CN1953971A - 二氢假荆芥内酯衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过使假荆芥内酯去质子化并用格氏试剂处理以形成烷基和芳基取代的化合物来制备3－取代的二氢假荆芥内酯。如此制备的化合物具有气味并且具有从驱虫剂到芳香化合物(其中例如香水)的广泛用途。

Description

二氢假荆芥内酯衍生物及其制备方法
本申请要求2003年11月26日提交的美国专利临时申请60/525,304的权益。
                      发明领域
本发明涉及二氢假荆芥内酯衍生物，其适用作芳香化合物以赋予物体合乎需要或吸引人的香味，还适用作驱虫剂。本发明还涉及制备二氢假荆芥内酯衍生物的方法，所述方法特别适于将天然假荆芥内酯转化为要求的衍生物。
                      发明背景
二氢假荆芥内酯(DHN)为可用式II的结构示意性表示的环烯醚萜类单萜，
已由Hallahan在美国专利2003/0191047(出于所有目的将其通过引用全文结合到本文中来)中描述其具有多数人感到吸引人的香味因而适于作为芳香化合物。Hallahan在WO03/079786(出于所有目的将其通过引用全文结合到本文中来)还公开了与N，N-二乙基-间甲苯甲酰胺(DEET)(已成为多数商业上可得到的驱虫剂中所选择的驱虫剂)相比较，DHN可有利地作为驱虫剂。DHN可通过催化氢化假荆芥内酯来制备。
已知各种DHN衍生物，其中例如荆芥酸，其可用式III的结构示意性表示，
Figure A20048004084800051
荆芥酸可从荆芥精油中分离得到[例如参见Eisenbraun等，J.Org.Chem.， 53(17)，3968-3972(1988)]。Eisenbraun还教导用氧化剂和碱处理荆芥酸来制备二羧酸开环结构(nepetalinic acid)。
荆芥酸(式III)还可根据McElvain等在J.Am.Chem.Soc.， 63，1558-1563(1941)中的方法用强碱处理假荆芥内酯有益地合成。式III的结构由Eisenbraun等在J.Org.Chem.， 46，3303-3305(1981)中证实。
如Dawson等的Bioorganic and Medicinal Chemistry，4(3)，351-361(1996)所公开，DHN的另一种衍生物为乙氧基取代的式III结构的变体，其用式IV的结构表示，
Figure A20048004084800052
根据Dawson，op.cit.，式IV的化合物可作为从R-胡薄荷酮制备假荆芥内酯所提出的合成路径中的中间体而得以制备。
在上文所提到的参考文献中，所公开的DHN的相应衍生物并未描述其适用作驱虫剂或用于与香味、香气或气味相关的用途。
用式I的结构示意性表示的假荆芥内酯
Figure A20048004084800061
为荆芥属植物所分泌的精油的主要组分且其为猫薄荷中的活性成分。尽管人们通常认为假荆芥内酯的香气并不令人愉快，但是猫认为其有吸引力。假荆芥内酯还可起驱虫剂作用，猫薄荷油(主要为假荆芥内酯)的驱逐性研究已显示其在短期暴露的情况下可驱逐许多类昆虫，但是对许多其他物种没有驱逐性[Eisner，T.，Science 146：1318-1320(1964)]。
虽然假荆芥内酯和DHN均为已展示作为驱虫剂的一定程度的有用性的化合物，但是两者中仅DHN呈现令人愉快的气味。因此难以预测环烯醚萜类单萜化合物中的哪种具有或不具有任何特殊性质或效用。
仍然需要研发可用作驱虫剂，还具有其他用途的新化合物，所述其他用途可以香味、香气和气味为基础。申请者已发现先前未知的化合物，即DHN衍生物，可用作驱虫剂，此外还具有以香味、香气和/或气味为基础的其他用途。
                    发明概述
本发明提供了用式(V)的结构示意性表示的化合物，
Figure A20048004084800062
其中R为烷基或芳基。
本发明还提供了制备式V的化合物的方法，所述方法包含使荆芥酸与碱和格氏(Grignard)试剂或仅与格氏试剂相接触。
本发明还提供了各种组合物，所述组合物包含式V的化合物，例如包含式V的不同化合物的混合物的组合物或包含式V的化合物以及助剂和载体的一种或两种的组合物。
本发明还提供了包含式V的化合物的芳香或驱虫剂组合物的制造物质或物品；因此本发明相应地提供制备芳香或驱虫剂组合物的制造物质或物品的方法，所述方法通过由式V的化合物形成组合物或将式V的化合物加到所述物品中进行。
特别是，本发明还提供了皮肤局部处理用品，例如包含式V化合物的芳香或香味组合物或驱虫剂。
本发明还提供了通过向皮肤或毛施用式V化合物或包含式V化合物的组合物处理皮肤或毛的方法。因此，本发明还提供了通过使昆虫暴露于式V化合物而驱逐一种或多种昆虫的方法。
                       附图简述
如下文所述，图1-5表示在活体外Gupta箱降落试验方法中测试本发明的所指示化合物相对于所指示对照物对埃及伊蚊(Aedes aegypti)的探测行为的影响的结果。水平刻度展示时间(分钟)，垂直刻度展示蚊子的降落平均数。
                各种优选实施方案详细描述
本发明提供了全新种类的浓郁气味双环内酯，其广泛适用作驱虫剂及与化合物的香味、香气和/或气味相关的其他用途。
认为本文所述的化合物根据具体情况可展示立体异构性，即对映异构性和非对映异构性两种。除非指出具体立体异构体，所述讨论应理解为涉及所有可能的异构体，无论所述结构展示式I-V的结构的立体化学含糊形式，还是展示具体立体异构体(如在下文的各处中)，其他立体异构体也可能存在。存在多种情况，其中讨论可集中在非对映异构对的具体立体异构体上(例如相同化学物的若干立体异构体，群组的某些成员具有不同的化学性质或生物活性的情况)，这还将具体提到。
本发明提供可用式V的结构示意性表示的化合物，
其中R为烷基或芳基。
虽然原则上不限制适用于本发明的烷基或芳基的类型，但是实际上应考虑R取代基的大小应具有商业实用性。此外，可要求避免R取代基结合高反应官能性以避免副反应。
除与合成相关的实际考虑外，应认识到对于最终使用来讲，气味是关键因素，本发明化合物类的较高分子量成员在相同条件下与化合物类的较低分子量成员相比通常展示较低的相应蒸气压，因此在那些情况下较少优选。
鉴于以上考虑，R的代表性值可包括直链或支链C1-C20烷基，例如仲丁基或新戊基，优选直链C1-C12烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；或R可为取代或未取代的C6-C20苯基，优选未取代的苯基或间位或对位取代的苯基，其中苯基上的取代基可为直链C1-C12烷基或烷氧基或卤素。最优选R为甲基或乙基、苯基或者对或间甲苯基。
本发明的化合物包括为单一立体异构体的化合物以及为立体异构体混合物的化合物。可由本发明的化合物的混合物形成组合物，其中如上文所述，在形成组合物的各种化合物中R各不相同。
在本发明的方法中，用式V的结构示意性表示的化合物通过使荆芥酸去质子化接着用格氏试剂处理来制备。
原料荆芥酸优选根据先前McElVain的教导由假荆芥内酯制备。如式VIIa-VIId的结构所示，假荆芥内酯双环结构可以四种立体异构形式的任何一种形式存在。
Figure A20048004084800091
由于假荆芥内酯大量存在于荆芥(猫薄荷)植物叶片精油中且可由此容易地纯化，因此从其中提取假荆芥内酯是原料的优选来源。这产生从天然产物到本发明的化合物的非常合乎需要的路径。已发现分馏是从精油中纯化假荆芥内酯和使若干立体异构体互相分离的有效方法。层析分离也适用。
在荆芥植物的精油中仅存在所列的假荆芥内酯的前三种立体异构体。顺，反假荆芥内酯是可从荆芥植物中分离出的主要的异构体，因此由于其可用性是最适用的异构体。已确定具有富含反，顺和顺，顺假荆芥内酯异构体的精油的其他植物种类。
按照McElVain等op.cit.的方法，适用于本发明的方法的起始荆芥酸通过用强碱水合假荆芥内酯以制备荆芥酸来制备。在水合顺，反假荆芥内酯的过程中，可能得到如式VIa-VId的结构所示意性展示的荆芥酸的四种非对映异构体。
式VI所描述的结构为在C3(乳醇)和C4(最靠近乳醇的甲基)处的非对映异构对。Eisenbraun等的J.Org.Chem. 46，3303-3305(1981)展示从所述产物混合物中结晶的主要荆芥酸非对映异构体的绝对立体化学为结构VIa。光谱证据和解析的单晶x-射线结构指示环状乳醇互变异构体Via相对于邻近乳醇碳的带有甲基的不对称碳(C4)以单一非对映异构体而存在。结晶明确地确定C4处甲基的相对(和因此绝对)立体化学构型，以使甲基占赤道构型。
当反，顺假荆芥内酯进行水合时，得到为以下非对映异构对的开环互变异构体：
Figure A20048004084800102
顺，顺假荆芥内酯和反，反假荆芥内酯也适用于通过水合作用制备荆芥酸。
制备荆芥酸之后，可在去质子化步骤中将其用非水碱处理以形成羧酸盐。在一个实施方案中，例如将所述荆芥酸用碱金属氢化物(优选KH)处理。在该实施方案中，所述去质子化步骤之后，用格氏试剂进行处理以形成用结构式V示意性表示的产物。典型格氏试剂包括但不限于通常在醚存在下和完全不存在水的情况下通过金属镁与有机氯化物、溴化物或碘化物结合制备的那些。
在优选实施方案中，所述荆芥酸衍生自顺，反假荆芥内酯，结果通过上述步骤制备的产物可用结构式VIII示意性表示，其中展示反产物的绝对立体化学。
Figure A20048004084800111
反式加成产物和顺式加成产物都能形成，两种产物的相对量主要根据选择格氏试剂引起的位阻因素来控制，下文将更详细地论述。
如前所述，在供选的实施方案中，荆芥酸可衍生自反，顺假荆芥内酯，因而形成由上文所示的非对映异构对组成的荆芥酸互变异构体。因此，在该实施方案中，用碱金属氢化物(优选KH)处理所述互变异构体对，接着用格氏试剂处理制备出用式IXa-IXb的结构示意性表示的非对映异构混合物。
Figure A20048004084800112
尽管所述方法的具体实施方案以反，顺假荆芥内酯作为原料，但是最终产物却为顺，反构型。IX仅展示反式产物。反式加成产物和顺式加成产物都可形成，但是如下文更详细地论述，所形成的两种产物的相对量主要根据选择格氏试剂引起的位阻因素进行控制。
非常活泼的金属氢化物(例如氢化铝锂)对于去质子化步骤来讲太活泼。这些物质可还原内酯，这并非想要的，因此较少优选。
在另外优选的实施方案中，将荆芥酸用一当量以上的格氏试剂，优选至少两当量的格氏试剂处理以形成例如用式VIII和IX的结构分别描述的那些产物。本发明方法的该实施方案消除了首先用非水碱(例如碱金属氢化物)单独处理荆芥酸的步骤。使用稍微超过两当量的格氏试剂确保高度转化成所要产物。
可与醛反应的任何格氏试剂适用于本文所公开的方法，包括但不限于烷基镁氯化物、烷基镁溴化物、芳基镁氯化物和芳基镁溴化物。还包括二烷基锌、二芳基锌和烷基锂和芳基锂。在合适的格氏试剂中可存在的代表性取代基包括甲基、乙基、正丙基、丁基、戊基、己基苯基、对位取代的苯基和间位取代的苯基(包括对甲苯基和间甲苯基)和对甲氧基苯基。
虽然对于选择适用于本发明的格氏试剂并不存在特别的限制，但是根据立体化学，在生成高纯度产物方面，一些格氏反应比其他的更有效。虽然并不希望受限于任何理论，但是相信位阻因素控制通过用碱和/或格氏试剂处理荆芥酸制备反式构型异构体和顺式构型异构体(例如那些用式VIII和IX的结构所示的异构体)的相对产率。格氏试剂的有机基团越大，越倾向于主要形成反式构型产物。另一方面，小的有机基团并不具有空间位阻性，因此相对于顺式构型产物来讲，其并不积极地有利于反式构型产物。
已发现格氏试剂上的烷基越小，加成反应的非对映异构选择性越小。甲基、乙基和正丙基格氏试剂并不展示非对映异构选择性，形成反式加成产物与顺式加成产物的1∶1混合物。与可相比较的线形烷基相比，支链烷基(例如异丙基和仲丁基)或环烷基(例如环己基)提供更低产率的最终产物。
相反，苯基格氏试剂对反式加成产物具有完全的非对映选择性。特别是，对位取代的苯基格氏试剂(如对甲苯基格氏试剂)专门地提供具有极好的自确定带有甲基的C4的1，2-不对称诱导作用的反式产物。相反，邻位取代的苯基格氏试剂在此反应中具有较低的非对映选择性，产生一些顺式产物因此产生非对映异构混合物。控制机制可与所给反应物遵循Felkin-Anh准则的程度有关，所述准则在本领域中已知。
芳基格氏试剂具有非对映选择性，提供了3-取代的二氢假荆芥内酯，3-取代的二氢假荆芥内酯的绝对立体化学与式VIII所描述的实施方案的结构表示一致。这在实施例中加以说明，其中观察到溴化对甲苯基镁仅提供了一种非对映异构体(如在实施例2中用单晶x-射线和NMR分析所证实)，而溴化甲基镁提供非对映异构体的1∶1不能分离的混合物(实施例3和4)。许多3-取代的二氢假荆芥内酯可通过本发明的方法制备。
本发明的一个方面发现了间位取代的苯基(例如间甲苯基)提供的内酯产物为油。在下文所述的驱虫测试中，如此所形成的油比用提供更多结晶产物(例如对甲苯基)的苯基和对甲苯基得到的各种内酯更有效。
在上述方法中，加入碱随后加入格氏试剂或以一个或多个增量加入格氏试剂的步骤可在约25℃到约-78℃的温度进行，优选5℃到-5℃的温度下进行以防止在此步骤中发生分解。
本发明的化合物涉及用于多种用途，例如以有效量用于驱逐各种昆虫种类，或用于香水组合物中或用于皮肤局部处理品中。例如，所述化合物可以局部方式施用到人或动物皮肤、毛或羽毛上，或施用到生长的植物或农作物上以提供驱虫性或令人愉快的气味或香气。
驱虫剂的合乎需要的性质包括低毒性、抗水浸或汗湿损失性、低气味或无气味或至少令人愉快的气味、易于施用性和在所施用宿主表面上快速形成干燥不粘手表面薄膜。为得到这些性质，局部驱虫剂制剂应允许以驱虫剂处理昆虫滋生动物(例如有跳蚤的狗、有虱的禽、有壁虱的母牛和人)，通过使所述动物的皮肤、毛或羽毛与有效量的驱虫剂接触而自动物宿主驱逐昆虫。因此，将驱虫剂分散到空气中或将液体以液体雾或精细粉尘形式分散将使驱虫剂落在或收集在宿主的所要求表面上。同样，直接撒布液体/半固体/固体驱虫剂在宿主上是使宿主表面与有效量驱虫剂接触的有效方法。
在配制本发明的驱虫剂的过程中，可合乎需要地将一种以上本文的化合物共混于组合物中，其包括将具体化合物的一种以上异构体共混在一起的可能性。还可合乎需要地通过将一种或多种本发明的化合物与易消散的载体混合以形成适于以喷雾形式施用的组合物来配制驱虫剂。
适用于形成本发明的组合物的载体可为多种市售可得的有机和无机液体、固体或半固体载体的任何一种或适用于配制皮肤或驱虫产品的载体制剂。当配制皮肤产品或局部驱虫剂时，优选选择皮肤病学可接受的载体。例如载体可包括硅酮、凡士林、羊毛脂或许多其他已知的载体组分。有机液体载体的实例包括液体脂族烃(例如戊烷、己烷、庚烷、壬烷、癸烷和其类似物)和液体芳族烃。其他液体烃的实例包括通过蒸馏煤和蒸馏各种类型和等级的石化原料制备的油，包括通过分馏石油得到的煤油。其他石油包括通常称作农业喷淋油的那些(例如所谓的轻质和中质喷淋油，由石油蒸馏的中间馏分组成，仅轻微挥发)。这种油通常为高度精制的，可仅含有小量的不饱和化合物。此外，这种油通常为石蜡油，因此其可用水和乳化剂来乳化，稀释到更低的浓度，用作喷雾剂。类似于石蜡油，同样可使用通过硫酸盐消化木浆得到的妥尔油。其他有机液体载体可包括液体萜烃和萜醇，例如α-松萜、双戊烯、萜品醇等。
其他载体包括硅酮、凡士林、羊毛脂、液体烃、农业喷淋油、石蜡油、妥尔油、液体萜烃和萜醇、脂族和芳族醇、酯、醛、酮、矿物油、高级醇、微细的有机和无机固体物质。除以上所提到的液体烃外，所述载体可含有常规乳化剂，其可用于使二氢假荆芥内酯化合物分散于水中并用水稀释以用于终端应用。其他液体载体还可包括有机溶剂，例如脂族和芳族醇、酯、醛和酮。脂族一元醇包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇和叔丁醇。合适的醇包括二醇(例如乙二醇和丙二醇)和频哪醇。合适的多羟基醇包括甘油、阿糖醇、赤藓糖醇、山梨糖醇等。最后，合适的环状醇包括环戊醇和环己醇。
常规芳族和脂族酯、醛和酮可用作载体，有时可与以上所提到的醇组合使用。其他液体载体还包括相对高沸点的石油产品，例如矿物油和高级醇(例如十六烷醇)。此外，常规或所谓的“稳定剂”(例如叔丁基亚磺酰基二甲基二硫代碳酸酯)可与构成本发明组合物的载体结合使用或可作为所述载体组分。
此外，还可合乎需要地在组合物中合并一种或多种本发明的化合物与一种或多种其他类型的驱虫剂以得到可由所述组合产生的一些具体有效作用。可为此目的而组合的合适的其他驱虫剂包括但不限于DHN、偶苯酰、苯甲酸苄酯、2，3，4，5-双(丁-2-烯)四氢糠醛、丁氧基聚丙二醇、N-丁基乙酰苯胺、正丁基-6，6-二甲基-5，6-二氢-1，4-吡喃酮-2-羧酸酯、己二酸二丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、琥珀酸二正丁酯、N，N-二乙基-间甲苯甲酰胺、卡百酸二甲酯、邻苯二甲酸二甲酯、2-乙基-2-丁基-1，3-丙二醇、2-乙基-1，3-己二醇、异辛可部酸二正丙酯、2-苯基环己醇、对-甲烷-3，8-二醇和N，N-二乙基琥珀酰胺酸正丙酯。
除式V的化合物之外，驱虫剂组合物还可包含一种或多种精油和/或精油的活性成分。“精油”定义为任何种类得自植物具有气味和植物其他特征性质的挥发油。可用精油的实例包括苦杏仁油、大茴香油、罗勒油、月桂油、蒿子油、小豆蔻油、雪松油、芹菜油、春黄菊油、肉桂油、香茅油、丁子香油、芫荽油、孜然芹油、莳萝油、桉树油、小茴香油、姜油、葡萄柚油、柠檬油、白柠檬油、薄荷油、欧芹油、胡椒薄荷油、胡椒油、玫瑰油、留兰香油(薄荷醇)、甜橙油、百里香油、姜黄油和冬青油。精油中的活性成分的实例为：香茅醛、水杨酸甲酯、水杨酸乙酯、水杨酸丙酯、香茅醇、黄樟脑和柠檬烯。
可用本发明的化合物驱逐的昆虫可包括无脊椎动物大类中的任何一种，所述动物的特征为成体态(非成体态包括幼体和蛹)身体分为头、胸和腹、三对腿和经常(但不总是)两对膜翅。因此，此定义包括各种叮咬昆虫[例如蚂蚁、蜜蜂、恙螨、跳蚤、黑蝇、绿头蝇、厩螫蝇、角蝇(扰血蝇)、蚊子、壁虱、黄蜂]、钻木昆虫(例如白蚁)、有害昆虫(例如家蝇、蟑螂(cockroaches)、白虱、蟑螂(roaches)、木材白虱)和居家害虫(例如面粉和豆甲虫、尘螨、蛾、蠹虫、象鼻虫)。需要从其中驱逐昆虫的宿主可包括任何受各种昆虫侵害的植物或动物(包括人)。通常认为宿主是昆虫可接受的食物来源或昆虫可接受的栖息地。
在另一个实施方案中，化合物可用作芳香化合物和用于芳香组合物中，可作为皮肤洗液和香水以局部方式施用到人或动物皮肤或头发以提供令人愉快的香味。
详细来讲，因为与化合物本身相关的令人愉快的香味，本发明的另一个实施方案中将一种或多种化合物配制成组合物用作涉及其他基本用途的产品。所述产品的香味和/或驱虫性可因本发明化合物的存在而增强。所述产品包括(但不限于)科隆香水、洗液、喷雾剂、霜膏、凝胶、软膏、洗浴凝胶、泡沫产品(例如刮胡泡)、化妆品、除臭剂、香波、发蜡/护发素和个人肥皂组合物(例如手用肥皂和洗浴肥皂)。当然，所述化合物可简单地加入到所述产品中以提供令人愉快的香味。任何加入方法(例如本领域中可实施的方法)均令人满意。
上文所讨论的各种产品的相关方面是本发明的另外供选的实施方案，其为制备物质的组合物、皮肤局部处理品或制造物品的方法，即用式V的化合物或其立体异构体混合物提供所述组合物，或将式V的化合物或其立体异构体混合物加入所述组合物、皮肤处理品或物品中。上文所述的产品和方法说明3-取代的DHN作为芳香化合物或香水或用于芳香组合物或制剂或制造物品中的用途。
作为驱虫剂、芳香产品或其他个人护理产品而制备的含有本发明的化合物的组合物还可含有其他个人护理业中常用的治疗或化妆活性助剂或成分。这些的实例包括杀真菌剂、遮光剂、防晒剂、维生素、鞣剂、植物提取物、抗炎剂、抗氧化剂、自由基清除剂、类视色素、α-羟基酸、消毒剂、抗生素、抗菌剂、抗组胺剂；助剂(例如增稠剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、胶凝剂、稳定剂、表面活性剂、润肤剂、着色剂、芦荟、蜡和渗透增强剂)；和其任何两种或多种的混合物。例如US2003/0191047和/或WO03/079786所公开，所述组合物还可含有一种或多种载体。
组合物中所含本发明的化合物的量通常不超过最终产品重量的约80％重量，但是在某些应用中可使用更大的量，并不限于此量。更优选地，基于所述组合物或物品的重量，化合物的适合量应为至少约0.001％重量，优选约0.01％到约50％重量，更优选约0.01％到约20％重量。具体组合物应取决于预期的用途。
在本发明的另一个实施方案中，将此化合物加到物品中以产生驱虫剂作用。在此实施方案中所包含的物品包括制造商品，包括纺织品例如衣服、室外或军用设备、天然产物例如木材或易受昆虫侵害植物叶片。
在本发明的另一实施方案中，将此化合物加到物品中以产生令一些人愉快的香味，或将此化合物施用到物体的表面上以赋予其气味。具体施用方式应取决于所讨论的表面和赋予必要强度的气味所需要的浓度。
所述实施方案中所包含的物品包括制造商品，包括纺织品、空气清新剂、蜡烛、各种香味物品、纤维、片材、纸、油漆、油墨、粘土、木材、家具(例如中庭和甲板)、地毯、洁具、塑料、聚合物等。
在另一个实施方案中，本发明的组合物可用作害虫引诱剂，非常适用于诱捕害虫。
本发明还用以下具体实施方案来描述，但不限于以下具体实施方案。
                  实施例1-12：通用方法
所有反应和操作均在标准实验室通风橱中在标准实验室玻璃器具中进行。假荆芥内酯通过蒸汽蒸馏市售得自Berjé，(Bloomfield，NJ)的来自猫薄荷的猫薄荷油得到。所有无机盐和有机溶剂(除无水THF外)均得自VWR Scientific。在所述实施例中使用的所有其他试剂均得自Sigma-Aldrich Chemical(Milwaukee，WI)且均以原样使用。pH测定用来自Micro Essential Laboratory的pHydrion纸来进行。3-取代的二氢假荆芥内酯产物用柱层析纯化，用NMR光谱表征。NMR光谱在Bruker DRX Advance(500MHz1H，125MHz 13C)上使用得自Cambridge Isotope Laboratories的氘代溶剂得到。
实施例1-12中使用的荆芥酸批料根据以下方法制备，尽管各批之间的用量存在一些变化。将顺-反假荆芥内酯的5mL四氢呋喃(THF)溶液用氢氧化钠(1.0g在5mL水中)处理，最初产生两相混合物，接着形成黄色溶液。1小时后，将该碱性溶液用新鲜的20mL乙酸乙酯等分试样萃取两次。将来自所述萃取的水层用1N HCl逐滴酸化到pH＝3，此时其变为白色非均匀混合物。将由此所形成的含水混合物用乙酸乙酯萃取两次，用无水硫酸钠干燥。真空移除溶剂产生黄色油，将其用石油醚(100mL)研磨，静置使其结晶成白色固体。将所述白色固体过滤，用冷石油醚(20mL)洗涤，高真空干燥得到荆芥酸(1.9g，69％)，熔点为67℃(文献值71℃，J.Org.Chem.，Vol.46，No.16，19813302-3305)。所述产物的绝对立体化学通过单晶分析判定，与式VIa的结构中所述的结构表达相一致。
                            实施例1
3-苯基-DHN((3R，4R，4aR，7S，7aR)-4，7-二甲基-3-苯基六氢环戊二烯并[c]吡喃-1(3H)-酮)的制备
Figure A20048004084800191
在稳定氮气流下将烘干的100mL三颈圆底烧瓶冷却至室温(“RT”)。将500mg荆芥酸在10mL无水THF的溶液加到烧瓶中，接着冷却到0℃。称重363mg 30％氢化钾的矿物油悬浮液加到另一烧瓶中，用两份10mL己烷等分试样洗涤，一旦固体沉降则将其通过倾析移出。将另外10mL己烷等分试样加到所述固体中，将所得混合物一次加到三颈圆底烧瓶中。二十分钟之后，在0℃下，经注射器逐滴加入溴化苯基镁溶液(4.1mL 1M THF溶液)来处理所得混合物。30分钟之后，将反应温至室温，搅拌30分钟。将混合物用1N HCl逐滴酸化至pH＝3.0，用三份10mL二氯甲烷等分试样萃取。将合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥。真空移除溶剂得到熔点为122-124℃的白色固体(520mg)。将产物用乙醚和己烷重结晶以使纯度大于95％(NMR分析)。产物的绝对立体化学通过单晶x-射线分析判定，与结构A所表示的(3R，4R，4aR，7S，7aR)-4，7-二甲基-3-苯基六氢环戊二烯并[c]吡喃-1(3H)-酮相一致。
                              实施例2
3-对甲苯基-DHN((3R，4R，4aR，7S，7aR)-4，7-二甲基-3-(4-甲基苯基)六氢环戊二烯并[c]吡喃-1(3H)-酮)的制备
在稳定氮气流下将烘干的100mL三颈圆底烧瓶冷却至室温。将1.9g荆芥酸在40mL无水THF的溶液加到烧瓶中，接着冷却到0℃。称重407mg 30％氢化钾的矿物油悬浮液加到另一烧瓶中，用两份10mL己烷等分试样洗涤，一旦固体沉降则将其通过倾析移出。将另外10mL己烷等分试样加到所述固体中，将所得混合物一次加到三颈圆底烧瓶中。二十分钟之后，在0℃下，经注射器逐滴加入溴化对甲苯基镁溶液(15mL 1M THF溶液)来处理所得混合物。30分钟之后，将反应温至室温，搅拌30分钟。将混合物用1N HCl逐滴酸化至pH＝3.0，用三份20mL二氯甲烷等分试样萃取。将合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥。真空移除溶剂得到熔点为127-128℃的白色固体(2.8g，＞100％)。将产物用乙醚和己烷重结晶以使纯度大于95％(NMR分析)。产物的绝对立体化学通过单晶x-射线分析判定，与结构B所表示的(3R，4R，4aR，7S，7aR)-4，7-二甲基-3-(4-甲基苯基)六氢环戊二烯并[c]吡喃-1(3H)-酮相一致。
                         实施例3
3-间甲苯基-DHN((3R，4R，4aR，7S，7aR)-4，7-二甲基-3-(3-甲基苯基)六氢环戊二烯并[c]吡喃-1(3H)-酮)的制备
Figure A20048004084800201
在稳定氮气流下将烘干的100mL三颈圆底烧瓶冷却至室温。将1.4g荆芥酸在30mL无水THF的溶液加到烧瓶中，接着冷却到0℃。称重304mg 30％氢化钾的矿物油悬浮液加到另一烧瓶中，用两份10mL己烷等分试样洗涤，一旦固体沉降则将其通过倾析移出。将新鲜的10mL己烷等分试样加到所述固体中，将所得混合物一次加到三颈圆底烧瓶中。二十分钟之后，在0℃下，经注射器逐滴加入溴化间甲苯基镁溶液(15mL 1M THF溶液)来处理所得混合物。30分钟之后，将反应温至室温，搅拌30分钟。将混合物用1N HCl逐滴酸化至pH＝3.0，用三份20mL二氯甲烷等分试样(20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥。真空移除溶剂得到黄色油(1.7g)。使用硅胶以己烷洗脱接着以乙酸乙酯洗脱进行柱层析来纯化产物。得到0.66g主要由结构C所表示的纯化产物(3R，4R，4aR，7S，7aR)-4，7-二甲基-3-(3-甲基苯基)六氢环戊二烯并[c]吡喃-1(3H)-酮。
                            实施例4
3-对氯苯基-DHN((3R，4R，4aR，7S，7aR)-3-(4-氯苯基)-4，7-二甲基六氢环戊二烯并[c]吡喃-1(3H)-酮)的制备
Figure A20048004084800211
在稳定氮气流下将烘干的100mL三颈圆底烧瓶冷却至室温。将1.9g荆芥酸在40mL无水THF的溶液加到烧瓶中，接着冷却到0℃。称重407mg 30％氢化钾的矿物油悬浮液加到另一烧瓶中，用两份10mL己烷等分试样洗涤，一旦固体沉降则将其通过倾析移出。将新鲜的10mL己烷等分试样加到所述固体中，将所得混合物一次加到三颈圆底烧瓶中。二十分钟之后，在0℃下，经注射器逐滴加入溴化对氯苯基镁溶液(15mL 1M THF溶液)来处理所得混合物。30分钟之后，将反应温至室温，搅拌30分钟。将混合物用1N HCl逐滴酸化至pH＝3.0，用三份20mL二氯甲烷等分试样萃取。将合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥。真空移除溶剂得到白色固体(1.82g)。使用硅胶以己烷洗脱接着以乙酸乙酯洗脱进行柱层析来纯化产物。得到290mg熔点为137-139℃结晶固体状的纯化产物，产物的NMR分析与结构D所表示的产物(3R，4R，4aR，7S，7aR)-3-(4-氯苯基)-4，7-二甲基六氢环戊二烯并[c]吡喃-1(3H)-酮相一致。
                           实施例5
3-对甲氧基苯基-DHN((3R，4R，4aR，7S，7aR)-3-(4-甲氧基苯基)-4，7-二甲基六氢环戊二烯并[c]吡喃-1(3H)-酮)的制备
Figure A20048004084800221
在稳定氮气流下将烘干的100mL三颈圆底烧瓶冷却至室温。将1.9g荆芥酸(1.9g)在无水THF(40mL)的溶液加到烧瓶中，接着冷却到0℃。称重407mg 30％氢化钾的矿物油悬浮液加到另一烧瓶中，用两份10mL己烷等分试样洗涤，一旦固体沉降则将其通过倾析移出。将新鲜的10mL己烷等分试样加到所述固体中，将所得混合物一次加到三颈圆底烧瓶中。二十分钟之后，在0℃下，经注射器逐滴加入溴化对甲氧基苯基镁溶液(30mL 0.5M THF溶液)来处理所得混合物。30分钟之后，将反应温至室温，搅拌30分钟。将混合物用1N HCl逐滴酸化至pH＝3.0，用三份20mL二氯甲烷等分试样萃取。将合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥。真空移除溶剂得到白色固体(0.89g)。使用硅胶以己烷洗脱接着以乙酸乙酯洗脱进行柱层析来纯化产物。得到214mg熔点为125-126℃结晶固体状的纯化产物，产物的NMR分析与结构E所表示的(3R，4R，4aR，7S，7aR)-3-(4-甲氧基苯基)-4，7-二甲基六氢环戊二烯并[c]吡喃-1(3H)-酮相一致。
                       实施例6
3-间甲氧基苯基-DHN((3R，4R，4aR，7S，7aR)-3-(3-甲氧基苯基)-4，7-二甲基六氢环戊二烯并[c]吡喃-1(3H)-酮)的制备
在稳定氮气流下将烘干的100mL三颈圆底烧瓶冷却至室温。将1.9g荆芥酸在40mL无水THF的溶液加到烧瓶中，接着冷却到0℃。称重407mg 30％氢化钾的矿物油悬浮液加到另一烧瓶中，用两份10mL己烷等分试样洗涤，一旦固体沉降则将其通过倾析移出。将新鲜的10mL己烷等分试样加到所述固体中，将所得混合物一次加到三颈圆底烧瓶中。二十分钟之后，在0℃下，经注射器逐滴加入溴化间甲氧基苯基镁溶液(15mL 1M THF溶液)来处理所得混合物。30分钟之后，将反应温至室温，搅拌30分钟。将混合物用1N HCl逐滴酸化至pH＝3.0，用三份20mL二氯甲烷等分试样(20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥。真空移除溶剂得到黄色油(2.0g)。使用硅胶以己烷洗脱接着以乙酸乙酯洗脱进行柱层析来纯化产物。得到0.466g纯化产物，产物的NMR分析与结构F所表示的(3R，4R，4aR，7S，7aR)-3-(3-甲氧基苯基)-4，7-二甲基六氢环戊二烯并[c]吡喃-1(3H)-酮相一致。
                           实施例7
3-对-氟苯基-DHN((3R，4R，4aR，7S，7aR)-3-(4-氟苯基)-4，7-二甲基六氢环戊二烯并[c]吡喃-1(3H)-酮)的制备
Figure A20048004084800241
在稳定氮气流下将烘干的100mL三颈圆底烧瓶冷却至室温。将1.9g荆芥酸在40mL无水THF的溶液加到烧瓶中，接着冷却到0℃。称重407mg 30％氢化钾的矿物油悬浮液加到另一烧瓶中，用两份10mL己烷等分试样洗涤，一旦固体沉降则将其通过倾析移出。将新鲜的10mL己烷等分试样加到所述固体中，将所得混合物一次加到三颈圆底烧瓶中。二十分钟之后，在0℃下，经注射器逐滴加入溴化对甲氧基苯基镁溶液(15mL 1.0M THF溶液)来处理所得混合物。30分钟之后，将反应温至室温，搅拌30分钟。将混合物用1N HCl逐滴酸化至pH＝3.0，用三份20mL二氯甲烷等分试样萃取。将合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥。真空移除溶剂得到白色固体(2.04g)。使用硅胶以己烷洗脱接着以乙酸乙酯洗脱进行柱层析来纯化产物。得到405mg熔点为154-156℃结晶固体状的纯化产物，产物的NMR分析与结构G所表示的(3R，4R，4aR，7S，7aR)-3-(4-氟苯基)-4，7-二甲基六氢环戊二烯并[c]吡喃-1(3H)-酮相一致。
                           实施例8
3-(对-氟-间-甲基)-苯基-DHN((3R，4R，4aR，7S，7aR)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-4，7-二甲基六氢环戊二烯并[c]吡喃-1(3H)-酮)的制备
在稳定氮气流下将烘干的100mL三颈圆底烧瓶冷却至室温。将1.9g荆芥酸在40mL无水THF的溶液加到烧瓶中，接着冷却到0℃。称重407mg 30％氢化钾的矿物油悬浮液加到另一烧瓶中，用两份10mL己烷等分试样洗涤，一旦固体沉降则将其通过倾析移出。将新鲜的10mL己烷等分试样加到所述固体中，将所得混合物一次加到三颈圆底烧瓶中。二十分钟之后，在0℃下，经注射器逐滴加入溴化间甲氧基苯基镁溶液(15mL 1M THF溶液)来处理所得混合物。30分钟之后，将反应温至室温，搅拌30分钟。将混合物用1N HCl逐滴酸化至pH＝3.0，用三份20mL二氯甲烷等分试样萃取。将合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥。真空移除溶剂得到黄色油(3.2g)。使用硅胶以己烷洗脱接着以乙酸乙酯洗脱进行柱层析来纯化产物。得到0.616g纯化产物，产物的NMR分析与结构H所表示的(3R，4R，4aR，7S，7aR)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-4，7-二甲基六氢环戊二烯并[c]吡喃-1(3H)-酮相一致。
                              实施例9
3-甲基-DHN((3S，4R，4aR，7S，7aR)-3，4，7-三甲基六氢环戊二烯并[c]吡喃-1(3H)-酮和(3R，4R，4aR，7S，7aR)-3，4，7-三甲基六氢环戊二烯并[c]吡喃-1(3H)-酮)的制备
在稳定氮气流下将烘干的100mL三颈圆底烧瓶冷却至室温。将2.13g荆芥酸在40mL无水THF(40mL)的溶液加到烧瓶中，接着冷却到0℃。称重1.40g 30％氢化钾的矿物油悬浮液加到另一烧瓶中，用两份20mL己烷等分试样洗涤，一旦固体沉降则将其通过倾析移出。将另外20mL己烷等分试样加到所述固体中，将所得混合物一次加到三颈圆底烧瓶中。二十分钟之后，在0℃下，经注射器逐滴加入氯化甲基镁溶液(5.8mL 3M THF溶液)来处理所得混合物。30分钟之后，将反应温至室温，搅拌30分钟。将混合物用1N HCl逐滴酸化至pH＝3.0，用三份40mL二氯甲烷等分试样萃取。将合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥。真空移除溶剂得到淡色油(1.88g)。使用硅胶以己烷洗脱接着以乙酸乙酯洗脱进行柱层析来纯化粗反应产物。用此方法并不能分离3-甲基-二氢假荆芥内酯非对映异构体。得到0.682g纯化产物，产物的NMR分析与非对映异构结构I所表示的(3S，4R，4aR，7S，7aR)-3，4，7-三甲基六氢环戊二烯并[c]吡喃-1(3H)-酮和(3R，4R，4aR，7S，7aR)-3，4，7-三甲基六氢环戊二烯并[c]吡喃-1(3H)-酮相一致。
                           实施例10
3-乙基-DHN((3R，4R，4aR，7S，7aR)-3-乙基-4，7-二甲基六氢环戊二烯并[c]吡喃-1(3H)-酮和(3S，4R，4aR，7S，7aR)-3-乙基-4，7-二甲基六氢环戊二烯并[c]吡喃-1(3H)-酮)的制备
在稳定氮气流下将烘干的100mL三颈圆底烧瓶冷却至室温。将1.84g荆芥酸在40mL无水THF的溶液加到烧瓶中，接着冷却到0℃。称重441mg 30％氢化钾的矿物油悬浮液加到另一烧瓶中，用两份20mL己烷等分试样洗涤，一旦固体沉降则将其通过倾析移出。将另外20mL己烷等分试样加到所述固体中，将所得混合物一次加到三颈圆底烧瓶中。二十分钟之后，在0℃下，经注射器逐滴加入氯化乙基镁溶液(15mL 1.0M THF溶液)来处理所得混合物。30分钟之后，将反应温至室温，搅拌30分钟。将混合物用1N HCl逐滴酸化至pH＝3.0，用三份20mL二氯甲烷等分试样萃取。将合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥。真空移除溶剂得到淡色油(1.21g)。使用硅胶以己烷洗脱接着以乙酸乙酯洗脱进行柱层析来纯化粗反应产物。用此方法并不能分离3-乙基-二氢假荆芥内酯非对映异构体。得到0.253g纯化产物，产物的NMR分析与非对映异构结构J所表示的(3R，4R，4aR，7S，7aR)-3-乙基-4，7-二甲基六氢环戊二烯并[c]吡喃-1(3H)-酮和(3S，4R，4aR，7S，7aR)-3-乙基-4，7-二甲基六氢环戊二烯并[c]吡喃-1(3H)-酮相一致。
                            实施例11
3-正丙基-DHN((3S，4R，4aR，7S，7aR)-4，7-二甲基-3-丙基六氢环戊二烯并[c]吡喃-1(3H)-酮和(3R，4R，4aR，7S，7aR)-4，7-二甲基-3-丙基六氢环戊二烯并[c]吡喃-1(3H)-酮)的制备
Figure A20048004084800271
在稳定氮气流下将烘干的100mL三颈圆底烧瓶冷却至室温。将1.84g荆芥酸在40mL无水THF的溶液加到烧瓶中，接着冷却到0℃。称重441mg 30％氢化钾的矿物油悬浮液加到另一烧瓶中，用两份20mL己烷等分试样洗涤，一旦固体沉降则将其通过倾析移出。将另外20mL己烷等分试样加到所述固体中，将所得混合物一次加到三颈圆底烧瓶中。二十分钟之后，在0℃下，经注射器逐滴加入氯化正丙基镁溶液(15mL 1.0M THF溶液)来处理所得混合物。30分钟之后，将反应温至室温，搅拌30分钟。将混合物用1N HCl逐滴酸化至pH＝3.0，用三份20mL二氯甲烷等分试样萃取。将合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥。真空移除溶剂得到淡色油(1.26g)。使用硅胶以己烷洗脱接着以乙酸乙酯洗脱进行柱层析来纯化粗反应产物。用此方法并不能分离4-正丙基-二氢假荆芥内酯非对映异构体。得到0.713g纯化产物，产物的NMR分析与非对映异构结构K所表示的(3S，4R，4aR，7S，7aR)-4，7-二甲基-3-丙基六氢环戊二烯并[c]吡喃-1(3H)-酮和(3R，4R，4aR，7S，7aR)-4，7-二甲基-3-丙基六氢环戊二烯并[c]吡喃-1(3H)-酮相一致。
                             实施例12
3-甲基-DHN((3S，4R，4aR，7S，7aR)-3，4，7-三甲基六氢环戊二烯并[c]吡喃-1(3H)-酮和(3R，4R，4aR，7S，7aR)-3，4，7-三甲基六氢环戊二烯并[c]吡喃-1(3H)-酮)的制备
在稳定氮气流下将烘干的3L三颈圆底烧瓶冷却至室温。将55.3g荆芥酸在800mL无水THF的溶液加到烧瓶中，接着冷却到0℃。经注射器逐滴加入溴化甲基镁溶液(200mL 3.0M乙醚溶液)来处理所得溶液。30分钟之后，将反应温至室温，搅拌30分钟。将混合物用1NHCl逐滴酸化至pH＝3.0，用三份200mL二氯甲烷等分试样萃取。将合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥。真空移除溶剂得到淡色油(51.0g)。使用硅胶以己烷洗脱接着以乙酸乙酯洗脱进行柱层析来纯化粗反应产物。用此方法并不能分离3-甲基-二氢假荆芥内酯非对映异构体。得到21.77g纯化产物，产物的NMR分析与非对映异构结构L所表示的(3S，4R，4aR，7S，7aR)-3，4，7-三甲基六氢环戊二烯并[c]吡喃-1(3H)-酮和(3R，4R，4aR，7S，7aR)-3，4，7-三甲基六氢环戊二烯并[c]吡喃-1(3H)-酮相一致。
                       实施例13-19
用活体外Gupta箱降落试验评价实施例1-12产物对埃及伊蚊的驱虫性。在此方法中，腔中所含的5个孔各自由Baudruche(动物肠)膜覆盖。各孔用含有柠檬酸钠(防止凝结)和ATP(每26mL血含有72mgATP二钠盐)的牛血填充，加热到37℃。将含有一种测试试样或对照物的25μl异丙醇(IPA)施用到各膜上。除非另外指出，否则所有IPA中的浓度均为1％。对照物为纯IPA、未处理的膜表面或用1％DEET溶液处理的膜表面。
5分钟后，将约250只4天龄的雌性埃及伊蚊引入所述腔中。对各处理来说，在20分钟内每2分钟间隔记录刺探膜的蚊子的数量。各数据表示三个重复实验的平均值。
                        实施例13
根据以上所述的测试方法评价实施例1、实施例2和实施例5中所制备的试样。结果展示于图1中。
                   图1：实施例13的结果
Figure A20048004084800291
                        实施例14
根据以上所述的测试方法评价实施例3、实施例4和实施例7中所制备的试样。结果展示于图2中。
                  图2：实施例14的结果
                        实施例15
根据以上所述的测试方法评价实施例6、实施例8和实施例9中所制备的试样。结果展示于图3中。
                  图3：实施例15的结果
                        实施例16
遵循实施例13-15的方法，使0.5％的实施例9化合物的IPA溶液与0.5％的DEET和DHN的溶液一起在测试膜上沉积。未处理的膜和用纯IPA处理的膜作为另外的对照物。根据Hallahan的教导氢化反，顺假荆芥内酯来制备DHN。结果展示于图4中。
                   图4：实施例16的结果
                         实施例17
遵循实施例13-15的方法，使0.1％的实施例9化合物的IPA溶液与0.1％的DEET和DHN的溶液一起在测试膜上沉积。未处理的膜和用纯IPA处理的膜作为另外的对照物。根据Hallahan的教导氢化反，顺假荆芥内酯来制备DHN。结果展示于图5中。
                  图5：实施例17的结果

Claims (20)

1.一种用式V的结构示意性表示的化合物，其中R为烷基或芳基：
Figure A2004800408480002C1
2.权利要求1的化合物，其中R为C1-C20烷基。
3.权利要求1的化合物，其中R为C6-C20芳基。
4.权利要求1的化合物，其中R选自甲基、乙基、丙基、苯基、甲苯基、烷氧基-苯基和卤-苯基。
5.权利要求1的化合物，所述化合物为单一化合物的单一立体异构体。
6.权利要求1的化合物，所述化合物为单一化合物的立体异构体混合物。
7.权利要求1的化合物，所述化合物选自以下的一个或多个成员：
(3R，4R，4aR，7S，7aR)-4，7-二甲基-3-(4-甲基苯基)六氢环戊二烯并[c]吡喃-1(3H)-酮；
(3R，4R，4aR，7S，7aR)-3-(3-甲氧基苯基)-4，7-二甲基六氢环戊二烯并[c]吡喃-1(3H)-酮；
(3S，4R，4aR，7S，7aR)-3，4，7-三甲基六氢环戊二烯并[c]吡喃-1(3H)-酮；和
(3R，4R，4aR，7S，7aR)-3，4，7-三甲基六氢环戊二烯并[c]吡喃-1(3H)-酮。
8.一种制备权利要求1的化合物的方法，所述方法包括使荆芥酸与碱和格氏试剂接触。
9.权利要求8的方法，其中所述碱为非水碱。
10.权利要求8的方法，其中所述碱为格氏试剂。
11.权利要求8的方法，其中所述格氏试剂为烷基格氏试剂。
12.权利要求8的方法，其中所述格氏试剂为芳基格氏试剂。
13.权利要求8的方法，所述方法还包括通过使假荆芥内酯水合提供荆芥酸的步骤。
14.一种制备权利要求1的化合物的方法，所述方法包括使荆芥酸与格氏试剂接触，其中格氏试剂的量/摩尔荆芥酸大于1。
15.权利要求14的方法，其中所述格氏试剂为烷基格氏试剂。
16.权利要求14的方法，其中所述格氏试剂为芳基格氏试剂。
17.权利要求14的方法，所述方法还包括通过使假荆芥内酯水合提供荆芥酸的步骤。
18.一种包含权利要求1的化合物的物质的组合物。
19.一种驱逐一种或多种昆虫的方法，所述方法包括将所述昆虫暴露至权利要求1的化合物中。
20.权利要求19的方法，其中所述昆虫选自叮咬苍蝇、恙螨、跳蚤、蚊子、壁虱和白虱中的一个或多个成员。
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