CN1997627A - 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有脲键的异羟肟酸衍生物，它们为组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(HDAC)，以及被用于预防和/或治疗细胞增生性疾病，例如癌症、自身免疫性疾病、变应性疾病和炎性疾病，中枢神经系统疾病(CNS)例如神经变性疾病，和用于预防和/或治疗再狭窄。

Description

组蛋白脱乙酰基酶抑制剂
发明背景
本发明涉及含有脲键的异羟肟酸衍生物，它们为组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(HDAC)，以及被用于预防和/或治疗细胞增生性疾病，例如癌症、自身免疫性疾病、变应性疾病和炎性疾病，中枢神经系统疾病(CNS)例如神经变性疾病，和用于预防和/或治疗再狭窄。
含有异羟肟酸部分的化合物已经显示出具有有益的生物活性。例如，已知许多含有异羟肟酸部分的肽基化合物可以抑制锌内肽酶族的基质金属蛋白酶(MMPs)。MMPs在生理学和病理学的组织退化上均担任主要的作用。因此，具有抑制MMPs作用能力的肽基化合物显示治疗或预防累及组织故障和炎症的病症的实用性。此外，至少一部分基于异羟肟酸基团与锌结合的性质，含有异羟肟酸部分的化合物已经显示出抑制组蛋白脱乙酰基酶(HDACs)。
抑制HDACs能够抑制基因表达，包括肿瘤抑制相关基因的表达。抑制组蛋白脱乙酰基酶能够导致对肿瘤抑制基因的组蛋白脱乙酰基酶介导的转录子的抑制。例如，抑制组蛋白脱乙酰基酶能够提供治疗癌症、血液疾病(例如血细胞生成)、和遗传相关的代谢性疾病的方法。更特别地，转录子调节是细胞分化、增殖、和凋亡中主要的事件。有几种证据显示抑制组蛋白乙酰化和脱乙酰化作用的机制是通过细胞中转录子的调节来完成的(Grunstein，M.，Nature，389：349-52(1997))。可以认为是通过改变组蛋白蛋白质对核小体中卷曲的DNA的亲和力，经过染色质结构的变化而出现了这些效应。经鉴定，有五种类型的组蛋白。组蛋白H2A、H2B、H3和H4存在于核小体中，组蛋白H1是位于核小体之间的联结子。每个核小体在其核心含有除了H1之外的每种中的两种组蛋白类型，H1单独在核小体结构外部中存在。可以相信当组蛋白蛋白质为低乙酰化(hypoacetylated)时，组蛋白对DNA磷酸酯主链具有更大的亲和力。这种亲和力引起DNA紧紧地与组蛋白结合，致使DNA不能进入转录子的调节元素和机构中。
通过权衡组蛋白乙酰基转移酶(HAT)和组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)这两种酶复合体之间的活性产生乙酰化状态的调节。
可以认为低乙酰化状态抑制相关DNA的转录。这种低乙酰化状态被大量的多蛋白复合体所催化，此多蛋白复合体包括HDAC酶。特别地，HDACs已经显示出催化乙酰基从染色质核心的组蛋白上除去。
在几种情况下，已经显示出HAT或HDAC活性牵涉到恶性表型的发展。例如，急性前髓细胞性白血病中，由PML和RARα融合产生的癌蛋白通过HDACs的恢复表现抑制特定的基因转录(Lin，RJ.等，Nature 391：811-14(1998))。在这种方式中，赘生细胞不能完成分化并导致白血病细胞系的过度增殖。
美国专利号5,369,108、5,932,616、5,700,811、6,087,367、和6,511,990，它们中的内容在此引入作为参考，公开了异羟肟酸衍生物用于选择性诱导的赘生细胞的终末分化、细胞生长停滞或凋亡。除了它们作为抗肿瘤剂的生物活性外，最近已经验明这些异羟肟酸衍生物可用于治疗或预防广泛的多种硫氧还蛋白(TRX)介导的疾病和病症，例如炎性疾病、变应性疾病、自身免疫性疾病、与氧化应激相关的疾病或以细胞高增殖为特征的疾病(2003年2月15日提交的美国申请号10/369,094，在此引入其全部内容作为参考)。此外，已经验明这些异羟肟酸衍生物可用于治疗中枢神经系统(CNS)疾病，例如神经变性疾病和用于治疗脑癌(参见：2002年10月16日提交的美国申请号10/273,401，在此引入其全部内容作为参考)。
在上述参考的美国专利中公开的含有异羟肟酸的化合物辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)对HDAC的抑制，据认为是通过酶催化部位的直接相互作用而发生的，这已被X射线衍射晶体学研究所证明(Finnin，M.S.等，Nature 407：188-193(1999))。HDAC抑制的结果不会对基因组有普遍的影响，然而更正确地说只影响基因组的少数亚型(Van Lint，C.等，Gene Expression 5：245-53(1996))。通过使用含HDAC抑制剂培养的恶性细胞系的DNA微阵所提供的证据显示，存在有限数目(1-2％)的基因，其产物发生了改变。例如，用HDAC抑制剂处理的培养细胞显示一致的对周期-依赖性激酶抑制剂p21的诱导作用(Archer，S.Shufen，M.Shei，A.，Hodin，R.PNAS 95：6791-96(1998))。这种蛋白质在细胞周期停滞中担任重要的作用。可以认为HDAC抑制剂通过p21基因区域中的组蛋白高乙酰化状态的繁殖，从而使基因进入转录子机构，增加p21转录速度。表达不受HDAC抑制剂影响的基因在区域性相关组蛋白的乙酰化作用中显示没有变化(Dressel，U.等，Anticancer Research 20(2A)：1017-22(2000))。
此外，异羟肟酸衍生物例如SAHA具有促使肿瘤细胞生长停滞、分化和/或凋亡的能力(Richon等，Proc.Natl.Acad.Sci USA，93：5705-5708(1996))。这些化合物为靶向作用于具有内在的使赘生细胞变成恶性能力的机制，因此它们在抑制动物肿瘤生长的有效剂量中没有出现毒性(Cohen，L.A.等，Anticancer Research 79：4999-5006(1999))。
考虑到包含异羟肟酸部分的化合物的广泛多种的应用，因此强烈需要开发具有改善性质的异羟肟酸衍生物，例如增加效能或增加生物利用度。
发明概述
本发明涉及含有尿素键的异羟肟酸衍生物，它们为组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(HDAC)，以及被用于预防和/或治疗细胞增生性疾病，例如癌症、自身免疫性疾病、变应性疾病和炎性疾病，中枢神经系统疾病(CNS)例如神经变性疾病，和用于预防和/或治疗再狭窄。
在第一个实施方案中，本发明的化合物可以由式I图解说明：
Figure A20058002345500091
发明详述
本发明的化合物为用作HDAC的抑制剂并由式I的化合物图解说明：
Figure A20058002345500101
其中
R1和R2各自独立地为未被取代的，或被取代并选自为C1-C10烷基、C2-C10链烯基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C1-C10烷基-C2-C10链烯基、C1-C10烷基环烷基、C1-C10烷基芳基、C1-C10烷基杂环基和C1-C10烷基杂芳基；
R3，R4，R5为独立为氢或C1-C10烷基；
X为O或S；
n为5或6；
或其立体异构体、对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或多晶型物。
在本发明的另一个实施方案中，这些化合物由式IA的化合物图解说明：
其中R1、R2、R3、R4、R5、X和n的定义如同上述式I的化合物、或其立体异构体、对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或多晶型物。
在本发明的另一个实施方案中，这些化合物由式II的化合物图解说明：
Figure A20058002345500111
其中
R2为未被取代的，或被取代并选自为C1-C10烷基、C2-C10链烯基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C1-C10烷基-C2-C10链烯基、C1-C10烷基环烷基、C1-C10烷基芳基、C1-C10烷基杂环基和C1-C10烷基杂芳基；
R3，R4，R5独立地为氢或C1-C10烷基；
X为O或S；
Rsub独立地选自C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4卤代烷氧基，C1-C4烷氧基，芳基，卤素和硝基；
n为5或6；
或其立体异构体、对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或多晶型物。
在本发明的另一个实施方案中，这些化合物由式IIA的化合物图解说明：
其中R2、R3、R4、R5、X和n的定义如同上述式II的化合物、或其立体异构体、对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或多晶型物。
本发明的这些化合物的具体实例包括：
(S)-2-(3-苯基-脲基)辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺；
(S)-2-(3-苄基-脲)-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺；
(S)-2-(3-苯乙基-脲)-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺；
(S)-2-[3-(3-氯-苯基)-脲]-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺；
(S)-2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲]-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺；
(S)-2-[3-(4-溴代-苯基)-脲-]辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺；
(S)-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-脲]-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺；
(S)-2-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲]-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺；
(S)-2-[3-(2-苯基-环丙基)-脲]-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺；
(S)-2-(3-环己基-脲)-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺；
(S)-2-(3-萘-1-基-脲)-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺；
(S)-2-[3-(4-硝基-苯基)-脲]-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺；
(S)-2-[3-(4-苯氧基-苯基)-脲]-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺；
(S)-2-[3-(3-氯-4-甲基-苯基)-脲]-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺；
(S)-2-[3-(4-异丙基-苯基)-脲]-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺；
(S)-2-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲]-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺；
(S)-2-(3-联苯基-4-基-脲)-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺；
(S)-2-[3-(4-叔-丁基-苯基)-脲]-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺；
(S)-2-[3-(3-苯氧基-苯基)-脲]-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺；
(S)-2-[3-(9H-芴-2-基)-脲]-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺；
(S)-2-(3-二苯甲基-脲)-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺；
(S)-2-[3-(2-联苯基-4-基-乙基)-脲]-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺；
(S)-2-{3-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-脲}-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺；
(S)-2-[3-(3-苯基-丙基)-脲]-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺；
(S)-2-(3-苯基-脲)-辛二酸8-羟基酰胺1-[(4-苯基-噻唑-2-基)-酰胺]；
(S)-2-(3-苄基-脲)-辛二酸8-羟基酰胺1-[(4-苯基-噻唑-2-基)-酰胺]；
(S)-2-(3-苯乙基-脲)-辛二酸8-羟基酰胺1-[(4-苯基-噻唑-2-基)-酰胺]；
(S)-2-[3-(3-苯基-丙基)-脲]-辛二酸8-羟基酰胺1-[(4-苯基-噻唑-2-基)-酰胺]；
(S)-2-(3-苯基-硫脲基)-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺；
(S)-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-硫脲基]-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺；
(S)-2-(3-叔-丁基-硫脲基)-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺；
和
2-[(哌啶-1-羰基)-氨基]-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺；
或其立体异构体、对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或多晶型物。
当任何成分中的任何变量(例如R1、R2等)出现一次以上时，其每次出现时的定义是独立于其它每次出现时的定义。并且，取代基和变量的组合只有在该组合产生稳定的化合物时才被允许。从取代基画至环系中的线表示标明的键可以被接到任何可取代的环原子上。如果该环系为多环的，则只意图将该键接到邻近环的任何适合的碳原子上。
应该理解，本发明化合物的取代基和取代模式可由本领域普通技术人员之一来选择，以提供化学上稳定的并能够通过本领域已知的技术以及以下所阐明的那些方法从容易得到的原料起轻易地合成的化合物。如果取代基自身被一个基团以上取代，应该理解为这些多个的基团可以在相同的碳或不同的碳上，只要产生稳定的结构。本文交替使用的短语“任选地被取代”或“任选被一个或多个取代基取代”或“未被取代的或被取代的”，应该相当于短语“任选地被至少一个取代基取代”和在一个实施方案中情形下将有零至3个取代基。在一个实施方案中，短语“任选地被取代”或“任选被一个或多个取代基取代”或“未被取代的或被取代的”，应该意指“任选被一个、两个或三个取代基取代”。
当此处使用时，“烷基”意图包括具有指定碳原子数目的支链和直链的饱和脂肪族烃基团。例如C1-C10，当在“C1-C10烷基”中时，被确定为包括线性或分支排列的具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳。例如“C1-C10烷基”具体地包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。术语“环烷基”意指具有指定碳原子数目的单环的饱和脂肪族烃基团。例如“环烷基”包括环丙基、甲基-环丙基、2，2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基、环己基等。本发明的实施方案中的术语“环烷基”包括以上刚描述的基团并进一步包括单环未饱和的脂肪族烃基团。例如此实施方案中定义的“环烷基”包括环丙基、甲基-环丙基、2，2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基、环己基、环戊烯基、环丁烯基等。
术语“亚烷基”意指具有指定碳原子数目的烃双自由基基团。例如“亚烷基”包括-CH2-、-CH2CH2-等。
术语“烷基链烯基”、“烷基环烷基”、“烷基芳基”、“烷基杂环基”或“烷基杂芳基”意指烷基分别地连接到链烯基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基。例如短语“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”中，术语“C1-C6”是指该部分的烷基段，而没有描述该部分的芳基和杂芳基段中的原子数。
如果没有指定碳原子数，术语“链烯基”是指直的、分支的或环状的，含有2至10个碳原子并且至少有一个碳-碳双键的非芳香烃基。优选地具有一个碳-碳双键，和最高可具有四个非芳香性的碳-碳双键。因此，“C2-C6链烯基”是指具有2至6碳原子的链烯基。链烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。链烯基的直的、分支的或环状部分可以含有双键并可以被取代(如果指明为取代的链烯基)。
术语“炔基”是指直的、分支的或环状的，含有2至10个碳原子并且至少有一个碳-碳叁键的烃基。最高可具有三个非芳香性的碳-碳叁键。因此，“C2-C6炔基”是指具有2至6碳原子的炔基。炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基等。炔基的直的、分支的或环状部分可以含有叁键并可以被取代(如果指明为取代的炔基)。
在某些情况下，取代基可以被定义为包括零的碳范围，例如(C0-C6)亚烷基-芳基。如果芳基为苯基，此定义将包括苯基本身以及-CH2Ph、-CH2CH2Ph、-CH2CH2CH2Ph、CH(CH3)CH2CH(CH3)Ph、等。
当此处使用时，“芳基”意指任何稳定的每个环中最高可达7个原子的单环碳环，双环碳环或三环碳环，其中至少一个环为芳香族的。这样的芳基元素的实例包括苯基、萘基、芴基、四氢化萘基、茚满基和联苯基。在芳基取代基为双环并且一个环为非芳香性的情况下，应该理解为经由芳环连接。
术语杂芳基，当此处使用时，表示稳定的每个环中最高可达7个原子的单环，双环或三环，其中至少一个环为芳香族的并含有选自O、N和S的1至4个杂原子。本定义范围内的杂芳基包括但不限于：吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹啉基、吡唑基(pyrrazolyl)、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、唑基、异唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉。当用于定义下列杂环时，“杂芳基”也可以理解为包括任何含氮杂芳基的N-氧化物衍生物。在杂芳基取代基为双环并且一个环为非芳香性的或为不含杂原子的情况下，应该理解为分别地经由芳环或经由含杂原子环连接。
此处使用的术语“杂环”或“杂环基”有意指含有选自O、N和S的1至4个杂原子的3-至10-元芳香的或非芳香性的杂环，和包括二环的基团。因此，“杂环基”包括上述提及的杂芳基及其二氢和四氢类似物。“杂环基”进一步的实例包括但不限于为：氮杂环丁烷基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并吩噻嗪基、苯并唑基、咔唑基、咔啉基(carbolinyl)、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲哚吖嗪基(indolazinyl)、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、萘并吡啶基(naphthpyridinyl)、二唑基、唑基、唑啉、异唑啉、氧杂环丁基(oxetanyl)、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢异喹啉基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、1，4-二烷基1，4-二氧杂环己基(dioxanyl)、六氢氮杂基(hexahydroazepinyl)、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、吗啉基、硫杂吗啉基(thiomorpholinyl)、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异唑基、二氢异噻唑基、二氢二唑基、二氢唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲基二氧苄基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基、以及它们的N-氧化物。能经由碳原子或杂原子上产生杂环基取代基的连接。
在实施方案中，此处使用的术语“杂环”或“杂环基”有意指含有选自O、N和S的1至4个杂原子的5-至10-元芳香的或非芳香性的杂环，和包括二环的基团。因此，此实施方案中的“杂环基”包括上述提及的杂芳基及其二氢和四氢类似物。“杂环基”进一步的实例包括但不限于为：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并吩噻嗪基、苯并唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲哚吖嗪基、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、萘并吡啶基、二唑基、唑基、唑啉、异唑啉、氧杂环丁基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢异喹啉基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、1，4-二烷基、六氢氮杂基、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、吗啉基、硫杂吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异唑基、二氢异噻唑基、二氢二唑基、二氢唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲基二氧苄基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基、以及它们的N-氧化物。能经由碳原子或杂原子上产生杂环基取代基的连接。
在另一个实施方案中，杂环选自喹啉基、异喹啉基、和噻吩基。
如同本领域技术人员的理解，此处使用的“卤”或“卤素”意图包括氯、氟、溴和碘。
“卤代烷基”是表示碳原子数的烷基，与其相连一个或多个卤原子(如，一、二、三、四、五或六个卤原子)，包括氯、氟，溴和碘。例如卤代烷基是CF3。
“芳基氧基”为经由氧连接到化合物的芳基(例如苯氧基)。
“烷氧基”表示环状的或者非环状的指明碳原子数目的烷基与氧桥相连。因此“烷氧基”包括上述定义的烷基和环烷基。烷氧基的例子是OCH3。
“卤代烷氧基”表示环状的或者非环状的指明碳原子数目的烷基与氧桥相连，其中该基团至少与一个卤原子连接(如一、二、三、四、五或六个卤原子)，包括氯、氟、溴和碘。卤代烷氧基的例子是OCF3。
“芳基烷氧基”(芳基烷基氧)表示经由氧连接芳基烷基的烷基部分到化合物上的芳基烷基(例如苯基甲氧基)。
“芳基氨基”，表示经由氮连接到化合物上的芳基。
当此处使用时，“芳基烷基氨基”为经由氮连接芳基烷基的烷基部分到化合物上的芳基烷基。
当此处使用时，许多部分或基团是指“被取代的或未被取代的”或者“任选地被取代的”。当部分是指被取代的时，则表示对本领域技术人员来说是已知的可用于取代的此部分的任何段，可以被取代。短语“任选被一个或多个取代基取代”意指，在一个实施方案中为“零至五个取代基”，和在其它的那些实施方案中为一个取代基、两个取代基、三个取代基、四个取代基或五个取代基。例如可被取代的基团可以为氢原子，其被与氢不同的基团(即取代基)所取代。可以有多个取代基。当有多个取代基时，取代基可以是相同或不同的并且取代基可以在任何可被取代的位置。取代基的这种含义是本领域众所周知的。为了举例说明的目的，这不应该被解释为限制本发明的范围，可为取代基(此处指定为“Rsub”)的基团的一些实例是：C1-C10烷基，例如CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3等(这些也可被一个或多个取代基取代)；C1-C10卤代烷基，例如CF3(其也可被一个或多个取代基取代)；C1-C10烷基氧基，例如OCH3(其可被取代)；C1-C10卤代烷基氧基，例如OCH3；卤素或卤基(F、Cl、Br、I)；羟基；硝基；氧；-CN；-COH；-COOH；氨基；叠氮基；N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基(其中烷基可被取代)；酯(-C(O)-OR，其中R可以为例如可被取代的烷基、芳基、等基团，)；芳基(其可被取代)；环烷基(其可被取代)；烷基芳基(其可被取代)；烷基杂环基(其可被取代)；烷基环烷基(其可被取代)，和芳基氧基(例如-OPh)。
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物中的R1和/或R2是未被取代的。在本发明的另一个实施方案中，式(I)化合物中的R1和/或R2被一个、两个或三个取代基取代，其取代基独立地选自Rsub，其中Rsub是一个取代基选自C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C2-C10链烯基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C1-C10烷基-C2-C10链烯基、C1-C10烷基环烷基、C1-C10烷基芳基、C1-C10烷基杂环基、C1-C10烷基杂芳基、卤素、羟基、C1-C10烷基氧、C1-C10卤代烷氧基、芳基氧、硝基、氧、-CN、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、氨基、N-C1-C10烷基氨基、N，N-二C1-C10烷基氨基、N-芳基氨基、N，N-二芳基氨基、N-C1-C10烷基-N-芳基氨基、叠氮基、和C(＝O)OR其中R为芳基或C1-C10烷基。在另一个实施例中，Rsub在式(II)化合物中是独立地选自C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4卤代烷氧基，C1-C4烷氧基，芳基，卤素和硝基。特殊非限定实施的取代基包括一、二或三个取代基选自Cl，Br，CF3，OCH3，Ph，NO2，OPh，CH3，CH(CH3)2，C(CH3)3和OCF3。
在本发明的另一个实施方案中，式(II)化合物中的苯基和/或R2是未被取代的。在本发明的另一个实施方案中，式(II)化合物中的苯基和/或R2被一个、两个或三个取代基取代，其取代基独立地选自Rsub，其中Rsub是一个取代基选自C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C2-C10链烯基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C1-C10烷基-C2-C10链烯基、C1-C10烷基环烷基、C1-C10烷基芳基、C1-C10烷基杂环基、C1-C10烷基杂芳基、卤素、羟基、C1-C10烷基氧、C1-C10卤代烷氧基、芳基氧、硝基、氧、-CN、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、氨基、N-C1-C10烷基氨基、N，N-双C1-C10烷基氨基、N-芳基氨基、N，N-二芳基氨基、N-C1-C10烷基-N-芳基氨基、叠氮基、和C(＝O)OR其中R为芳基或C1-C10烷基。在另一个实施例中，Rsub在式(II)化合物中是独立地选自C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4卤代烷氧基，C1-C4烷氧基，芳基，卤素和硝基。特殊非限定实施的取代基包括一、二或三个取代基选自Cl，Br，CF3，OCH3，Ph，NO2，OPh，CH3，CH(CH3)2，C(CH3)3和OCF3。
在本发明的另一个实施方案中，式(I)化合物中的R1和R2各自独立地为未被取代的，或被取代并选自为苯基、萘基、芴基、联苯基、苄基、-CH2CH2Ph、-CH2CH2CH2Ph、环丙基、环己基、噻唑基、苯基噻唑基、喹啉基、异喹啉基、-CH2喹啉基、-CH2异喹啉基、-CH(Ph)2、和C1-C10烷基。在一个实施方案中，当R1和/或R2被取代，该取代基包括一、二或三个基团，独立地选自Rsub，其中Rsub选自C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4卤代烷氧基，C1-C4烷氧基，芳基，卤素和硝基。非限定特例的取代基包括Cl，Br，CF3，OCH3，Ph，NO2，OPh，CH3，CH(CH3)2，C(CH3)3和OCF3。
在本发明的另一个实施方案中，式II化合物中的R2为未被取代的，或被取代并选自为苯基、萘基、芴基、联苯基、苄基、-CH2CH2Ph、-CH2CH2CH2Ph、环丙基、环己基、噻唑基、苯基噻唑基、喹啉基、异喹啉基、-CH2喹啉基、-CH2异喹啉基、-CH(Ph)2和C1-C10烷基。在一个实施方案中，当苯基和/或R2被取代，该取代基包括一、二或三个基团，独立地选自Rsub，其中Rsub选自C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4卤代烷氧基，C1-C4烷氧基，芳基，卤素和硝基。非限定特例的取代基包括Cl，Br，CF3，OCH3，Ph，NO2，OPh，CH3，CH(CH3)2，C(CH3)3和OCF3。
在另一个实施方案中，式(I)化合物中的R1为苯基。在另一个实施方案中，式(I)化合物中的R2为苯基。所述的苯基取代基可任选地被一个、二个或三个取代基Rsub如前所述取代。
在一个实施方案中，式(I)化合物中的X为O。根据这个实施例，该式(I)的化合物是脲素衍生物，在一实施方案中，X在式(I)化合物中是S。根据这个实施例，该式(I)的化合物是硫脲衍生物。
在一实施方案中，X在式(II)中的化合物是O。根据该实施方案，该式(II)化合物是脲素衍生物。在一实施方案中，X在式(II)中是S。根据这个实施例，该式(II)的化合物是硫脲衍生物。
在另一个实施方案中，式(I)化合物中的R3为氢。在另一个实施方案中，式(I)化合物中的R3为甲基。在另一个实施方案中，式(II)化合物中的R3为氢。在另一个实施方案中，式(II)化合物中的R3为甲基。
在另一个实施方案中，式(I)化合物中的R4为氢。在另一个实施方案中，式(I)化合物中的R4为甲基。在另一个实施方案中，式(II)化合物中的R4为氢。在另一个实施方案中，式(II)化合物中的R4为甲基。
在另一实施例中，R5在式(I)中的化合物是氢。在另一实施例中，R5在式(I)中的化合物是甲基。在另一实施方案中，R5在式(II)中的化合物是氢。在另一实施方案中，R5在式(II)中的化合物是甲基。
在另一实施方案中，R2和R5一起与氮原子连接，形成含氮杂环。在一实施方案中，该杂环是哌啶。
在另一个实施方案中，本发明包括式(I)化合物的对映异构体。在再一个实施方案中，本发明包括式(I)化合物的外消旋体。
本发明包括式I化合物自由形态、及其药学上可接受的盐和立体异构体。此处举例说明的一些具体化合物为质子化的胺盐化合物。术语“自由形态”是指非盐形式的胺化合物。所包括的药学上可接受的盐不仅包括用于此处例示所述的具体化合物的盐，而且包括式I化合物自由形态的通常所有的药学上可接受的盐。所述的具体盐化合物的自由形态可以使用本领域已知的技术将其分离出来。例如，使用适当稀释的碱水溶液(例如稀释的NaOH、碳酸钾、氨水、碳酸氢钠的水溶液)处理盐，可以重新产生自由形态。在某些物理性质例如极性溶剂中的溶解性上，自由形态可稍微不同于它们各自盐的形式，然而为了本发明的目的，酸或碱的盐为相对它们各自自由形态的相反的药学等价物。
许多有机化合物存在具有旋转平面偏振光平面能力的旋光性形式。在描述旋光化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子在手性中心附近的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于指示平面偏振光被化合物旋转的符号，(-)或1是指该化合物为左旋的。具有前缀(+)或d的化合物为右旋的。至于给出的化学结构，这些化合物(称作立体异构体)除了它们彼此为不能重叠的镜像之外是完全相同的。特定的立体异构体也可以是指对映异构体，这样的异构体混合物通常称为对映体混合物。对映异构体的50∶50混合物是指外消旋混合物或外消旋体。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指两种对映异构体的等摩尔混合物，不具有旋光性。许多此处描述的化合物可具有一个或多个手性中心，因此可存在不同的对映结构体形式。如果想要，手性碳可以用星号(*)指定。当手性碳的键在本发明的式中以直线描写时，应该理解为式中包含手性碳的(R)和(S)两种构型、和由此的对映异构体及其混合物。如同本领域中的使用，当要指定手性碳的绝对构型时，手性碳的键可描写为楔形(原子键在平面上)和其他的可描写为系列的或楔形的短平行线(原子键在平面下)。Cahn-Inglod-Prelog系统可用于指定手性碳的(R)和(S)两种构型。
当本发明的HDAC抑制剂含有一个手性中心时，则该化合物存在两种对映异构体形式，本发明包括对映异构体和对映异构体的混合物，例如特定的50∶50混合物是指外消旋混合物。这些对映异构体能够由本领域技术人员已知的方法决定，例如形成非对映异构的盐，其可以通过例如结晶作用分离(参见，David Kozma的CRC Handbook ofOptical Resolutions via Diastereomeric Salt Formation(CRC Press，2001))；形成非对映异构的衍生物或合成物，其可以通过例如结晶作用、气-液或液相色谱法分离；使用对映异构体-特定的试剂进行的对映异构体选择性反应，例如酶酯化作用；或者在手性环境下的气-液或液相色谱法，例如结合手性配体或在手性溶剂存在下的手性载体例如二氧化硅。当通过上述的分离规程之一将预期的对映异构体转化成另一个化学实体时，应当理解会要求更多的步骤以分离出预期的对映异构体。选择性地，特定的对映异构体可以通过使用旋光活性试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成法来合成，或者通过不对称转化将一种对映异构体转化成另外一种对映异构体来合成。
应当理解指定本发明化合物在手性碳上的具体的绝对构型意谓所指定化合物的对映异构体形式为对映体过量(ee)或换言之为基本上不舍其它的对映异构体。例如化合物的“R”构型是基本上不含化合物“S”构型的，并因此为“S”构型的对映体过量。反之，例如化合物的“S”构型是基本上不舍化合物“R”构型的，并因此为“R”构型的对映体过量。对映体过量，当此处使用的时，为特定对映异构体的存在量在50％以上。例如，对映体过量可以为约60％或更多，例如约70％或更多，例如约80％或更多，例如约90％或更多。在指定具体的绝对构型的优选实施方案中，所描述的化合物对映体过量至少为约90％。在更优选实施方案中，该化合物对映体过量至少为约95％，例如至少约97.5％，例如至少99％对映体过量。
当本发明的化合物含有两个或更多的手性碳时，它可具有两种以上旋光异构体并存在非对映异构的形式。例如当有两个手性碳时，该化合物可具有4个旋光异构体和2对对映异构体((S，S)/(R，R)和(R，S)/(S，R))。成对的对映异构体(例如(S，S)/(R，R))彼此为镜像立体异构体。非镜像立体异构体(例如(S，S)和(R，S))为非对映体。非对映体对的分离可以通过本领域技术人员已知的方法例如色谱法或结晶法，以及每对内的个体对映异构体可以如上所述的那样来分离。本发明包括该化合物的各种非对映异构体及其混合物。
此处所描述的异羟肟酸衍生物能够，如上所指明的，制成其药学上可接受的盐的形式。
本化合物的药学上可接受的盐可以从本发明的含碱性或酸性部分的化合物起，通过常规的化学方法合成。普遍地，或者通过离子交换色谱法，或者在适当的溶剂或多种混合溶剂中通过将游离碱与化学量或过量的预期形成盐的无机或有机酸反应制备碱性化合物的盐。类似地，通过与适当的无机或有机碱反应形成酸性化合物的盐。
因此，当其通过将碱性本化合物与无机或有机酸反应形成时，本发明化合物的药学上可接受的盐包括本发明化合物常规的无毒性盐。例如，常规的无毒性盐包括由无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等衍生得到的那些盐，以及由有机酸制得的盐，其有机酸例如为醋酸、丙酸、琥珀酸、羟乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、苹果酸、枸橼酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸、三氟醋酸等。
当本发明的化合物为酸性时，适当的“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒性碱包括无机碱和有机碱制备的盐。由无机碱得到的盐包括铝、铵、钙、铜、高铁、亚铁、锂、镁、锰盐、亚锰、钾、钠、锌等盐。尤其优选的为铵、钙、镁、钾和钠盐。由药学上可接受的有机无毒性碱得到的盐包括伯胺、仲胺、和叔胺盐，被取代的胺包括自然存在的取代胺、环胺和阳离子交换树脂例如精氨酸(arginine)、咖啡因内铵盐、胆碱N，N1-二苄乙烯二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)、氨基葡糖(glucosamine)、组氨酸、海巴胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、泛影葡胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等盐。
制备如上所述的药学上可接受的盐和其它常见的药学上可接受的盐被Berg等更完全地描述在“Pharmaceutical Salts，”J.Pharm.Sci，1977：66：1-19。
应当指出本发明的化合物为潜在性内盐或两性离子，因为在生理条件下，化合物中的去质子化酸性部分例如羧基，可以变成阴离子的，而这种的电荷然后可以在内部抵消质子化或烷基化碱性部分(例如四价氮原子)的阳离子电荷而平衡。
所公开的活性化合物也能够，如上所指明的，制成其水合物的形式。术语“水合”包括但不限于半水化合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物等。
所公开的活性化合物也能够，如上所指明的，在任何有机或无机溶剂中制成其溶剂化物的形式，其中溶剂例如为醇(例如甲醇、乙醇、丙醇和、异丙醇)、酮例如丙酮、芳香族溶剂等。
所公开的活性化合物也能够制成任何固体或液体物理形式。例如，该化合物可以为结晶形式、无定形形式，并具有任何粒子尺寸。此外，该化合物的粒子可以为微粉化的、或可以为聚集的、微粒子、粉末、油、油性混悬液或任何其它的固体或液体物理形式。
本发明的化合物也可以具有多晶型现象。本发明进一步包括本发明化合物的不同的多晶型物。术语“多晶型物”是指物质特定的晶态，具有特定物理性质，例如X射线、IR光谱、熔点等。
本发明也意图包括此处公开的异羟肟酸衍生物的药物前体。这些化合物的任何药物前体可使用众所周知的药理学技术获得。
本发明，除了以上列出的化合物外，意图包括使用这些化合物的同系物和类似物。在本文众，同系物为具有与上述化合物基本上相似结构的分子，而类似物为不考虑结构相似性却具有生物学上基本上相似的分子。通过应用下列流程图所示的反应，以及文献中已告知的其它标准操作或在实验中所例示的操作，可以制得本发明的化合物。因此，下面用作说明的流程图不限于所列出的化合物或用于说明目的的任何特定的物质。流程图所示的取代基的数目不必相关于权利要求中所使用的数目，并且为了清楚，通常只标示单个取代基连接到化合物，而该化合物在上下文的式I定义下允许有多个取代基。
流程
流程1说明使用自由胺的氨基辛二酸生产本发明磺酰胺衍生物的合成。
流程1
Figure A20058002345500241
实用性
本发明也涉及此处描述的异羟肟酸衍生物的使用方法。如同此处所证明的，本发明的异羟肟酸衍生物有益于癌症治疗。此外，还已经发现异羟肟酸衍生物有用于广泛范围的其它疾病。非限制的实例为如此处所述的硫氧还蛋白(TRX)介导的疾病、如此处所述的中枢神经系统(CNS)疾病、和通过提供含此处所述的异羟肟酸衍生物的支架装置对再狭窄治疗。
如同此处所证明的，本发明的异羟肟酸衍生物有益于癌症治疗。
相应地，在一个实施方案中，本发明涉及在需要治疗的受治疗者中治疗癌症的方法，包括给所述的受治疗者施用治疗有效量的此处描述的异羟肟酸衍生物。
在另一个实施方案中，本发明涉及任何一种或多种此处描述的异羟肟酸衍生物在制备药剂中的用途。在另一个实施方案中，本发明涉及任何一种或多种此处描述的异羟肟酸衍生物在制备用于需要该治疗的受治疗者中治疗癌症的药剂中的用途。
特别地，相信此处所提供的这些化合物、组合物和方法有用于治疗癌症，包括实体瘤，例如皮肤、乳房、脑、颈部癌、睾丸癌等。
术语“癌症”是指由赘生细胞增殖引起的任何癌症，例如实体瘤、赘生物、癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤、等。例如，癌症包括但不限于：白血病包括急性白血病和慢性白血病例如急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)和毛细胞性白血病；淋巴瘤例如皮肤T淋巴细胞瘤(CTCL)、非皮肤周围T细胞淋巴瘤、人T淋巴细胞病毒(HTLV)相关的淋巴瘤例如成人T细胞性白血病/淋巴瘤(ATLL)、何杰金氏病和非何杰金氏淋巴瘤、大细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)；伯基特淋巴瘤；原发中枢神经系统(CNS)淋巴瘤；多发性骨髓瘤；儿童实体瘤例如脑肿瘤、成神经细胞瘤、视网膜成神经细胞瘤、维尔姆斯氏肿瘤、骨肿瘤和软组织肉瘤、成人普通的实体瘤例如头与颈癌症(例如口部、喉部和食道)、生殖泌尿癌症(例如前列腺、膀胱、肾脏、子宫、卵巢、睾丸、直肠和结肠)、肺癌、乳腺癌。
在进一步实施方案中，可以由本发明化合物、组合物和方法治疗的癌症包括但不限于：心：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸形瘤；肺：支气管癌(鳞状上皮细胞、未分化的小细胞、未分化的大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤、间皮瘤；胃肠：食道(鳞状上皮细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰(管腺癌、胰岛瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽肿瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波济氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；生殖泌尿道：肾(腺癌、维尔姆斯氏肿瘤[肾胚细胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱与尿道(鳞状上皮细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸形瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝：肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；骨：骨源性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤、骨软骨瘤(osteochronfroma，骨软骨的外生骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统：颅(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黄瘤、畸形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)、脑(星细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、胚组织瘤[松果体瘤]、多形性成胶质细胞瘤、少突神经胶质细胞瘤、神经鞘瘤、视网膜成神经细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)、宫颈(宫颈癌、肿瘤前(pre-tumor)宫颈非典型增生)、卵巢(卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、无类别的癌]、粒层膜细胞瘤、支持间质(Sertoli-Leydig)细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、女阴(鳞状上皮细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状上皮细胞癌、葡萄状肉瘤(环胎性横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)；血液：血(髓细胞性白血病[急性和慢性]、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤[恶性淋巴瘤]；皮肤：恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状上皮细胞癌、卡波济氏肉瘤、胎块发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、干癣；和肾上腺：成神经细胞瘤。因此，此处提供的术语“癌细胞”，包括使上述所认明病症的任何一种受折磨的细胞。
如同此处所证明的，本发明的异羟肟酸衍生物有用于治疗硫氧还蛋白(TRX)介导的疾病或病症。
相应地，在一个实施方案中，本发明涉及在需要治疗的受治疗者中治疗硫氧还蛋白(TRX)介导的疾病或病症的方法，包括给所述的受治疗者施用治疗有效量的此处描述的异羟肟酸衍生物。
在另一个实施方案中，本发明涉及任何一种或多种此处描述的异羟肟酸衍生物在制备用于需要该治疗的受治疗者中治疗硫氧还蛋白(TRX)介导的疾病或病症的药剂中的用途。硫氧还蛋白(TRX)介导疾病的实例包括但不限于为急性和慢性炎性疾病、自身免疫性疾病、变应性疾病、与氧化应激相关的疾病和以细胞高增殖为特征的疾病。
非限制性实例为：关节炎性病症包括类风湿性关节炎(RA)和牛皮癣性关节炎；炎性肠疾病例如克隆氏病和溃疡性结肠炎；硬皮病；干癣(包括T细胞介导的干癣)和炎性皮肤病例如皮炎、湿疹、特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、荨麻疹；血管炎(例如引起坏死的、侵犯皮肤的、和高敏感性脉管炎)；嗜酸性细胞(eosinphilic)肌炎、嗜酸细胞性筋膜炎；白细胞浸润皮肤或器官的癌症，缺血性损伤，包括脑缺血(例如创伤性脑损伤、癫痫、出血或中风、可导致神经变性的各种)；HIV，心衰竭，慢性、急性或恶性肝病，自身免疫性甲状腺炎；全身性红斑狼疮、斯耶格伦氏综合征、肺病(例如ARDS)；急性胰腺炎；肌萎缩性侧索硬化(ALS)；阿耳茨海默氏病；恶病质/厌食症；哮喘；动脉粥样硬化；慢性疲乏综合征、发烧；糖尿病(例如胰岛素糖尿病或青少年型糖尿病)；肾小球性肾炎；移植物抗宿主排异反应(例如移植中)；出血性(hemohorragic)休克；痛觉过敏：炎性肠病；多发性硬化症；肌病(例如肌肉蛋白代谢，特别在败血病中)；骨质疏松症；帕金森氏病；痛；未足月产；干癣；再灌注损伤；细胞因子诱导的毒性(例如脓毒性休克、内毒素性休克)；放射治疗的副作用、暂时下颌关节疾病、瘤转移；或劳损、扭伤、软骨损伤、创伤例如烧伤、矫形手术、传染或其它疾病过程引起的炎性病症。变应性疾病和病症包括但不限于呼吸性变应性疾病例如哮喘、变应性鼻炎、超敏感性肺病、超敏感性肺炎，嗜酸细胞性肺炎(例如吕弗勒氏)合征、慢性嗜酸性肺炎)、迟发型超敏反应、间质性肺病(ILD)(例如特发性肺纤维变性，或类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、系统性硬化病、斯耶格伦氏综合征、多发性肌炎或皮肌炎相关的ILD)；全身性过敏反应或超敏反应、药物变应性(例如青霉素、头孢菌素类)、昆虫叮刺性变态反应等。
如同此处所证明的，本发明的异羟肟酸衍生物有用于治疗中枢神经系统(CNS)疾病。
相应地，在一个实施方案中，本发明涉及在需要治疗的受治疗者中治疗中枢神经系统(CNS)疾病的方法，包括给所述的受治疗者施用治疗有效量的此处描述的异羟肟酸衍生物。
在另一个实施方案中，本发明涉及任何一种或多种此处描述的异羟肟酸衍生物在制备用于需要该治疗的受治疗者中治疗中枢神经系统(CNS)疾病的药剂中的用途。
在优选的实施方案中，CNS疾病为神经变性疾病。在进一步的实施方案中，神经变性疾病为遗传的神经变性疾病，例如那些多谷胺酸聚合疾病(polyglutamine expansion diseases)的遗传性神经变性疾病。一般地，神经变性疾病可分为以下几组：
I.病症，其特征为没有其它突出的神经病学体征的进行性痴呆，例如阿耳茨海默氏病；阿尔茨海默型老年性痴呆；和匹克氏病(脑叶萎缩)。
II.综合征，进行性痴呆并兼有其它突出的神经病学异常，例如A)主要在成人中出现的综合征(例如亨延顿病、多系统萎缩症并兼有痴呆与帕金森病的共济失调和/或表现、进行性核上性麻痹(Steel-Richardson-Olszewski)、弥漫性Lewy体疾病、和corticodentatonigral退化)；和B)主要在儿童或青年中出现的综合征(例如Hallervorden-Spatz疾病和进行性家族性肌阵挛性癫痫)。
III.逐渐地发展为姿势和运动异常的综合征，例如震颤麻痹(帕金森病)、纹状体黑质变性、进行性核上性麻痹、变形性肌张力不全(扭转痉挛；变形性肌张力障碍)、痉挛性斜颈和其它的运动障碍、家族性震颤、和日勒德拉图雷特综合征。
IV.进行性共济失调的综合征，例如小脑变性(例如小脑皮质变性和橄榄体脑桥小脑萎缩(OPCA))；和脊髓小脑变性(Friedreich氏共济失调和相关的病症)。
V.中枢自主神经系统衰竭的综合征(Shy～Drager综合征)。
VI.综合征，肌肉无力和消瘦并没有知觉变化(运动神经元疾病，例如肌萎缩性侧索硬化、脊髓性肌萎缩(例如婴儿型脊髓性肌萎缩(Werdnig-Hoffman)、青少年脊髓性肌萎缩(Wohlfart-Kugelberg-Welander)、和其它形式的家族性脊髓性肌萎缩)、原发性侧索硬化症、和遗传性痉挛性截瘫。
VII.综合征，肌肉无力和消瘦的并兼有知觉变化(进行性神经性肌萎缩；慢性家族性多发性神经病)，例如腓侧肌萎缩(Charcot-Marie-Tooth)、肥大性间质性多发性神经病(Dejerine-Sottas)、和慢性进行性神经病的混杂形式。
VIII.进行性视力丧失综合征，例如视网膜色素变性(色素性视网膜炎)和遗传性视神经萎缩(利伯氏病)。
本发明的化合物也有益于抑制平滑肌细胞增殖和/或迁移，并因此有用于预防和/或治疗再狭窄，例如血管成形术后和/或支架植入术后。
在一个实施方案中，通过提供在支架装置内或在其上(例如在支架装置上涂铺)含有一种或多种本发明化合物的支架装置，抑制平滑肌细胞增殖和/或迁移，以及预防和/或治疗再狭窄。这种支架装置被有意设计为可控制本发明化合物的释放，因此，抑制平滑肌细胞增殖和/或迁移，以及预防和/或治疗再狭窄。
狭窄和再狭窄为血管变窄相关的病症。血管狭窄通常为随时间发生。相反地，再狭窄是随着血管内的进程，例如气囊血管成形术和/或支架植入、或血管损伤，而相关于血管变窄。
气囊血管成形术通常为打开狭窄的血管而执行；支架术通常为或维持血管的开放而执行于气囊血管成形术后，或于与之联用时。气囊血管成形术打开狭窄的血管是：通过将尖头气囊导管导入狭窄部位，并有效地扩张气囊尖端，以使闭塞的血管扩张。在努力维持扩张血管的开放中，可以将支架植入血管内以提供血管内已打开的血管段的支撑，因此限制血管在气囊式导管解除后将返回至其闭塞状态的程度。再狭窄通常由血管成形术期间受到的创伤所引起，由例如气囊扩张、经皮腔内斑块旋切术或动脉激光消融术所引起。因为这些操作，再狭窄发生率为约30％至约60％，这取决于脉管位置、损伤长度和许多其它变量。这减少了非侵入的气囊血管成形术和支架操作的整体成就。
再狭窄归因于许多因素，包括平滑肌细胞(SMC)增殖。SMC增殖是由气囊血管成形术和支架植入时间内内膜所承受的初始机械性损伤触发所引起的。该过程的特征为早期血小板激活并形成血栓，随后SMC补充并迁移，最后，细胞增生和细胞外基质堆积。被损坏的内皮细胞、SMCs、血小板、和巨噬细胞的分泌细胞因子和生长因子可促进再狭窄。SMC增殖代表通往新内膜增生的最后共同通路。因此，抗增殖治疗着眼于细胞周期中抑制特定的调节事项，为血管成形术后再狭窄的最合理途径。
本发明化合物为，如同此处所证明的，有效的HDAC抑制剂，在治疗细胞增生性疾病和病症中显示巨极大的效能。此外，本发明化合物为有效的SMC增殖抑制剂。因此，本发明化合物的可控释放(例如由支架装置)非常有利于抑制SMC增殖并因此非常有利于预防和/或治疗再狭窄。
因此，在一个实施方案中，本发明提供包含一种或多种本发明的HDAC抑制剂的支架装置。支架装置包括支架体和于支架体上或内所提供的一种或多种本发明的化合物。在一个实施方案中，这些化合物被包括在位于支架体上或内的递送贮藏所内。在另一个实施方案中，这些化合物被涂铺在支架体上。
在另一个实施方案中，本发明提供此处所述的支架装置，用于抑制平滑肌细胞的增殖和/或迁移。
在另一个实施方案中，本发明涉及此处所述的支架装置在需要它的受治疗者中抑制和/或预防再狭窄的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及本发明化合物在受治疗者中抑制非新生平滑肌细胞的增殖和/或迁移的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及本发明化合物在需要它的受治疗者中抑制和/或预防再狭窄的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及在受治疗者中抑制非新生平滑肌细胞的增殖和/或迁移的的方法，包括给该受治疗者施用本发明有效量的化合物，以抑制受治疗者中平滑肌细胞的增殖。
在另一个实施方案中，本发明涉及在受治疗者中预防或治疗血管成形术或支架植入后的再狭窄的方法，包括给该受治疗者施用一定量的本发明化合物，以在受治疗者中有效预防再狭窄。
在另一个实施方案中，本发明涉及在受治疗者中预防或治疗血管成形术或支架植入后的再狭窄的方法，包括将支架装置定位于该受治疗者的血管腔内，该支架装置包括支架体和于支架体上或内所提供的一种或多种本发明的化合物。在一个实施方案中，这些化合物被包括在位于支架体上或内的递送贮藏所内。在另一个实施方案中，这些化合物被涂铺在支架体上。
在再一个实施方案中，本发明提供器械包，包括此处所述的支架装置，和能够将该支架装置定位于该受治疗者的血管腔内的递送导管。
支架是本领域已知的，通常为金属的或聚合体的装置，以扩张的形式永久性植入于冠状和周围血管中。支架通常制备的材料为：金属，例如不锈钢、钽、钛合金、钴合金、硅酮，或聚合体例如热塑性的合成橡胶包括聚烯烃合成橡胶和聚酰胺合成橡胶或它们的任意组合。支架通常通过导管插入脉管腔内并扩大至与动脉壁相接触，因此对腔提供内在的支撑。支架的实例公开在美国专利号4,733,665、4,800,882和4,886,062中。
包含药物递送系统的支架也是本领域已知的。例如美国专利号6,273,913、6,383,215、6,238,121、6,231,600、5,837,008、5,824,048、和5,679,400，所有这些教导了涂有多种药物试剂的支架。将药学药品涂铺到支架体上的方法，对本领域技术人员来说也是已知的。
在与本发明有关的多种语法形式中的术语“治疗”是指预防(即化学预防)、治愈、反转、减弱、缓解、使降到最低、抑制或停止疾病状态、疾病进程、疾病致病因子(例如细菌或病毒)或其它异常状态的有害作用。例如，治疗可涉及缓解疾病的症状(即不必所有的症状)或减弱疾病的进程。因为本发明一些方法涉及除去身体的病原，技术人员应当认识到在接触病原前或同时施用本发明化合物(预防性治疗)的情形与在接触病原后(甚至很后)施用本发明化合物的情形是同样有效的。
癌症治疗，当此处使用时，是指在哺乳动物，例如在人类中部份地或全部抑制、延缓或预防癌症包括癌症转移的进程；抑制、延缓或预防癌症包括癌症转移的复发；或预防癌症的发病或发展(化学预防)。
当此处使用时，术语“治疗有效量”意图包括任何可实现预期的治疗或生物效应的剂量。治疗有效依赖于所治疗的疾病或病症或所想要的生物效应。像这样，治疗有效可以是减少疾病或病症相关症状的严重度和/或抑制(部分或全部)疾病的进程。需要引起治疗反应的量可以取决于受治疗者的年龄、健康状态、大小和性别。最佳的量也可以取决于监测受治疗者对治疗的反应。
在本发明中，当这些化合物用于治疗或预防癌症时，想要的生物效应为在哺乳动物，例如人类中部分或全部地抑制、延缓或预防癌症包括癌症转移的进程；抑制、延缓或预防癌症包括癌症转移的复发；或预防癌症的发病或发展(化学预防)。
此外，在本发明中，当这些化合物用于治疗和/或预防硫氧还蛋白(TRX)介导的疾病和病症时，治疗有效量是在需要治疗的受治疗者中调节，例如增加、减少和维持TRX适当的生理学水平以引起预期的治疗反应的剂量。治疗有效依赖于所治疗的具体的硫氧还蛋白(TRX)介导的疾病和病症。像这样，治疗有效可以是减少疾病或病症相关症状的严重度和/或抑制(部分或全部)疾病的进程或疾病。
此外，在本发明中，当这些化合物用于治疗和/或预防中枢神经系统(CNS)的疾病和病症时，治疗有效量依赖于所治疗的具体的疾病和病症。像这样，治疗有效可以是减少疾病或病症相关症状的严重度和/或抑制(部分或全部)疾病或病症的进程。
此外，治疗有效量可以是抑制组蛋白脱乙酰基酶的量。
此外，治疗有效量可以是选择地诱导赘生细胞的终末分化、细胞生长停滞或凋亡的量；或诱导肿瘤细胞终末分化的量。
本发明的方法打算用于治疗或化学预防人类患者的癌症。然而，本方法在其它受治疗者中治疗癌症也可能是有效的。“受治疗者”，当此处使用时，是指动物例如哺乳动物，包括但不限于灵长类(例如人)、母牛、羊、山羊、马、猪、狗、猫、兔、豚鼠、大鼠、小鼠或其它物种的牛、羊、马、犬、猫、啮齿目动物或鼠。
正如此处所证明的，本发明的异羟肟酸衍生物作为组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂显示出改良的活性。在一个实施方案中，要求50％抑制(IC50)组蛋白脱乙酰基酶的化合物浓度在1000nM以下。在另一个实施方案中，要求50％抑制(IC50)组蛋白脱乙酰基酶的化合物浓度在500至1000nM之间。在另一个实施方案中，要求50％抑制(IC50)组蛋白脱乙酰基酶的化合物浓度在100至500nM之间。在另一个实施方案中，要求50％抑制(IC50)组蛋白脱乙酰基酶的化合物浓度在100nM以下。在另一个实施方案中，要求50％抑制(IC50)组蛋白脱乙酰基酶的化合物浓度在10至100nM之间。在另一个实施方案中，要求50％抑制(IC50)组蛋白脱乙酰基酶的化合物浓度在50nM以下。在另一个实施方案中，要求50％抑制(IC50)组蛋白脱乙酰基酶的化合物浓度在10至50nM之间。在另一个实施方案中，要求50％抑制(IC50)组蛋白脱乙酰基酶的化合物浓度在10nM以下。在另一个实施方案中，要求50％抑制(IC50)组蛋白脱乙酰基酶的化合物浓度在1至10nM之间。在另一个实施方案中，要求50％抑制(IC50)组蛋白脱乙酰基酶的化合物浓度在1nM以下。在另一个实施方案中，要求50％抑制(IC50)组蛋白脱乙酰基酶的化合物浓度在0.1至1nM之间。
相应地，在一个实施方案中，本发明涉及抑制组蛋白脱乙酰基酶活性的方法，包括将有效量的一种或多种此处描述的异羟肟酸衍生物与组蛋白脱乙酰基酶接触。
在一个实施方案中，异羟肟酸衍生物为有效的组蛋白脱乙酰基酶类型I(类型I HDACs)的抑制剂。类型I HDACs包括组蛋白脱乙酰基酶1(HDAC-1)、组蛋白脱乙酰基酶2(HDAC-2)、组蛋白脱乙酰基酶3(HDAC-3)和组蛋白脱乙酰基酶8(HDAC-8)。在优选的实施方案中，异羟肟酸衍生物为有效的组蛋白脱乙酰基酶1(HDAC-1)的抑制剂。在另一个实施方案中，异羟肟酸衍生物为有效的组蛋白脱乙酰基酶类型II(类型II HDACs)的抑制剂。类型II HDACs包括组蛋白脱乙酰基酶4(HDAC-4)、组蛋白脱乙酰基酶5(HDAC-8)、组蛋白脱乙酰基酶6(HDAC-6)、组蛋白脱乙酰基酶7(HDAC-7)和组蛋白脱乙酰基酶9(HDAC-9)。
组蛋白脱乙酰基酶(HDACs)，当此术语在此使用时，为从核体核心组蛋白的氨基末端的赖氨酸残基上催化除去乙酰基的酶。像这样，HDACs与组蛋白乙酰基转移酶(HATs)一起调节组蛋白的乙酰化状态。组蛋白乙酰化影响基因表达和抑制HDACs，例如异羟肟酸为基础的杂极性化合物辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)在体外诱导变异细胞的生长停滞、分化和/或凋亡和在体内抑制肿瘤生长。基于结构同源性，HDACs可分为三类。类型I HDACs(HDACs 1、2、3和8)具有类似于酵母RPD3蛋白质，位于核内，并存在于转录子辅抑制子相关的复合物中。类型II HDACs(HDACs 4、5、6、7和9)具有类似于酵母HDA1蛋白质，位于核和细胞质的亚细胞定域中。两种类型的I和IIHDACs均被异羟肟酸为基础的HDAC抑制剂例如SAHA所抑制。类型IIIHDACs为结构上不同的NAD依赖酶的类型，它们与酵母SIR2蛋白质相关并不能被异羟肟酸为基础的HDAC抑制剂所抑制。
组蛋白脱乙酰基酶抑制剂和HDAC抑制剂，当该术语在此使用时，为能够在体内、在体外或两者中抑制组蛋白脱乙酰作用的化合物。像这样，HDACs抑制剂抑制至少一种组蛋白脱乙酰基酶的活性。由于抑制至少一种组蛋白的脱乙酰基作用，出现乙酰化组蛋白增加，乙酰化组蛋白的积聚适合于评价HDACs抑制剂的活性。因此，可测定乙酰化组蛋白的积聚的操作能用于确定有关的化合物的HDACs抑制的活性。应当理解能抑制组蛋白脱乙酰基酶活性的化合物也能够结合其它的底物，像这样也能抑制其它生物学活性的分子例如酶。也应当理解本发明的化合物能够抑制任何一种上述提及的组蛋白脱乙酰基酶，或任何其它的组蛋白脱乙酰基酶。
例如，接受HDAC抑制剂的患者中，乙酰化组蛋白在使用HDAC抑制剂治疗的外周单核细胞以及其在组织中的积聚能够依靠适当的对照进行测定。
例如，使用对至少一种组蛋白脱乙酰基酶显示抑制的酶测定法，可以在体外测定特定化合物的HDAC抑制活性。进一步地，测定用特定组合物治疗的细胞内乙酰化组蛋白的积聚能够确定化合物的HDAC抑制活性。
测定乙酰化组蛋白的积聚在文献中是众所周知的。参见，例如Marks，P.A.等，J.Natl.Cancer Inst.，92：1210-1215，2000，Butler，L.M.等，Cancer Res.60：5165-5170(2000)，Richon，V.M.等，Proc.Natl.Acad.ScL，USA，95：3003-3007，1998，和Yoshida，M.等，J.Biol.Chem.，265：17174-17179，1990。
例如，确定HDAC抑制剂化合物的活性的酶测定可以如下进行。简言之，通过将含有指定量的抑制剂化合物而没有底物的酶标本(enzyme preparation)在冰上孵化20分钟，能够测定HDAC抑制剂化合物对纯化并标记表位的(人Flag)HDACl亲和力的效果。可加入底物([3H]乙酰基标记的鼠类红白血病细胞衍生的组蛋白)并将样品在37℃总体积30μL中孵化20分钟。然后将该反应停止并萃取释放出的醋酸盐，使用闪烁计数测定释放的放射性强度值。二中择一地，用于确定HDAC抑制剂化合物的活性的测定法为“HDAC Fluorescent ActivityAssay；Drug Discovery Kit-AK-500”available from BIOMOLResearch Laboratories，Inc.，Plymouth Meeting，PA。
体内试验可如下进行。动物，例如小鼠，向其腹膜内注射HDAC抑制剂化合物。选定的组织，例如脑、脾、肝等，可在给药后预定的时间上将其分离出来。组蛋白可从组织中基本上分离出来，如同Yoshida等J.Biol.Chem.265：17174-17179，1990中所述。可将等量的组蛋白(约1μg)在15％SDS-聚丙烯酰胺凝胶上电泳移动并转移至Hybond-P滤器(可获自Amersham)。滤器可以用3％奶将其阻塞并可用探针测定兔纯化的多克隆抗乙酰化组蛋白H4抗体(αAc-H4)和抗乙酰化组蛋白H3抗体(αAc-H3)(Upstate Biotechnology，Inc.)。使用辣根过氧化物酶结合的山羊抗兔抗体(1∶5000)和SuperSignal化学发光的底物(Pierce)，能够直观的获知乙酰化组蛋白的水平。当载入组蛋白蛋白质对照时，类似凝胶能够运行并用考马斯蓝(CB)将其染色。
此外，异羟肟酸为基础的HDAC抑制剂已经显示出上调p21WAF1基因的表达。使用标准方法在多种变异细胞中用HDAC抑制剂培养2小时之内诱导p21WAF1蛋白质。p21WAF1基因的诱导相关于该基因染色质区域中的乙酰化组蛋白的积聚量。p21WAF1的诱导因此能被公认为涉及变异细胞中由HDAC抑制剂引起的G1细胞周期停滞。
一般地，HDAC抑制剂分为五大类1)异羟肟酸衍生物；2)短链脂肪酸(SCFAs)；3)环四肽类；4)苯甲酰胺类；5)亲电子的酮类。以下阐明这样的HDAC抑制剂。
A. 异羟肟酸衍生物例如为：辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)(Richon等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95，3003-3007(1998))；间-羧基肉桂酸二异羟肟酰胺(bishydroxamide)(CBHA)(Richon等，supra)；pyroxamide；曲古抑菌素类似物例如曲古抑菌素A(TSA)和曲古抑菌素C(Koghe等.1998.Biochem.Pharmaco1.56：1359-1364)；水杨基氧肟酸(Andrews等.，International J.Parasitology 30，761-768(2000))；辛二酰二异羟肟酸(SBHA)(美国专利号5,608,108)；壬二基(azelaic)二异羟肟酸(ABHA)(Andrews等，supra)；壬二基-1-异羟肟酸-9-苯胺(AAHA)(Qiu等，MoI Biol.Cell 11，2069-2083(2000))；6-(3-氯苯基脲基)carpoic异羟肟酸(3C1-UCHA)；oxamflatin[(2E)-5-[3-[(苯基磺酰基)氨基苯基]-五-2-内-4-基并异羟肟酸](Kim等.Oncogene，18：2461 2470(1999))；A-161906，Scriptaid(Su等2000 CancerResearch，60：3137-3142)；PXD-101(Prolifix)；LAQ-824；CHAP；MW2796(Andrews等，supra)；MW2996(Andrews等，supra)；或在美国专利号5,369,108、5,932,616、5,700,811、6,087,367和6,511,990中公开的任何异羟肟酸。
B. 环四肽类例如：tradoxin A(TPX)-环四肽(环-(L-苯丙氨酰基-L-苯丙氨酰基-D-甲基哌啶基-L-2-氨基-8-氧代-9，10-环氧癸酰))(Kijima等，J Biol.Chem.268，22429-22435(1993))；FR901228(FK228，depsipeptide)(Nakajima等，Ex.Cell Res.241，126-133(1998))；FR225497环四肽(H.Mori等，PCT申请WO00/08048(17February 2000))；apicidin环四肽[环(N-O-甲基-L-色氨酰基-L-亮氨基酸酰基-D-甲基哌啶基-L-氨基-8-氧癸酰)](Darkin-Rattray等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93,1314313147(1996))；apicidinIa，apicidin Ib，apicidin Ic，apicidin Ha，and apicidin lib(P.Dulski等，PCT申请WO97/11366)；CHAP，HC-毒素环四肽(Bosch等，PlantCell 1，1941-1950(1995))；WF27082环四肽(PCT申请WO98/48825)；和chlamydocin(Bosch等，supra)。
C. 短链脂肪酸(SCFA)衍生物例如：丁酸钠(Cousens等，J.Biol.Chem.254，1716-1723(1979))；异戊酸盐(McBain等，Biochem.Pharm.53：1357-1368(1997))；戊酸盐(McBain等，supra)；4-丁酸苯酯(4-PBA)(Lea和Tulsyan，Anticancer Research，15，879-873(1995))；丁酸苯酯(PB)(Wang等，Cancer Research，59，2766-2799(1999))；丙酸盐(McBain等，supra)；丁酰胺(Lea和Tulsyan，supra)；异丁酰胺(Lea和Tulsyan，supra)；乙酸苯酯(Lea和Tulsyan，supra)；3-溴丙酸盐(Lea和Tulsyan，supra)；三丁酸甘油酯(Guan等，Cancer Researeh，60，749-755(2000))；丙戊酸、丙戊酸盐和PivanexTM。
D. 苯甲酰胺衍生物例如：CI-994；MS-275[N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基甲氧羰基)氨基甲基苯甲酰胺](Saito等，Proc.Natl.Acad.ScL USA 96,4592-4597(1999))；和MS-275的3′-氨基衍生物(Saito等，supra)。
E. 亲电子的酮衍生物例如：三氟甲基酮(Frey等，Bioorganic &Med.Chem.Lett.(2002)，12，3443-3447；U.S.6,511,990)和α-酮酰胺类例如N-甲基α-酮酰胺。
F. 其它的HDAC抑制剂例如：天然产物，psammaplins和Depudecin(Kwon等.1998.PNAS 95：3356-3361)。
本发明的异羟肟酸化合物可单独施用或与适合于正被治疗的疾病或病症的其它治疗联用。在使用各自的剂量制剂中，异羟肟酸化合物和其它治疗剂基本上同时(同时发生地)或在各自错开的时间(相继地)上施用。应当理解药物组合物包括所有的这些用药法。在这些不同的方法中的施用对本发明是适用的，只要异羟肟酸化合物和其它治疗剂的有益的疗效能够被患者基本上同时实现。优选地，当各种活性药物的靶血药浓度水平维持基本上相同的时间时，实现这种有益效果。
本领域技术人员将能够辨别联用何种试剂将会是有用的，这基于所治疗的疾病，例如涉及何种癌症、何种神经变性疾和何种炎性疾病。
异羟肟酸衍生物可与以下的药物一起联合给予：任何一种和多种HDAC抑制剂(例如任何一种和多种上述的HDAC抑制剂)、烷化剂、抗生素、抗代谢剂、激素试剂、植物衍生剂、生物制剂、基因治疗剂、抗血管生成剂、分化诱导剂、类视色素受体调节剂、细胞毒素剂/细胞生长抑制剂、抗增殖剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、异戊二烯基蛋白转化酶抑制剂、干扰细胞周期关卡(cell cycle checkpoints)的试剂、细胞增殖和信号存活(survival signaling)抑制剂、凋亡诱导剂、细胞生长停滞诱导剂、或它们的任意组合。此外，特别地，本化合物与放射治疗共同施用是有用的。
“烷化剂”与亲核残基发生反应，例如在DNA复制的核苷酸前体上的化学实体。它们通过将这些核苷酸烷化并防止其装配成DNA而影响细胞分裂的进程。
烷化剂的实例包括但不限于双氯乙胺类(氮芥，例如苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异磷酰胺、双氯乙基甲胺、美法仑、尿嘧啶氮芥)、氮丙啶(例如塞替派)、烷基链酮(alkone)磺酸酯(例如白消安)、亚硝脲(例如卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星)、非经典的烷化剂(六甲蜜胺、达卡巴嗪、和丙卡巴肼)、铂化合物(卡铂和顺铂)。这些化合物与磷酸、氨基、羟基、巯基(sulfihydryl)、羧基和咪唑基发生反应
生理条件下，这些药物电离并产生阳电荷离子，与敏感的核苷酸和蛋白质结合，导致细胞周期停滞和/或细胞死亡。烷化剂为细胞周期非特异性试剂，因为它们发挥活力并不依赖于细胞周期的特定相。氮芥和烷基链酮磺酸酯对细胞G1或M相最有效的。亚硝脲、氮芥、和氮丙啶损害从G1和S相至M相的进程。Chabner和Collins eds.(1990)“Cancer Chemotherapy：Principles and Practice”，Philadelphia：JBLippincott。
烷化剂为抗广泛多种肿瘤性疾病的活性剂，在治疗白血病和淋巴瘤以及实体瘤中具有显著的活性。临床上，这组药物常规用于治疗急性和慢性白血病；何杰金氏病；非何杰金氏淋巴瘤；多发性骨髓瘤；原发性脑肿瘤；乳房癌、卵巢癌、睾丸癌、肺癌、膀胱癌、宫颈癌、头癌与颈癌、恶性黑色素瘤。
“抗生素”(例如细胞毒素抗生素)直接作用于抑制DNA或RNA合成，并对整个细胞周期有效。抗生素的实例包括蒽环类抗生素(例如多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星和蒽二酮)、丝裂霉素C、博来霉素、更生霉素、和plicatomycin。这些抗生素通过靶向作用于不同的细胞的成份而干扰细胞生长。例如，通常认为蒽环类抗生素干扰转录活性DNA的区域内的DNA拓扑异构酶II的作用，导致DNA链分裂。
通常认为博来霉素螯合铁形成活化复合物，然后结合DNA的碱，引起链分裂和细胞死亡。
抗生素已经用作治疗剂，用于肿瘤性疾病，包括乳房癌、肺癌、胃癌和甲状腺癌、淋巴瘤、髓细胞性白血病、骨髓瘤、和肉瘤。
“抗代谢剂”(即抗代谢物)为干扰生理学和癌细胞增殖的重要代谢过程的一类药物。癌细胞的活性分化要求连续的合成大量的核苷酸、蛋白质、类脂和其它重要的细胞成分。
许多抗代谢物抑制嘌呤或嘧啶核苷的合成或抑制DNA复制酶。一些抗代谢物也干扰核糖核苷和RNA合成和/或氨基酸代谢以及蛋白质合成。通过干扰重要的细胞成分的合成，抗代谢物能延缓或停止癌细胞的生长。抗代谢剂的实例包括但不限于氟尿嘧啶(5-FU)、氟脲嘧啶脱氧核苷(5-FUdR)、甲氨蝶呤、亚叶酸、羟基脲、硫鸟嘌呤(6-TG)、巯嘌呤(6-MP)、阿糖胞苷、喷司他丁、磷酸氟达拉滨、克拉屈滨(2-CDA)、门冬酰胺酶、和吉西他滨。
抗代谢剂已广泛用于治疗几种普通形式的癌症，包括结肠癌、直肠癌、乳房癌、肝癌、胃癌和胰癌、恶性黑色素瘤、急性和慢性白血病和毛细胞性白血病。
“激素试剂”为调节其靶器官的生长和发育的一类药物。一些激素试剂为性甾体及其衍生物和其类似物，例如雌激素、孕激素、抗雌激素药、抗雄激素药和黄体酮。其它的激素剂为调节其靶受体的小分子。这些激素试剂可用作受体拮抗，用于性甾体向下调节受体表达和转录重要的基因。这样的激素试剂的实例为合成雌激素类(例如己烯雌酚)、雌激素受体调节剂、选择性雌激素受体调节剂(SERMs)、抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、氟甲睾酮和雷洛昔芬)、雄激素受体调节剂、选择性雄激素受体调节剂(SARM)、抗雄激素药(例如比卡鲁胺、尼鲁米特、氟他胺)、芳香酶抑制剂(例如氨鲁米特、阿那曲唑和四唑)、促黄体激素释放激素(LHRH)类似物、酮康唑、醋酸性瑞林、醋酸亮丙瑞林、醋酸甲地孕酮和米非司酮。
激素试剂用于治疗乳癌、前列腺癌、黑素瘤和脑膜瘤。因为激素主要的作用是通过甾体受体介导，60％受体阳性乳腺癌对一些激素治疗有反应；小于10％受体阴性肿瘤对此有反应。尤其地，孕激素用于治疗治疗子宫内膜癌，因为这些癌症发生在妇女中，其暴露于高水平的雌二醇，却不会受到孕激素的对抗。抗雄激素药主要用于治疗激素依赖的前列腺癌。它们用于减少睾酮的水平，并因此抑制肿瘤生长。
激素治疗乳腺癌涉及在新生的乳细胞减少雌二醇依赖的激活雌二醇受体的水平。抗雌激素药作用于结合雌二醇受体，预防共活化物的复原，因此抑制雌二醇信号。
LHRH类似物用于治疗前列腺癌以减少睾酮的水平，并因此减少肿瘤生长。
芳香酶抑制剂作用于抑制激素合成所需要的酶。经绝后妇女中，雌二醇的主要来源为通过芳香酶转变雄甾烯二酮。
雌激素受体调节剂是指干扰或抑制雌激素与受体结合的化合物，而不考虑机理。雌激素受体调节剂的实例包括但不限于他莫昔芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY117081、托瑞米芬、氟维司群、4-[7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯基-2，2-二甲基丙酯(propanoate)、4，4′-二羟基二苯甲酮-2，4-二硝基苯基-腙和SH646。
雄激素受体调节剂是指干扰或抑制雄激素与受体结合的化合物，而不考虑机理。雄激素受体调节剂的实例包括非那雄胺和其它的5α还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他胺、比卡鲁胺、利阿唑和阿比特龙醋酸盐。
“植物衍生剂”为从植物中衍生来的或基于该试剂的分子结构修饰成的一类药物。它们通过防止细胞分裂所必要的细胞成份的装配而抑制细胞复制。
植物衍生剂的实例包括长春花生物碱(例如长春新碱、长春碱、长春地辛、长春利定和长春瑞滨)、鬼臼毒素(例如依托泊苷(VP-16)和替尼泊苷(VM-26))、紫杉烷类(例如紫杉醇和多西紫杉醇)。这些植物衍生剂通常用作抗有丝分裂剂，其能与微管蛋白结合并抑制有丝分裂。据认为鬼臼毒素例如依托泊苷通过与拓扑异构酶II相互作用，导致DNA链分裂，从而干扰DNA合成。
植物衍生剂用于治疗许多形式的癌症。例如长春新碱用于治疗白血病、何杰金氏和非何杰金氏淋巴瘤、和儿童期肿瘤成神经细胞瘤、横纹肌肉瘤、和维尔姆斯氏肿瘤。长春碱用于抗淋巴瘤、睾丸癌、肾细胞癌、蕈样霉菌病和卡波济氏肉瘤。多西他赛(Doxetaxel)已显示出有希望的活性，用于抗晚期乳腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、和卵巢癌。
依托泊苷为广泛范围的抗赘生物的活性剂，其最敏感的为小细胞肺癌、睾丸癌和NSCLC。
“生物制剂”为一类生物分子，当单用或与化学治疗和/或放射治疗联用时，引起癌症/肿瘤退化。生物制剂的实例包括免疫调节蛋白质例如细胞因子、抗肿瘤抗原单克隆抗体、肿瘤抑制基因、和癌症疫苗。
细胞因子具有巨大的免疫调制活性。一些细胞因子例如白细胞介素2(IL-2阿地白介素)和α干扰素已被证实有抗肿瘤活性并已被批准用于治疗患转移的肾细胞癌和转移性恶性黑色素瘤的病人。IL-2为T细胞介导免疫应答的重要的T细胞生长因子。IL-2在一些病人中的选择性抗肿瘤效果被认为时细胞介导免疫应答的结果，有自身和非自身之间的区分。
α干扰素包括23以上的亚型，具有交错重叠的活性。已经证实IFN-a有抗许多实体和血液的恶性肿瘤的活性，对血液恶性肿瘤表现出尤其敏感。
干扰素的实例包括α干扰素、β干扰素(人成纤维细胞干扰素)和γ干扰素(人成纤维细胞干扰素)。其它的细胞因子实例包括促红细胞生成素(epoietin-α)、粒细胞-CSF(非尔司亭)、和粒细胞、巨噬细胞-CSF(沙格司亭)。除细胞因子外的其它的免疫调节剂包括卡介苗、左旋咪唑、和奥曲肽，其为模拟天然存在的激素生长抑素效果的长效辛肽。
此外，抗癌症的治疗可包括在肿瘤接种方法中使用的抗体和试剂的免疫性治疗。在这种治疗类型中主要的药物为抗体，可单独用或载有化合物例如毒素或化学治疗/细胞毒素一起用至癌细胞。抗肿瘤抗原的单克隆抗体为诱发肿瘤表达抗抗原优选肿瘤特异性抗原的抗体。例如，单克隆抗体HERCEPTIN(曲妥单抗)对一些乳腺肿瘤包括乳腺转移肿瘤中过表达的人表皮生长因子2(HER2)引发抵抗。HER2蛋白质的过表达与临床中许多攻击性疾病和预后不良相关。HERCEPTIN用作单一试剂，用于治疗乳腺转移肿瘤的患者，其肿瘤过度表达HER2蛋白质。
抗肿瘤抗原的单克隆抗体的其它实例为RITUXAN(美罗华)对淋巴瘤细胞CD20引发抵抗并有选择地减少正常和有害的成熟B细胞早期和成熟的CD20+。
RITUXAN用作单一试剂，用于治疗复发的或难治性低度或滤泡的、CD20+、非何杰金氏淋巴瘤B细胞的患者。MYELOTARG(吉姆单抗奥佐米星)和CAMPATH(阿仑单抗)为可以使用的抗肿瘤抗原单克隆抗体的进一步实例。
此外，单克隆抗体靶向治疗剂的实例包括那些治疗剂，其具有细胞毒素或放射性同位素的能与癌细胞专一性结合或与靶细胞专一性结合的单克隆抗体。实例包括Bexxar。
肿瘤抑制基因为具有抑制细胞生长和分裂周期功能的基因，并因此用于预防瘤形成的发展。肿瘤抑制基因的变异引起细胞忽视抑制信号群体中的一种或多种成份，克服细胞周期关卡并导致高速的受控细胞生长成癌症。肿瘤抑制基因的实例包括Duc-4、NF-1、NF-2、RB、p53、WT1、BRCA1和BRCA2。
DPC4涉及胰腺癌和参与抑制细胞分裂的细胞质途径。NF-1编码抑制Ras的蛋白，细胞质抑制蛋白。NF-1涉及神经系统的神经纤维瘤和嗜铬细胞瘤以及髓细胞性白血病。NF-2编码核内蛋白，涉及脑膜瘤、神经鞘瘤、和神经系统的室管膜瘤。RB编码细胞周期中主要的抑制剂核内蛋白的pRB蛋白。RB涉及视网膜成神经细胞瘤以及骨、膀胱、小细胞肺和乳房的癌症。P53编码调节细胞分裂并可诱导细胞凋亡的p53蛋白。p53的变异和/或失活存在于广泛范围癌症中。WT1涉及肾维尔姆斯氏肿瘤。BRCA1涉及乳房和卵巢癌，BRCA2涉及乳腺癌。肿瘤抑制基因可传递至肿瘤细胞，在此发挥其抑制肿瘤的功能。
癌症疫苗为诱导机体对肿瘤产生特异性免疫应答的一类试剂。在研究和开发和临床试验中的大多数癌症疫苗为肿瘤相关抗原(TAAs)。TAAs为肿瘤细胞上存在的而正常细胞上相对缺乏或减少的结构(即蛋白质、酶和碳水化合物)。由于相当独特地针对肿瘤细胞，TAAs提供靶向作用于免疫系统以识别并引起其毁灭。TAAs的实例包括神经节糖苷(GM2)、前列腺特异性抗原(PSA)、α胎儿球蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)(由结肠癌和其它的腺癌例如乳腺、肺、胃、和胰腺癌产生的)、黑色素瘤相关抗原(MART-1、gap100、MAGE 1，3酪氨酸酶)、乳头瘤病毒E6和E7片段、自体肿瘤细胞和异体肿瘤细胞的全细胞或部分/溶胞产物。
除了用于治疗癌症的传统的细胞毒素和激素疗法以及用于治疗癌症的其它疗法外，还介绍了最近的动态。例如，许多形式的基因疗法正经历临床前或临床试验。因此，本发明的另一个实施方案为目前公开的化合物联合基因治疗用于治疗癌症的用途。至于治疗癌症的基因策略的概述参见Hall等(Am J Hum Genet 61：785-789，1997)和Kufe等(Cancer Medicine，5th Ed，pp876-889，BC Decker，Hamilton 2000)。基因治疗可用于传递任何肿瘤抑制基因。这些基因的实例包括但不限于p53，其可经由重组体病毒介导基因转移所递送(参见美国专利号6,069,134，例如)，uPA/uPAR拮抗剂(“Adenovirus-Mediated Deliveryof a uPA/uPAR Antagonist Suppresses Angiogenesis-DependentTumor Growth and Dissemination in Mice，”Gene Therapy，August1998；5(8)：1105-13)，和干扰素γ(J Immunol 2000；164：217-222)。
此外，当前开发中的途径是基于抑制肿瘤血管化作用(血管生成)。该观念的目标为截断由新建肿瘤血管系统所提供的肿瘤营养和氧供应。“血管生成抑制剂”是指抑制新血管生成的化合物，而不考虑其机理。血管生成抑制剂的实例包括但不限于：酪氨酸激酶抑制剂，例如酪氨酸激酶受体Flt-1(VEGFR1)和Flk-1/KDR(VEGFR2)抑制剂，表皮的衍生的、成纤维细胞衍生的、或血小板衍生成长因子的抑制剂，MMP(基质金属蛋白酶)抑制剂，整联蛋白抑制剂，干扰素α，白介素-12，戊聚糖多聚硫酸酯，环氧合酶抑制剂，包括非甾体抗炎药(NSAIDs)如阿斯匹林和布洛芬以及选择性环氧合酶-2抑制剂如塞来考昔和罗非考昔(PNAS，Vol.89，p.7384(1992)；JNCI，Vol.69，p.475(1982)；Arch.Opthalmol.，Vol.108，p.573(1990)；Anat.Rec，Vol.238，p.68(1994)；FEBS Letters，Vol.372，p.83(1995)；Clin，Orthop.Vol.313，p.76(1995)；J.MoI.Endocrinol，Vol.16，p.107(1996)；Jpn.J.Pharmacol.，Vol.75，p.105(1997)；Cancer Res.，Vol.57，p.1625(1997)；Cell，Vol.93，p.705(1998)；Intl.J.MoI.Med.，Vol.2，p.715(1998)；J.Biol.Chem.，Vol.274，p.9116(1999))，甾体抗炎药(例如皮质激素、盐皮质激素、地塞米松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、倍他米松)，羧基酰氨基三唑，考布他汀A-4，角鲨胺，6-O-氯乙酰基-羰基)-烟曲霉醇，沙利度胺，血管抑制素，肌钙蛋白-1，血管紧张素II拮抗剂，(参见Fernandez等.，J.Lab.Clin.Med.105：141-145(1985))，和VEGF抗体(参见NatureBiotechnology，Vol.17，第963-968页(October 1999)；Kim等.，Nature，362，841-844(1993)；WO00/44777；和WO00/61186)。
调节和抑制血管生成的其它治疗剂也可以与本发明的化合物联合使用，其包括调节和抑制凝固和纤维蛋白溶解系统的试剂(参见综述：Clin.Chem.La.Med.38：679-692(2000))。调节和抑制凝固和纤维蛋白溶解系统的试剂的实例包括但不限于肝素(参见Thromb.Haemost.80：10-23(1998))，低分子肝和羧肽酶U抑制剂(也称为活性凝血酶激活纤维蛋白溶解抑制剂[TAFIa]抑制剂)(参见Thrombosis Res.101：329-354(2001))。TAFIa抑制剂已被描述在PCT公布的WO03/013,526和美国系列号60/349,925(2002年1月18日提交)。
血管生成抑制剂的其它实例包括但不限于：内皮抑制素、ukrain、豹蛙酶、IM862、5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙基]-1-氧杂螺[2，5]辛-6-基(氯乙酰基)氨基甲酸酯、乙酰二苯氨(acetyldinanaline)、5-氨基-1-[[3，5-二氯-4-(4-氯苯甲酰基)苯基]甲基]-1H-1，2，3-三唑-4-羧酰胺、CM101、角鲨胺、考布他汀RPI4610、NX31838、硫酸化甘露戊糖磷酸酯、7，7-(羰基-双-[亚胺基-N-甲基-4，2-吡咯并羰基亚胺基[N-甲基-4，2-吡咯]-羰基亚胺基]-双-(1，3-萘二磺酸酯)、和3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)亚甲基]-2-吲哚满酮。
此外，也正在尝试通过诱导赘生细胞终末分化治疗癌症。适当的分化剂包括在以下任何一篇或多篇参考文献公开的化合物，这些内容在此引入作为参考。
a)极性化合物(Marks等(1987)；，Friend，C，Scher，W.，Holland，J.W.，和Sato，T.(1971)Proc.Natl.Acad.Sci(USA)68：378-382；Tanaka，M.，Levy，J.，Terada，M.，Breslow，R.，Rifkind，R.A.，和Marks，P.A.(1975)Proc.Natl.Acad.Scl.(USA)72：1003-1006；Reuben，R.C，Wife，R.L.，Breslow，R.，Rifkind，R.A.，和Marks，P.A.(1976)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)73：862-866)；
b)维生素D和视黄酸衍生物(Abe，E.，Miyaura，C，Sakagami，H.，Takeda，M.，Konno，K.，Yamazaki，T.，Yoshika，S.，和Suda，T.(1981)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)78：4990-4994；Schwartz，E.L.，Snoddy，J.R.，Kreutter，D.，Rasmussen，H.，和Sartorelli，A.C.(1983)Proc.Am.Assoc.Cancer Res.24：18；Tanenaga，K.，Hozumi，M.，和Sakagami，Y.(1980)Cancer Res.40：914-919)；
c)类固醇激素(Lotem，J.and Sachs，L.(1975)Int.J.Cancer 15：731-740)；
d)生长因子(Sachs，L.(1978)Nature(Lond.)274：535，Metcalf，D.(1985)Science，229：16-22)；
e)蛋白酶(Scher，W.，Scher，B.M.，和Waxman，S.(1983)Exp.Hematol.11：490-498；Scher，W.，Scher，B.M.，和Waxman，S.(1982)Biochem.&Biophys.Res.Comm.109：348-354)；
f)肿瘤启动因子(Huberman，E.和Callaham，M.F.(1979)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)76：1293-1297；Lottem，J.和Sachs，L.(1979)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)76：5158-5162)；和
g)DNA或RNA合成抑制剂(Schwartz，E.L.和Sartorelli，A.C.(1982)Cancer Res.42：2651-2655，Terada，M.，Epner，E.，Nudel，U.，Salmon，J.，Fibach，E.，Rifkind，R.A.，和Marks，P.A.(1978)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)75：2795-2799；Morin，M.J.和Sartorelli，A.C.(1984)Cancer Res.44：2807-2812；Schwartz，E.L.，Brown，B.J.，Nierenberg，M.，Marsh，J.C，和Sartorelli，A.C.(1983)Cancer Res.43：2725-2730；Sugano，H.，Furusawa，M.，Kawaguchi，T.，和Dcawa，Y.(1973)Bibl.Hematol.39：943-954；Ebert，P.S.，Wars，I.，和Buell，D.N.(1976)Cancer Res.36：1809-1813；Hayashi，M.，Okabe，J.，和Hozumi，M.(1979)Gann 70：235-238).
“类视色素(retinoid)受体节剂”是指干扰或抑制类视色素与受体结合的化合物，而不考虑其机理。这样的类视色素受体节剂的实例包括贝沙罗汀、维甲酸、13-顺式-视黄酸、9-顺式-视黄酸、α-二氟甲基鸟氨酸、ILX23-7553、反式-N-(4′-羟苯基)维胺酯(retinamide)、和N-4-羧基苯基维胺酯。
“细胞毒素剂/细胞生长抑制剂”是指主要通过直接干扰细胞功能或抑制或干扰细胞有丝分裂而导致细胞死亡或抑制细胞增殖的化合物，包括烷化剂(例如以上描述的那些)、肿瘤坏死因子、插入剂、低氧可激活的(hypoxia activatable)化合物、微管抑制剂/微管稳定剂、有丝分裂驱动蛋白的抑制剂、涉及有丝分裂进程的激酶抑制剂、造血生长因子、拓扑异构酶抑制剂、生物效应调节剂、蛋白酶体抑制剂和泛激素连接酶抑制剂。此外，细胞毒素剂/细胞生长抑制剂包括任何的抗代谢物；激素的/抗激素的治疗剂、和上述的单克隆抗体靶向治疗剂。
细胞毒素剂的实例包括氮不限于sertenef、恶病质素、异环磷酰胺、他索纳明、氯尼达明、六甲蜜胺、泼尼莫司汀、二溴卫矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈达铂、奥沙利铂、替莫唑胺、庚铂、雌莫司汀、英丙舒凡甲苯磺酸盐、曲磷胺、尼莫司汀、二溴螺氯铵、嘌嘧替派、洛铂、沙铂、甲基丝裂霉素、顺铂、伊罗夫文、右异环磷酰胺、顺式-氨基二氯(2-甲基-吡啶)铂、苄基鸟嘌呤、葡磷酰胺、GPX100、(反式，反式，反式)-双-mu-(己烷-1，6-二氨)-mu-[二氨-铂II]双[二氨(氯)铂II]四氯化物、二氮丙啶基精胺、三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羟基十一烷基)-3，7-二甲基黄嘌呤、佐柔比星、伊达比星、柔红霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤酮、3′-脱氨基-3′-吗啉代-13-脱氧-10-羟基洋红霉素、安那霉素(annamycin)、加柔比星、依利奈法德、MEN10755、和4-脱甲氧基-3-脱氨基-氮丙定基-4-甲基磺酰-柔红霉素(参见WO00/50032)。
低氧可激活化的化合物的实例为替拉扎明。
蛋白酶体抑制剂的实例包括不限于为乳胞素和硼替佐米(bortezomib)。
微管抑制剂/微管稳定剂的实例包括紫杉醇、硫酸长春地辛、3′，4′-二脱氢-4′-脱氧-8′-去甲长春花碱(norvincaleukoblastine)、多西他赛(docetaxol)、多拉司他汀、米伏布林羟乙基磺酸盐、auristatin、西马多丁、RPR109881、BMS184476、长春氟宁、自念珠藻环肽(cryptophycin)、2，3，4，5，6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、无水长春碱、N，N-二甲基-L-缬氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-缬氨酰-L-脯氨酰-L-脯氨酸-叔-丁酰胺、TDX258、埃坡霉素(epothilones)(例如参见美国专利号6,284,781和6,288,237)和BMS188797。
拓扑异构酶抑制剂的一些实例为托泊替康、hycaptamine、依立替康、卢比替康、6-乙氧基丙酰基-3′，4′-O-外-苯亚甲基-教酒菌素、9-甲氧基-N，N-二甲基-5-硝基吡唑并[3，4，5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并3′，4′：b，7]-[中氮茚并[1，2b]喹啉-10，13(9H，15H)二酮、勒托替康、7-[2-(N-异丙基氨基)乙基]-(20S)喜树碱、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、依托泊苷磷酸盐、替尼泊苷、索布佐生、2′-二甲氨基-2′-脱氧-依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲氨基)乙基]-9-羟基-5，6-二甲基-6H-吡啶并[4，3-b]咔唑-1-羧酰胺、asulacrine、(5a，5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲氨基]乙基-5-[4-羟基(hydroOxy)-3，5-二甲氧基苯基-5，5a，6，8，8a，9-六氢氟(hexohydrofuro)(3′，4′：6，7)萘并(2，3-d)-1，3-间二氧杂环戊烯-6-酮、2，3-(亚甲二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并[c]-菲啶(phenanthridinium)、6，9-双[(2-氨乙基)氨基]苯并[g]异喹啉(isoguinoline)-5，10-二酮、5-(3-氨基丙氨基)-7，10-二羟基-2-(2-羟基乙氨基甲基)-6H-吡唑并[4，5，1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2(二乙氨基)乙氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻吨-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲氨基)乙基)吖啶-4-羧酰胺、6-[[2-(二甲氨基)乙基)]氨基]-3-羟基-7H-茚并2，1-c]喹啉-7-酮和地美司钠。
有丝分裂驱动蛋白和尤其为人有丝分裂驱动蛋白KSP抑制剂的实例描述在PCT公布的WO01/30768、WO01/98278、WO03/050,064、WO03/050,122、WO03/049,527、WO03/049,679、WO03/049,678和WO03/39460和未决的PCT申请号US03/06403(filed March 4，2003)，US03/15861(filed May19，2003)，US03/15810(2003年5月19人提交)，US03/18482(2003年6月12人提交)和US03/18694(2003年6月12人提交)。在一个实施方案中有丝分裂驱动蛋白抑制剂包括但不限于KSP抑制剂、MKLP1抑制剂、CENP-E抑制剂、MCAK抑制剂、Kif14抑制剂、Mphosph1抑制剂和Rab6-KIFL抑制剂。
“涉及有丝分裂进程的激酶抑制剂”包括但不限于蛋白质激酶(aurora kinase)抑制剂、Polo-like激酶抑制剂(PLK)(尤其为PLK-1抑制剂)、bub-1抑制剂和bub-R1抑制剂。
“抗增殖剂”包括反义RNA和DNA寡核苷酸，例如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231、和INX3001，抗代谢物例如依诺他滨、卡莫氟、替加氟、喷司他丁、去氧氟尿苷、三甲曲沙、氟达拉滨、卡培他滨、加洛他滨、阿糖胞苷ocfosfate、fosteabine钠水合物、雷替曲塞、paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑呋林、地西他滨、诺拉曲塞、培美曲塞、nelzarabine、2′-脱-2′-次甲基胞苷、2′-氟亚甲基-2′-脱氧胞苷、N-[5-(2，3-二氢-苯并呋喃)磺酰]-N′-(3，4-二氯苯基)脲、N6-[4-脱氧-4-[N2-[2(E)，4(E)-十四烷二烯酰基]甘氨酰氨基]-L-甘油-B-L-甘露-庚吡喃糖基(heptopyranosyl)]腺嘌呤、脱氢膜海鞘素(aplidine)、海鞘素、曲沙他滨、4-[2-氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氢-3H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2，5-噻吩酰基-L-谷氨酸、氨基蝶呤、5-氟脲嘧啶、阿拉诺新、11-乙酰基-8-(氨甲酰氧甲基)-4-甲酰-6-甲氧基-14-氧杂1，11-二氮杂四环(7.4.1.0.0)-十四-2，4，6-三烯-9-基乙酸酯、八氢吲嗪三醇、洛美曲索、右雷佐生、甲硫氨酸酶、2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-B-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶和3-氨基吡啶-2-羧基醛硫代缩氨基脲。
“HMG-CoA还原酶抑制剂”是指3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶的抑制剂。可使用的HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括但不限于为洛伐他汀(MEVACOR；参见美国专利号4,231,938、4,294,926和4,319,039)、辛伐他汀(ZOCOR；参见美国专利号4,444,784、4,820,850和4,916,239)、普伐他汀(PRAVACHOL；参见美国专利号4,346,227、4,537,859、4,410,629、5,030,447和5,180,589)、氟伐他汀(LESCOL；参见美国专利号5,354,772、4,911,165、4,929,437、5,189,164、5,118,853、5,290,946和5,356,896)和阿托伐他汀(LIPITOR(；参见美国专利号5,273,995、4,681,893、5,489,691和5,342,952)。可用于本方法中的这些和其它的HMG-CoA还原酶抑制剂的结构式描述在M.Yalpani，“Cholesterol Lowering Drugs”，Chemistry & Industry，pp.85-89(5 February 1996)的第87页以及美国专利号4,782,084和4,885,314中。此处使用的术语“HMG-CoA还原酶抑制剂”包括所有的药学可接受的内酯和开环酸形式(即其中内酯环可裂开以形成游离酸)以及具有抑制活性的盐，并因此在具有HMG-CoA还原酶的化合物簇群中使用这样的盐、酯、开环酸和内酯形式，属于本发明的范围之内。
“异戊二烯基蛋白转化酶抑制剂”是指抑制异戊二烯基蛋白转化酶中的任意一种或任意组合的化合物，包括法呢基蛋白转化酶(FPTase)、香叶基香叶基蛋白转化酶I型(GGPTase-I)、和香叶基香叶基蛋白转化酶II型(GGPTase-II，也称为Rab GGPTase)。
异戊二烯基蛋白转化酶抑制剂的实例能够参见于下面的出版物和专利WO96/30343、WO97/18813、WO97/21701、WO97/23478、WO97/38665、WO98/28980、WO98/29119、WO95/32987、美国专利号5,420,245、美国专利号5,523,430、美国专利号5,532,359、美国专利号5,510,510、美国专利号5,589,485、美国专利号5,602,098、欧洲专利公开号0618221、欧洲专利公开号0675112、欧洲专利公开号0604181、欧洲专利公开号0696593、WO94/19357、WO95/08542、WO95/11917、WO95/12612、WO95/12572、WO95/10514、美国专利号5,661,152、WO95/10515、WO95/10516、WO95/24612、WO95/34535、WO95/25086、WO96/05529、WO96/06138、WO96/06193、WO96/16443、WO96/21701、WO96/21456、WO96/22278、WO96/24611、WO96/24612、WO96/05168、WO96/05169、WO96/00736、美国专利号5,571,792、WO96/17861、WO96/33159、WO96/34850、WO96/34851、WO96/30017、WO96/30018、WO96/30362、WO96/30363、WO96/31111、WO96/31477、WO96/31478、WO96/31501、WO97/00252、WO97/03047、WO97/03050、WO97/04785、WO97/02920、WO97/17070、WO97/23478、WO97/26246、WO97/30053、WO97/44350、WO98/02436、和美国专利号5,532,359。
对于异戊二烯基蛋白转化酶抑制剂对血管生成作用的实例参见European J.of Cancer，Vol.35，No.9，PP.1394-1401(1999)。
“干扰细胞周期关卡的试剂”是指抑制转导细胞周期关卡的蛋白激酶，因此使癌细胞对DNA损害因素敏感的化合物。这样的试剂包括ATR、ATM、Chk1和Chk2激酶抑制剂和cdk与cdc激酶抑制剂，特别例示的为7-羟基癌基因抑活药、flavopiridol、CYC202(Cyclacel)、和BMS-387032。
“细胞增殖存活信号通路抑制剂”是指抑制细胞表面受体和那些表面受体的信号转导级联下游区的药物试剂。这样的试剂包括EGFR抑制剂(例如吉非替尼和埃罗替尼)、ERB-2抑制剂(例如曲妥单抗)、IGFR抑制剂、细胞因子受体抑制剂、MET抑制剂、PI3K抑制剂(例如LY294002)、丝氨酸/苏氨酸激酶(包括但不限于Akt抑制剂，例如描述在WO02/083064、WO02/083139、WO02/083140和WO02/083138中的)、Raf激酶抑制剂(例如BAY-43-9006)、MEK抑制剂(例如CI-1040和PD-098059)和mTOR抑制剂(例如Wyeth CCI-779)。这样的试剂包括小分子抑制剂的化合物和抗体拮抗剂。
“凋亡诱导剂”包括TNF受体家族成员活化剂(包括TRAIL受体)。
本发明也包括与COX-2选择性抑制剂的NSAID联用。至于本说明书的意向，COX-2选择性抑制剂的NSAID定义为具有相对于COX-1特异性抑制COX-2那些NSAID，其特异性为在细胞或微粒体测定评估中，所测量的COX-2的IC50对COX-1的IC50的比率至少为100。这样的化合物包括但不限于以下公开的那些：美国专利号5,474,995、美国专利号5,861,419，美国专利号6,001,843、美国专利号6,020,343、美国专利号5,409,944、美国专利号5,436,265、美国专利号5,536,752、美国专利号5,550,142、美国专利号5,604,260、美国专利号5,698,584、美国专利号5,710,140、WO94/15932、美国专利号5,344,991、美国专利号5,134,142、美国专利号5,380,738、美国专利号5,393,790、美国专利号5,466,823、美国专利号5,633,272、美国专利号5,932,598，所有这些在此引入作为参考。
特别地，在本治疗方法中有用的COX-2抑制剂为：3-苯基-4-(4-(甲磺酰)苯基)-2-(5H)-呋喃酮；和5-氯-3-(4-(甲磺酰)苯基)-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶；或它们的药学上可接受的盐。
被描述为COX-2特异性抑制并因此有用于本发明的化合物包括但不限于：帕瑞考昔、CELEBREX和BEXTRA或它们的药学上可接受的盐。
如上面使用的“整联蛋白阻滞剂”是指选择性地拮抗、抑制或阻碍生理学配体与αvβ3整联蛋白结合的化合物，是指选择性地拮抗、抑制或阻碍生理学配体与αvβ5整联蛋白结合的化合物，是指拮抗、抑制或阻碍生理学配体与αvβ3整联蛋白和αvβ5整联蛋白两者结合的化合物，和是指在毛细血管内皮细胞上拮抗、抑制或阻碍表达特定整联蛋白活性的化合物。该术语也指αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整联蛋白的拮抗药。该术语也指以下整联蛋白的任意组合的拮抗药：αvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4。
酪氨酸激酶抑制剂的一些具体实例包括：N-(三氟甲基苯基)-5甲基异唑-羧酰胺、3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)次甲基)二氢吲哚-2-酮、17-(烯丙基)-17-脱甲氧基格尔德霉素、4-(3-氯-4-氟苯基氨基-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基丙氧基]喹唑啉、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺、BIBX1382、2，3，9，10，11，12-六氢-10-(羟甲基)-10-羟基-9-甲基-9，12-环氧-1H-二吲哚并[1，2，3-fg：3′，2′，1′-kl]吡咯并[3，4-i][1，6]benzodiazocin-1-酮、SH268、染料木黄酮、STI571、CEP2563、4-(3-氯苯基氨基)-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶甲烷磺酸酯、4-(3-溴-4-羟基苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、4-(4′-羟基苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、SU6668、STI571A、N-4-氯苯基-4-(4-吡啶基甲基)-1-酞嗪、和EMD121974。
与抗癌化合物不同化合物的联合也可包括在本方法中。例如，本要求保护的化合物与PPAR-γ(即PPAR-gamma)激动剂和PAR-δ(PPAR-delta)激动剂的联合在治疗某些恶性肿瘤(malingnancies)中是有用的。PPAR-γ和PAR-δ为核过氧化物酶体增生物激活受体γ和δ。文献中已经报道了PPAR-γ在内皮细胞上的表达及其牵涉血管发生成(参见，J.Cardiovasc.Pharmacol.1998；31：909-913；J.Biol.Chem.1999；274：9116-9121；Invest.Ophthalmol Vis.ScL2000；41：2309-2317)。更近，PPAR-γ激动剂在体外显示出抑制VEGF生成血管的感应；曲格列酮和马来酸罗格列酮两者均抑制小鼠视网膜新生血管形成的发育(Arch.Ophthamol.2001；119：709-717)。PPAR-γ激动剂和PAR-δ/α激动剂包括但不限于为噻唑烷二酮类(例如DRF2725、CS-011、曲格列酮、罗格列酮、和吡格列酮)、非诺贝特、吉非贝齐、氯贝丁酯、GW2570、SB219994、AR-H039242、JTT-501、MCC-555、GW2331、GW409544、NN2344、KRP297、NPO110、DRF4158、NN622、GI262570、PNU182716、DRF552926、2-[(5，7-二丙基-3-三氟甲基-1，2-苯异唑-6-基)氧]-2-甲基丙酸(公开于USSN09/782,856)、和2(R)-7-(3-(2-氯-4-(4-氟苯氧基)苯氧基)丙氧基-2-乙基色满-2-羧酸(公开于USSN60/235,708和60/244,697)。
本发明的化合物也可以与内在的多药耐药(multidrug resistance，MDR)抑制剂联合施用，MDR尤其与高水平的传递蛋白表达相关。这样的MDR抑制剂包括p-糖蛋白(P-gp)抑制剂，例如LY335979、XR9576、OC144-093、R101922、VX853和PSC833(伐司朴达)。
本发明化合物可结合止吐剂用于治疗由于单用或者与放射治疗一起使用本发明的化合物所导致的恶心或呕吐，包括急性、滞后、晚期、预期的呕吐。为了预防或治疗呕吐，本发明的化合物可以与以下的结合使用：其它的止吐剂，尤其神经激肽-1受体拮抗剂，5HT3受体拮抗剂，例如昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、和扎托司琼，GABAB受体拮抗剂，例如巴氯芬，皮质类甾醇例如地卡特隆(地塞米松)、曲安缩松、Aristocort、鼻松(Nasalide)、布地萘德(Preferid)、Benecorten、或其它例如公开在美国专利号2,789,118、2,990,401、3,048,581、3,126,375、3,929,768、3,996,359、3,928,326、和3,749,712中的，抗多巴胺剂，例如酚噻嗪类(例如丙氯拉嗪、氟奋乃静、硫利达嗪和美索达嗪)，甲氧氯普胺或屈大麻酚。在实施方案中，选自神经激肽-1受体拮抗剂、5HT3受体拮抗剂和皮质类甾醇的抗呕吐剂被用作辅剂施用，用于治疗或预防本化合物给药时可能引起的呕吐。
与本发明的化合物结合使用的神经激肽-1受体拮抗剂全部描述在，例如美国专利号5,162,339、5,232,929、5,242,930、5,373,003、5,387,595、5,459,270、5,494,926、5,496,833、5,637,699、5,719,147；欧洲专利公开号EP0360390、0394989、0428434、0429366、0430771、0436334、0443132、0482539、0498069、0499313、0512901、0512902、0514273、0514274、0514275、0514276、0515681、0517589、0520555、0522808、0528495、0532456、0533280、0536817、0545478、0558156、0577394、0585913、0590152、0599538、0610793、0634402、0686629、0693489、0694535、0699655、0699674、0707006、0708101、0709375、0709376、0714891、0723959、0733632和0776893；PCT国际专利公开号WO90/05525、90/05729、91/09844、91/18899、92/01688、92/06079、92/12151、92/15585、92/17449、92/20661、92/20676、92/21677、92/22569、93/00330、93/00331、93/01159、93/01165、93/01169、93/01170、93/06099、93/09116、93/10073、93/14084、93/14113、93/18023、93/19064、93/21155、93/21181、93/23380、93/24465、94/00440、94/01402、94/02461、94/02595、94/03429、94/03445、94/04494、94/04496、94/05625、94/07843、94/08997、94/10165、94/10167、94/10168、94/10170、94/11368、94/13639、94/13663、94/14767、94/15903、94/19320、94/19323、94/20500、94/26735、94/26740、94/29309、95/02595、95/04040、95/04042、95/06645、95/07886、95/07908、95/08549、95/11880、95/14017、95/15311、95/16679、95/17382、95/18124、95/18129、95/19344、95/20575、95/21819、95/22525、95/23798、95/26338、95/28418、95/30674、95/30687、95/33744、96/05181、96/05193、96/05203、96/06094、96/07649、96/10562、96/16939、96/18643、96/20197、96/21661、96/29304、96/29317、96/29326、96/29328、96/31214、96/32385、96/37489、97/01553、97/01554、97/03066、97/08144、97/14671、97/17362、97/18206、97/19084、97/19942和97/21702；和英国专利公开号2266529、2268931、2269170、2269590、2271774、2292144、2293168、2293169、和2302689中。这些化合物的制备全部描述在前面提到的专利和出版物中，在此引入这些文献作为参考。
在实施方案中，与本发明的化合物结合使用的神经激肽-1受体拮抗剂选自：2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-氟代苯基)-4-(3-(5-氧-1H，4H-1，2，4-均三唑并)甲基)吗啉或其药学上可接受的盐，它们公开在美国专利号5,719,147中。
本发明的化合物也可以与治疗贫血有用的试剂一起施用。这样的贫血治疗剂为，例如连续的红血球生成(eythropoiesis)受体活化剂(例如阿法依伯汀)。
本发明的化合物也可以与治疗中性粒细胞减少症有用的试剂一起施用。这样的中性粒细胞减少症治疗剂为，例如调节中性粒细胞产生和功能的造血生长因子，例如人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。G-CSF的实例包括非格司亭。
本发明的化合物也可以与增强免疫药物，例如左旋咪唑、异丙肌苷和日达仙，一起施用。
本发明的化合物也可以与二膦酸盐(应当理解包括二膦酸盐、二磷酸盐、双磷酸和双膦酸)一起联合用于治疗或预防癌症，包括骨癌。二膦酸盐的实例包括但不限于为：-羟基-亚乙基-1，1-二膦酸(Didronel)、氨羟二磷酸二钠(Aredia)、阿伦膦酸盐(Fosamax)、利塞膦酸盐(Actonel)、唑来磷酸(zometa)、伊班膦酸盐(Boniva)、伊卡膦酸盐或英卡膦酸盐(cimadronate)、氯膦酸盐、EB-1053、米诺膦酸盐(minodronate)、奈立膦酸盐(neridronate)、piridronate和替鲁膦酸，包括它们的任何和所有的药学上可接受的盐、衍生物、水合物和混合物。
因此，本发明的范围包括本要求保护的化合物与选自下列的第二种化合物联合使用：HDAC抑制剂(例如任何一种和多种上述的HDAC抑制剂)、烷化剂、抗生素、抗代谢剂、激素试剂、植物衍生剂、生物制剂、基因治疗剂、抗血管生成剂、分化诱导剂、类视色素受体调节剂、细胞毒素剂/细胞生长抑制剂、抗增殖剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、异戊二烯基蛋白转化酶抑制剂、干扰细胞周期关卡的试剂、细胞增殖和信号存活抑制剂、凋亡诱导剂、细胞生长停滞诱导剂、二膦酸盐、或它们的任意组合。
权利要求书中的范围也包括治疗癌症的方法，其包含给予治疗有效量的式I化合物，并联用放射治疗和/或联用选自下列的化合物：烷化剂、抗生素、抗代谢剂、激素试剂、植物衍生剂、生物制剂、基因治疗剂、抗血管生成剂、分化诱导剂、类视色素受体调节剂、细胞毒素剂/细胞生长抑制剂、抗增殖剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、异戊二烯基蛋白转化酶抑制剂、干扰细胞周期关卡的试剂、细胞增殖和信号存活抑制剂、凋亡诱导剂、细胞生长停滞诱导剂、二膦酸盐、或它们的任意组合。
本发明也包括用于治疗或预防癌症的药物组合物，其包含治疗有效量的式I化合物和选自下列的化合物：烷化剂、抗生素、抗代谢剂、激素试剂、植物衍生剂、生物制剂、基因治疗剂、抗血管生成剂、分化诱导剂、类视色素受体调节剂、细胞毒素剂/细胞生长抑制剂、抗增殖剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、异戊二烯基蛋白转化酶抑制剂、干扰细胞周期关卡的试剂、细胞增殖和信号存活抑制剂、凋亡诱导剂、细胞生长停滞诱导剂、二膦酸盐、或它们的任意组合。
利用本发明异羟肟酸衍生物的给药方案能够根据多种因素来选择，包括类型、种类、年龄、体重、性别和正治疗的癌症类型；需要治疗的疾病严重度(即阶段)；给药途径；患者的肾和肝功能；和所应用的特定的化合物或其盐。普通技术的大夫或兽医能够容易地确定并开出治疗，例如预防、抑制(完全地或部分地)或停止疾病的进程所需要的药物有效量。
至于口服给药，适当的每日剂量在例如约5-4000mg/m2之间，一天一次、一天两次或一天三次，连续地(每天)或间歇地(例如一周3-5天)经口给药。例如，当用于治疗预期的疾病时，异羟肟酸的剂量每天在约2mg至约2000mg之间。
施用异羟肟酸衍生物为每日一次(QD)、或分成多个的日剂量例如每天两次(BID)、和每天三次(TID)。至于每日一次给药，因此适当配制的药剂应含有所有需要的日剂量。至于每日两次给药，因此适当配制的药剂应含有所需要的日剂量的一半。至于每日三次给药，因此适当配制的药剂应含有所需要的日剂量的三分之一。
此外，给药可为连续的，即每天，或间歇地。此处使用的术语“间歇的”或“间歇地”意指以规则的或不规则的间隔停止和开始。例如HDAC抑制剂间歇的给药可以是每周给药一至六天，或其可以指周期地给药(例如每天给药两至八个连续的周，然后不给药最多至一周的休息期)，或其可以指隔日给药。
一般地，可以制备含有异羟肟酸衍生物浓度约1.0mg/mL至约10mg/mL的静脉制剂。在一个实例中，可给患者一天内施用足够体积的静脉制剂，以使该天的总剂量为约10至1500mg/m2之间。
pH约5～约12的皮下制剂，优选地根据本领域众所周知的规程制备，也包括如下所述的适当的缓冲剂和等渗剂。它们可以按配方制成每日一个或多个的皮下给药，例如每天一、二或三次递送每日剂量的HDAC抑制剂。
关系本发明化合物的术语“给药”和其变型(给予化合物、施用)意指将该化合物或该化合物的药物前体引入需要治疗的动物身体系统中。当本发明的化合物或其药物前体联合一种或多种其它活性试剂(例如细胞毒素剂等)提供时，“给药”和其变型应各自理解为包括同时和连续引入该化合物或其药物前体和其它的试剂。
化合物也可经适当鼻内载体的局部使用或经本领域普通技术人员众所周知的经皮肤贴剂的那些形式的经皮途径，以鼻内形式给药。至于以透皮递药系统的形式给药，给药剂量将，当然，为连续地而不是间歇地遍及整个给药方案中。本领域技术人员应当显而易见：此处描述的多种模式的给药只用于阐明具体的实施方案，不应该解释为限制本发明的宽度范围。
可以单独或者，优选地，在根据标准制药惯例的药物组合物中与药学上可接受的载体、辅料或稀释剂联合，将本发明化合物给哺乳动物，优选人施用。这些化合物可经口或胃肠外，包括静脉内、肌内、腹膜内、皮下、直肠和局部给药途径给药。
在本发明的另一个方面，通过单独或者在组合物中与药学上可接受的载体、辅料或稀释剂联合给哺乳动物施用本发明化合物的代谢前体化合物，可以将本发明化合物给哺乳动物，优选人施用。这样的代谢前体化合物描述在美国专利申请号60/388,621(Docket No.21114PV，2002年6月14日提交)、60/403,830(Docket No.21114PV2，2002年8月15日提交)和60/426,940(Docket No.21114PV3，2002年11月15日提交)中。包含KSP抑制剂的这样的代谢前体化合物的组合物也描述在这些美国专利申请中。
当此处使用时，术语“组合物”打算包括含指定成份具体剂量的产品，以及直接地或间接地由指定剂量具体成份组合形成的任何产品。
包含活性成份的药物组合物可以以适当的形式用于口服使用，例如片剂、糖锭、锭剂、水或油混悬液、可分散的粉剂或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆剂或酏剂。意图口服使用的组合物可以根据本领域制造药物组合物已知的任何方法制备，这样的组合物可含有选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂中的一种或多种剂，以提供药学上优美和可口的制剂。片剂包含混合的活性成份与无毒的药学上可接受的适合于制造片剂的辅料。这些辅料可以为，例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒和崩解剂，例如维晶纤维素、交联羧甲纤维素(crosscarmellose)钠、玉米淀粉、或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶，和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。该片剂可以未被包衣或通过已知的技术将片剂包衣以掩饰该药物不愉快的味道或延缓胃肠道中的崩解和吸收并因此提供更长时期的持续作用。例如可以应用水溶性掩味材料例如羟丙基甲基纤维素或羟丙纤维素，或延时材料例如乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素(cellulose acetate buryrate)。
口服使用的制剂也可以为硬明胶胶囊，其中将活性成份混合于惰性固体稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或瓷土中；或为软明胶胶囊，其中将活性成份混合于水溶性载体例如聚乙二醇或油介质例如花生油、液状石蜡或橄榄油中。
水混悬液包含混合的活性物质与适合制造水混悬液的辅料。这样的辅料为悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶；分散或湿润剂可以为天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或烯烃氧化物与脂肪酸的缩合物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷(ethylene oxide)与长链脂肪族醇的缩合物，例如十七烷乙氧十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇得到的部分酯的缩合物，例如聚氧乙烯山梨醇单油酸，或环氧乙烷与由脂肪酸和脱水己糖醇(hexitol anhydrides)得到的部分酯的缩合物，例如聚乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。该水混悬液可可包含一种或多种防腐剂，例如乙基或正丙基对羟基苯甲酸酯，一种或多种着色剂，一种或多种矫味剂，和一种或多种甜味剂，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
也可以通过将活性成份混悬在植物油例如花生油、橄榄油、麻油或椰子油，或矿物油例如液状石蜡中从而按配方制造油混悬液。该油混悬液可以含有增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂例如上述阐明的那些，和矫味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂例如丁基羟基茴香醚(butylatedhydroxyanisol)或α生育酚而防腐。
通过加入水适合制备水混悬液的可分散的粉剂和颗粒，提供与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成份。适当的分散剂或湿润剂和悬浮剂为上述已经举例说明的那些。此外辅料，例如甜味剂、矫味剂和着色剂也可以存在。这些组合物可以通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸抗坏血酸。
本发明的药物组合物也可以为油水相(oil-in-water)乳剂形式。其油相可以为植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液状石蜡，或这些的混合物。适合的乳化剂可以为天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂，和酯或由脂肪酸和脱水己糖醇得到的部分酯，例如去水山梨糖醇单油酸酯，和该部分酯与环氧乙烷的缩合物，例如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。该乳剂也可以包含甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧化剂。
可以用甜味剂，例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖按配方制造糖浆剂和酏剂。该制剂可包含缓和剂(demulcent)、防腐剂、矫味剂和着色剂和抗氧化剂。
药物组合物可以为无菌注射水溶液的形式。在可接受的载体和溶剂中，可以应用水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。
无菌注射制剂可以为无菌注射的油水相微乳剂，其中活性成份溶解在油相中。例如，活性成份可以首先溶解在豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液引入水和甘油的混合物中并处理以形成微乳剂。
可以通过局部推注(bolus injection)将可注射的溶液或微乳剂引入患者血流。选择性地，将该溶液或微乳剂以维持本化合物恒定循环浓度的方式给药，这可能是有利。为了维持该恒定浓度，可以利用连续的静脉递送装置。这样装置的实例为Deltec CADD-PLUSTM模型5400静脉泵。
药物组合物可以为肌内和皮下给药的无菌注射水或油的混悬液形式。可以根据已知的技术，使用上述提及的那些适当的分散剂或湿润剂和悬浮剂，按配方制造这种混悬液。无菌注射制剂也可以为无菌的可注射溶液或混悬液，其溶于无毒的肠胃外可接受稀释剂或溶剂中，例如溶于1，3-丁二醇中的溶液。此外，照惯例无菌的不挥发性油用作溶剂或混悬剂的介质。为了这种目的，可应用任何温和的不挥发性油包括合成的甘油一酯或甘油二酯。此外，脂肪酸例如油酸可用于可注射的制剂中。
式I化合物也可以栓剂形式给药，用于该药物的直肠给药。这些组合物可通过将该药物与适当的在常温下为固体但在直肠温度下为液体的无刺激性赋形剂混合而制得，并因此会在直肠温度下融化以释放药物。这样的材料包括可可豆脂、甘油明胶、氢化植物油、不同分子量的聚乙二醇混合物和聚乙二醇脂肪酸酯。
为了局部使用，应用包含式I化合物的乳剂、软膏、凝胶剂、溶液或混悬液等。(至于本申请的目的，局部应用应该包括口腔洗剂和漱口剂。)
本发明的化合物可经局部使用适当的鼻内载体和递送装置，或经本领域普通技术人员众所周知的经皮肤贴剂的那些形式的经皮途径，以鼻内形式给药。至于以透皮递药系统的形式给药，给药剂量将，当然，为连续地而不是间歇地遍及整个给药方案中。本发明的化合物可可以栓剂递送，其应用基质例如可可豆脂、甘油明胶、氢化植物油、不同分子量的聚乙二醇混合物和聚乙二醇脂肪酸酯。
本发明也提供使用本发明异羟肟酸衍生物的方法，用于诱导赘生细胞的终末分化、细胞生长停滞和/或凋亡，因此用于抑制这些细胞增殖。该方法可在体内或体外实行。
在一个实施方案中，本发明提供体外的方法，通过将有效量的任意一种或多种此处所述的异羟肟酸衍生物与赘生细胞接触，用于选择地诱导该细胞的终末分化、细胞生长停滞和/或凋亡，因此用于抑制这些细胞增殖。
在优选的实施方案中，本发明涉及选择地诱导赘生细胞的终末分化并因此抑制这些细胞增殖的体外方法。该方法包括在适当的条件下将有效量的一种或多种此处所述的异羟肟酸化合物与该细胞接触。
在另一个实施方案中，本发明涉及选择地诱导赘生细胞的细胞生长停滞并因此抑制这些细胞增殖的体外方法。该方法包括在适当的条件下将有效量的一种或多种此处所述的异羟肟酸化合物与该细胞接触。
在另一个实施方案中，本发明涉及选择地诱导赘生细胞凋亡并因此抑制这些细胞增殖的体外方法。该方法包括在适当的条件下将有效量的一种或多种此处所述的异羟肟酸化合物与该细胞接触。
在另一个实施方案中，本发明涉及在肿瘤中诱导肿瘤细胞终末分化的体外方法，包括将有效量的任意一种或多种此处所述的异羟肟酸化合物与该细胞接触。
本发明的方法可在体外实行。选择性诱导赘生细胞的终末分化、细胞生长停滞和/或凋亡的和抑制HDAC的方法也打算包括体内接触该细胞，即通过给需要治疗的潜伏赘生细胞或肿瘤细胞的受治疗者施用这些化合物。
因此，本发明提供体内的方法，通过给受治疗者施用有效量的任意一种或多种此处所述的异羟肟酸衍生物，用于受治疗者中选择地诱导赘生细胞的终末分化、细胞生长停滞和/或凋亡，因此用于受治疗者中抑制这些细胞增殖。
在优选的实施方案中，本发明涉及受治疗者中选择地诱导赘生细胞的终末分化并因此抑制这些细胞增殖的方法。该方法包括给受治疗者施用有效量的一种或多种此处所述的异羟肟酸衍生物。
在另一个实施方案中，本发明涉及受治疗者中选择地诱导赘生细胞的细胞生长停滞并因此抑制这些细胞增殖的方法。该方法包括给受治疗者施用有效量的一种或多种此处所述的异羟肟酸衍生物。
在另一个实施方案中，本发明涉及受治疗者中选择地诱导赘生细胞凋亡并因此抑制这些细胞增殖的方法。该方法包括给受治疗者施用有效量的一种或多种此处所述的异羟肟酸衍生物。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗患有以赘生细胞增殖为特征的肿瘤患者的方法。该方法包括给受治疗者施用有效量的一种或多种此处所述的异羟肟酸衍生物。化合物的量为选择地诱导终末分化、诱导细胞生长停滞和/或诱导这些赘生细胞凋亡并因此抑制它们增殖的有效量。
实施例
所提供的实施例意图帮助进一步理解本发明。所应用的特定的材料、种类和条件意图说明本发明，但不限制本发明的合理范围。
实施例1-合成
本发明的化合物通过如下所例示的合成流程1中所概要的通用方法制得。
流程1说明使用自由胺的氨基辛二酸产生本发明脲素衍生物的合成。
流程1
(7S)-叔-丁氧基羰基氨基-7-苯基氨甲酰基-庚酸甲酯
向正搅拌的溶于无水CH2Cl2(5mL)中的(2S)-叔-丁氧基羰基氨基-辛二酸8-甲酯(130mg，0.429mmol)溶液中加入苯胺(60μL，0.658mmol)、HOBT(61mg，0.45mmol)、和EDCI(148mg，0.772mmol)。使反应在室温下搅拌16h，然后用EtOAc(30mL)稀释。将该溶液用1M HCl(20mL)、饱和的NaHCO3(20mL)，H2O(20mL)，和盐水(20mL)洗涤。将有机层干燥、滤过、并在减压浓缩，产生稠的油，将其通过柱色谱法纯化(硅胶；己烷∶EtOAc 3∶1)得到白色固体的产品。
1H NMR(CDCl3)δ10.30(brs，1H)，7.65(t，J＝7.4Hz，2H)，7.32(d，J＝7.4Hz，2H)，7.05(m，1H)，5.20(br，d，1H)，4.40(m，1H)，3.70(s，3H)，2.26(t.J＝7.0Hz，2H)，2.0-1.5(m，17H).Ms(EI)：计算值(MH+)379，实验值(MH+)379。
Figure A20058002345500611
(7S)-氨基-7-苯基氨甲酰基-庚酸甲酯
向(7S)-叔-丁氧基羰基氨基-7-苯基氨甲酰基-庚酸甲酯(31.0g，82.0mmol)的溶液中加入甲磺酸(11.7mL，0.18mol)。在搅拌1.5小时后，除去溶剂，用氯仿(600mL)稀释残留物。用缓慢加入的饱和Na2CO3将溶液的pH调节至pH8。收集有机相并用氯仿(2×50mL)萃取水层。将合并后的溶液经Na2SO4干燥。除去溶剂，该胺不用于进一步纯化。
                                                                                   1H NMR(DMSO-d6)δ8.01(s，br，1H)，7.65(t，J＝7.4Hz，2H)，7.32(d，J＝7.4Hz，2H)，7.05(m，1H)，3.90-3.70(m，4H)，2.26(t，J＝7.OH2，2H)，2.15(m，1H)，2.0-1.5(m，7H).Ms(EI)：计算值(MH+)279，实验值(MH+)279。
脲素形成的通用过程
方法A：将CH2Cl2(5mL)的(7S)-氨基-7-苯基氨甲酰基-庚酸甲酯(100mg，0.36mmol)的溶液加入异氰酸酯(1.06eq)中。将溶液在室温下搅拌过夜。除去溶剂并将中间物直接用于下一个步骤。
方法B：将CH2Cl2(1mL)的(7S)-氨基-7-苯基氨甲酰基-庚酸甲酯(100mg，0.36mmol)的溶液加入在THF(0.5ml)和三乙胺(75μl，0.54mmol)中1-哌啶碳酰氯(79mg，0.54mmol)。该溶液室温下搅拌24小时。该溶液被浓缩并用EtOAc(3ml)处理，用水(1×2ml)洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产物不能进一步纯化。
Figure A20058002345500621
异羟肟酸形成的通用过程
将脲素形式反应的残渣溶解在DMF(4ml)溶液中。向该溶液加入50％水羟胺(2ml)部分。室温下搅拌该混合物4天。减压下浓缩该反应液，直到初始沉淀产物。加水(1ml)缓慢到剩余完成沉淀物中。收集固体并用ETOAc(5ml)研制。收集固体和用高压真空泵干燥。
下列化合物通过对上述步骤的简单修饰来制得(方法A)。
Figure A20058002345500622
(S)-2-(3-苯基-脲基)-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ10.30(br，s.1H)，8.80(br，s，2H)，7.8-7.2(m，10H)，6.88-6.60(m，2H)，4.60(m，1H)，2.16(t，J＝7.0Hz，2H)，2.0-15(m，8H).MS(EI)：计算值(MH+)399，实验值(MH+)399。
Figure A20058002345500623
(S)-2-(3-苄基-脲基)-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ10.30(br，s，2H)，8.80(br，s，1H)，7.8-7.2(m，10H)，6.88-6.60(m，2H)，4.60-4.4(m，3H)，2.16(t，J＝7.0Hz，2H)，2.0-1.5(m，8H).MS(EI)：计算值(MH+)413，实验值(MH+)413。
(S)-2-(3-苯乙基-脲基)-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ10.30(br，s，2H)，8.80(br，s，1H)，7.8-7.2(m，10H)，6.88-6.60(m，2H)，4.60(m，1H)，3.40(t，J＝7.1Hz，2H)，2.90(t，J＝7.1Hz，2H)，2.16(t，J＝7.0Hz，2H)，2.0-1.5(m，8H).MS(EI)：计算值(MH+)427，实验值(MH+)427。
Figure A20058002345500632
(S)-2-[3-(3-氯-苯基)-脲]-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ10.30(br，s，1H)，8.80(br，s，2H)，7.8-7.0(m，10H)，6.82(d，J＝6.8Hz，1H)，4.60(m，1H)，2.16(t，J＝7.0Hz，2H)，2.0-1.5(m，8H).MS(EI)：计算值(MH+)433，实验值(MH+)433。
(S)-2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲]-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基 酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ10.30(br，s，1H)，9.20(br，s，1H)，8.80(br，s，1H)，8.20-7.4(m，9H)，7.23(t，J＝6.8Hz，1H)，6.88(d，J＝6.8Hz，1H)，4.60(m，1H)，2.16(t，J＝7.0Hz，2H)，2.0-1.5(m，8H).MS(EI)：计算值(MH+)467，实验值(MH+)467。
Figure A20058002345500641
(S)-2-[3-(4-溴基-苯基)-脲]-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ10.30(br，s，1H)，9.20(br，s，1H)，8.80(br，s，1H)，7.80-7.20(m，9H)，7.23(t，J＝6.8Hz，1H)，6.88(d，J＝6.8Hz，1H)，4.60(m，1H)，2.16(t，J＝7.0Hz，2H)，2.0-1.5(m，8H).MS(EI)：计算值(MH+)477，实验值(MH+)477。
(S)-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-脲]-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰 胺
1H NMR(DMSO-d6)δ10.30(br，s，1H)，8.80(br，s，2H)，7.80(d，J＝7.4Hz，2H)，7.63-7.00(m，8H)，6.88(d，J＝6.8Hz，1H)，4.60(m，1H)，3.80(s，3H)，2.16(t，J＝70Hz，2H)，2.0-1.5(m，8H).MS(EI)：计算值(MH+)429，实验值(MH+)429。
Figure A20058002345500643
(S)-2-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲]-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基 酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ10.40(br，s，1H)，9.20(br，s，1H)，8.80(br，s，1H)，7.83-7.20(m，10H)，6.88(d，J＝6.8Hz，1H)，4.60(m，1H)，2.16(t，J＝7.0Hz，2H)，2.0-1.5(m，8H).MS(EI)：计算值(MH+)467，实验值(MH+)467。
(S)-2-[3-(2-苯基-环丙基)-脲]-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰 胺
1H NMR(DMSO-d6)δ10.40(br，s，1H)，8.80(br，s，1H)，7.83-7.00(m，10H)，6.88(t，J＝6.8Hz，1H)，6.23(d，J＝6.8Hz，1H)，4.60(m，1H)，2.92-2.88，(m，2H)，2.16(t，J＝7.0Hz，2H)，2.0-1.5(m，10H).MS(EI)：计算值(MH+)439，实验值(MH+)439。
(S)-2-(3-环己基-脲)-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ10.40(br，s，2H)，8.80(br，s，1H)，7.83(d，J＝7.4Hz，2H)，7.50(t，J＝7.4Hz，2H)，7.23(t，J＝7.4Hz，1H)，6.23(t，J＝6.8Hz，2H)，4.60(m，1H)，3.50(m，1H)，2.16(t，J＝7.0Hz，2H)，2.0-1.5(m，18H).MS(EI)：计算值(MH+)405，实验值(MH+)405。
(S)-2-(3-萘-1-基-脲)-辛二酸8-羟基酰胺1-苯募酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ10.40(br，s，1H)，8.80(br，s，2H)，8.40-7.00(m，14H)，4.60(m，1H)，2.16(t，J＝7.0Hz，2H)，2.0-1.5(m，8H).MS(ED：计算值(MH+)449，实验值(MH+)449。
Figure A20058002345500661
(S)-2-[3-(4-硝基-苯基)-脲]-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ10.40(br，s，1H)，9.80(br，s，1H)，8.80(br，s，1H)，8.30-7.40(m，9H)，7.20(t，J＝6.8Hz，1H)，7.00(d，J＝6.8Hz，1H)，4.60(m，1H)，2.18(t，J＝7.0Hz，2H)，2.0-1.5(m，8H).MS(EI)：计算值(MH+)444，实验值(MH+)444。
(S)-2-[3-(4-苯氧基-苯基)-脲]-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰 胺
                                                                                     1HNMR(DMSO-d6)δ10.40(br，s，1H)，8.80(br，s，2H)，7.88-7.00(m，15H)，6.70(d，J＝6.8Hz，1H)，4.60(m，1H)，2.18(t，J＝7.0Hz，2H)，2.0-1.5(m，8H).MS(EI)：计算值(MH+)491，实验值(MH+)491。
(S)-2-[3-(3-氯-4-甲基-苯基)-脲]-辛二酸8-羟基酰胺1- 苯基酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ10.40(br，s，1H)，8.80(br，s，2H)，7.88-7.20(m，9H)，6.78(d，J＝6.8Hz，1H)，4.60(m，1H)，2.42(s，3H)，2.18(t，J＝7.0Hz，2H)，2.0-1.5(m，8H).MS(EI)：计算值(MH+)447，实验值(MH+)447。
(S)-2-[3-(4-异丙基-苯基)-脲]-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰 胺
1H NMR(DMSO-d6)δ10.40(br，s，1H)，8.80(br，s，2H)，7.88(d，J＝74Hz，2H)，7.60-7.20(m，8H)，6.60(d，J＝6.8Hz，1H)，4.60(m，1H)，3.00(m，1H)，2.18(t，J＝7.0Hz，2H)，2.0-1.5(m，14H).MS(EI)：计算值(MH+)441，实验值(MH+)441。
(S)-2-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲]-辛二酸8-羟基酰胺1-苯 基酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ10.40(br，s，1H)，8.80(br，s，2H)，7.88-7.40(m，9H)，7.22(t，J＝6.8Hz，1H)，6.78(d，J＝6.8Hz，1H)，4.60(m，1H)，2.18(t，J＝7.0Hz，2H)，2.0-1.5(m，8H).MS(EI)：计算值(MH+)483，实验值(MH+)483。
(S)-2-(3-联苯基-4-基-脲)-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ10.40(br，s，1H)，8.80(br，s，2H)，7.88-7.40(m，14H)，7.26(t，J＝6.8Hz，1H)，6.78(d，J＝6.8Hz，1H)，4.60(m，1H)，2.18(t，J＝7.0Hz，2H)，2.0-l.5(m，8H).MS(EI)：计算值(Mm+)475，实验值(MH+)475。
Figure A20058002345500681
(S)-2-[3-(4-叔-丁基-苯基)-脲]-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基 酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ10.40(br，s，1H)，8.80(br，s，2H)，7.82(d，J＝7.4Hz，2H)，7.58-7.22(m，8H)，6.68(d，J＝6.8Hz，1H)，4.60(m，1H)，2.18(t，J＝7.0Hz，2H)，2.0-1.5(m，17H).MS(EI)：计算值(MH+)455，实验值(MH+)455。
Figure A20058002345500682
(S)-2-[3-(3-苯氢基-苯基)-脲]-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰 胺
1H NMR(DMSO-d6)δ10.40(br，s，1H)，8.80(br，s，2H)，7.88-7.00(m，14H)，6.68(m，2H)，4.60(m，1H)，2.18(t，J＝7.0Hz，2H)，2.0-1.5(m，8H).MS(EI)：计算值(MH+)491，实验值(MH+)491。
Figure A20058002345500683
(S)-2-[3-(9H-芴-2-基)-脲]-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰 胺
1H NMR(DMSO-d6)δ10.40(br，s，1H)，8.80(br，s，2H)，8.00-7.20(m，13H)，6.78(d，J＝6.8Hz，1H)，4.60(m，1H)，4.02(s，2H)，2.18(t，J＝7.0Hz，2H)，2.0-1.5(m，8H)，MS(EI)：计算值(MH+)487，实验值(MH+)487。
Figure A20058002345500691
(S)-2-(3-二苯甲基-脲)-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ10.40(br，s，1H)，8.80(br，s，1H)，7.88-7.20(m，15H)，6.58(d，J＝6.8Hz，1H)，6.06(d，J＝6.8Hz，1H)，4.60(m，1H)，2.18(t，J＝7.0Hz，2H)，2.0-1.5(m，8H).MS(EI)：计算值(MH+)489，实验值(MH+)489。
(S)-2-[3-(2-联苯基-4-基-乙基)-脲]-辛二酸8-羟基酰胺1 -苯基酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ10.40(br，s，2H)，8.80(br，s，1H)，7.88-7.20(m，13H)，7.22(t，J＝7.2 Hz，1H)，6.42(t，J＝6.8Hz，1H)，6.28(q，J＝6.8Hz，1H)，4.60(m，1H)，3.55(m，2H)，2.98(t，J＝7.2Hz，2H)，2.18(t，J＝7.0Hz，2H)，2.0-1.5(m，8H).MS(EI)：计算值(MH+)503，实验值(MH+)503。
Figure A20058002345500693
(S)-2-{3-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-脲}-辛二酸8-羟 基酰胺1-苯基酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ10.40(br，s，2H)，8.80(br，s，1H)，7.88-6.98(m，8H)，6.40(q，J＝6.8Hz，1H)，6.22(t，J＝6.8Hz，1H)，4.60(m，1H)，3.90(s，6H)，3.40(m，2H)，2.80(t，J＝7.2Hz，2H)，2.18(t，J＝7.0Hz，2H)，2.0-1.5(m，8H).MS(EI)：计算值(MH+)487，实验值(MH+)487。
Figure A20058002345500701
(S)-2-[3-(3-苯基-丙基)-脲]-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ10.20(br，s，1H)，8.80(br，s，1H)，7.88-7.20(m，10H)，6.36(m，4H)，4.60(m，1H)，3.20(m，2H)，2.78(t，J＝7.2Hz，2H)，2.18(t，J＝7.0Hz，2H)，2.0-1.5(m，10H).MS(EI)：计算值(MH+)441，实验值(MH+)441。
Figure A20058002345500702
2-(3-苯基-脲)-辛二酸8-羟基酰胺1-[(4-苯基-噻唑-2-基) -酰胺]
1H NMR(DMSO-d6)δ12.40(br，s，1H)，10.20(br，s，1H)，8.60(s，1H)，8.00-7.00(m，11H)，6.80-6.40(m，2H)，4.30(m，1H)，2.06(t，J＝7.0Hz，2H)，2.0-1.4(m，8H).MS(EI)：计算值(MH+)482，实验值(MH+)482。
2-(3-苄基-脲)-辛二酸8-羟基酰胺1-[(4-苯基-噻唑-2-基) -酰胺]
1H NMR(DMSO-d6)δ12.40(br，s，1H)，10.20(br，s，1H)，8.00-7.00(m，11H)，6.40-6.20(m，2H)，4.20(m，1H)，4.00(s，2H)，2.06(t，J＝7.0Hz，2H)，2.0-1.4(m，8H)..MS(EI)：计算值(MH+)496，实验值(MH+)496。
Figure A20058002345500711
2-(3-笨乙基-脲)-辛二酸8-羟基酰胺1-[(4-苯基-噻唑-2- 基)-酰胺]
1H NMR(DMSO-d6)δ12.40(br，s，1H)，10.20(br，s，1H)，8.00-7.00(m，11H)，6.20-5.90(m，2H)，4.30(m，1H)，3.20(与溶剂重叠，2H)，2.63(t，J＝7.2Hz，2H)，2.06(t，J＝7.0Hz，2H)，2.0-1.4(m，8H).MS(EI)：计算值(MH+)510，实验值(MH+)510。
2-[3-苯基-丙基)-脲]-辛二酸8-羟基酰胺1-[(4-苯其-噻 唑-2-基)-酰胺]
1H NMR(DMSO-d6)12.40(br，s，1H)，10.20(br，s，1H)，8.60(s，1H)，8.00-7.00(m，11H)，6.10(m，2H)，4.20(m，1H)，2.90(m，2H)，2.50(与溶剂重叠，2H)，2.06(t，J＝7.0Hz，2H)，2.0-1.4(m，10H).MS(EI)：计算值(MH+)524，实验值(MH+)524。
Figure A20058002345500713
2-(3-笨基-硫脲基)-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺
1H NMR(CD30D)δ7.60-6.80(m，10H)，5.00(m，1H)，2.06(t，J＝7.0Hz，2H)，2.0-1.4(m，8H)).MS(EI)：计算值(MH+)415，实验值(MH+)415。
Figure A20058002345500721
2-[3-(4-甲氧基-苯基)-硫脲基]-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰 胺
1H NMR(CD3OD)δ8.00-6.80(m，9H)，5.00(m，1H)，3.66(s，3H)，2.06(t，J＝7.0Hz，2H)，2.0-1.4(m，8H)).MS(EI)：计算值(MH+)445，实验值(MH+)445。
Figure A20058002345500722
2-(3-叔-丁基-硫脲基)-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺
1H NMR(CD3OD)δ7.42(d，J＝7.40Hz，2H)，7.18(t，J＝7.40Hz，2H)，6.96(t，J＝7.40Hz，1H)，4.96(m，1H)，2.06(t，J＝7.0Hz，2H)，2.0-1.4(m，17H)).MS(EI)：计算值(MH+)395，实验值(MH+)395。
下列化合物通过对上述步骤的简单修饰来制得(方法B)。
2-[(哌啶-1-羰基)-氨基]-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺
1H NMR(CD3OD)δ7.81(s，2H)，7.53(d，J＝7.4Hz，2H)，7.29(t，J＝7.4Hz，2H)，7.06(t，J＝7.4Hz，1H)，6.34(d，J＝6.8Hz，1H)，4.31(m，1H)，3.40(m，4H)，2.08(t，J＝6.9Hz，2H)，1.83-1.64(m，2H)，1.63-1.59(m，4H)，1.59-1.44(m，6H)，1.42-1.38(m，2H).MS(EI)：计算值(MH+)391，实验值(MH+)391。
实施例2-新颖化合物的HDAC抑制
HDAC1-特征Flag测定：
使用脱乙酰基作用体外测定法测试新颖化合物对组蛋白脱乙酰基酶亚型1(HDAC1)的抑制能力。用于此测定的酶源为来自稳定表达哺乳动物细胞的免疫纯化并标记表位的人HDAC1复合物。底物包括含有乙酰化的赖氨酸侧链的商用产品(Biomol Research Laboratories，Inc.，Plymouth Meeting，PA)。依靠使用纯化的HDAC1复合物孵化下对底物的脱乙酰基作用，产生的荧光基团正好与脱乙酰基作用的水平成比例。为了半定量测定要求50％抑制(IC50)脱乙酰基作用反应的化合物浓度，使用Km处酶标本的底物浓度，在新颖化合物渐增浓度存在下，进行脱乙酰基作用的测定。
结果：
根据上述方法测定实施例1所描述的化合物的IC50值。所有的化合物在浓度约100nM以下能够50％抑制脱乙酰基作用的反应。这些化合物中的一些在浓度约50nM以下能够50％抑制脱乙酰基作用的反应。这些化合物中的一些在浓度约20nM以下能够50％抑制脱乙酰基作用的反应。一些化合物在浓度约15至20nM的范围内能够50％抑制脱乙酰基作用的反应。一些化合物在浓度约10至15nM的范围内能够50％抑制脱乙酰基作用的反应。一些化合物在浓度约5至10nM的范围内能够50％抑制脱乙酰基作用的反应。一些化合物在浓度约10nM以下能够50％抑制脱乙酰基作用的反应。
实施例3-细胞系中HDAC抑制
MTS测定：
测试本发明新颖化合物对鼠红白血病细胞系SC9增殖的抑制能力。
MTS测定，也是指Cell Titer 96 Aqueous One Solution CellProliferation Assay(细胞滴度96单水溶液细胞增殖测定)，为测定于增殖、细胞毒性或化学敏感性测定中的活细胞数目比色法。MTS试剂包含新颖的四唑盐化合物[3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑盐，内盐]和电子耦合试剂(乙硫吩嗪(phenazine ethosulfate)；PES)。鼠红白血病细胞(SC-9)在载体或化合物渐增浓度下孵化48小时。细胞增殖定量测定的方法，包括直接向培养孔中加入少量的MTS试剂，孵化1-4小时，然后使用96-孔板读数器记录490nM处的吸收度。根据490nM处的吸收度测量的甲(formazan)产物量正好与培养中的活细胞数目成比例。
结果：
基于MTS测定含选择基团的新颖化合物对SC9细胞的结果显示，这些化合物在浓度5000nM以下能够抑制细胞增生。这些化合物中的一些化合物在浓度1000nM以下能够抑制细胞增生。一些其它的化合物在浓度约500-1000nM的范围内能够抑制细胞增生。一些其它的化合物在浓度约100-500nM的范围内能够抑制细胞增生。一些其它的化合物在浓度100nM以下能够抑制细胞增生。一些其它的化合物在浓度约50-100nM范围内能够抑制细胞增生。
虽然参照其实施方案特别地展示并描述了本发明，但本领域技术人员将会理解在没有偏离所述本发明的意义下，在其中可以进行多种形态和细节的变化。更正确地，本发明的范围由相随的权利要求书所确定。

Claims (18)

1.下列结构式表示的化合物或其立体异构体、对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或多晶型物：
Figure A2005800234550002C1
其中
R1和R2各自独立地为未被取代的，或被取代并选自为C1-C10烷基、C2-C10链烯基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C1-C10烷基-C2-C10链烯基、C1-C10烷基环烷基、C1-C10烷基芳基、C1-C10烷基杂环基和C1-C10烷基杂芳基；
R3，R4和R5独立地为氢或C1-C10烷基；
X为O或S；
n为5或6。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2各自独立地被一个、两个或三个选自Rsub的取代基未取代或取代：其中Rsub独立地选自C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C2-C10链烯基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C1-C10烷基-C2-C10链烯基、C1-C10烷基环烷基、C1-C10烷基芳基、C1-C10烷基杂环基、C1-C10烷基杂芳基、卤素、羟基、C1-C10烷基氧、C1-C10卤代烷氧基、芳基氧、硝基、氧、-CN、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、氨基、N-C1-C10烷基氨基、N，N-二C1-C10烷基氨基、N-芳基氨基、N，N-二芳基氨基、N-C1-C10烷基-N-芳基氨基、叠氮基、和C(＝O)OR其中R为芳基或C1-C10烷基。
3.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2各自独立地为未被取代的，或被取代并选自为苯基、萘基、芴基、联苯基、苄基、-CH2CH2Ph、-CH2CH2CH2Ph、环丙基、环己基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基、苯基-噻唑基、-CH2喹啉基、-CH2异喹啉基、-CH(Ph)2和C1-C10烷基。
4.根据权利要求3的化合物，其中R1和R2各自独立地被一个、两个或三个选自Rsub的取代基未取代或取代，其中Rsub独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、芳基、卤素和硝基。
5.根据权利要求1的化合物，其中R3和R4和R5独立地为氢。
6.根据权利要求1的由结构式IA表示的化合物或其立体异构体、对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或多晶型物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、X和n为权利要求1中所定义的。
7.根据权利要求1的由结构式II表示的化合物或其立体异构体、对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或多晶型物：
Figure A2005800234550003C2
其中R2、R3、R4、R5、X和n为权利要求1中所定义的；
Rsub独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、芳基、卤素和硝基；m选自0、1、2、3。
8.根据权利要求7的化合物，其中R2为未被取代的，或被取代并选自苯基、萘基、芴基、联苯基、苄基、-CH2CH2Ph、-CH2CH2CH2Ph、环丙基、环己基、噻唑基、苯基噻唑基、CH(Ph)2、环烷基和C1-C4烷基，其中所述任选取代基包括一、二或三个选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、芳基、卤素和硝基。
9.根据权利要求7的由结构式IIA表示的化合物或其立体异构体、对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或多晶型物：
Figure A2005800234550004C1
其中R2、R3、R4、R5、X和n为权利要求1中所定义的。
10.根据权利要求1的化合物，其中R2和R5一起与氮原子连接，形成含氮的杂环。
11.药物组合物，包含药物有效量的根据权利要求1的化合物，和药学上可接受的载体。
12.根据权利要求1的化合物用于制备有益于治疗或预防哺乳动物癌症的药剂的用途。
13.选自下列的化合物或其立体异构体、对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或多晶型物：
(S)-2-(3-苯基-脲基)辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺；
(S)-2-(3-苄基-脲)-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺；
(S)-2-(3-苯乙基-脲)-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺；
(S)-2-[3-(3-氯-苯基)-脲]-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺；
(S)-2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲]-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺；
(S)-2-[3-(4-溴代-苯基)-脲-]辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺；
(S)-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-脲]-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺；
(S)-2-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲]-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺；
(S)-2-[3-(2-苯基-环丙基)-脲]-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺；
(S)-2-(3-环己基-脲)-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺；
(S)-2-(3-萘-1-基-脲)-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺；
(S)-2-[3-(4-硝基-苯基)-脲]-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺；
(S)-2-[3-(4-苯氧基-苯基)-脲]-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺；
(S)-2-[3-(3-氯-4-甲基-苯基)-脲]-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺；
(S)-2-[3-(4-异丙基-苯基)-脲]-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺；
(S)-2-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲]-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺；
(S)-2-(3-联苯基-4-基-脲)-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺；
(S)-2-[3-(4-叔-丁基-苯基)-脲]-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺；
(S)-2-[3-(3-苯氧基-苯基)-脲]-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺；
(S)-2-[3-(9H-芴-2-基)-脲]-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺；
(S)-2-(3-二苯甲基-脲)-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺；
(S)-2-[3-(2-联苯基-4-基-乙基)-脲]-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺；
(S)-2-{3-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-脲}-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺；
(S)-2-[3-(3-苯基-丙基)-脲]-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺；
(S)-2-(3-苯基-脲)-辛二酸8-羟基酰胺1-[(4-苯基-噻唑-2-基)-酰胺]；
(S)-2-(3-苄基-脲)-辛二酸8-羟基酰胺1-[(4-苯基-噻唑-2-基)-酰胺]；
(S)-2-(3-苯乙基-脲)-辛二酸8-羟基酰胺1-[(4-苯基-噻唑-2-基)-酰胺]；
(S)-2-[3-(3-苯基-丙基)-脲]-辛二酸8-羟基酰胺1-[(4-苯基-噻唑-2-基)-酰胺]；
(S)-2-(3-苯基-硫脲基)-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺；
(S)-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-硫脲基]-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺；和
(S)-2-(3-叔-丁基-硫脲基)-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺。
14.2-[(哌啶-1-羰基)-氨基]-辛二酸8-羟基酰胺1-苯基酰胺的化合物或其立体异构体、对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或多晶型物。
15.药物组合物，包含药物有效量的根据权利要求13的化合物，和药学上可接受的载体。
16.药物组合物，包含药物有效量的根据权利要求14的化合物，和药学上可接受的载体。
17.根据权利要求13的化合物用于制备有益于治疗或预防哺乳动物癌症的药剂的用途。
18.根据权利要求14的化合物用于制备有益于治疗或预防哺乳动物癌症的药剂的用途。
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