CN1964758A - 施用治疗试剂的装置和方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了用于预防、治疗或缓解器官，优选空腔器官的异常状态的装置和方法。本发明尤其涉及用于减少因在人体或动物体中插入和/或使用装置而引起的医院获得性感染(即医院感染)的风险的装置和方法。本发明尤其涉及释放至少一种低分子药物的装置，该药物透过该装置从而在装置外部也能发挥抗微生物作用。

Description

施用治疗试剂的装置和方法

本发明涉及用于施用治疗试剂的装置和方法，例如用于治疗或预防疾病，例如但不限于感染性疾病、炎性疾病、癌症等，或用于预防或减少在体内插有侵入性医疗装置的人和动物中发生医院感染，尤其是与导管相关的尿道感染。更具体地，本发明涉及具有工具的装置，该工具用于释放低分子治疗试剂，如抗癌药、抗炎性试剂、抗病毒或抗微生物化合物，其渗透入邻近组织和/或体腔中。

发明背景

在医药领域，在预防、治疗或缓解活有机体的任何结构、部分或系统的异常功能或状态方面，可以分为局部治疗和系统性治疗、侵入性介入和非侵入性介入。系统性给药会不可避免地对需要治疗的器官或功能之外的其它器官或功能产生某些作用或副作用。类似地，外科介入通常会对周围的健康组织造成一定程度的损伤，在大型外科手术的情况下，会对整个机体造成相当大的损伤。

医院感染是指在医院中实施治疗或程序的过程中引起的感染。医院感染是住院治疗增加的主要全球性原因，有时甚至会导致患者永久性衰弱。除了对患者产生后果外，医院感染还会感染其它患者，并导致健康护理和医院成本增加。

医院感染的主要原因是医疗设备不完全灭菌和医院及其它护理中心和护理院人员的卫生不合格。医院感染的发生与各种非灭菌设备，如电子体温计和血压套囊有关。

金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)是医院感染的最常见原因，由于二甲氧基苯青霉素抗性品系的扩散而受到越来越多的关注，其用大多数抗生素难以治疗。引起医院感染的其它微生物病原体的非限制性例子是：大肠杆菌(Escherichia coli)、粘质沙雷菌(Serratia marcescens)、克雷伯杆菌属(Klebsiella)和肠杆菌属(Enterobacter)、和念珠菌属(Candida)。

静脉导管、导尿管、和与呼吸机有关的导管是医院感染的常见位置和原因。实际上，与导管有关的尿道感染(CAUTI)是最常见的医院感染，其与医院内肺炎是医院获得性感染的两个主要原因，对其要使用大比例的处方抗生素。

在住院治疗和长期护理中，尿道插管是常规程序，其具有相当大的感染危险。据估计，菌尿以约5-10％左右的日发病率发生。在尿道内存在导管也会增加治疗感染的难度。如果将导尿管长期保留在体内，细菌就会不可避免地在导管内生长。如果细菌数量增大，或者如果特定致病菌在尿道内生长，那么就会发生有害的感染。CAUTI的并发症包括菌血症、肾盂肾炎、尿结石和肾衰竭，其会导致发病率和死亡危险增加。

除了金黄色葡萄球菌，引起局部CAUTI的大多数微生物来自患者自身的结肠菌群和会阴菌群，或者在插入导管或操作收集系统的过程中来自护理人员的手。腔外污染可以发生在导管插入的早期，或者由微生物随后引起，该微生物在接近外部导管表面的薄粘膜内通过毛细管作用从会阴上升。微生物由于封闭的引流管破裂或收集的袋尿遭到污染而能够进入到导管的内腔中，回流导致腔内污染。

大多数导尿管在该导管的顶端附近装有可膨胀的套囊。在插入后，套囊将导管固定在膀胱内。当膨胀时，它代表导管在膀胱内的最大表面积。导管的流出孔位于该套囊的远端，这意味着套囊本身会一直浸没在残余的尿中。公知地，尿是尿病原体生长的优质培养基。因而，套囊是细菌粘附和生长的易感位点。

为了治疗和预防医院感染，广泛使用系统性抗微生物药。与其它药物相比，抗微生物药可能会将医院获得性感染的比率保持在相当低的比率，但不幸的是，抗微生物药选择抗性微生物，该抗性微生物会引起许多更严重的医院感染。因此，从经济的角度和患者的立场出发，都非常需要新的方法来预防医院感染的发生和扩散。

对于治疗、预防或缓解其它疾病，在这些知名的癌症中例如但不限于细菌和病毒感染、炎性状态、癌症等，不断地需要具有更好效率和更少副作用，包括治疗的侵入性引起的损伤和压力的可选方法和装置。

现有技术

系统性地施用药物通常会对不需要治疗的器官和组织产生副作用。因此，能够更加受控地释放和治疗的局部给药是理想的。

美国专利5,007,897涉及用于向空腔器官中长期递送液体药物的系统，尤其是用于治疗前列腺的系统。所述专利描述了一种导尿管，该导尿管在保留囊的远端包括用于递送药物的可渗透膜袋。该可渗透膜袋由能够从溶液中缓慢释放药物的材料制成，例如纤维素和丙烯酸材料、聚氨基甲酸酯和聚乙烯吡咯烷酮和聚碳酸酯。

当在使用过程中被感染时，大多数导尿管被含有感染微生物的厚生物膜覆盖，该感染微生物包埋在宿主蛋白质和微生物的外多糖-蛋白质复合物基质中。生物薄膜可以出现在腔内和腔外。用抗感染药浸渍过的导管和银-水凝胶导管能抑制微生物粘附到导管表面上，显著降低CAUTI风险。但是，这些经涂布的导管主要影响由格兰氏阳性有机体或粘附在导管表面的酵母引起的感染。银合金和氧化银涂布的导管也广泛用于抑制感染的发生。

抑制CAUTI的其它努力包括：在插入导管时使用抗感染润滑剂、在插入前将导管浸泡在抗感染药溶液中并用抗感染溶液不断地冲洗插入了导管的膀胱。还试图密封导管和收集管道之间的连接处。这些方法都没有获得满意的结果，抑制医院感染的新的更好方法对于代替或完善现有方法是有价值的。

已经知道氧化氮(NO)在抵御微生物中的作用。例如，美国专利申请2002/0155174描述了将酸化的亚硝酸盐用作抗微生物药，通过向皮肤局部施用来治疗皮肤的病毒性疾病的用途。酸化的亚硝酸盐形成亚硝酸，然后亚硝酸解离形成氮的氧化物。

Nablo和Schoenfisch(J Biomed Mater Res，67A：1276-1283，2003)也利用了氧化氮的抗菌性。他们描述了将细菌粘性降低30％至95％的NO-释放溶胶-凝胶涂料，该涂料可以，例如用于植入式医疗装置，以防止生物薄膜的形成。

在上述用于预防CAUTI的方法中，没有一种涉及套囊和防止套囊表面上的生物薄膜形成和细菌生长。例如，在涂布了银的导管中，可膨胀套囊可能难以涂布，其可能会保留有特别容易感染的位点。

美国专利5,417,657描述了尿引流导管，为了杀灭并防止膀胱内部和周围的细菌生长，该导管包括用于释放药物的微孔抑菌囊。通过渗透扩散，药物从抑菌囊中释放到膀胱内部和周围。可用于所述导尿管的药物试剂为：例如抗生素如neosporin、头孢曲松(recephin)、杀菌素或抗体。渗透促进抗生素释放的事实使得抗菌效果难于控制。尿的水含量随着体内当时的液体平衡而高度可变，这会导致抗生素的不可控和不平衡分配。此外，将抗生素释放到膀胱的外部是一个缓慢的过程，这使得细菌在延长的时间内暴露于抗生素。这增加了产生抗生素耐受菌的风险。在工业化世界中，因为越来越多的细菌变得耐受抗生素，因此应该避免长期释放抗生素。

本发明的一个目的是获得用于局部治疗各种病症的方法和装置，但与常规治疗相比具有减少的创伤和损伤。

另一个目的是获得预防医院获得性感染如CAUTI的方法和装置。

在本发明中，用具有释放低分子药物的工具的装置实施有效的方法，来治疗或预防人体或动物体的空腔器官的内部或周围发生异常状态。

发明概述

本发明涉及用于插入人体或动物体和/或体腔中的装置，所述装置具有可膨胀的/可扩展的工具。该可膨胀的/可扩展的工具包括能释放至少一种低分子药物的至少一种组分，所述低分子药物渗透到邻近组织和/或体腔中。具体地，本发明涉及具有可膨胀的/可扩展的工具的装置，该工具包括能释放至少一种低分子抗微生物化合物(LMAC)的至少一种组分。

本发明还涉及用于预防、治疗或缓解各种疾病，例如感染性和炎性疾病、癌症等的方法。具体地，本发明涉及用于预防和治疗因人体或动物体中插入和/或使用医疗装置而引起的医院感染如CAUTI的方法。该方法的特征在于，在该装置的可膨胀的/可扩展的工具中，存在能释放至少一种LMAC的至少一种组分，或在该装置中施用了该组分。LMAC能渗透到邻近组织和/或体腔中。

在研究了本说明书、非限制性实施例和所附权利要求、引用的参考文献后，技术人员会明白本发明的其它特征和实施方案、以及与之相关的优点。

附图简述

在下列说明书、实施例和附图中，将更详细地描述本发明，其中：

图1示意了双腔导尿管，它具有中空伸长的腔体1、具有合适接头的入口/出口2、和也具有合适接头的入口/出口3。导管顶端具有开口4，它通过第一腔与入口/出口2的液体连通。在顶端的稍下方提供套囊5。该套囊能膨胀通过开口6，通过第二腔与入口/出口3的液体连通；

图2示意了要导入到体内或体腔内的任意装置7的末端部分，它具有任选的第一腔8和第二腔9，该第一腔8用于施用液体、或药物，或用于排泄体液，该第二腔9用于膨胀/缩小被弹性膜10形成的套囊。膨胀的套囊的体积用11表示。或者，腔8是柔性的固体，作为装置的引导工具，该装置的主要功能在于套囊11；

图3示意了将导管12插入膀胱13时，用于收集尿的体系。残余的尿体积用14表示。通过连接工具15将导管与收集袋17连接，袋中所含尿的体积用17表示。大写字母A、B、C和D表示污染和/或细菌生长的关键点；

图4显示了实施例中所述的试验装置，其中将大肠杆菌感染的尿样置于50ml烧瓶19中。将全硅氧烷导管18插入烧瓶中，根据本发明的一个实施方案，用溶液膨胀套囊，将烧瓶倒置。套囊有效地密封烧瓶的瓶颈，一定体积的尿20保留在烧瓶中。通过光密度测量监测细菌生长；

图5示意了两个实施方案，其中导管顶端被修饰，从而使LMAC也可以渗入到导管的内腔中，而对从膀胱中收集的尿发挥其抗微生物效果。在A中，腔壁的局部面积的厚度减少，这里显示为导管壁横截面中的井。在B中，在套囊覆盖的部分、或该部分的部分区域处，导管壁较薄；

图6示意了位于尿道内的本发明的装置，其按照女性解剖学绘制。所显示的特征，即在接近外部尿道口的导管面积处的导管柄涂料28，经过必要的修饰可同样用于男性解剖学；

图7示意了位于尿道内的本发明的装置，其按照男性解剖学绘制。在接近装置的顶端提供第一可膨胀套囊26，以帮助装置定位，从而使第二可膨胀的部分30位于前列腺尿道内；

图8显示从保留囊释放NO的动力学。

发明详述

如上所述，局部、非侵入性地预防或治疗人体或动物体的异常状态是理想的，因为系统性地施用会不可避免地产生更高的副作用危险，而外科手术会对周围的健康组织会造成一定程度的创伤。

只要医疗装置与患者接触，就存在感染风险。对于侵入性医疗装置，感染的风险显著增加。根据本发明的一个方面，公开了用于降低医院感染风险和用于治疗感染的装置和方法。医院感染可以存在于侵入性医疗装置的内部和外部。因此，同时减少和消除装置内部和外部的微生物有机体是有益的。

本发明人令人惊讶地发现，局部施用低分子药物可以用于治疗或缓解人体或动物体的异常状态。因此，本发明涉及用于向空腔器官中局部施用低分子药物的装置和方法。具体地，低分子药物，例如但不限于低分子抗微生物化合物(LMAC)，可用于该装置以治疗或缓解例如但不限于细菌感染、病毒感染、炎性状态和癌症。更具体地，本发明涉及用于插入到人体或动物体和/或体腔中的装置，所述装置具有可膨胀的/可扩展的工具，其中该可膨胀的/可扩展的工具包括或适于接受能在装置内释放至少一种LMAC的至少一种组分，所述LMAC能渗透到邻近组织和/或体腔中。

根据本发明，低分子药物是如下化合物或分子，其分子量足够低而透过本发明装置的可膨胀/可扩展工具。低分子药物的分子量等于或小于250U，优选等于或小于200U，优选等于或小于150U，更优选等于或小于100U，最优选等于或小于50U。在一个实施方案中，低分子药物为低分子抗微生物化合物(LMAC)。

本发明的装置

本发明的装置是侵入性医疗装置。侵入性医疗装置是指任意装置，其中该装置的至少一部分可以通过天然孔或其它通道经皮插入到人体或动物体的任何位点。医疗装置的例子包括导尿管、气管内导管、血管导管、血管导管端口、伤口引流管、胃管等。具体地，本发明涉及用于插入尿道的装置、一般导管、用于插入人体或动物体呼吸道中的气管内导管、或用于插入人体或动物体胃肠道中的胃管。

本发明的装置包括可膨胀的/或可扩展的工具。该装置的该可膨胀的/可扩展的工具可以是用于固定插入到人体或动物体或体腔中的医疗装置的任何工具，或确保装置和周围组织之间紧密结合的工具等。在本发明中，该可膨胀的/可扩展的工具由足够医疗级别的弹性材料组成，该材料对低分子化合物如气体是可渗透的，但对水是不可渗透的，其是可扩展的和可膨胀的。当套囊接近导尿管顶端时，该可膨胀/可扩展的工具可用于将装置固定在体内，或用于确保装置和周围组织之间的紧密结合，保证该可膨胀的/可扩展的工具完全填充可用的空间等。具体地，该可膨胀的/可扩展的工具是套囊，其组成材料包括但不限于：含有聚硅氧烷的弹性材料，例如含有聚二甲基硅氧烷的硅氧烷橡胶、不含乳胶的橡胶、涂布有硅的橡胶或半透膜或选择性渗透膜，例如Goretex^。重要的是，所述膜允许低分子药物、例如但不限于LMAC透过。

在所述装置的可膨胀的/可扩展的工具中释放的低分子药物或LMAC是如下化合物：能透过所述工具到达邻近组织和/或体腔中，从而在该装置的内部和外部都发挥抗微生物作用。低分子药物的例子为但不限于：低分子止痛药、抗炎性试剂和细胞毒性试剂，例如但不限于5-氟尿嘧啶和顺铂。因此，LMAC可以是任何抗微生物化合物如抗微生物气体，其分子量低到足以透过该装置。具体地，LMAC是活性氮中间体(RNI)、活性氧中间体(ROI)或这二者的组合。LMAC的例子有但不限于：氧化氮(NO)、NO_2-、N₂O₃、N₂O₄、HNO₂、HNO₃、NO⁺、NO^-、O₂ ^-、O₃、单态氧、H₂O₂、OONO^-、HOONO、NOCl、NOSCN、NO硫氰酸盐、OH根和HOCl。大多数LMAC，例如但不限于NO、OONO^-和NO₂也具有细胞毒性作用。

LMAC非特异性地发挥它们的抗微生物效果，具有多个细胞靶，这会减少微生物对LMAC产生耐受性的可能。以相对高的剂量使用半衰期短的LMAC还能减少耐受菌的产生。此外，因为会内源产生一些RNI和ROI，所以使用这些化合物不会对患者造成任何重大的健康风险。本发明的另一个优点是局部产生抗菌化合物，这不会影响到正常菌群，例如肠的正常菌群。在所述可膨胀的/可扩展的工具中使用抗生素不能发挥与LMAC相同的抗微生物作用，因为抗生素不能透过所述的可膨胀的/可扩展的工具。此外，LMAC透过所述的可膨胀的/可扩展的工具会使抗微生物化合物产生高局部浓度，从而有效保护生物薄膜。

本发明的LMAC包括所述可膨胀的/可扩展的工具中包含的至少一种组分，或由其释放。释放LMAC的所述至少一种组分是能释放抗微生物化合物的任何化合物，其分子量低到足以透过所述装置。释放RNI/ROI的组分的例子包括但不限于：S-亚硝酸硫醇(低分子量或高分子量硫醇)、NONO亲核复合体、硝普盐、有机硝酸盐/亚硝酸盐、无机亚硝酸盐(NO₂ ^-)、N-亚硝酸化合物、C-亚硝酸化合物、肟、斯德酮亚胺、恶二唑(N-氧化恶二唑)、恶三唑、产生硝酰基的化合物(例如Piloty’s酸)、胲、N-羟基-胍、亚硝醯氯(nitrosylchloride)、叠氮化钠、亚硝酰氢硫酸(nitrosylhydrogensulphate)、亚硝酰氟硼酸(nitrosyltetrafluoroborat)、双亚硝酰-铁-半胱氨酸络合物等。

有几个因素影响LMAC的释放。由那些化合物释放的RNI/ROI具有不同的半衰期，它们的pH依赖性也不同。因此，可以根据与感染、患者、所述装置插入体内的位置等有关的具体环境，来改变释放LMAC的所述至少一种组分。

在本发明的一个实施方案中，在要插入本发明装置的人或动物的体温下，低分子药物，特别是LMAC为气态。术语气态是指物质的状态，其有别于固态和液态，无论该物质的数量有多少，其都占据整个容器。

在本发明方法的可膨胀的/可扩展的工具中释放的低分子药物如LMAC可以是带电分子和不带电分子。不带电分子可以表现出对该可膨胀的/可扩展的工具的膜具有增加的渗透性。

不同的LMAC对不同的细菌具有不同的作用。因此，本发明提供了根据感染细菌使用不同的LMAC的可能性。例如，金黄色葡萄球菌只对NO敏感，而大肠杆菌则不。

此外，也可以根据所述装置的定位来改变或改进所释放的LMAC，因为，例如引起与使用导尿管有关的医院感染的细菌可能，至少部分地，与引起与使用气管内导管有关的感染的细菌不同。根据患者和感染类型，可以通过本发明改变或改进所释放的LMAC的剂量。上面所用的术语“改变或改进”包括改变LMAC本身，例如通过用一种LMAC取代另一种LMCA或使用LMAC的不同组合、或通过改变LMAC的浓度来改变。

在本发明的一个实施方案中，当所述的至少一种组分与第二组分接触时，释放LMAC。第二组分可以是例如溶剂，或试剂如酸或碱，其在与释放LMAC的组分接触时起始LMAC的释放。通过至少两种组分的接触来释放LMAC有巨大的优点。因为LMAC的半衰期相对较短，所以在化合物的贮存或递送过程中抗菌效果不会降低。

在另一个实施方案中，释放LMAC的组分和第二组分存在于所述可膨胀/可扩展的工具中，作为干粉末、颗粒、薄膜等涂布在套囊的内部，通过向所述工具中添加液体实现两种组分之间的接触。液体可以是，例如但不限于：水、盐水或任何生理缓冲液，例如磷酸盐缓冲盐水(PBS)等。

在本发明的一个实施方案中，在所述装置中释放LMAC的所述至少一种组分在酸化时释放LMAC。通过添加酸化试剂(“第二组分”)将装置内的pH降至约1-5.5，优选至约2-4，来进行酸化。该酸化试剂可以是将装置内的pH降至上述pH的任何酸。合适的酸为，例如但不限于：抗坏血酸、柠檬酸、乙酸、丁酸、稀释的盐酸、稀释的硫酸、甲酸、亚硝酸或硝酸。

在本发明的一个实施方案中，所述的至少一种组分为亚硝酸盐，所述第二组分为酸化试剂，当酸化试剂与亚硝酸盐接触时，释放RNI如氧化氮、N₂O₃和亚硝酸。抗坏血酸是优选的酸化试剂。

在本发明的一个实施方案中，在所述装置中释放LMAC的至少一种组分在碱化时释放LMAC。通过添加试剂(“第二组分”)将装置内的pH升至约pH7.5-10的碱性pH来进行碱化。升高pH的试剂可以是但不限于：NaOH、NaCO₃、和NH₃。在碱化时释放的LMAC例如但不限于亚硝基硫(nitrosalthiol，S-NO)。

在本发明的一个实施方案中，所述的可膨胀的/可扩展的工具是位于装置某处的至少一个可膨胀套囊，释放LMAC的至少一种组分位于所述可膨胀套囊内。在另一个实施方案中，所述第二组分位于所述可膨胀套囊内。在又一个实施方案中，释放LMAC的所述至少一种组分和第二组分两者都位于所述可膨胀套囊内。该可膨胀套囊设置成用于将所述至少一种组分或所述第二组分导入到套囊内。该可膨胀套囊的所述设置使得能够在装置的使用过程中重复施用所述组分，从而在患者体内延长使用所述装置时，能更有效地预防或治疗医院感染。所述设置还适于将液体导入到该套囊内，使释放LMAC的所述至少一种组分与第二组分接触。

当所述装置是插入到人体或动物体尿道中的导管(图3)的情况下，所述套囊在导管被插入时位于膀胱中，被膀胱中存在的残余尿包围。因此，本发明释放的LMAC解决了被残余尿包围的套囊外部产生的感染问题。

在本发明的一个实施方案中，为了使LMAC也能渗入到所述装置内部而在该装置内部也发挥抗微生物效果，被所述的可膨胀的/可扩展的工具包围的装置部分的局部面积的厚度减少(图5A)。根据另一个实施方案，在被所述可膨胀套囊包围或与其相关联的区域或其部分，导管壁较薄(图5B)。本发明的装置可以通过预防细菌感染扩散和迁移到该装置的其它部分而发挥双重作用，即在该装置的外部和内部发挥作用。

根据又一个实施方案，所述装置的柄用治疗试剂，如抗微生物试剂或一种或多种如上所述的能释放LMAC的物质部分或完全涂布。图6显示一个实施方案，其中在使用时位于尿道口外的那部分装置被涂布(28)。在本说明书的上下文中，涂布还包括如下实施方案，其中一种或多种物质被掺合到材料中，例如包埋在硅氧烷中。虽然是根据女性解剖学进行描述，但是如果考虑到外部尿道口和膀胱之间的更长距离，该实施方案可以等同用于男性解剖学。

还预期一种或多种金属离子存在于或被导入到所述可膨胀的/可扩展的工具的内容物中，或结合到所述装置的壁中，例如导管壁或其部分中，其浓度足以增强抗微生物效果。结合到所述装置的壁中是指将所述化合物涂布到所述材料的表面，导入或部分导入到材料中，或甚至与该材料混合。合适的金属离子的例子为Zn、Cu、Mg、Fe、和Ag的离子，可以作为相应金属的可溶性盐使用。根据本发明的一个实施方案，还使用抗坏血酸，优选与金属离子组合使用，最优选与Zn组合使用。优选地，这些组分在构成所述装置的材料中，例如在硅氧烷中混合。这个具体实施方案的一个优点是，组分随后可以在装置的外部如在尿道或膀胱中，和装置的内部、腔内发挥其作用。

还预期本发明的装置可以结合现有装置的特征，例如但不限于本领域技术人员已知的导尿管的特征。一个这种组合是Ag涂布的导管与本发明释放LMAC的可膨胀的/可扩展的工具的组合。其它组合对本领域技术人员来说是显而易见的。

本发明的另一个实施方案涉及用于插入到人体或动物体和/或体腔中的装置，其中该装置含有至少一种结合到其材料中或其表面上的化合物，所述化合物能够释放至少一种低分子药物。当所述材料或表面与体液接触时，所述结合的至少一种化合物释放至少一种低分子化合物，例如但不限于LMAC。

在一个实施方案中，含有至少一种结合进其材料中或表面上的组分的所述装置也可以如上所述从所述可膨胀的/可扩展的工具中释放至少一种低分子药物。

可以结合到所述装置的材料中或表面上的化合物例子有但不限于：抗坏血酸、亚硝酸盐、活性氮中间体、活性氧中间体或其任意组合。在一个实施方案中，所结合的化合物包括亚硝酸盐与抗坏血酸和锌的组合。

在一个实施方案中，含有至少一种结合进其材料中或表面上的化合物的所述装置是导尿管、气管内导管或胃管。

在又一个实施方案中，含有至少一种结合进其材料中或表面上的化合物的所述装置还具有工具，该工具由足够医疗级别的、可渗透上文所述的低分子化合物的弹性材料组成。

预防和/或治疗医院感染的方法

本发明还涉及通过从插入到所述身体或体腔中的装置中释放至少一种低分子药物，来预防和/或治疗动物体或人体或体腔中的异常状态的方法。具体地，本发明涉及预防和/或治疗因插入和/或使用插入到人体或动物体和/或体腔中的装置而引起的医院感染的方法，所述装置具有可膨胀的/可扩展的工具，其中向该工具中施用至少一种组分，该组分能在该工具中释放至少一种低分子药物，例如但不限于低分子抗微生物化合物(LMAC)，所述低分子药物渗透到邻近组织和/或体腔中。在本发明的一个实施方案中，该方法用于降低因插入和使用导尿管而引起的医院感染的风险和治疗该医院感染。

在另一个实施方案中，所述方法用于降低因插入和使用插入到人或动物体呼吸道中的气管内导管而引起的医院感染的风险和治疗该医院感染。

在又一个实施方案中，所述方法用于降低因在人或动物体胃肠道中插入和使用胃管而引起的医院感染的风险和治疗该医院感染。

所述装置的可膨胀的/可扩展的工具可以是用于固定插入到人体或动物体或体腔中的医疗装置的工具，或者是确保该装置与周围组织之间更紧密结合的工具，或者是用于确保器官内所有可利用体积被填充的工具等。在本发明的方法中，该可膨胀的/可扩展的工具由足够医疗级别的弹性材料组成，该材料对气体是可渗透的，但对水是不可渗透的，其是可扩展和可膨胀，例如以将该装置固定在体内。具体地，该可膨胀的/可扩展的工具是套囊，该套囊的组成材料包括但不限于：由聚硅氧烷组成或含有聚硅氧烷的弹性材料，如含有聚二甲基硅氧烷的硅氧烷橡胶、不含乳胶的橡胶、涂布有硅的橡胶或半渗膜或选择性渗透膜如Goretex^。当该装置是导尿管时，当插入到人体或动物体中时，该套囊位于膀胱内，被膀胱内存在的残余尿包围。

低分子药物的例子有但不限于：低分子止痛药、抗炎性试剂和细胞毒性试剂，例如但不限于5-氟尿嘧啶和顺铂。具有抗微生物作用的低分子化合物可以是任何抗微生物化合物，其具有足够低的分子量以在被释放的装置内时可以透过所述装置的可膨胀的/可扩展的工具。具体地，该LMAC为RNI、ROI或这二者的组合。LMAC的例子有但不限于：氧化氮(NO)、NO₂、N₂O₃、N₂O₄、HNO₃、HNO₂、NO⁺、NO^-、O₂ ^-、O₃、单态氧、H₂O₂、OONO-、HOONO、OH根和HOCl。大多数LMAC，例如但不限于NO、OONO^-、和NO₂也具有细胞毒性作用。

在本发明方法的可膨胀的/可扩展的工具中释放的低分子药物如LMAC可以是带电分子和不带电分子。不带电分子可以表现出对该可膨胀的/可扩展的工具的膜具有增加的渗透性。

还预期一种或多种金属离子存在于或被导入到所述可膨胀的/可扩展的工具的内容物中，或结合到所述装置的壁中，例如导管壁或其部分中，其浓度足以增强抗微生物效果。结合到所述装置的壁中是指将所述化合物涂布到所述材料的表面，导入或部分导入到材料中，或甚至与该材料混合。合适的金属离子为例如Zn、Cu、Mg、Fe、和Ag的离子，可以作为相应金属的可溶性盐使用。根据本发明的一个实施方案，还使用抗坏血酸，优选与金属离子组合使用，最优选与Zn组合使用。优选地，这些组分在构成所述装置的材料中，例如在硅氧烷中混合。这个具体实施方案的一个优点是，组分随后可以在装置的外部如在尿道或膀胱中，和装置的内部、腔内发挥其作用。

本发明的所述LMAC从所述装置的可膨胀的/可扩展的工具中包含的至少一种组分中释放。释放LMAC的所述至少一种组分是能够释放抗微生物化合物的任意化合物，该抗微生物化合物的分子量低到足以透过该装置。释放RNI/ROI的组分的例子包括但不限于：S-亚硝酸硫醇(低分子量或高分子量硫醇)、NONO亲核复合体、硝普盐、有机硝酸盐/亚硝酸盐、无机亚硝酸盐(NO₂ ^-)、N-亚硝酸化合物、C-亚硝酸化合物、肟、斯德酮亚胺、恶二唑(N-氧化恶二唑)、恶三唑、产生硝酰基的化合物(例如Piloty’s酸)、胲、N-羟基-胍、亚硝醯氯(nitrosylchloride)、叠氮化钠、亚硝酰氢硫酸(nitrosylhydrogensulphate)、亚硝酰氟硼酸(nitrosyltetrafluoroborat)、双亚硝酰-铁-半胱氨酸络合物等。

在本发明的方法的一个实施方案中，当所述至少一种组分与第二组分接触时释放LMAC。第二组分可以是例如溶剂，或试剂如酸或碱，其在与释放LMAC的组分接触时起始LMAC的释放。

在所述方法的另一个实施方案中，释放LMAC的组分和第二组分作为干粉末、颗粒、薄膜等存在于所述装置中，通过向该装置中添加液体实现两种组分之间的接触。该液体可以是例如但不限于：水、盐水或任何生理缓冲液，例如磷酸盐缓冲盐水(PBS)等。

在本发明的方法的又一个实施方案中，释放LMAC的所述至少一种组分在酸化时释放低分子化合物。通过添加酸化试剂将装置内的pH降至约1-5.5，优选至约2-4，来进行酸化。该酸化试剂可以是将装置内的pH降至上述pH的任何酸。合适的酸例如但不限于：抗坏血酸、柠檬酸、乙酸、丁酸、稀释的盐酸、稀释的硫酸、甲酸、亚硝酸、或硝酸。

在本发明方法的另一个实施方案中，所述至少一种组分为亚硝酸盐，所述第二组分为酸化试剂，当酸化试剂与亚硝酸盐接触时，释放RNI如氧化氮、N₂O₃和亚硝酸。抗坏血酸是优选的酸化试剂。

在本发明的方法的一个实施方案中，释放LMAC的至少一种组分在碱化时释放该LMAC。通过添加试剂(“第二组分”)将装置内的pH升至约pH7.5-10的碱性pH来进行碱化。升高pH的试剂可以是但不限于：NaOH、NaCO₃、和NH₃。在碱化时释放的LMAC例如但不限于亚硝基硫(nitrosalthiol，S-NO)。

在本发明的一个实施方案中，在要插入本所述装置的人或动物的体温下，所述低分子化合物为气态。

在本发明方法的另一个实施方案中，所述方法用于治疗沿所述装置定位的可膨胀套囊内和周围的医院感染。向沿所述装置定位的该套囊施用至少一种组分和/或第二组分。该可膨胀套囊的设置(图1中的3和6)使得可以将释放至少一种LMAC的所述组分和/或所述第二组分施用到该套囊中。通过设置该可膨胀套囊，在装置的使用过程中，就能够向该装置中重复添加释放低分子化合物的所述组分和/或第二组分，从而在患者延长使用该装置的过程中，能更有效地预防或治疗医院感染。所述设置还适于将液体施用到该套囊中，使释放LMAC的至少一种组分与第二组分接触。还可以通过所述设置施用酸化试剂。此外，通过使用所述设置，易于在各个个体患者中改变或改进所释放的LMAC的剂量。

根据本发明的一个实施方案，最初用约10ml水或盐水、或约10ml溶液使所述套囊膨胀，该溶液包括释放LMAC的至少一种组分和第二组分，优选亚硝酸盐和抗坏血酸。在最初仅用水或盐水使该套囊膨胀的情况下，用注射器从套囊中取出约2ml的量，该注射器包含释放LMAC的至少一种组分和第二组分，优选干燥形式的亚硝酸盐和抗坏血酸。将组分溶于水或盐水中，将溶液导入到套囊中。为了补充套囊内组分的浓度，并保证有效的抗微生物效果，可以以适合的间隔，例如在更换尿收集袋时或以预定的间隔重复该程序。

或者，最初使用注射器填充所述套囊，该注射器包含释放LMAC的至少一种组分和第二组分，优选干燥形式的亚硝酸盐和抗坏血酸。该实施方案的优点是不需要改变插入和维持导管有关的常规程序，使用这种注射器就足够了。

本发明还涉及预防和治疗医院感染的方法，其中使用了上述装置。

尿收集装置例如容器或引流袋通常被用于收集被插管患者的尿。收集装置通常具有与导管连接的管道，将尿引入到收集装置中(图3)。由于微生物在收集装置和相连的管道内生长，因此插管通常可能会使尿道感染。在移动或操纵收集系统时，由于封闭的引流管破裂，收集装置内生长的微生物可能会被转运回膀胱中。在插管的过程中，有四个产生感染的主要关键点，如图3中所示。一个是外部尿道口周围的区域，用A表示。另一个在膀胱内，为B，其中所述套囊和导管的顶端位于残余尿中。感染的第三个点是导管本身与收集装置之间的接头或连接处C。在图3中，将连接处的位置画成相对于收集袋更靠近导管。在现实中，C可能处于收集袋处，在导管与所述袋之间的任何位置，或者事实上，可能提供几个连接处C。第四个关键点是收集袋本身D，在此处，细菌在室温下会在大量体积的尿中生长，因此还需要有效的方法来预防因收集体系中的污染引起的尿道感染。

因此，本发明还涉及通过防止微生物在与导管连接的收集装置中生长，来预防具有导尿管的患者中的医院感染的方法，其中，向收集装置中添加释放LMAC的至少一种组分。使用本发明方法的一个优点是，使用LMAC能非特异性地发挥其抗微生物作用，最大可能地减少产生抗生素耐受微生物菌株的可能性。具体地，该LMAC是RNI、ROI或这二者的组合。LMAC的例子有但不限于：氧化氮(NO)、NO₂、N₂O₃、N₂O₄、HNO₃、HNO₂、NO⁺、NO^-、O₂ ^-、O₃、单态氧、H₂O₂、OONO-、HOONO、NOCl、NOSCN、NO硫氰酸盐、OH根和HOCl。

在收集装置中释放LAMC的所述至少一种组分可以是能在收集装置中释放LMAC的任何化合物，例如但不限于：S-亚硝酸硫醇(低分子量或高分子量硫醇)、NONO亲核复合体、硝普盐、有机硝酸盐/亚硝酸盐、无机亚硝酸盐、N-亚硝酸化合物、C-亚硝酸化合物、肟、斯德酮亚胺、恶二唑(N-氧化恶二唑)、恶三唑、产生硝酰基的化合物(例如Piloty’s酸)、胲、N-羟基-胍、亚硝醯氯(nitrosylchloride)、叠氮化钠、亚硝酰氢硫酸(nitrosylhydrogensulphate)、亚硝酰氟硼酸(nitrosyltetrafluoroborat)、双亚硝酰-铁-半胱氨酸络合物。

在所述方法的另一个实施方案中，在收集装置中释放LMAC的所述至少一种组分在酸化时释放低分子化合物。通过添加酸化试剂(“第二组分”)将装置内的pH降至约1-5.5，优选至约2-4，来进行酸化。酸化试剂可以是将装置内的pH降至上述pH的任何酸。合适的酸例如但不限于：抗坏血酸、柠檬酸、乙酸、丁酸、稀释的盐酸、稀释的硫酸、甲酸、亚硝酸、或硝酸。

在本发明方法的另一个实施方案中，所述至少一种组分为亚硝酸盐，所述第二组分为酸化试剂，当酸化试剂与亚硝酸盐接触时，在收集装置中释放RNI如氧化氮、N₂O₃和亚硝酸。抗坏血酸是优选的酸化试剂。

在一个实施方案中，本发明的装置和/方法被用于治疗或缓解人体或动物体中的异常状态。所述异常状态选自但不限于：细菌感染、病毒感染、炎性状态、和癌症。可以在尿生殖器官上开展治疗，尿生殖器官包括尿道、前列腺、膀胱、阴道、子宫颈、子宫或输卵管中的一种。

部件的试剂盒

在一个实施方案中，本发明涉及试剂盒，用于局部递送至少一种低分子药物并治疗人体或动物体中的异常状态。异常状态的例子有但不限于：细菌感染、病毒感染、炎性状态和癌症。具体地，所述试剂盒包括具有可膨胀套囊和注射器的装置，该注射器适于在人体或动物体或体腔中膨胀所述套囊，所述注射器包括在被施用到所述装置的所述可膨胀套囊中后，释放低分子药物的必需组分。

本发明还涉及用于预防或治疗医院感染的试剂盒，该医院感染源于插入和/或使用侵入性医疗装置如导尿管、气管内导管或胃管，其具有在人体或动物体和/或体腔中的可膨胀套囊。所述试剂盒包括所述装置和适于膨胀所述套囊的注射器，所述注射器包括在将被施用到所述装置的所述可膨胀套囊中后，释放LMAC的必需组分。LMAC可以是任何化合物，其分子低到足以透过套囊和/或装置。在一个实施方案中，LMAC是活性氮中间体(RNI)、活性氧中间体(ROI)或这两者的组合。该试剂盒易于使用，不需要附加设备或对医院或其它健康护理中心的人员进行特殊训练。

注射器所含的必需组分是释放LMAC的至少一种组分和任选的第二组分，在与释放LMAC的组分接触后，该第二组分诱导LMAC的释放。该组分可以作为干粉末、颗粒、薄膜等存在，其在与液体如水、盐水或任何生理缓冲液如PBS组合时，释放所述LMAC。在一个实施方案中，将粉末和液体放在分开的容器中，直到施用前或在所述套囊膨胀时在注射器中组合。

在本发明试剂盒的一个实施方案中，所述注射器的一种必需组分为亚硝酸盐，在酸化时会产生RNI。酸化可以通过例如添加酸来实现，这些酸有但不限于：抗坏血酸、柠檬酸、乙酸、丁酸、稀释的盐酸、稀释的硫酸、甲酸、亚硝酸、或硝酸。

本发明还可以与开发用于预防和/或治疗感染的其它装置、方法和/或试剂盒组合使用，例如但不限于：在插入医疗装置时可以使用的抗感染润滑剂、应用于所述装置的抗感染乳剂或膏剂、在使用前将医疗装置浸泡在抗感染抗微生物药溶液中、用氧化银涂布装置(例如导管)。类似地，该装置可以具有本领域技术人员熟悉的已知装置如导管的特征。

癌症等的治疗

本发明的另一个方面是可以治疗人体或动物体中的感染疾病以外的疾病，例如癌症，优选但不限于空腔器官内部的癌症。在一个实施方案中，本发明的装置用于治疗或缓解人体或动物体中的异常状态。另一个实施方案涉及治疗前列腺癌，据此，本发明的装置具有第二可膨胀的/可扩展的工具，其能够将抗癌药释放到前列腺中。预期，通过控制装置内药物的温度、控制可膨胀工具对膀胱尿道壁的压力等，可以改进该治疗。本发明对前列腺癌的治疗可以作为已知治疗或尚待开发的治疗的替换，或者优选作为这些治疗的补充。预期，前列腺可以同时接受辐射并施用药物、和任选的高温，以增强治疗效果并可能地减少辐射水平。

根据另一个实施方案，用与治疗尿道感染有关的上述装置和方法来治疗膀胱癌，其中改进是用抗癌药代替LMAC，或与LMAC一起使用。还预期上述活性氮中间体(RNI)和活性氧中间体(ROI)也用于治疗癌症，将它们分开使用或与抗癌药组合使用。这里还预期将本发明方法用作对已知治疗或尚待开发的治疗的补充。

本发明还涉及在非医院感染中发挥抗微生物作用的上述装置。在一个实施方案中，在沿插入到人尿道内的导管定位的可膨胀套囊内存在所述释放至少一种LMAC的至少一种组分。该LMAC透过该套囊，在前列腺上发挥作用。这表明，例如慢性前列腺炎是由细菌感染引起的。通过在第一套囊的特定距离处设置第二套囊，固定所述装置，该第二套囊可以位于尿道中而被前列腺包围。该实施方案使得对前列腺的长期、最小侵入性治疗成为可能。

根据另一个实施方案，将本发明装置和方法用于治疗阴道或子宫疾病，用于将药物施用到阴道和/或子宫中，例如用于治疗病毒感染例如疱疹病毒、人乳头状瘤病毒、发育不良或癌症，例如宫颈癌或阴道癌。

类似地，本发明装置和方法可以用于治疗子宫的异常状态，例如但不限于子宫癌、子宫纤维瘤、和子宫缺血。

还预期将本发明的装置和方法用于如下程序中：去除或治疗血栓症，例如为了膨胀充血的血管并同时将药物施用到膨胀位置；或手术干预，例如为了预防血管堵塞。

本发明的优点

本发明涉及用于向人体或动物体或体腔中局部施用药物的装置和/或方法。因此，本发明解决了与系统性施用药物有关的问题。它提供了局部治疗，其中参数如时间、位置和浓度易于控制。

本发明为严重的问题提供了简便安全的解决方案。一个特别的优点在于本发明装置和方法所用LMAC的系统毒性低。例如，亚硝酸盐通常作为食品添加剂被接受，尤其是在加工的肉产品中。所允许的最高浓度为200ppm，这等于约3mM的浓度。这与本发明达到的浓度处于相同范围内。明显地，胃粘膜持续暴露于类似量的内生氮氧化物中，该内生氮氧化物来自唾液中亚硝酸盐的自然酸化。预期所述的抗微生物化合物对宿主细胞具有很低或可忽略的急性毒性。

即使在套囊破裂的意外事件中，套囊的内容物(约10ml)也会也会被周围残余的尿(20-30ml)稀释并中和。因此，LMAC或溶液的pH两者都不会对患者构成任何危险。

另一个优点在于能以选定剂量和间隔重复施用一种或多种抗微生物化合物，而不会干扰封闭的引流系统的完整性。

又一个优点在于LMAC释放的动力学。套囊内LMAC的释放会有一个短而高的峰。LMAC会迅速透过膜。相反，在使用具有高分子量的常规抗微生物药时，例如在美国专利5,417,657中的抗微生物药时，抗生素的膜渗透性会很低，从而使抗生素的释放缓慢。本领域技术人员公知的是，长期的释放缓慢会增加选择的风险，即细菌会对抗生素产生耐受。

本发明的还一个优点是，当至少一种组分与第二组分在套囊内组合时，原位产生活性物质LMAC。在运送或递送过程中没有抗菌活性损失。

一个特别的优点在于如下事实，即本发明装置和方法能容易地引入到临床实践中。

现在，将在下列非限制性实施例中进一步描述本发明。

实施例

实施例1在抗坏血酸盐和硝酸钠的溶液中培育大肠杆菌菌株

1.1材料和方法

使用从较低尿道感染的患者的尿中分离的大肠杆菌菌株。用来自健康志愿者的新鲜尿(pH6.5)填充50ml窄口玻璃瓶(图4)。将尿接种大肠杆菌菌株，到最终密度为10⁵集落形成单位/ml。然后将全硅氧烷导尿管插入到瓶中，用溶液填充套囊，该溶液包括：

1.盐水+抗坏血酸盐(20mM)+HCl至最终pH2.0(对照；n＝3)；或

2.盐水+抗坏血酸盐(20mM)+HCl+亚硝酸钠(2mM)，pH2(亚硝酸盐；n＝3)。

将膨胀的套囊固定在瓶颈上，以防止瓶倒置时尿泄漏。然后将玻璃瓶在37℃培育10h，然后在Spectramax^(Molecular Devices Inc.)上，通过540nm处的光密度(OD)监测在周围的尿中的大肠杆菌的生长。

1.2.结果

在对照组中，OD值从0.12增至0.35，而在亚硝酸盐组中，没有观察到可见的生长(10h前OD为0.12，10h后OD为0.13)。

该试验显示，向酸性抗坏血酸盐溶液中添加亚硝酸盐产生抑菌化合物(例如NO、N₂O₃、和亚硝酸)，它们能透过硅氧烷薄膜，抑制膜外尿中细菌的生长。

实施例2活菌数量

2.1材料和方法

在该研究中，使用从尿道感染的患者中分离的大肠杆菌和参照菌株大肠杆菌ATCC 25992。向25ml尿中添加过夜培养基，到最终密度为10⁵CFU/ml。将尿置于形状类似膀胱和尿道的50ml长颈烧瓶中。将全硅氧烷导管(Argyle，Sherwood Medical，Tullamore，Ireland)置于烧瓶中，用10ml盐水填充保留囊，该盐水包含抗坏血酸(10mM)和亚硝酸钠。用盐酸(3M)将溶液的pH调整到2.5。在施用前立即制备抗坏血酸和亚硝酸盐并混合。将仅用抗坏血酸溶液(pH2.5)作为对照。在填充保留囊后，轻轻地将导管向外拉，固定在颈部，使烧瓶开口密封。然后将烧瓶倒置，在37℃培育24h。在试验结束时，将尿连续稀释，在血琼脂碟上进一步培养，以确定活菌数(cfu/ml)。将所有试验进行四次。尿的pH为6.5，在试验过程中没有减少。

在一个分开的试验中，将囊倒空，每天用亚硝酸盐和抗坏血酸的新鲜溶液再填充，持续7天。如上所述进行培育。

2.2结果

在仅使用抗坏血酸的对照试验中，在24h后，细菌数从10⁵cfu/ml增加到10⁸cfu/ml。相反，当用抗坏血酸和亚硝酸盐填充保留囊时，细菌被有效地杀灭。

在7天的培育试验中，没有从尿中检测到细菌。

实施例3释药动力学

3.1材料和方法

在独立的试验中监测NO从保留囊中释放的动力学。将导管置于烧瓶中，并在用抗坏血酸/亚硝酸盐溶液填充保留囊后，封闭烧瓶。通过入口以4.5L/min的速率充入不含NO的人造气体，通过快速响应系统(Aerocrine AB，Stockholm，Sweden)从出口连续测量顶部空间的NO。

3.2结果

NO从囊的释放速率最初到达顶峰，然后以约30min的半衰期下降，参见图8。该结果证明了本发明所依据的概念，显示出该装置和方法在治疗尿道感染中的效用。

实施例4对比试验

4.1材料和方法

如实施例2所述进行试验，除了用常规抗生素环丙沙星(Ciloxan^，AlconSverige AB，Stockholrn，Sweden)、Trimetoprim(bacteriostatiskt-hammer)(Sigma，Stockholm)代替亚硝酸盐和抗坏血酸。在独立的烧瓶中将环丙沙星直接添加到尿中。

4.2结果

当将环丙沙星置于保留囊中时，在囊周围的尿中没有看到抗菌效果。相反，当将抗生素直接添加到尿中时，它像期望的那样有效地杀灭了细菌。这说明仅有低分子药物能透过囊的膜。

虽然本发明通过参考构成本发明人目前所知的最佳模式的优选实施方案进行了描述，但应该理解，在不背离本文所附权利要求所述的本发明的范围的情况下，各种改变和改经对本领域的普通技术人员来说是显而易见的。

Claims (53)

1.用于插入到人体或动物体和/或体腔中的装置，所述装置具有可膨胀的/可扩展的工具，其特征在于，所述可膨胀的/可扩展的工具含有至少一种组分，该组份能释放至少一种低分子药物，该低分子药物能渗透到邻近组织或体腔中。

2.如权利要求1所述的装置，其中所述低分子药物是低分子抗微生物化合物(LMAC)。

3.如权利要求2所述的装置，其中当所述的至少一种组分与第二组分接触时释放LMAC。

4.如权利要求3所述的装置，其中所述接触通过向所述工具中导入液体来实现，该液体选自水、盐水或任何生理缓冲液。

5.如权利要求1所述的装置，其中所述装置是用于插入到所述人或动物的尿道中的导管，且所述可膨胀的/可扩展的工具包括可膨胀套囊。

6.如权利要求5所述的装置，其中所述套囊在插入到尿道中时位于膀胱中。

7.如权利要求1所述的装置，其中所述装置是气管内导管。

8.如权利要求1所述的装置，其中所述装置是胃管。

9.如权利要求2所述的装置，其中所述LMAC是活性氮中间体、活性氧中间体或这二者的组合。

10.如权利要求2所述的装置，其中LMAC选自：氧化氮(NO)、NO₂、N₂O₃、N₂O₄、HNO₃、HNO₂、NO⁺、NO^-、O^2-、O₃、单态氧、H₂O₂、OONO-、HOONO、NOCl、NOSCN、NO硫氰酸盐、OH根和HOCl。

11.如权利要求3所述的装置，其中所述释放LMAC的至少一种组分在酸化时释放所述LMAC。

12.如权利要求11所述的装置，其中所述至少一种组分是亚硝酸盐。

13.如权利要求11所述的装置，其中所述第二组分是抗坏血酸。

14.如权利要求11所述的装置，其中所述至少一种组分为亚硝酸盐，所述第二组分为抗坏血酸。

15.如权利要求3所述的装置，其中所述释放LMAC的至少一种组分在碱化时释放LMAC。

16.如权利要求2所述的装置，其中所述LMAC在体温下为气态。

17.如上述任一权利要求所述的装置，在所述装置的工具的内容物中、或在所述装置的材料中或表面上，具有一定浓度的一种或多种金属离子，所述浓度足以增强抗微生物效果。

18.用于预防和/或治疗因插入和/或使用插入到人体或动物体和/或体腔中的装置而引起的医院感染的方法，所述装置包含可膨胀的/可扩展的工具，其特征在于，向所述工具中施用能在所述工具中释放至少一种低分子药物的至少一种组分，所述低分子药物渗透到邻近组织和/或体腔中。

19.如权利要求18所述的方法，其中所述低分子药物是低分子抗微生物化合物(LMAC)。

20.如权利要求19所述的方法，其中当所述至少一种组分与第二组分接触时，释放LMAC。

21.如权利要求20所述的方法，其中所述接触通过向所述工具中导入液体来实现，该液体选自水、盐水或任何生理缓冲液。

22.如权利要求19或20所述的方法，其中向所述可膨胀的/可扩展的工具中施用释放LMAC的所述至少一种组分、酸化试剂和/或所述液体，所述工具设置成用于施用所述释放至少一种LMAC的组分、所述套囊内的所述酸化试剂和/或所述液体。

23.如权利要求18所述的方法，其中所述装置是用于插入到所述人体或动物体的尿道中的导管，且所述可膨胀的/可扩展的工具包括可膨胀套囊。

24.如权利要求18所述的方法，其中所述装置是用于插入到所述人体中动物体的呼吸道中的气管内导管。

25.如权利要求18所述的方法，其中所述装置是用于插入到所述人体或动物体的胃肠道中的胃管。

26.如权利要求19所述的方法，其中所述LMAC是活性氮中间体、活性氧中间体或这二者的组合。

27.如权利要求19所述的方法，其中LMAC选自：氧化氮(NO)、NO₂ ^-、N₂O₃、N₂O₄、HNO₃、HNO₂、NO⁺、NO^-、O^2-、O₃、单态氧、H₂O₂、OONO-、HOONO、NOCl、NOSCN、NO硫氰酸盐、OH根和HOCl。

28.如权利要求19所述的方法，其中所述至少一种组分在酸化时释放LMAC。

29.如权利要求28所述的方法，其中所述至少一种组分是亚硝酸盐。

30.如权利要求28所述的方法，其中所述第二组分是抗坏血酸。

31.如权利要求28所述的方法，其中所述至少一种组分是亚硝酸盐，所述第二组分是抗坏血酸。

32.如权利要求19所述的方法，其中所述至少一种组分在碱化时释放LMAC。

33.如权利要求19所述的方法，其中所述LMAC在体温下为气态。

34.如权利要求19所述的方法，其中一种或多种金属离子存在于或被导入到所述可膨胀的/可扩展的工具的内容物中，其浓度足以增加抗微生物效果。

35.预防和治疗医院感染的方法，其特征在于，使用了权利要求1-17中任一项所述的装置。

36.通过防止与导尿管连接的收集装置中的微生物生长来预防插有导尿管的患者中的感染的方法，其特征在于，向该收集装置中添加至少一种组分，该组份释放至少一种低分子抗微生物化合物(LMAC)。

37.如权利要求36所述的方法，其中所述至少一种组分是亚硝酸盐，其在酸化时在该收集装置中释放LMAC。

38.如权利要求37所述的方法，其中通过添加酸化试剂将装置中的pH降至约pH1-5.5，优选至约pH2-4，来进行酸化。

39.如权利要求37所述的方法，其中通过添加抗坏血酸来进行酸化。

40.预防和/或治疗医院感染的试剂盒，该医院感染因在人体或动物体和/或体腔中插入和/或使用具有可膨胀套囊的侵入性医疗装置而引起，所述试剂盒包括所述装置和适于膨胀所述套囊的注射器，所述注射器含有在被施用到所述装置的所述可膨胀套囊中后，释放至少一种低分子抗微生物化合物(LMAC)的必需组分。

41.如权利要求40所述的试剂盒，其中所述装置是导尿管。

42.如权利要求40所述的试剂盒，其中所述装置是气管内导管。

43.如权利要求40所述的试剂盒，其中所述装置是胃管。

44.如权利要求40所述的试剂盒，其中所述必需组分作为粉末存在，其在与液体如水、盐水或任何生理缓冲液组合时释放所述LMAC。

45.如权利要求40所述的试剂盒，其中所述必需组分作为独立的溶液存在，其在施用前或在所述套囊膨胀时被组合。

46.插入人体或动物体和/或体腔中的装置，所述装置含有结合到其材料中或其表面上的化合物，其特征在于，所述化合物为下列物质中的一种：抗坏血酸、活性氮中间体、活性氧中间体或这些物质的任意组合。

47.如权利要求46所述的装置，其中所述装置是导管。

48.如权利要求46或47所述的装置，其中所述化合物包括亚硝酸盐。

49.如权利要求46或47所述的装置，其中所述化合物包括亚硝酸盐与抗坏血酸的组合。

50.如权利要求46或47所述的装置，其中所述化合物包括亚硝酸盐与抗坏血酸和锌的组合。

51.使用权利要求1所述的装置预防、治疗或缓解异常状态的方法。

52.如权利要求51所述的方法，其中所述异常状态选自细菌感染、病毒感染、炎性状态、和癌症。

53.如权利要求52所述的方法，其中在尿生殖器官上进行治疗，该尿生殖器官包括尿道、前列腺、膀胱、阴道、子宫颈、子宫或输卵管中的一种。

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