓缩成较少溶液的微洗脱装置，其中该较少溶液具有500μl或更少、优选200μl或更少、更优选100μl或更少、50μl或更少、或25μl或更少、或甚至10μl或更少的体积)。

本发明除去了对于蒸发的需要并且避免了与蒸发吸附到孔壁上相关联的样品损失。本发明因此解决了在药物和临床实验室中浓缩生物样品用于LC/MS的需要而无需蒸发浓缩步骤。因此，通过减少工作流程步骤改进了操作效率并且进而降低操作成本并且提高了生产率。此外，可以更有效地利用可获得的样品溶液。

本发明免除现有技术中对于保持松散吸附剂颗粒的滤芯的需要。本发明适合用于浓缩小体积的样品尤其是生物或药物来源的样品。该吸附剂是位于出口管内的多孔复合材料，该出口管的直径小于主要溶液孔。相比现有技术的设计，因此需要更少量的复合吸附剂并且它适合用于浓缩更少体积的溶液和更少量的分析物。此外，凭借该装置的几何结构和其中的复合吸附剂的配置，诸如对应的长径比，可能存在与吸附剂接触的溶液的增加的停留时间，这产生了分离效率和后续回收率的提高。

现将总结本发明的许多优选特征以及附加的优点。

具体实施方式

该装置的孔是该装置的一部分，它充当用于一定量的待处理溶液的储存器。该溶液，已经在单独的过程中获得并且可以是例如生物样品，可以通过液体递送装置(例如移液管)被分配到该孔中。在使用中，该装置以孔在出口管之上来安排使得在重力或其他力(如抽吸)下流体从孔流入出口管。

该孔典型地是圆柱形形状的或具有圆柱形部分。该孔优选地具有竖直壁(当出口管竖直放置时)，优选地其中该竖直壁具有沿其长度的至少一部分的平行侧面(即不像漏斗或锥形形状)。该孔可以具有圆形或正方形截面形状(在横截面中)。该孔可以具有正方形截面形状的一个部分(例如在使用中的一个上部部分)和圆形截面形状的另一个部分(例如在使用中的一个下部部分)(如圆柱形或优选地圆锥形部分)。该孔可以具有在0.5ml与5.0ml之间、或在0.5ml与2.5ml之间、或在0.75ml与2.0ml之间的内部体积。该孔可以具有例如0.75、1.5或2.0ml的体积。优选地，该孔具有至少1.5ml、尤其是至少2ml的体积，从而给予比现有方法更大的将体积1ml的样品1:1稀释的能力。

该孔将溶液进料至其中定位复合吸附剂的出口管。在一些实施例中，连接到出口管的该孔的壁(例如底壁)优选地被配置成当出口管是竖直的时与水平面成限定的角度以帮助流体的流出，例如成从1至85度或1至60度的角度，优选的是15至60度并且尤其是30至60度(例如45度)，或在其他情况下与水平面成1至15度。这有助于防止从该孔退出的流体流的涡流并且降低流体在该孔的拐角的聚集。

该装置具有与该孔流体连通的出口管。该出口管优选地具有更小的直径并且尤其是比该孔更小的体积(即，内径和内部体积)。该出口管的内径典型地是该孔的直径的大约一半或小于一半。在该孔和/或出口管具有多于一个直径值时，它是该出口管的平均直径，优选地小于该孔的平均直径。在该孔和/或出口管不是圆形的时，它是所考虑的出口管和/或孔的最宽点处的直径或宽度。该出口管典型地是圆柱形形状的。优选地，该出口管是狭长的并且在该装置的纵轴方向上是基本上直的。在使用中，该装置被设计为具有处于竖直取向的出口管来使用，即具有纵轴竖直的出口管，由此该孔位于该出口管上方使得溶液从该孔流向该出口管。优选地，该出口管具有圆形横截面。优选地，该出口管具有沿其长度的至少一部分，在一些实施例中沿其长度的至少一个主要部分，以及在一些实施例中基本上沿其长度的基本上恒定的内径(即不是渐缩的)。优选地，该出口管的最窄直径的直径是该出口管的最宽直径的直径的至少60％、更优选至少70％并且最优选至少80％。该复合吸附剂优选位于此恒定内径部分中。由于出口管的恒定内径，溶液的液体流速是均匀的，尤其是通过吸附剂。通过在狭窄的出口管内提供复合吸附剂，与在孔中提供吸附剂相比，被吸附剂占据的体积降低，这增强了分离效率，尤其是对于少量的样品(如对于许多生物样品的情况)以及还有当被分离的组分再溶解到溶液中时的洗脱效率。

该出口管的内壁优选地在其中具有限制物，该限制物的作用是停止该复合吸附剂在该出口管中的行进超过该限制物的位置。该限制物可以具有不同的形式，如出口管的内部阶梯或内径减小或者进入出口管的内部体积的一个或多个突起。

复合吸附剂优选地抵靠出口管的内壁紧密地配合但允许在组装过程中将吸附剂推动装配进入出口管。复合吸附剂优选紧密地配合，这样使得没有显著量的液体溶液可以围绕吸附剂的边缘流动，即吸附剂的边缘与出口管的相邻内壁之间。溶液因此有效地流过吸附剂，这增加了分离效率。位于出口管内的吸附剂的重量优选地是不大于10mg(毫克)，更优选地不大于5mg，例如它可以是在1与10mg之间，例如2mg、5mg或10mg。优选地，复合吸附剂不是与出口管的出口邻接定位，而是在复合吸附剂与出口管的出口之间存在一段出口管。与其中定位复合吸附剂的出口管的长度相比，这可以是一段具有减小的内径的出口管。

该出口管的长径比(长度(L)/内径(D))优选地是在2与10之间(更优选地在2与8之间、还更优选地在2与6之间、并且最优选地在3与5之间)，尤其是约4。在出口管的内径具有多于一个值时，从平均直径计算长径比。出口管的内径(D)(在内径具有多于一个值时的平均直径)优选地是在1.0与3.0mm之间、优选地在地1.0与2.5mm之间、尤其是在1.0与2.0mm之间。出口管的长度(L)优选地是至少6mm，更优选地至少8mm。已经穿过吸附剂的溶液或液体从出口管的出口出现，该出口被配置为使得溶液或液体典型地作为液滴离开。出口管优选地经定尺寸且定形状用于在其出口处的优化的液滴形成。已经发现，例如，可以形成具有最小飞溅的液滴。出口管的出口优选地在其内表面上是扩口式的(flared)，即向外开口，以提供集中于液滴尺寸。出口管的出口还应当优选地被设计成减少流体在管的外部向上蠕动返回。出口管在其出口处(在其内壁与外壁之间)具有边缘。对于圆形截面管，该边缘将同样是圆形的。优选地，该边缘的宽度应当是至少0.1、或至少0.2、或至少0.3、或至少0.4、或至少0.5mm。此外，出口管在其出口端处的外表面优选地是与水平面成角度(当出口管是竖直的时)，优选成5至85度(尤其是15至85度、45至85度、60至85度、以及75至85度)。

术语吸附剂在此指的是具有从液体中吸附或吸收组分的能力的材料。本发明中使用的吸附剂是复合吸附剂并且是固定固体组合物(不是松散的或粉状的)。该复合吸附剂由此除去了对于提供两个单独的过滤器或滤芯以保持松散吸附剂颗粒的需要。的确，附加的过滤器(滤芯)优选地不存在于出口管中以保持复合吸附剂。

优选地，该复合吸附剂是烧结的复合材料，其中两种或更多种材料(优选作为粉末)已经被烧结在一起。该复合吸附剂因此是机械上稳固的。其烧结形式与在现有技术中找到的松散粉状吸附剂形式形成对比。最优选地，将两种或材料混合在一起并且向该混合物施加压力，例如通过压片机，以形成复合材料，该复合材料然后经受热处理(例如通过穿过在100℃-200℃之间的烘箱)以烧结该复合材料。该复合吸附剂因此可以形成为固体塞或小片。烧结在一起的这两种或更多种材料中的至少一种是吸附剂。在该复合吸附剂中可以包括一种、两种或更多种吸附剂材料。一种材料优选地是多孔聚合物并且另一种材料优选地是吸附剂。该烧结的复合材料因此可以至少包含烧结在一起的多孔聚合物颗粒和吸附剂颗粒。其中适合的复合吸附剂是在GB2441528(Porvair)和EP1533015(艾本德(Eppendorf))中描述的那些烧结吸附剂组合物。用于复合吸附剂的优选的多孔聚合物的实例是聚乙烯(优选HDPE)或聚丙烯(例如HDPP)(优选聚乙烯)。用于复合吸附剂的优选吸附剂的实例是聚(苯乙烯/二乙烯基苯)(PS/DVB)、官能化的PS/DVB、二氧化硅、聚合物包覆的二氧化硅、碳、甲基丙烯酸酯聚合物、PTFE、以及聚丙烯，其中在这些之中官能化的PS/DVB是更优选的。总体上，吸附剂应当是多孔的或如果不是本体多孔的话至少表面多孔的。

优选地，该复合吸附剂是预形成的，例如如以上所述，并且被推动进入该装置的出口管并且如此不是具有必然引起的问题的直接流延或烧结到装置内(即不是“原位”烧结)。这使得吸附剂复合塞能够在单独的方法中形成，具有横跨多个塞的均匀的尺寸和特性，这改善了装置之间性能的再现性。

该复合吸附剂的长径比(长度(L)/外径(OD))优选地是约0.5或更大，优选地约1或更大，例如在0.5与10之间(或在1与10之间)、更优选地在0.5与8之间(或在1与8之间)、还更优选地在0.5与6之间(或在1与6之间)。

优选地，该吸附剂是合理设计的吸附剂，其中萃取特性(萃取效率)是对特定分析物或分析物组有选择性。优选地，该吸附剂具有对特定分析物或分析物组(例如特定化学类别的分析物)的高富集能力。特定分析物或分析物组的实例包括类固醇、激素、阿片制剂、环境污染物以及食品添加剂。

复合吸附剂可以被制造为具有均匀的分离特性。以这种方式，装配有根据本发明的复合吸附剂的每个装置将具有均匀的分离特性，不像采用分配量的松散吸附剂进入分离柱的现有技术装置。此外，在该装置中不需要滤芯并且因此是优选地不存在的。

典型地，该复合吸附剂被制造为固体塞，优选具有限定的尺寸和形状，其配合在出口管中，尤其是紧密配合。因为出口管典型地是圆柱形的，在此类实施例中，该复合吸附剂的固体塞令人希望地具有圆柱形的形状。该固体塞的重量优选地是不大于10mg，例如它可以是在1与10mg之间，例如2mg、5mg或10mg。该固体塞的宽度优选地是2至3mm。该固体塞的高度(长度)优选地是2至6mm。

该溶液可以是需要分离它的组分或它们的纯化或浓缩的多种不同溶液类型之一。该溶液可以是水性的或非水性的。该装置适合与不同的溶液基质，例如血浆、或尿液一起使用。需要分离和/或浓缩的溶液的一种或多种组分可以包括属于以下类型中的一种或多种的一种或多种化学组分：小有机分子、大分子、医疗用药、肽、治疗性肽、蛋白质、生物分子、生物大分子、DNA、RNA等。

根据本发明的多种装置可以用在多孔板，例如标准96-孔洗脱板中。此种板可以与机器人系统(例如Tecan和TomTec机器人)一起使用。

附图说明

图1A-1D示意性地示出了根据本发明的装置的实施例，其中该吸附剂床具有不同的床重量和位置；

图2A-2B示意性地示出了包括优选的出口管设计的根据本发明的装置的另一个实施例的一部分；

图3A示意性地示出了基于固相萃取(SPE)小柱设计的根据本发明的装置的另一个实施例。

图3B示意性地示出了类似于图3A中示出的SPE小柱设计的另一种设计模型。

图3C示意性地示出了类似于图3B中示出的SPE小柱的另一种设计。

图3D示出了具有复合吸附剂塞在适当位置的图3D实施例。

图3E示意性地示出了根据本发明的装置的另一个实施例。

图3F示意性地示出了根据本发明的装置的又另一个实施例。

图4示意性地示出了用于接收根据本发明的装置的96-孔板的平面图。

图5A示意性地示出了图4的板的长侧的侧视图并且图5B示意性地示出了该板的短侧的侧视图。

图6示出了使用根据本发明的装置和对比装置两种分析物普鲁卡因酰胺和阿米替林的微洗脱实验结果。

本发明实施例的描述

为了能够进一步理解本发明，但在不限制其范围的情况下，现在参考附图描述本发明的不同示例性实施例。

参见图1A-1D，示意性地示出了一种装置，该装置被用作生物流体和其他流体的浓缩器，尤其是用于在LC和LC/MS分析之前浓缩此种流体。该装置作为一个整体可以被视为小柱，其在一些实施例中可以是一次性的(即单次使用)。装置1包括具有限定尺寸和形状的孔2，该孔充当用于接收待浓缩的溶液，例如像血液或尿液的储存器。该孔在一端(在使用中上端)具有开放入口4，经由该开放入口溶液可以进入该孔，例如通过移液管或其他注射器。此类溶液注射可以是自动化的，例如使用机器人系统。该孔具有基本上圆柱形的形状(圆形截面)并且具有限定的内部体积，优选至少1.5ml，例如2ml。该孔可以具有任何所希望的长度(高度)，取决于所需的内部体积。任选地，注射器活塞可被放置在该孔内以迫使溶液从该孔通过吸附剂。以另外的方式，重力或抽吸可以从该孔进料溶液通过吸附剂。

孔2具有出口管6，该出口管从该孔的与该孔的入口相对的端部悬垂并且与该孔的内部体积流体连通。如图所示，该孔的从其悬垂该出口管的端部在使用中是下端。该孔由此将溶液进料至其中定位复合吸附剂8的出口管。该孔的连接到出口管的壁或底部10被配置为当出口管是竖直放置时与水平面成限定的角度12。该角度是与水平面成从1至15度。因此，该孔的连接到出口管的壁或底部10具有扁圆锥形构型。用于构建该装置的材料优选地具有低可萃取含量以允许制备样品用于LCMS而没有污染，例如由聚烯烃例如像聚丙烯制成。

出口管6是直侧面的和基本上圆柱形的形状(圆形截面)。然而该出口管的直径显著小于该孔的直径并且该出口管具有比该孔更小的内部体积。在这个实施例中，该出口管的内部直径d是2.5mm。该孔和出口管具有中心轴线(即纵轴)14。在使用中，该装置被设计为具有处于竖直取向的出口管来使用，即具有纵轴竖直，由此该孔位于该出口管上方使得溶液从该孔流向该出口管。示出的出口管具有沿其长度基本上恒定的内径(即不是渐缩的)。复合吸附剂位于出口管的内径中。由于出口管的恒定内径，溶液的液体流速是均匀的，尤其是通过吸附剂。通过在狭窄的出口管内提供复合吸附剂，与在孔中提供吸附剂相比，被吸附剂占据的体积降低，这增强了分离效率以及还有当被分离的组分再溶解到溶液中时的洗脱效率。该出口管具有出口16，溶液在穿过吸附剂之后经由该出口离开。因此，经由出口16洗脱通过吸附剂浓缩的组分。

位于出口管内的吸附剂8是多孔的以允许通过从该孔流动的溶液。该吸附剂是呈固定固体塞(即不是松散的或粉状的)形式的复合吸附剂。该复合吸附剂由此不要求通过单独的滤芯保持在其位置。该复合吸附剂优选地是烧结的复合材料，包含已经烧结在一起的两种或更多种材料(例如微粒材料)以形成固体塞。烧结在一起的这两种或更多种材料中的至少一种是吸附剂。一种材料优选地是多孔聚合物并且另一种材料优选地是吸附剂。该烧结的复合材料因此可以包含烧结在一起的多孔聚合物颗粒和吸附剂颗粒。优选地，复合吸附剂8具有对特定分析物或分析物组有选择性的保留或萃取特性。优选地，该吸附剂具有对特定分析物或分析物组(例如特定化学类别的分析物)的高富集能力。该吸附剂的化学性质以及因此其选择性保留特性是基于应用的需要进行选择。类似地，该吸附剂的孔隙率是基于应用的需要进行选择。

复合吸附剂8的宽度是使得它抵靠出口管的内壁紧密配合，但允许在组装过程中将吸附剂推动装配进入出口管，使得没有显著量的溶液可以围绕吸附剂的边缘流动，即在吸附剂的边缘与出口管的相邻内壁之间。溶液因此有效地流过吸附剂，而不是围绕它，这增加了分离效率。位于出口管内的吸附剂的重量优选地是不大于10mg，例如它可以是在1与10mg之间，例如2mg、5mg或10mg。吸附剂的重量可以基于应用的需要(例如预期的装载量)进行选择。图1A至1D示出了在出口管中具有不同的吸附剂尺寸(即吸附剂塞的长度(h))以及因此吸附剂重量和/或吸附剂的位置的装置的不同实施例。图1A示出了位于出口管中较高位置的短吸附剂塞(低重量)。图1B示出了位于出口管中较低位置(更靠近出口)的短吸附剂塞。图1C示出了位于出口管中较高位置的中等尺寸的吸附剂塞。图1D示出了延伸出口管长度的大部分的长吸附剂塞，例如为了增加的保留能力和/或以更高的装载量使用。典型地，复合吸附剂的长度(h)是不大于10mm并且通常可以是不大于5mm。典型地，出口管在吸附剂下方延伸长度s。长度s的实例是在2与10mm之间，优选4至8mm，例如4mm、6mm或8mm。

参见图2A－2B，示意性地示出了包括出口管6的优选设计的根据本发明的装置的一部分。详细示出了邻近出口管的出口16的出口管的端部。出口管再次在其上部部分(最接近孔)具有2.5mm的内径。这是出口管的较宽的内径部分。在出口管的此较宽部分下方是具有较窄的内径n的部分18。减小的内径部分提供了唇缘或边缘20，该唇缘或边缘是围绕出口管的内表面0.2mm厚并且位于距离出口管的出口16大约4mm。该管的较窄的直径部分仅比较宽的直径部分略窄使得溶液流速在这些部分之间不会受到不利影响。在这个实施例中具有0.2mm的边缘厚度的情况下，较窄的直径部分18仅比较宽的直径部分小0.4mm(图并非按比例绘制)。优选地，该较窄的直径部分的直径是该较宽部分的直径的至少60％、更优选至少70％并且最优选至少80％。减小的直径部分的目的是提供边缘20，复合吸附剂塞8可以抵靠该边缘定位并且由此保持在出口管中。换言之，该管的窄直径部分的内径是小于吸附剂塞的外径使得吸附剂抵靠该管的窄直径部分的边缘20停止。在图2A中示出了离开出口管(即在组装之前)的吸附剂塞，从而使能够实现边缘20的清晰视图。在图2B中，吸附剂塞以其插入出口管抵靠边缘20的操作位置示出。在图2A－2B中示出的设计还展现了另一个优选特征，呈朝向出口16向外扩口的出口管的端部的内表面22的形式。该管的这种扩口式端部有助于减少液滴在出口处在管的外部蠕动上升并且因此改进液滴形成。

可替代地，代替减小的内径部分和其相关联的边缘，可以使用另一种定位复合吸附剂的手段，如在出口管的内表面上的纵向位置处的一个或多个突起或突出部，这些突起或突出部的作用是停止吸附剂塞在出口管中的纵向行进超过该纵向位置。

本发明还能够以类似于常规固相萃取(SPC)小柱的小柱的形式应用在某些实施例中，如图3A中示意性示出的。参见图3A，具有以毫米(mm)计的尺寸，示出了根据本发明的小柱设计的一个实施例的一部分，其被适配为用于洗脱少量的分析物，其中壳体32提供了用于接收待处理的溶液的孔。壳体32是具有圆形截面的圆柱形形状(内径5.60mm)。该壳体具有与水平面成角度的底壁42(朝向壳体的中心向下倾斜)并且连接到8mm长出口管36并且与其流体连通，该出口管具有内部直径为2.25mm的第一(上部)部分。典型地使用不长于约10或12mm的出口管。出口管的第二(下部)部分48具有仅1.6mm的更窄的内径。由出口管的较窄的内径部分48所提供的上部唇缘或边缘用来定位复合吸附剂塞38并且防止它被推动从出口管向下太远。复合吸附剂塞38是长度(高度)4mm并且是2.2mm宽，使得它紧紧配合在出口管的上部(较宽的)部分内但通过出口管的下部(较窄的)部分48停止。最后，出口管36在其出口端具有向外扩口的内表面52以促进适当的液滴形成，其中该扩口式表面与水平面形成18度的角度。在其他实施例中，这个角度可以更大，例如25度、30度、60度或75度。优选的是与水平面形成15至75度的角度的扩口式表面。

图3B示出了类似于图3A中示出的SPE小柱的设计的一种设计的实体模型，其中相似的部分由相似的参考号表示。图3B中未示出插入的吸附剂塞。图3B也示出了圈出的小柱的部分(在出口管附近)的特写细节。在这个实施例中，出口管在其出口端处的外表面与水平面成角度，例如如所示与水平面呈80度。出口管在其出口端处的外表面的其他角度，例如60或75度，也是可能的。在15与85度之间的角度是优选的，其中45至85度更优选。这可以帮助减少液体在出口管的外部蠕动上升。出口管36在这种情况下再次具有内径为2.25mm的第一(上部)部分但该出口管的第二(下部)部分48在这种情况下具有2.00mm的内径，非常类似于该上部部分的直径。该出口管的下部、较窄部分48在这种情况下是3.6mm长。

图3C示出了类似于图3B中示出的设计的另一个实施例。然而，在这种情况下，出口管36在其出口端具有的其向外扩口的内表面52与水平面形成75度的更大角度。扩口式内表面52的其他角度，例如60度，也是可能的。此外，该扩口式部分在这种情况下具有超过1.0mm的更长的长度(1.12mm的实际长度)，允许更大集中于液滴形成。图3D示出了具有复合吸附剂塞38(4mm长度(高度)和2.2mm宽)的图3C实施例，该吸附剂塞被安装在出口管的上部(较宽)部分内并且通过出口管的下部(较窄)部分48的边缘停止。

图3E示出了根据本发明的装置的还另一个实施例。所有测量值指的是以mm计的内部尺寸。该实施例包括上部孔部分62，该上部孔部分具有正方形截面(在平面或横截面中)并且具有7.5mm的宽度A和的35mm的高度1。该孔部分的底部具有弯曲拐角60以减少流体在孔的拐角的聚集。第一锥形或圆锥形部分64将该孔部分的底部连接到出口管的上部部分66。锥形部分64的顶端的直径C是5.0mm并且该锥形部分的底端的直径D是2.8mm。第一锥形部分64具有5.0mm的长度3。该出口管的上部部分66具有圆形截面并且是直的并且在其顶端具有直径D以及在其底端具有直径E，二者都是2.8mm。该出口管的上部部分66具有3.4mm的长度4。第二锥形或圆锥形部分68将该出口管的上部部分66接合到该出口管的下部部分70(也具有圆形截面)。第二锥形部分68的顶端的直径E是2.8mm并且该第二锥形部分的底端的直径F是1.2mm。第二锥形部分68具有2.0mm的长度5。该出口管的下部部分70是直的并且在其顶端具有直径F以及在其底端具有直径G，二者都是1.2mm。该出口管的下部部分70的长度6是4.8mm。复合吸附剂塞(未示出)配合在该出口管的上部部分66内部。这些部分62、64、66、68和70与它们对应的相邻部分流体连通，使得具有要求浓缩和/或纯化的组分的溶液可以最初被接收在孔62中以流过该装置，流过上部部分66内的复合吸附剂塞(未示出)并且流出出口管70。

图3F示意性地示出了根据本发明的装置的又另一个实施例。该装置具有包括壁的孔，该孔具有上部(在使用中)部分102和下部部分104。孔上部部分102具有正方形横截面并且下部部分104具有圆形横截面。该下部部分还是锥形的使得它具有锥形形状(朝向出口管变窄)。该孔(上部和下部部分)的总体积是大于2ml以容纳例如1-2ml的样品溶液。

复合吸附剂106被推动装配到出口管108的顶部，该顶部连接到孔下部部分104的底部以从该孔接收溶液。该复合吸附剂包含结合在一起(通过压制和烧结)的聚合物粉末和PTFE粉末以形成2mg固体，将该固体填装到该装置中。在推动装配吸附剂之后，在正常使用过程中在该装置中没有发生复合吸附剂的移动。它是借助于在制造过程中紧密控制产品尺寸固持在适当位置。应当注意没有使用滤芯来将吸附剂固持在适当位置。其中定位吸附剂106的出口管的部分的内径是基本上恒定的，从而提供均匀的流体流速。该出口管具有充当吸附剂的止动件的呈内部阶梯114形式的内径的减小。该出口管的减小的内径部分116从阶梯114延伸到该管的出口118，洗脱液从该出口流出该装置。该出口管的减小的内径部分116也具有基本上恒定的内径，从而提供均匀的流体流速。

图3F中示出的设计还具有(在使用中)从孔部分104的底部向下悬垂的裙部或翼部110的特征。裙部110由此围绕该出口管的上部部分，特别是该出口管的其中定位复合吸附剂的部分，在之间具有间隙112。此裙部允许该装置的外部尺寸在该出口管的位置处具有足够的直径例如以配合现有标准尺寸孔板的尺寸。该裙部允许具有此外部尺寸同时使用一种模制方法，该模制方法被设计为提供遍及整个装置的均匀的塑料壁厚。该装置通常由聚合物(如聚丙烯)模制。在没有该裙部的情况下，在那时将需要该装置的更厚的壁，这更难以模制，所以解决方案是在那时通过具有模具在该装置中提供裙部，该模具具有在壁中产生‘间隙’112的‘环状物’，并且因此所有壁部分具有基本上相同的厚度。

该装置可用于从基质溶液中萃取并且由此浓缩一种或多种化合物。该装置允许，例如，将1-2ml的基质装载到该孔中并且随后以<100μl或<25μl的较少的溶液体积洗脱，由此允许检测灵敏度的显著增加(例如通过LC/MS)。

该装置因此提供了在样品回收中灵敏度的改进，因为它使用位于较窄出口管内的小体积(重量)复合材料这样使得该样品由此以更小体积被保留，这因此允许最小化释放它的溶剂的体积。因此可以获得更浓缩的样品，给出更高灵敏度的检测。

该装置与现有的微洗脱形式不同，微洗脱形式由放置在2个球形滤芯之间的吸附剂材料构成，由此产生在回收率的再现性方面的显著误差，因为在放置吸附剂和滤芯材料时存在宽的公差。

填装到如所述的装置中的根据本发明的复合吸附剂提供了最小化这些问题的形式并且作为结果提供了在低洗脱体积(尤其是<100μl)下改进的回收率再现性并且还允许与放置在2个球形滤芯之间的吸附剂材料相比在<10μl下实现更高的回收率。

本发明适用于用在多孔板，例如标准96-孔洗脱板中。此种板可以与机器人系统(例如Tecan和TomTec机器人)一起使用。参见图4，以平面图示意性地示出了板70中的96孔72(8×12)阵列，这些孔可以各自接收根据本发明的浓缩装置之一。在图5A中示出了该板的长侧(12孔)的示意性侧视图，其中示出根据本发明的装置1被定位在这些孔72中。在该板上的深部引导件76限定该装置的出口管6从该板的底部伸出多远以及因此它们延伸多远进入接收容器(未示出)以减小流体上的正压应变。每个装置1可以洗脱到它自己的接收容器中。图5B中示出了该板的短侧(8孔)的示意性侧视图。

可以看出在实施例中本发明提供了直接输出用于LC或LC/MS的可注射样品的装置。它通过在吸附剂复合塞(多孔的、具有限定的吸附能力(即表面积/质量比))上的富集或浓缩实现这一点并且不具有将经典地用来保持吸附剂的单独的滤芯或筛网安排。该塞具有小尺寸并且以这样一种方式被容纳在装置中，即在较窄的出口管内，以允许浓缩少量的溶液。该装置经定尺寸且定形状以优化具有小的溶液量的液滴形成并且减少溶液沿该装置的出口外侧的蠕动返回。

在图6和下表1中示出了来自使用如图3F中描绘的装置的结果的实例，其中a表示本发明(普鲁卡因酰胺)，b表示本发明(阿米替林)，c表示对比(普鲁卡因酰胺)，d表示对比(阿米替林)。将100μl溶液，该溶液是0.1％甲酸在水中含有包括普鲁卡因酰胺和阿米替林的分析物，引入该孔中并且随后使用在甲醇中5％氢氧化铵以100μl、50μl、25μl和10μl的体积从该吸附剂洗脱出分析物。使用对比装置(沃特世(Waters)MCX微洗脱孔产品)进行相同的程序。表1和图6示出了如通过LC/MS检测确定的分析物的％回收率(％REC)。可以看出根据本发明的装置展现出显著改进的对于微洗脱的回收性能。

表1

将理解复合吸附剂也可以通过将它装配到移液管的尖端来充当分离装置或装配到离心管中作为另一种应用来采用。

上文描述的实施例仅仅是根据本发明的装置的实例。应理解可以对示出的实施例进行不同的修改同时仍然落入本发明的范围内。

如在此(包括在权利要求书中)所用，除非上下文另外指示，否则在此术语的单数形式应理解为包括复数形式，反之亦然。例如，除非上下文另外说明，单数引用如“一个(a)”或“一个(an)”表示“一个或多个”。

贯穿本说明书的描述和权利要求书，词语“包括”、“包含”、“具有”和“含有”以及这些词的变形，例如“包括着”和“包括了”等，意味着“包括但不限于”，并且并非旨在(并且并不)排除其他成分。

应了解，可以对本发明的上述实施例作出变化，但这些变化仍落在本发明的范围内。除非另外说明，否则本说明书中所披露的每个特征可以被用于相同、等效或类似目的的替代性特征替换。因此，除非另外说明，否则所披露的每个特征仅是一个通用系列的等效或类似特征的一个实例。

在此提供的任何和所有实例或示例性语言(“举例来说”、“如”、“举例而言”、“例如”以及类似语言)的使用仅旨在更好地说明本发明并且不表明对本发明的范围的限制，除非另外要求。本说明书中的语言不应被解释为表示任何未提出权利要求的元素对于本发明的实施是必不可少的。

本说明书中描述的任何步骤可以按照任何顺序来进行或同时进行，除非另有说明或上下文要求。

本说明书中披露的所有特征可以以任意组合形式进行组合，除了这类特征和/或步骤中的至少一些相互推斥的组合形式。具体而言，本发明的优选特征适用于本发明的所有方面并且可以以任何组合方式使用。同样，非本质的组合形式中描述的特征可以单独使用(不进行组合)。

Claims

1.一种用于分离溶液组分的装置，该装置包括：用于接收溶液的孔；连接至该孔用于接收来自该孔的溶液的出口管，其中该出口管具有的直径比该孔小；以及在该出口管内用于保留来自溶液的一种或多种组分的多孔复合吸附剂，其中该复合吸附剂是呈烧结的固体组合物的形式，该固体组合物至少包含烧结在一起的多孔聚合物颗粒和吸附剂颗粒，该复合吸附剂被推动装配到该出口管中以便在该出口管内形成紧密配合，并且其中该出口管在其中具有限制物，该限制物的作用是停止该复合吸附剂在该出口管中的行进超过该限制物的位置。

2.如权利要求1所述的装置，其中该孔是圆柱形形状的。

3.如权利要求1或2所述的装置，其中该孔具有连接至该出口管的底部并且该底部被配置成是弯曲的或当该出口管是垂直的时与水平面成从1至85度的限定角度。

4.如权利要求1或2所述的装置，其中该出口管是圆柱形形状的。

5.如权利要求1或2所述的装置，其中该出口管具有沿其长度的至少一部分基本上恒定的内径。

6.如权利要求5所述的装置，其中该复合吸附剂位于该基本上恒定的内径区段中。

7.如权利要求1或2所述的装置，其中该出口管的长度是至少8mm。

8.如权利要求1或2所述的装置，其中该出口管具有多于一个直径值并且该出口管的最窄直径是该出口管的最宽直径的至少60％。

9.如权利要求1或2所述的装置，其中该限制物是呈该出口管的内部阶梯或内径减少的形式或者呈进入该出口管的内部体积的一个或多个突起的形式。

10.如权利要求9所述的装置，其中该限制物是呈该出口管的内部阶梯或内径减小的形式，该形式是通过包含以下各项的出口管提供的：最接近该孔的该复合吸附剂被推动装配到其中的较宽直径部分和连接到该较宽窄部分的较窄直径部分，该较窄直径部分的作用是停止该复合吸附剂进入该较窄直径部分的行进。

11.如权利要求10所述的装置，其中该出口管的较宽部分具有沿其长度基本上恒定的内径。

12.如权利要求10或11所述的装置，其中该出口管的较窄直径部分是该出口管的较宽直径部分的至少60％。

13.如权利要求1或2所述的装置，其中该出口管的长度内径比是在2与10之间。

14.如权利要求1或2所述的装置，其中该复合吸附剂的长度外径比是在0.5与10之间、或在1与10之间、或在0.5与8之间、或在1与8之间、或在0.5与6之间、或在1与6之间。

15.如权利要求1或2所述的装置，其中滤芯不存在于该出口管中以将该复合吸附剂保持在其中。

16.如权利要求1或2所述的装置，其中该复合吸附剂具有不超过10mg或不超过5mg的重量。

17.如权利要求1或2所述的装置，其中该复合吸附剂具有对特定分析物或分析物组有选择性的萃取特性。

18.如权利要求1或2所述的装置，其中该出口管的出口在其内表面上是扩口式的。

19.如权利要求1或2所述的装置，其中该出口管在其出口端处的外表面与水平面成60至85度的角度。

20.如权利要求1或2所述的装置，其中该装置用于在多孔板中使用。

21.如权利要求1或2所述的装置，其中该装置用于浓缩溶液来注射到LC或LC/MS系统中。