CN1979126A - 用于样品分析的方法及设备 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于分析样品(1)的方法，包括以下步骤：(i)通过安装在悬臂(5)上的至少一个探针(4)的尖端(3)接近所述样品(1)的区域；(ii)从通过安装在所述悬臂(5)上的所述至少一个探针(4)的所述尖端(3)接近的所述区域除去样品材料；以及(iii)传感与步骤(ii)中所述样品材料的去除相关的参数，其中重复步骤(i)到(iii)，以促使除去所述样品(1)的至少一层。
Description
技术领域
本发明涉及用于样品分析的方法。更具体地说，本发明涉及用于样品的三维分析的方法。本发明还涉及用于样品分析的分析仪。
背景技术
随着例如扫描隧道显微镜STM和原子力显微镜AFM的扫描探测技术的出现，已经可以用分子或原子尺度的精度能力对多种样品成像。
当尖端与样品接触、或接近时，同时相对其扫描时，可以通过映射装在悬臂上的探针的偏移作为样品上的探针尖端的x-y位置的函数收集样品的AFM图像。这会产生样品表面的形貌图。然而，如果样品具有底切区或陡峭壁，通过尖端只能获得高度的改变而非其轮廓，因此获得的图像将不能描绘样品的真实形状。
在Wickramasinghe等人发表的文章“Method for imaging sidewalls byatomic force microscopy”(Applied Physics Letter，Volume 64(19)，9 May1994，pp.2498-2500)中提出了上述问题。在此文章中描述了具体设计用于对具有垂直轮廓的样品成像的二维(2D)AFM。此设计包括：(i)使用修改过的尖端，具体地，制造圆柱状尖端以具有更低的突出，给出“靴”形；(ii)尖端在垂直Z方向和水平X方向上的振动；(iii)二维扫描和伺服系统，以及(iv)与用于常规AFM成像不同的数据点获取方式。
Wickramasinghe等人提出的方法可用于对例如细胞的生物样品成像，这些样品不仅具有垂直边缘，例如，通常在细胞边缘处，而且具有不规则的表面。虽然如此，此方法只具备对此样品的轮廓进行二维分析的能力。
因此，需要提供能够对样品，尤其是生物样品进行三维分析的方法，此方法具有原子/分子精度能力的AFM，同时保持了设计的简易，即，例如不需要使用专门的尖端，伺服和扫描系统。
发明内容
根据本发明的第一方面的实施例，提供了一种用于分析样品的方法，包括以下步骤：(i)通过安装在悬臂上的至少一个探针的尖端接近样品的区域；(ii)从通过安装在所述悬臂上的所述至少一个探针的尖端接近的所述区域除去样品材料；以及(iii)传感与步骤(ii)中所述样品材料的去除相关的参数，其中重复步骤(i)到(iii)，以促使除去所述样品的至少一层。
在步骤(i)中，安装在悬臂上的探针的尖端与感兴趣的样品的表面接触，以使尖端接近所述样品的一个区域。步骤(ii)中，从所述尖端接近所述样品的所述区域中除去样品材料。步骤(iii)中，使用至少一个传感器传感所述样品材料的去除。由传感器产生的传感信号提供例如用于除去所述样品材料的特征和/或强度的信号。重复步骤(i)到(iii)，用于所述尖端扫描经过整个所述样品，以使除去所述样品的一整层。通过收集所述样品上每个尖端扫描点处由传感器产生的传感信号，可以获得所述样品的轮廓图。
根据所述第一方面的实施例，重复步骤(i)到(iii)，以促使除去所述样品的至少另一层。
重复上述工艺，用于除去所述样品的随后的层。结合上面实施的用于所述样品的所有除去的层的测量，形成所述样品的三维图形。在某些领域内优选尽可能获得三维信息，尤其在生物领域内，生物系统的三维信息可用于例如药品发现和提供此系统的动态性能观察。
根据所述第一方面的实施例，在步骤(ii)中从通过安装在所述悬臂上的所述至少一个探针的所述尖端接近的所述区域除去的所述样品材料为所述样品的原子和所述样品的分子中的一种。
所述安装在悬臂上的探针的所述尖端可以为例如用于常规AFM成像的类型。此尖端可以用于接近所述样品的局部区域，例如，所述样品的原子或分子，然后处理所述区域，以促使从所述区域除去样品材料。
根据所述第一方面的实施例，还提供了从所述样品的表面除去碎屑的步骤，所述碎屑产生自步骤(ii)中从通过安装在所述悬臂上的所述至少一个探针的所述尖端接近的所述区域除去所述样品材料。
步骤(ii)中所述样品材料的去除可能在其表面上产生一些碎屑。为了使所述碎屑不影响例如所述尖端到所述样品上的其它点的扫描和/或与样品材料的去除相关的参数的传感，要除去所述碎屑。可使用任何适当的器件和/或方法从所述样品表面除去所述碎屑。可使用的器件的一个实例为专门定制的微型风扇。
根据所述第一方面的实施例，步骤(iii)中，选择通过集成在其上安装所述至少一个探针的所述悬臂中的集成传感器传感与所述样品材料的所述去除相关的所述参数。在此情况下，所述集成传感器可以包括下列之一：振动传感器，电荷传感器，温度传感器，以及振动传感器、电荷传感器与温度传感器的组合。
步骤(iii)中，可以通过测量其上安装探针的所述悬臂的参数和/或所述样品的参数来传感与所述样品材料的所述除去相关的参数。其中传感所述悬臂的参数的传感器可以集成在所述悬臂上，以方便使用。在此情况下，所述集成传感器可以是振动传感器以探测对应样品材料去除的悬臂的振动的变化，电荷传感器以探测对应样品材料去除的悬臂的例如表面电荷的电荷的变化，温度传感器以探测对应样品材料去除的悬臂的温度的变化，或是振动传感器、电荷传感器和温度传感器的组合。使用组合的优点是可以使用传感器的传感信号，此信号具有通过组合中的传感器产生的所有传感信号以外的较高振幅。另一个优点是，如果一个传感器不起作用了，那么可以使用组合中的其它传感器。
根据所述第一方面的实施例，步骤(iii)中，选择通过外部传感器传感与所述样品材料的所述去除相关的所述参数。在此情况下，所述外部传感器包括下列之一：压力传感器，气味传感器，质量分光计，以及压力传感器、气味传感器与质量分光计的组合。
如上所述，步骤(iii)中，可以通过测量其上安装探针的所述悬臂的参数和/或所述样品的参数来传感与所述样品材料的所述除去相关的参数。可以通过外部传感器测量所述样品的参数，所述外部传感器可以为用于当通过例如加热除去样品时传感与样品的气相相关的气味的气味传感器、质量分光计、在真空中工作的压力传感器，或压力传感器、气味传感器和质量分光计的组合。使用组合的优点对应于使用用于集成传感器的传感器组合的所述的优点。
根据所述第一方面的实施例，步骤(iii)中，选择通过测量其上安装所述至少一个探针的所述悬臂的偏移传感与所述样品材料的所述去除相关的所述参数。
步骤(ii)中，可以通过测量悬臂的机械响应，例如，通过悬臂的偏移来检测样品的去除。例如，可以通过在悬臂的设置为与安装探针的表面相反的表面上引入激光束，并监控分段积分光电二极管上的反射激光束的位移，来测量悬臂的偏移。
根据所述第一方面的实施例，在步骤(ii)中，选择通过加热安装在所述悬臂上的所述至少一个探针的所述尖端，从通过安装在所述悬臂上的所述至少一个探针的所述尖端接近的所述区域除去所述样品材料。选择通过集成在其上安装所述至少一个探针的所述悬臂中的集成加热器加热安装在所述悬臂上的所述至少一个探针的所述尖端。在此情况下，步骤(iii)中，通过测量所述集成加热器的温度传感与所述样品材料的所述去除相关的所述参数。
步骤(ii)中，可通过加热所述尖端从通过所述尖端接近的区域除去所述样品材料。在此情况下，样品材料会因为从热尖端传递的能量而被“烧掉”或碎成气相。为了便于施加，可以通过为集成在其上安装有与尖端相关的探针的悬臂中的加热器给尖端加热。为了补充从上述内部传感器和外部传感器获得的测量，可通过集成加热器引起的温度改变传感样品材料的去除。
根据所述第一方面的实施例，通过预定数目的步骤除去所述样品的所述至少一层，相对于前面的步骤在每个步骤中增加施加给安装在所述悬臂上的所述至少一个探针的所述尖端的热量，直到完成预定数目的步骤。在此情况下，在除去所述样品的所述至少另一层之前把其上安装所述至少一个探针的所述悬臂的弹簧常数值转换为另一弹簧常数值。
在通过安装在悬臂上的探针的尖端的热量施加影响样品材料的去除的情况下，热量通过例如集成加热器施加给尖端，可以通过预定数目的步骤除去样品材料层。可以通过用于相对于样品扫描尖端的扫描点的数量限定这些步骤。在此情况下，当样品的一些区域需要比除去样品的其它区域更多的热量时，施加给尖端的热量随着每个扫描点增加。在以上述方式除去下一层之前，悬臂的弹簧常数可以转换为另一个值。通过同时重复上述加热处理并例如测量悬臂在每个扫描点处对于悬臂的每个弹簧常数值的偏移，可以获得样品材料去除工艺的附加信息。
根据所述第一方面的实施例，步骤(iii)中，选择通过集成传感器、外部传感器、测量其上安装所述至少一个探针的所述悬臂的所述偏移、以及测量所述集成加热器的温度的组合，传感与所述样品材料的所述去除相关的所述参数。
通过使用集成传感器、外部传感器、测量其上安装至少一个探针的悬臂的偏移、以及测量集成加热器的温度的组合以传感与样品材料的去除相关的参数，可以增加测量的敏感度。另外，如果有一个传感器失效，还可以依靠组合中的其它传感器。
根据所述第一方面的实施例，所述样品为生物样品。在此情况下，在实施所述步骤(i)之前冷冻所述生物样品。
如上所述，在某些领域内优选尽可能获得三维信息，尤其在生物领域内，生物系统的三维信息可用于例如药品发现和提供此系统的动态性能观察。在此，可以利用分子或原子分辨率实施例如细胞的生物系统的三维分析。由于在通过尖端接触的每个点处的细胞材料被摧毁，认为用例如AFM的分辨能力实施三维分析的可能性要胜于要被分析的细胞将会被摧毁的事实。在要被分析的样品是生物样品的情况下，优选在实施分析之前冷冻生物样品，用于通过探针轻易接近它上面的区域，而同时由此不需要专用伺服系统，需要专用伺服系统的情况为如果样品1在没有此预处理的情况下和/或在为选择用于成像生物样品的媒介的液体中成像的情况。例如，可以使用公知的低温技术冷冻生物样品。
根据所述第一方面的实施例，安装在所述悬臂上的所述至少一个探针的所述尖端的形状为圆锥形和楔形的一种。
使用不同形状的尖端用于实施样品分析具有相应的优点。圆锥形尖端的优点使易于接近样品的底切区。楔形尖端的优点使可以用它通过“切割”层除去样品层。
根据本发明的第二方面的实施例，提供了一种用于分析样品的分析仪，包括：安装在悬臂上的至少一个探针的尖端，以接近样品的区域；样品去除器，用于从通过安装在所述悬臂上的所述至少一个探针的所述尖端接近的所述区域除去样品材料；以及至少一个传感器，用于传感与从通过安装在所述悬臂上的所述至少一个探针的所述尖端接近的所述区域的所述样品材料的所述除去相关的参数，所述分析仪可操作以除去所述样品的至少一层。
第二方面的实施例得益于所述第一方面的所有优点。
根据所述第二方面的实施例，包括安装在所述悬臂上的探针阵列。
本发明的一个方面的特征可应用于任何另一个方面，反之亦然。
附图说明
现在将通过示例的方式参考附图，附图包括：
图1示出了分析仪。
在描述中，相同的参考数字和/或标记用于表示相同或类似的部分。
具体实施方式
如从图1中看到的，要被分析的样品1安装在衬底2上。定位器6用于定位安装在悬臂5上的至少一个探针4的尖端3相对于样品1的位置。具体地说，定位器6用于使尖端3与样品1的表面接触。以此方式，尖端3接近样品1的表面区域。配置样品去除器11，以从尖端3接近的区域除去样品材料。样品去除器11可以集成在安装至少一个探针4的悬臂5中，而且/或者可以通过外部单元提供。也提供至少一个传感器9、10，以传感与通过样品去除器11促成的样品材料的除去相关的参数。至少一个传感器可以为集成在悬臂5中的集成传感器9，或者可以为与悬臂5分离提供的外部传感器10。通过集成传感器9产生的传感信号S1和/或通过外部传感器10产生的传感信号S2传递给处理单元8，处理单元8处理这些信号，由此产生传输给数据描绘单元12的数据，其中数据可得以进一步操纵和/或图形描绘。处理单元8还可以将通过集成传感器9产生的传感信号S1和/或通过外部传感器10产生的传感信号S2传递给控制器7，控制器7使用这些信号控制定位器6，并由此控制尖端3和样品1之间接触的程度。
定位器6用于相对于样品1扫描安装在悬臂5上的至少一个探针4的尖端3。样品去除器11用于促使除去每个扫描点处的样品材料。内部传感器9和/或外部传感器10用于传感与在每个这样的扫描点处除去样品材料相关的参数，或用于产生相应的传感信号S1、S2。以此方式，分析仪用于除去样品1的整个层。然后重复此过程，以除去样品1的后面的层。将传感信号S1、S2分别或同时映射为样品1上尖端3的每个扫描点的函数，直到除去样品1的整个层，对除去的每个后面的层重复此步骤，并接着结合对除去的样品1的所有层获得的结果，用于产生样品1的三维图像。可以在处理单元8中进行此结果的处理和操作并在数据描绘单元12上进行图形描绘。在此情况下，可以在计算机中结合处理单元8和数据描绘单元12，而且可以通过运行计算机上的计算机模拟程序来进行上述结果的处理和操作。
安装在悬臂5上的至少一个探针4的尖端3可以，例如，为用于常规AFM成像的类型。此尖端可用于接近样品的局部区域，例如，样品的原子或分子，接着要通过样品去除器11处理此区域以促使从该区域除去原子或分子。通过以上述方式一个原子一个原子或一个分子一个分子地除去样品1的层，重复该步骤以除去样品1的随后的层，并接着结合对所有除去的层得到的结果，产生能够以原子或分子尺度提供样品1的信息的样品1的三维图像。
当然，可以在分析仪中使用不同形状的尖端3，以利用每个不同形状的具有相关优点的尖端3实施样品1的分析。例如，圆锥形的尖端3可以轻易接近样品1的底切区。楔形尖端3相关的优点使其可用于通过“切”层除去样品1的层。
当相对样品1扫描尖端3时，在尖端3和样品1之间的每个接触点处除去样品材料会在样品表面上导致一些碎屑。为了使碎屑不影响例如尖端3到样品1上的其它点的扫描和/或中断至少一个传感器9、10在传感与样品材料的去除相关的参数中的工作，要除去碎屑。可结合分析仪使用任何适当的器件和/或方法从样品表面除去碎屑，例如可以使用专门定制的微型风扇。
如上所述，至少一个传感器为集成在悬臂5中的集成传感器9或外部传感器10。集成传感器9和/或外部传感器10通过样品去除器11传感与样品材料的去除相关的参数。通常，集成传感器9通过测量把它集成在其中的悬臂5的参数进行此项工作。集成传感器9可以是振动传感器以探测对应样品材料去除的悬臂9的振动的变化，电荷传感器以探测对应样品材料去除的悬臂9的例如表面电荷的电荷的变化，温度传感器以探测对应样品材料去除的悬臂9的温度的变化，或是振动传感器、电荷传感器和温度传感器的组合。使用组合的优点是可以使用传感器的传感信号，此信号具有通过组合中的传感器产生的所有传感信号以外的较高振幅。另一个优点是，如果一个传感器不起作用了，那么可以使用组合中的其它传感器。当然，分析仪不局限于使用上述传感器作为集成传感器9。可以独立或结合使用其它传感器，以获得集成传感器9的功能。
通常，外部传感器10传感样品1的参数以感知样品材料的去除。外部传感器10可以为用于当通过例如加热除去样品时传感与样品的气相相关的气味的气味传感器，质量分光计，当分析在真空中进行时使用的压力传感器，或压力传感器、气味传感器和质量分光计的组合。使用组合的优点对应于使用用于集成传感器的传感器组合的所述的优点。当然，分析仪不局限于使用上述传感器作为外部传感器10。可以独立或结合使用其它传感器，以获得外部传感器10的功能。
使用集成传感器9和/或外部传感器10传感与样品材料的去除相关的参数的一个替换是测量悬臂5对样品材料的去除的机械响应。具体地说，可以测量悬臂5的偏移。在此情况下，可以通过在悬臂5的设置为与安装探针4的表面相反的表面上引入激光束，并监控例如分段积分光电二极管上的反射激光束的位移，来测量悬臂5的偏移。分段积分光电二极管的至少两段上位移的激光束的振幅差可用于测量悬臂5的偏移。
可通过加热尖端从尖端3接近的样品区域除去样品材料。在此情况下，样品材料会因为从热尖端传递的能量而被“烧掉”或碎成气相。在此情况下，可以通过为集成在其上安装有与尖端3相关的探针4的悬臂5中的加热器的样品去除器11，促使样品材料的去除。为了补充从上述内部传感器9和外部传感器10获得的测量，可以对应于样品材料的去除测量样品去除器11的参数。在此情况下，测量的参数为对应于样品材料去除的集成加热器的温度改变。
在通过尖端3的热量施加影响了样品材料的去除的情况下，热量例如通过为集成加热器的样品去除器11施加给尖端3，可以通过预定数目的步骤除去样品材料层。可以通过用于相对于样品1扫描尖端3的扫描点的数量限定这些步骤。在此情况下，当样品1的一些区域需要比除去样品1的其它区域更多的热量时，施加给尖端3的热量可能随着每个扫描点增加。在以上述方式除去下一层之前，悬臂5的弹簧常数可以转换为另一个值。通过同时重复上述加热处理并，例如，测量悬臂5在每个扫描点处对于悬臂5的每个弹簧常数值的偏移，可以获得样品材料去除工艺的附加信息。
虽然在上面相对于集成传感器9、外部传感器10的独立使用描述了当通过样品去除器11促使时样品材料的去除，可组合使用测量其上安装了至少一个探针4的悬臂5的偏移和测量集成加热器11的温度用于此目的。组合优点是可以增加测量的敏感度。同样，如果一个传感器有故障了，还可以依靠组合中其它的传感器。另外，例如，如果悬臂5具有使其僵硬的弹簧常数值，并因此而不敏感，就可以使用组合中的其它传感器。
可以将分析仪用于生物样品的三维分析。在此情况下，由于公知生物样品具有不规则表面，在实施分析之前生物样品1应该优选被冷冻，以通过探针3轻易接近它上面的区域，而同时由此不需要专用伺服系统，需要专用伺服系统的情况为如果样品1在没有此预处理的情况下和/或在为选择用于成像生物样品的媒介的液体中成像的情况。例如，可以使用公知的低温技术冷冻生物样品1。
当然，分析仪不会局限于只获得生物样品的三维信息。例如，样品1可以为金属或含金属的衬底。在此情况下，优选样品去除器11配置为给安装在悬臂5上的至少一个探针4的尖端3施加电场，以在通过尖端3在此样品1上接近的点处除去材料。
虽然参考安装在悬臂5上的至少一个探针4的使用描述了本分析仪，但是也可以使用在其上安装了探针4的阵列的悬臂5。
上面纯粹通过示例的方式描述了本发明。在本发明的范围内可以进行细节的修改。
可以独立或以任何适当的组合提供在说明书和(如果适当)权利要求书和附图中公开的每个特征。
上面纯粹通过示例的方式描述了本发明，而在本发明的范围内可以进行细节的修改。
Claims (20)
1.一种用于分析样品(1)的方法，包括以下步骤：
(i)通过安装在悬臂(5)上的至少一个探针(4)的尖端(3)接近所述样品(1)的区域；
(ii)从通过安装在所述悬臂(5)上的所述至少一个探针(4)的所述尖端(3)接近的所述区域除去样品材料；以及
(iii)传感与步骤(ii)中所述样品材料的去除相关的参数，
其中重复步骤(i)到(iii)，以促使除去所述样品(1)的至少一层。
2.根据权利要求1的方法，其中重复步骤(i)到(iii)，以促使除去所述样品(1)的至少另一层。
3.根据权利要求1或2的方法，其中在步骤(ii)中从通过安装在所述悬臂(5)上的所述至少一个探针(4)的所述尖端(3)接近的所述区域除去的所述样品材料为所述样品(1)的原子和所述样品(1)的分子中的一种。
4.根据权利要求1、2或3的方法，还包括从所述样品(1)的表面除去碎屑的步骤，所述碎屑产生自步骤(ii)中从通过安装在所述悬臂(5)上的所述至少一个探针(4)的所述尖端(3)接近的所述区域除去所述样品材料。
5.根据上述权利要求的任何一个的方法，其中，在步骤(iii)中，选择通过集成在其上安装所述至少一个探针(4)的所述悬臂(5)中的集成传感器(9)传感与所述样品材料的所述去除相关的所述参数。
6.根据权利要求5的方法，其中所述集成传感器(9)包括下列之一：振动传感器，电荷传感器，温度传感器，以及振动传感器、电荷传感器与温度传感器的组合。
7.根据权利要求1、2、3或4的方法，其中，在步骤(iii)中，选择通过外部传感器(10)传感与所述样品材料的所述去除相关的所述参数。
8.根据权利要求7的方法，其中所述外部传感器(10)包括下列之一：压力传感器，气味传感器，质量分光计，以及压力传感器、气味传感器与质量分光计的组合。
9.根据权利要求1、2、3或4的方法，其中，在步骤(iii)中，选择通过测量其上安装所述至少一个探针(4)的所述悬臂(5)的偏移传感与所述样品材料的所述去除相关的所述参数。
10.根据上述权利要求的任何一个的方法，其中，在步骤(ii)中，选择通过加热安装在所述悬臂(5)上的所述至少一个探针(4)的所述尖端(3)，从通过安装在所述悬臂(5)上的所述至少一个探针(4)的所述尖端(3)接近的所述区域除去所述样品材料。
11.根据权利要求10的方法，其中选择通过集成在其上安装所述至少一个探针(4)的所述悬臂(5)中的集成加热器(11)加热安装在所述悬臂(5)上的所述至少一个探针(4)的所述尖端(3)。
12.根据权利要求11的方法，其中，在步骤(iii)中，通过测量所述集成加热器(11)的温度传感与所述样品材料的所述去除相关的所述参数。
13.根据权利要求10、11或12的方法，其中通过预定数目的步骤除去所述样品(1)的所述至少一层，相对于前面的步骤在每个步骤中增加施加给安装在所述悬臂(5)上的所述至少一个探针(4)的所述尖端(3)的热量，直到完成预定数目的步骤。
14.根据权利要求13的方法，其中在除去所述样品(1)的所述至少另一层之前，将其上安装所述至少一个探针(4)的所述悬臂(5)的弹簧常数值转换为另一弹簧常数值。
15.根据权利要求5到13的任何一个的方法，其中，在步骤(iii)中，选择通过集成传感器(9)、外部传感器(10)、测量其上安装所述至少一个探针(4)的所述悬臂(5)的偏移、以及测量所述集成加热器(11)的温度的组合，传感与所述样品材料的所述去除相关的所述参数。
16.根据上述权利要求的任何一个的方法，其中所述样品(1)为生物样品。
17.根据权利要求16的方法，其中在实施步骤(i)之前冷冻所述生物样品。
18.根据上述权利要求的任何一个的方法，其中安装在所述悬臂(5)上的所述至少一个探针(4)的所述尖端(3)的形状为圆锥形和楔形的一种。
19.一种用于分析样品(1)的分析仪，包括：
安装在悬臂(5)上的至少一个探针(4)的尖端(3)，以接近所述样品(1)的区域；
样品去除器(11)，用于从通过安装在所述悬臂(5)上的所述至少一个探针(4)的所述尖端(3)接近的所述区域除去样品材料；以及
至少一个传感器(9、10)，用于传感与从通过安装在所述悬臂(5)上的所述至少一个探针(4)的所述尖端(3)接近的所述区域的所述样品材料的去除相关的参数，
所述分析仪可操作以除去所述样品(1)的至少一层。
20.根据权利要求19的分析仪，包括安装在所述悬臂(5)上的探针(4)的阵列。
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