CN1965855A - 防治口腔病的微生态治疗和护理制剂 - Google Patents

Abstract

一种以甲壳素衍生物和A组具有抗氧化活性以及B组具有抑菌活性的植物、中草药提取物多元成分组方、协同作用的口腔微生态护理制剂，兼有免疫强化组织修复以及抑制病原体附着和抗感染的双重活性。甲壳素衍生物为低聚的壳聚糖的各种水溶性盐以及低聚羧甲基壳聚糖盐。植物及中草药为A组的富含多酚类黄酮原料或它们的提取物，以及B组的富含萜类、精油的原料或它们的提取物——精油。

Description

防治口腔病的微生态治疗和护理制剂

一.技术领域

本发明涉及一种基于多元生理功效的口腔病制剂，其功能包括抑(杀)菌、抗附着，抗炎抗潰疡、止血、止痛、促进免疫和组织修复。适合于牙周、牙龈、粘膜、咽喉等疾病的防治，也适合拔牙、术后伤口的促愈，对于口臭以及日常维护口齿的清洁健康，亦具效用。

二.发明背景

口腔病多表现炎症、潰疡、疮痈、口臭，表现脓肿、出血、糜烂、牙齿松动等。以往多强调抑菌、抗(菌体)附着，或消炎、止痛。论述致病菌感染，则“牙菌斑”被认为是主要肇因。对促进组织免疫和修复能力的措施的强调，则是逐渐上升中的近代概念。首先口腔应当被当作一种复杂的微生态系统，致病菌的危害是“有条件的”。大多数菌群是对人类并非总是致病的“条件菌群”，对付口腔病更可取的措施应当如中医学的“标本兼治”的整体观念，即一方面强调抑菌抗附着，又不忽视，强化组织免疫和修复能力。在实践中有数不尽行之有效的中药组方、验方流传民间，其中很难找到某种如抗菌素或杀菌剂类那么致口腔微生物群体于“斩尽杀绝”。但今天的主流医学仍是(离不开)“抗菌素”“杀菌剂”，而药物不良反应(特别在老令人中)，包括耐药性和毒付作用也成了丛出不穷的医药难题。滥用杀菌剂、抗菌素的最明显后果是口腔正常微生态(共生菌群关系)的破坏。因之，口腔疾病与一些其它药物的不良反应疾病类似，有向恶性化发展的总体趋势。

兼有抑菌、抗附着，免疫和组织修复的生理活性物质，实际上不泛于自然界，大量存在于药食同源性生物材料。真菌外壳和菌丝体以及节肢动物和昆虫外骨骼中的甲壳素便是一类大宗、可不断循环再生的“生态友好”物质，其自然生成量与纤维素(碳水化合物)相同(100亿吨/年)，包括蔬果杂粮和中草药的植物王国还有近8000种迄今已发现的微量植物防御素，其中占最大多数的则是结构纷繁的酚类黄酮，“抗氧化”可以看作是它们的通性。

甲壳素方面近30年来已有大量用于口腔病的制剂专利，但对其主要功能阐述常限于抑菌概念。一些基础研究和专利已开始涉及它的免疫、修复功效，但主要是用于其它创伤护理课题，如各类开放性伤口以及防止手术后粘连和疤痕增生。

甲壳素免疫促进功能的阐述则已开始运用在抗御恶性疾病，特别是粘膜与之直接接触的消化系。促进免疫细胞群特别如巨噬细胞的生长正是甲壳素的功效强项。迄今仍未见有目的明确地将甲壳素抑菌抗附着，免疫和组织修复两方面功效综合的口腔制剂。其次，甲壳素与某种植化防御素一起协同作用的口腔制剂也未有明确的功效论述，多数例子则是在应用甲壳素的衍生物的同时还钠入多种合成的杀菌剂、抗菌素、防腐剂。或者甲壳素仅仅作为一种高分子缓释载体或敷料。

包括炎症潰疡在内的疾病病因探索中，“抗氧化剂”-自由基”理论日益受到重视，医疗实践中也已彰显成效。实践传统中医学不乏对各种口腔炎症行之有效的草药方剂，它们大多并不下意识地将“抗菌斑”或“抑菌”作为主要的功效载体，但发现这些方剂多数具有“抗氧化”这个普遍性，研究证明，许多含植物提取物的有效口腔制剂均有显著抗氧化作用。

甲壳素衍生物中也有既表现抑菌抗附着又具有维生素以及微量元素所表现“抗氧化”通性。上面这些相关成分正可协同在口腔疾病中发挥标本兼治的多元功效。但是，上述理念仍未能真正被有意识地用于口腔疾病的防治。口腔制剂的配方设计至今仍然偏颇。

三.发明内容

本发明提供一种具有抗氧化活性的甲壳素衍生物作为主体，辅以后列A、B二组中各包含至少一种或一种以上植物和中草药提取物组方形成的口腔病诸症的防治制剂，如漱液或牙膏：A组为松、柏、桦、肉桂、厚朴树皮、虎杖、大黄、茶(籽、叶)、银杏(叶)、山楂(叶、果)、葡萄(皮、籽)、长生(红衣)、莲(叶、和房)、丹参。B组为有乳香、没药、金银花、花椒、百里香、迷迭香、紫苏、薄荷、桉叶、肉桂、柑桔、丁香、藿香、熏衣草、甘草、细辛、菖蒲。

甲壳素衍生物的作用是抑菌、抗附着，免疫、组织修复。又因甲壳素属高分子物质，可兼作A组和B组中诸中草药植化防御素成分的缓释载体和渗透促进剂、活性增效剂和解毒剂。

A.组植物和中草药富含单宁即黄酮类多酚物质以及微量元素和维生素，可提供外源性强大的抗氧化系统以补充、强化处于弱势中的口腔组织内源抗氧化系统，如谷胱甘肽抗氧化酶、超氧化歧化酶，维生素C和E等，使组织中自由基不致过重积畜，发挥以免疫、修复为主的多元功效。

B.组植物和中草药则发挥抑菌消炎、活血化瘀等相辅的另类多元功效，同时还发挥增味、芳香调适的作用，缓和B组提取物和甲壳素衍生物的辛涩、苦味。

尽管理念上可以作出种种诠释，实际的内在机理则有待进一步探明。在长期的实践中我们发现：依据本发明配方设计的思想脉络设计出的许多口腔用制剂，大都行之有效，如上世纪九十年代在北京和国内热销的“一漱宁”便是典型一类。“一漱宁”按不同配方调适，适合于不同年龄、病情特征和口感要求。该漱液的特点是免疫强化功能，特别适合于口腔粘膜病。由于中草药资源宏大，等待挖掘的配方取之无穷，而甲壳素衍生物也同样是取之无穷、功效潜力多多的可再生资源。依据本发明的理念脉络可以引出无穷的类似配方设计。

依据本发明的设计理念可以开发出的口腔制剂不只局限于漱液。半固体、固态、凝胶、气雾、泡沫、海绵体、薄膜等几乎所有可以设想到的剂型均可尝试。也不只限于卫生用品药品，如果所选配方诸成分是药食同源，则可向食品、糖果、饮品托展。

本发明所涉“甲壳素衍生物”是指由甲壳类动物、昆虫和真菌来源的甲壳素经脱乙酰化处理后得到壳多糖和盐，再经氧化水解处理得到低聚壳多糖和盐，以及羧甲基化反应得到的低聚羧甲基壳多糖和盐二类衍生物。这二类衍生物均具直接水溶性，分子量范围在＜1-5.×10Da，最好是在0.2-1.0×10Da，脱乙酰度＞85％。低聚壳多糖盐的水溶液呈pH6±0.5的微酸性，低聚羧甲基壳多糖盐的水溶液呈pH7.5±0.5。

低聚壳多糖盐可以是抗坏血酸盐、盐酸盐、甲酸盐、乙酸盐、乳酸盐、谷氨酸盐、吡咯烷酮羧酸盐；低聚羧甲基壳多糖的盐可以是它的钠盐和钾盐。本发明采用的制造工艺是将食品级或医药级高聚壳多糖经进一步脱蛋白、脱重金属纯化和氧化法水解以及醇水相中脱晶盐化制得低聚壳多糖盐和低聚羧甲基壳多糖盐。

本发明提取A组植物和中草药有效成分微量植化防御素的方法，是采用目前各国最常沿用的醇提法，即以40-96％的乙醇按生药∶醇液＝1∶10W/V浸泡一周，滤出清的浸液。为进一步纯化浸液，免除杂蛋白质、颗粒物、化学污染物、重金属、有害阴离子(如亞硝酸根离子氯离子)、农药残留等的干扰，浸出液事先都经过“壳多糖絮凝沉淀法”处理，即往浸出液中滴加1％浓度的壳多糖乙酸盐溶液，经充分搅拌及静止后滤除沉淀物即得纯化浸液。B组植物和中草药可以使用浸出液。也可以使用它们的“精油”。

从口腔诸病护理功效及制剂的稳定性、适口性等考虑，本发明的漱液还可以适当增添其它辅助成分，如：尿囊素、辅酶Q10、γ-硫辛酸等维生素，葡萄糖酸锌，叶绿素铜、氟化钾等微量元素，甘油、山梨醇、丙二醇、聚乙二醇等润湿剂，聚乙浠吡咯烷酮等分散剂，木糖醇甜菊甙等甜味剂以及芳香精油类。也可配入特效抗菌素或止痛剂以应急诊情况需要，但此类“速效药物”的用量至少可以降低平常用量的一半左右，避免“耐药性”和不必要的不良反应。

实施例一

按下列配方及成分比例配制的一种漱液。本漱液略带涩感与口腔粘膜的结合、反应较快，较适合口腔病较常发的中老令人、免疫力低下者经常使用，对控制牙斑、牙周、牙龈、粘膜疾病、口腔疱疹以及口臭均表现满意的防治功效。上市近十年的一种叫“一漱宁”的漱液便主要依据本配方所设计，对口腔复发性溃疡病种种效果明显、持久。

配方成分                                        含量(％)

低聚壳多糖抗坏血酸盐                            0.25

含下列植物、中草药的醇提液：

紫葡萄皮、莲房、丹参固∶液((80％乙醇)＝1∶10    20.0

混合精油：薄菏油、桉叶油、肉桂油、百里香酚      0.15

甘油                                            10

甜叶菊甙                                        0.05

葡萄糖酸锌                                      0.3

尿囊素                                          0.3

去离子水                                        至100

PH值                                            ～6.0

配制步骤：

①.将2.5克低聚壳多糖抗坏血酸盐加入50℃去离子水1675毫升中，搅拌下溶解后加入葡萄糖酸锌3克、尿囊素3克，令完全溶解得水相。

②.将干燥等分量的葡萄皮、莲房及丹参碎成麦片大小按1∶10加80％乙醇浸泡一周(偶加振荡)，滤出清液，滴加1％壳多糖乙酸盐溶液搅拌清除杂质沉淀。取纯化清液200毫升加混合精油1.5毫、甘油100毫升得醇相。

③.搅拌下将上述水相、醇相混合即得。

实施例2

按下列配方及成分比例配制本发明的另一种漱液，其功效与施例1的漱液大致接近，但在抑菌、抗附着、抗龋齿方面效果更明显，因口感较清新、柔和，更适于少儿使用。长期使用对口齿健康的维护颇具益处。

成分                                            含量(％)

低聚羧甲基壳多糖钠盐                            0.25

中草药的醇提液(80％乙醇)：

松树皮、甘草、厚朴                              20.0

混合精油：

肉桂油、丁香油、迷迭香油、薰衣草油              0.15

山梨醇                                          10.0

吐温-80                                         2.5

聚乙烯吡咯烷酮                                  1.5

葡萄糖酸锌                                      0.3

尿囊素                                          0.4

去离子水                                        至100.0

                                                pH 7.0±0.5

配制步骤：

①.称取2.5克低聚羧甲基壳多糖钠盐加入50℃去离子水1550毫升搅拌促溶后加入尿囊素4克、葡萄糖酸锌3克、聚乙烯吡咯烷酮15克令完全溶解得水相。

②.取松树皮(棕色内皮)、甘草、厚朴、碎成麦片大小按1∶10(w/v)加80％乙醇浸泡一周，同实施例1方法制得纯化醇浸液，取此浸液200毫升，加入混合精油1.5毫升，吐温-80 25毫升，山梨醇100克，充分溶解得醇相。

③.搅拌下将上述水相、醇相混合即得。

Claims (6)

1.一种由甲壳素衍生物，为主要活性成分的口腔病防治微生态漱液其配方和制作工艺。

2.权利要求1中的甲壳素衍生物为低聚壳多糖抗坏血酸盐，和低聚羧甲基壳多糖盐。它们在诸制剂中的有效浓度为0.1-10.0％。

3.权利要求2中的甲壳素衍生物还包括低聚壳多糖的乳酸盐、甲酸盐、乙酸盐、盐酸盐谷氨酸盐、柠檬酸盐、吡咯烷酮羧酸盐、乙酰水杨酸盐、水杨酸盐、低聚羧甲基壳多糖的钾盐和钠盐、低聚羧丁基壳多糖的钾盐和钠盐。

4.权利要求1中漱液的配方还包括以鞣质多酚类黄酮为主的抗氧化性植化防御素成分以及它们的主要植树物来源，包括A组中的下列一种或一种以上：松、柏、桦、肉桂、厚朴树皮、虎杖、大黄、茶(籽、叶)、银杏(叶)、山楂(叶、果)、葡萄(皮、籽)、花生(红衣)、莲(叶、和房)、丹参。B组中的下列一种或一种以上：乳香、没药、金银花、花椒、百里香、迷迭香、紫苏、薄荷、桉叶、肉桂、柑桔、丁香、藿香、熏衣草、甘草、细辛、菖蒲。它们在制剂中的有效浓度(合计)为0.1-10％。

5.权利要求4中的诸植化防御素成分可以是商品来源的提取物浸膏以及提取后纯化的抗氧化剂活性成分包括黄酮类、原花青素、茶多酚、萜类、旨甙等，也包括自行制取者，即以40-96％乙醇浸提后得到的浸提液，再经壳多糖乙酸盐溶液滴搅沉淀，纯化后得到的纯化浸提液。以及由相应植物、中草药原料得到的精油。

6.权利要求1中配方的制作工艺包括的步骤是先分别制取水相及醇相，然后在50℃左右将醇相缓慢搅拌溶入水相。