CN1929858A - 因子Ⅶa治疗创伤的晚期并发症的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及因子VIIa或因子VIIa等效物在制备用于预防创伤患者中并发症的药物中的用途。
Description
发明领域
本发明涉及预防创伤患者中晚期并发症，或使创伤患者中并发症的严重性最小化。
发明背景
止血是一种复杂的生理学过程，其最终导致止血。这依赖于三个主要组分的适当的功能：血管(特别地内皮衬里)、凝血因子和血小板。一旦止血栓形成，纤维蛋白溶解系统的及时活化对预防进一步不必要的止血活化同等重要。该系统的任何机能失调(由于止血组分的数量减少或分子功能障碍或纤维蛋白溶解组分的活化增加)可导致临床出血，例如，举例来说严重性不同的出血素质。
在大多数生理情况下，止血是在损伤部位暴露组织因子(TF)之后，通过循环活化的凝血因子VII(FVIIa)与TF的相互作用而被激发的。只有在与TF形成络合物后，内源性FVIIa才变得蛋白水解活性。通常，TF在血管壁的深层表达，而且在损伤之后被暴露。这保证了凝血的高度局限活化，并防止弥散性凝血。TF似乎也以无活性形式存在，即所谓的加密TF。与活性TF相比，加密TF的调节仍然是未知的。
近年来，已在多种情况下例如，创伤、脓毒症、腹部手术，在循环血液中得到证实了TF。这些研究使用了基于免疫化学的方法来测定TF(ELISA)。这样的方法测定了活性的和无活性的TF两者以及与任意其他蛋白质(例如FVIIa、TFPI等等)络合的TF，并且因此并不表明所发现的TF有或没有活性。个别受试者正经历自发性胸脊柱侧凸的手术，一种与明显组织损伤有关的广泛手术创伤。另一项研究在较大整形外科手术(完全髋置换和膝置换)后在循环中没有证实任何TF，已知该整形外科手术与高频率的术后深部静脉血栓形成(DVT)有关。
研究表明，活化的重组体人因子VII(rFVIIa)与因子VIII或因子IX的抑制剂一起用于血友病A或B受试者中出血事件的治疗。当以高(药理学的)剂量给予时，rFVIIa能独立于TF与活化血小板结合并启动局部凝血酶生成，该局部凝血酶生成对于最初止血栓的形成是重要的。
在平民创伤受害者中，未控制的出血是死亡的主要原因(39％)。65％的死亡发生在入院后并且在创伤受试者中失血是15-40％医院死亡的原因。在有复杂肝脏损伤的受试者中，死亡率超过40％。在用血液制品输注与死亡率之间存在相关性。许多危急病创伤受试者具有与损伤严重性相关的极度凝血病。
这些受试者面对的未控制的威胁生命的出血和继发于输血、低体温和其它相关原因的获得性凝血病可能进一步导致所谓的晚期并发症，它包括肺栓塞、弥漫性血管内凝血(DIC)、急性心肌梗塞、脑血栓形成、多器官衰竭(MOF)、全身炎症反应综合征(SIRS)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，这些并发症明显地促进了创伤受害者的晚期死亡。
因此，在本领域中对用于急性治疗创伤以及用于预防和减弱晚期并发症的改进方法和组合物存在需求，所述晚期并发症由创伤本身和由用于治疗创伤受害者的常规用药程式引起。
发明概述
本发明提供了因子VIIa或因子VIIa等效物在制备用于预防或减弱创伤患者中晚期并发症的药物中的用途。使用所述药物的典型患者是那些遭受凝血病性出血的患者，包括，但不限于，经历了钝性创伤或穿透性创伤的患者。
在另一个实施方案中，所述药物用于减少晚期并发症的严重性。在一个实施方案中，晚期并发症包括下列的一种或多种：器官衰竭、肺栓塞(PE)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、弥漫性血管内凝血(DIC)、急性心肌梗死(AMI)、脑血栓形成(CT)、全身炎症反应综合征(SIRS)、感染、多器官衰竭(MOF)、急性肺损伤(ALI)，包括由这些并发症状中的一种或多种引起的死亡。
本发明还提供因子VIIa或因子VIIa等效物在制备药物中的用途，所述药物用于增加治疗开始后第20天，优选第30天患者的整体存活率。在另一个方面，本发明提供了因子VIIa或因子VIIa等效物在制备药物中的用途，所述药物用于减少开始治疗后从开始治疗(SOT)至第20天，优选第30天期间创伤患者的住院治疗天数，包括在重症监护室(ICU)中的天数、卧床的天数，和/或使用呼吸机的天数；或所述药物用于减少创伤患者死亡的危险。还在另一个方面，本发明提供了因子VIIa或因子VIIa等效物在制备药物中的用途，所述药物用于改善创伤患者的肺功能。在一个实施方案中，(i)在开始治疗时，给予患者200μg/kg量的因子VIIa或因子VIIa等效物；(ii)约1小时后，给予患者100μg/kg量的因子VIIa或因子VIIa等效物；和(iii)约2小时后，给予患者100μg/kg量的因子VIIa或因子VIIa等效物。
本发明还提供预防或减弱创伤的一种或多种晚期并发症的方法，该方法通过给予患者用于所述预防或减弱有效量的因子VIIa或因子VIIa等效物来进行。通常，患者经历了钝性创伤或穿透性创伤。
在一些实施方案中，在创伤性损伤发生的5个小时内进行最初的给药步骤。在一些实施方案中，有效量包括至少约150μg/kg的因子VIIa或相当量的因子VIIa等效物。在一些实施方案中，在开始治疗时，给予200μg/kg的因子VIIa或相当量的因子VIIa等效物的第一剂量，在开始治疗后1个或多个小时给予患者100μg/kg的因子VIIa或相当量的因子VIIa等效物的第二剂量。在一些实施方案中，在更后的时间，如，例如开始治疗后3个小时给予100μg/kg的因子VIIa或相当量的因子VIIa等效物的第三剂量。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括对患者给予一定量的第二凝血剂，该量增加所述因子VIIa或因子VIIa等效物的预防或减弱作用。优选地，第二凝血剂是凝血因子(包括，但不限于，因子VIII、因子IX、因子V、因子XI、因子XIII及其任意组合)或抗纤维蛋白溶解剂(包括，不限于，PAI-1、抑酶肽、ε-氨基己酸、氨甲环酸或其任意组合)。
本发明还提供减少创伤患者在创伤后住院天数的方法，该方法通过给予患者有效实现所述减少的量的因子VIIa或因子VIIa等效物来实施。
本发明还提供减少创伤患者在创伤后在重症监护室(ICU)中花费的天数的方法，该方法通过给予患者有效实现所述减少的量的因子VIIa或因子VIIa等效物来实施。
本发明还提供改善创伤患者的肺功能的方法，该方法通过给予患者有效实现所述改善的量的因子VIIa或因子VIIa等效物来实施。
本发明还提供减少创伤患者中发生急性肺损伤(ALI)和/或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的危险的方法，该方法通过给予患者有效实现所述减少的量的因子VIIa或因子VIIa等效物来实施。在一些实施方案中，本发明的方法减少从ALI发展到ARDS的危险。
本发明还提供减少创伤患者中发生弥散性血管内凝血(DIC)的危险的方法，该方法通过给予患者有效实现所述减少的量的因子VIIa或因子VIIa等效物来实施。
本发明还提供减少创伤患者中发生全身炎症反应综合征(SIRS)的危险的方法，该方法通过给予患者有效实现所述减少的量的因子VIIa或因子VIIa等效物来实施。
本发明还提供减少创伤患者中发生多器官衰竭(MOF)的危险的方法，该方法通过给予患者有效实现所述减少的量的因子VIIa或因子VIIa等效物来实施。
本发明还提供减少创伤患者死亡危险的方法，该方法通过给予患者有效实现所述减少的量的因子VIIa或因子VIIa等效物来实施。
本发明还提供在大多数创伤患者中预防或减弱创伤的一种或多种晚期并发症的方法，该方法通过以下步骤进行：(i)给予一组创伤患者有效实现预防或减弱的量的因子VIIa或因子VIIa等效物；以及(ii)观察在接受因子VIIa或因子VIIa等效物治疗的该组患者中创伤的一种或多种晚期并发症发生频率相对于未接受所述因子VIIa或因子VIIa等效物治疗的相同组患者预期的所述晚期并发症发生频率的减少。
附图说明
图1显示了在第一剂量的试验产品后，在48小时观察期内的RBC需要量的分布。
图2显示了在第一剂量的48小时内接受＞12单位RBC(等于包括8个预剂量(pre-dose)单位的＞20单位的RBC)在48小时存活的患者的百分比。
图3显示了钝性和穿透性创伤群体的存活曲线。
发明详述
本发明提供了可被有利地用于预防或减弱创伤患者在他们受伤后和/或作为可被用于治疗他们的损伤的医学干预的结果的晚期并发症的方法和组合物。该方法是通过以对于预防或减弱创伤的一种或多种晚期并发症有效的方式，给创伤患者施用因子VIIa或因子VIIa等效物来实施的。对于预防或减弱晚期并发症有效的方式可以包括施用预先确定量的因子VIIa或因子VIIa等效物，和/或应用特别的剂量方案、制剂、给药方式、与其他治疗的组合等等。本发明方法在预防创伤的晚期并发症中的功效可以使用一个或多个常规使用的晚期并发症的参数来评价(见下文)。可通过本发明方法预防，或其严重性可被减弱的晚期并发症，包括，但不限于，肺栓塞(PE)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、弥漫性血管内凝血(DIC)、急性心肌梗塞(AMI)、脑血栓形成(CT)、全身炎症反应综合征(SIRS)、感染、多器官衰竭(MOF)和急性肺损伤(ALI)，其包括由这些症状中的一个或多个引起的死亡。
患者选择：
通过使用本发明的方法可以受益的患者包括，但不限于，遭受钝性创伤和/或穿透性创伤的患者。钝性创伤包括钝性损伤，例如，举例来说，由交通事故或坠落引起的那些，其可能导致肝脏损伤、多处骨折、脑挫伤，以及脾、肺或膈撕裂的一种或多种损伤。当与穿透性创伤比较时，钝性创伤通常伴有更广泛的组织损害，并因此更多的小血管出血。穿透性创伤包括穿透性损伤，例如，举例来说，射击伤或刺伤引起的那些，其可能导致下腔静脉的穿透、肝脏损害、肺损伤、对前列腺的损伤、膀胱撕裂伤、胸撕裂伤和肝脏撕裂伤，以及对骨盆或胸的创伤。
创伤可以引起对较大血管和较小血管的损伤，以及随后较大血管和较小血管的出血。在大多数创伤病例中，过多的或大量的出血表现为需要手术治疗的血管出血(手术出血)与小血管的弥散未控制的出血(凝血病性出血)的组合。此外，尽管用手术操作、包扎和较大血管的栓塞进行干预，但接受大量输血的创伤受试者经常遭受凝血病并继续大量出血。
出血指的是血液从循环系统的任何组分中外渗并且包含与创伤有关的任何出血(包括，但不限于，过多的、未控制的出血，也就是，出血)。在一系列的实施方案中，过多的出血由钝性损伤引起；在另一系列的实施方案中，它由穿透性损伤引起。在一系列的实施方案中，损伤是对肝脏、脾脏、肺、膈、头，包括脑的损伤。在另一系列的实施方案中，损伤是对下腔静脉的损伤，肝脏损害、肺损伤、对前列腺的损伤、膀胱撕裂伤、胸腔撕裂伤和肝脏撕裂伤、骨盆或胸部的损伤，或头，包括脑的损伤。
在创伤中凝血病是多因素的，包括由凝血和纤维蛋白溶解的系统性活化引起的类似DIC的凝血异常；过多的纤维蛋白溶解，在一些创伤受试者中其在第一天可能是明显的；以及由过多的流体施用引起的稀释性凝血病。一些流体，例如羟乙基淀粉(HES)制剂可以直接损害凝血。大量输血综合征导致凝血因子的耗尽和血小板功能的损害。低体温引起更低的凝血级联的酶活性和血小板功能不良。代谢异常，例如酸中毒同样损害凝血，特别是当与低体温联合在一起时。
需要根据本发明治疗的患者的非限制性例子包括那些表现出下列情况中的一个或多个的患者：
·由凝血和纤维蛋白溶解的系统性活化引起的类似DIC的凝血异常
·过多的纤维蛋白溶解
·由过多的流体治疗引起的稀释性凝血病，包括，但不限于，与正常混合血液的血小板计数和血小板活性比较，有限的血小板数量和/或受损的血小板功能
·羟乙基淀粉(HES)制剂的接受
·低体温，包括体温低于大约37℃，例如，举例来说，低于大约36℃，低于大约35℃，低于大约34℃
·代谢异常的至少一个指征，包括，但不限于，血液pH低于大约7.5的酸中毒，例如，举例来说，低于大约7.4，低于大约7.3，低于大约7.2，或低于大约7.1。
本发明的方法可被有利地应用于遭受钝性和/或穿透性创伤的任何患者，该创伤如果遗留而未予治疗，将导致明显的失血，例如，举例来说，超过患者总血容量的10％(丢失超过血容量的40％立即威胁生命)。正常的血容量表现为成人理想体重的大约7％和儿童理想体重的大约8-9％。
在一系列的实施方案中，根据本发明治疗的患者是那些在他们创伤性损伤时间和施用因子VIIa或因子VIIa等效物时间之间，接受了小于大约10单位的全血(WB)，浓缩红细胞(pRBC)，或新鲜冷冻血浆(FFP)的患者。1单位的WB典型地包含大约450ml血液和63ml常规的抗凝血剂/防腐剂(有36-44％的血细胞比容)。1单位的pRBC典型地包含200-250ml红细胞、血浆和常规抗凝血剂/防腐剂(有70-80％的血细胞比容)。在其它的实施方案中，根据本发明治疗的患者接受了小于大约8单位的WB、pRBC或FFP，例如，举例来说，小于大约5单位，或小于大约2单位，或在施用因子VIIa或因子VIIa等效物之前没有接受任何血液产品和/或容量替代产品。
在一系列的实施方案中，根据本发明治疗的患者未患有出血障碍，无论是先天的还是获得性的，例如，举例来说，血友病A、B或C。
在本发明不同的实施方案中，如果患者接受了10单位或更多PRBC的输血，例如，举例来说，超过15、20、25或30单位，或如果患者被诊断患有先天性出血障碍，则可将他们排除在治疗之外。
因子VIIa和因子VIIa等效物：
在实践本发明中，可以使用在被给予创伤患者时预防晚期并发症有效的任何VIIa因子或因子VIIa等效物。在一些实施方案中，因子VIIa是人因子VIIa，如，举例来说，在美国专利No.4,784,950中所公开的(野生型因子VII)。术语“因子VII”意指包含以其未切割(酶原)形式的因子VII多肽，以及经过蛋白水解处理以产生其各自生物活性形式的那些，该生物活性形式可被命名为因子VIIa。典型地，因子VII是在152和153残基之间进行切割以产生因子VIIa。
因子VIIa等效物包括，但不限于，因子VII多肽，其相对于人因子VIIa已经过化学修饰，和/或相对于人因子VIIa包含一个或多个氨基酸序列变化。这类等效物相对于人因子VIIa可以表现出不同的特性，包括稳定性、磷脂结合、改变的比活性等等。
在一系列的实施方案中，因子VIIa等效物包括表现出至少大约10％，优选地至少大约30％，更优选地至少大约50％，和最优选地至少大约70％的人因子VIIa的特异生物学活性的多肽。为了本发明的目的，因子VIIa生物学活性可以通过使用因子VII缺乏的血浆和促凝血酶原激酶，测量制备物促进血液凝固的能力进行量化，如，例如，在美国专利No.5,997,864中所描述。在该分析中，将生物学活性表示为相对于对照样品凝血时间的减少，并且通过与含有1单位/ml因子VII活性的混合人血清标准品比较，将其转变为“因子VII单位”。可替代地，因子VIIa生物学活性可以通过下列方面进行量化：(i)测量因子VIIa或因子VIIa等效物在含有包埋于脂质膜中的TF和因子X的系统中生产因子Xa的能力(Persson等人，J.Biol.Chem.272：19919-19924，1997)；(ii)测量因子X在含水系统中的水解(见下面的实施例5)；(iii)使用基于表面细胞质团(plasmon)共振的仪器测量因子VIIa或因子VIIa等效物与TF的物理结合(Persson，FEBSLetts.413：359-363，1997)和(iv)通过因子VIIa和/或因子VIIa等效物测量合成底物的水解。
因子VII等效物的例子包括，但不限于，野生型因子VII、L305V-FVII、L305V/M306D/D309S-FVII、L305I-FVII、L305T-FVII、F374P-FVII、V158T/M298Q-FVII、V158D/E296V/M298Q-FVII、K337A-FVII、M298Q-FVII、V158D/M298Q-FVII、L305V/K337A-FVII、V158D/E296V/M298Q/L305V-FVII、V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII、V158D/E296V/M298Q/L305V/K337A-FVII、K157A-FVII、E296V-FVII、E296V/M298Q-FVII、V158D/E296V-FVII、V158D/M298K-FVII、和S336G-FVII、L305V/K337A-FVII、L305V/V158D-FVII、L305V/E296V-FVII、L305V/M298Q-FVII、L305V/V158T-FVII、L305V/K337A/V158T-FVII、L305V/K337A/M298Q-FVII、L305V/K337A/E296V-FVII、L305V/K337A/V158D-FVII、L305V/V158D/M298Q-FVII、L305V/V158D/E296V-FVII、L305V/V158T/M298Q-FVII、L305V/V158T/E296V-FVII、L305V/E296V/M298Q-FVII、L305V/V158D/E296V/M298Q-FVII、L305V/V158T/E296V/M298Q-FVII、L305V/V158T/K337A/M298Q-FVII、L305V/V158T/E296V/K337A-FVII、L305V/V158D/K337A/M298Q-FVII、L305V/V158D/E296V/K337A-FVII、L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII、L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A-FVII、S314E/K316H-FVII、S314E/K316Q-FVII、S314E/L305V-FVII、S314E/K337A-FVII、S314E/V158D-FVII、S314E/E296V-FVII、S314E/M298Q-FVII、S314E/V158T-FVII、K316H/L305V-FVII、K316H/K337A-FVII、K316H/V158D-FVII、K316H/E296V-FVII、K316H/M298Q-FVII、K316H/V158T-FVII、K316Q/L305V-FVII、K316Q/K337A-FVII、K316Q/V158D-FVII、K316Q/E296V-FVII、K316Q/M298Q-FVII、K316Q/V158T-FVII、S314E/L305V/K337A-FVII、S314E/L305V/V158D-FVII、S314E/L305V/E296V-FVII、S314E/L305V/M298Q-FVII、S314E/L305V/V158T-FVII、S314E/L305V/K337A/V158T-FVII、S314E/L305V/K337A/M298Q-FVII、S314E/L305V/K337A/E296V-FVII、S314E/L305V/K337A/V158D-FVII、S314E/L305V/V158D/M298Q-FVII、S314E/L305V/V158D/E296V-FVII、S314E/L305V/V158T/M298Q-FVII、S314E/L305V/V158T/E296V-FVII、S314E/L305V/E296V/M298Q-FVII、S314E/L305V/V158D/E296V/M298Q-FVII、S314E/L305V/V158T/E296V/M298Q-FVII、S314E/L305V/V158T/K337A/M298Q-FVII、S314E/L305V/V158T/E296V/K337A-FVII、S314E/L305V/V158D/K337A/M298Q-FVII、S314E/L305V/V158D/E296V/K337A-FVII、S314E/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII、S314E/L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A-FVII、K316H/L305V/K337A-FVII、K316H/L305V/V158D-FVII、K316H/L305V/E296V-FVII、K316H/L305V/M298Q-FVII、K316H/L305V/V158T-FVII、K316H/L305V/K337A/V158T-FVII、K316H/L305V/K337A/M298Q-FVII、K316H/L305V/K337A/E296V-FVII、K316H/L305V/K337A/V158D-FVII、K316H/L305V/V158D/M298Q-FVII、K316H/L305V/V158D/E296V-FVII、K316H/L305V/V158T/M298Q-FVII、K316H/L305V/V158T/E296V-FVII、K316H/L305V/E296V/M298Q-FVII、K316H/L305V/V158D/E296V/M298Q-FVII、K316H/L305V/V158T/E296V/M298Q-FVII、K316H/L305V/V158T/K337A/M298Q-FVII、K316H/L305V/V158T/E296V/K337A-FVII、K316H/L305V/V158D/K337A/M298Q-FVII、K316H/L305V/V158D/E296V/K337A-FVII、K316H/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII、K316H/L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A-FVII、K316Q/L305V/K337A-FVII、K316Q/L305V/V158D-FVII、K316Q/L305V/E296V-FVII、K316Q/L305V/M298Q-FVII、K316Q/L305V/V158T-FVII、K316Q/L305V/K337A/V158T-FVII、K316Q/L305V/K337A/M298Q-FVII、K316Q/L305V/K337A/E296V-FVII、K316Q/L305V/K337A/V158D-FVII、K316Q/L305V/V158D/M298Q-FVII、K316Q/L305V/V158D/E296V-FVII、K316Q/L305V/V158T/M298Q-FVII、K316Q/L305V/V158T/E296V-FVII、K316Q/L305V/E296V/M298Q-FVII、K316Q/L305V/V158D/E296V/M298Q-FVII、K316Q/L305V/V158T/E296V/M298Q-FVII、K316Q/L305V/V158T/K337A/M298Q-FVII、K316Q/L305V/V158T/E296V/K337A-FVII、K316Q/L305V/V158D/K337A/M298Q-FVII、K316Q/L305V/V158D/E296V/K337A-FVII、K316Q/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII、和K316Q/L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A-FVII。
在一些实施方案中，因子VII等效物是V158D/E296V/M298Q-FVII。
制备物和制剂：
本发明包括因子VIIa或因子VIIa等效物的治疗施用，其采用包含因子VIIa的制备物的制剂来实现。如本申请中所用的，“因子VII制备物”指的是多个因子VIIa多肽或因子VIIa等效多肽，包括变体和化学修饰的形式，其已从合成它们的细胞中被分离出来，不论是计划用于合成因子VIIa或因子VIIa等效物的起源细胞或重组细胞。
通过本领域中已知的任一方法，可实现从其来源细胞中分离多肽，所述方法包括，但不限于，从贴壁细胞培养物中取出含有所需产物的细胞培养基；离心或过滤以去掉非贴壁细胞等。
任选的是，可进一步纯化因子VII多肽。使用本领域中已知的任何方法可实现纯化，所述方法包括，但不限于，诸如在抗因子VII抗体柱上的亲和色谱法(参见，例如，Wakabayashi等，J.Biol. Chem.261：11097，1986；和Thim等，Biochem.27：7785，1988)；疏水相互作用色谱法；离子交换色谱法；大小排阻色谱法；电泳方法(例如，制备型等电聚焦(IEF))，差别溶解度(例如，硫酸铵沉淀)，或萃取等。参见，一般地，Scopes，Protein Purification，Springer-Verlag，New York，1982；和Protein Purification，J.C.Janson和Lars Ryden，编辑，VCH出版商，New York，1989。纯化后，制备物优选含有小于约10％重量，更优选小于约5％并最优选小于约1％的来自宿主细胞的非因子VII蛋白质。
可使用因子XIIa或具有胰蛋白酶样特异性的其它蛋白酶，例如，因子IXa、激肽释放酶、因子Xa和凝血酶，通过蛋白酶剪切活化因子VII和因子VII相关多肽。参见，例如，Osterud等，Biochem.11：2853(1972)；Thomas，美国专利No.4,456,591；和Hedner等，J.Clin.Invest.71：1836(1983)。另外，因子VII可通过将其通过诸如MonoQ(Pharmacia)等的离子交换色谱柱而被活化。所得的活化因子VII可按下文所述进行配制和施用。
用于本发明中的药物组合物或制剂包含与药学上可接受的载体，优选含水载体或稀释剂结合(优选溶解在其中)的因子VIIa制备物。可使用多种含水载体，例如水、缓冲水、0.4％盐水、0.3％甘氨酸等。本发明的制备物也可配制成脂质体制剂，用于递送或者靶向到损伤的部位。例如，在美国专利No.4,837,028、4,501,728和4,975,282中一般地描述了脂质体制剂。所述组合物可按常规的、熟知的灭菌技术进行灭菌。可以包装所得到的水溶液备用或者在无菌条件下过滤并冻干，在给药前将该冻干制剂与无菌水溶液合并。
所述组合物可含有药学上可接受的辅助物质或助剂，其包括，但不限于，pH调节剂和缓冲剂和/或张力调节剂，例如乙酸钠、乳酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙等。
治疗方案：
在实践本发明中，可以将因子VIIa或因子VIIa等效物作为单剂量给予患者，所述单剂量包含用于预防或治疗晚期并发症的单剂量有效量，或以阶段系列的剂量给予患者，该系列的剂量一起含有用于预防或治疗晚期并发症的有效量。因子VIIa或因子VIIa等效物的有效量(参见下文)指的是当以单剂量或以多剂量的集合，或作为任何其它类型的所定义的治疗方案的一部分被施用时，在结果上产生可测量的统计学改进的因子VIIa或等效物的量，如通过至少一种与创伤的晚期并发症的有关的临床参数证明(参见下文)。当给予因子VIIa等效物时，通过比较因子VIIa等效物和因子VIIa的促凝活性，并与因子VIIa的预定有效剂量成比例地调节给予的量，可确定有效量。
根据本发明的因子VIIa或因子VIIa等效物的施用，优选在发生创伤性损伤后的6个小时内开始，例如，在4个小时内，在2个小时内或在1个小时内。
单剂量的给予指的是如在少于约5分钟的时间内作为一次剂量给予全部剂量的因子VIIa或因子VIIa等效物。在一些实施方案中，给药发生在少于2.5分钟的时间内，在一些实施方案中，少于约1分钟。通常，单剂量有效量包含至少约40μg/kg的人因子VIIa或相当量的因子VIIa等效物，如至少约50μg/kg、75μg/kg或90μg/kg，或至少150μg/kg的因子VIIa。
在一些实施方案中，根据本发明给予单剂量的因子VIIa或因子VIIa等效物后，患者在至少约15分钟的间隔内不再接受因子VIIa或因子VIIa等效物。在一些实施方案中，给药后间隔是至少约30分钟，如至少约45分钟、至少约1小时、至少约1.5小时或至少2小时。
在其它实施方案中，根据以下的方案患者接受因子VIIa或因子VIIa等效物：(i)患者接受包含至少约40μg/kg的第一剂量的因子VIIa或因子VIIa等效物；(ii)在至少约30分钟时间后，给予包含至少约40μg/kg的第二剂量的因子VIIa或因子VIIa等效物；并且(iii)从给予第二剂量起至少约30分钟的时间后，给予包含至少约40μg/kg的第三剂量的因子VIIa或因子VIIa等效物。给予第三剂量后至少约30分钟后，患者可以再接受包含至少约40μg/kg的另外(第四)剂量的因子VIIa或因子VIIa等效物。
在其它的实施方案中，第一剂量的因子VIIa或因子VIIa等效物含有至少约100μg/kg，如至少约150μg/kg或至少约200μg/kg；在其它的实施方案中，第二剂量的因子VIIa或因子VIIa等效物含有至少约75μg/kg，如至少约90μg/kg；在其它的实施方案中，第三(并任选第四)剂量的因子VIIa或因子VIIa等效物含有至少约75μg/kg，如至少约90μg/kg。
在一个实施方案中，第一剂量含有约200μg/kg，第二剂量含有约100μg/kg，第三(并任选第四)剂量含有约100μg/kg。
在其它的实施方案中，患者在从第一次给药起至少约45分钟的时间后，如约至少1小时后，至少约1.5小时，至少约2小时，至少约2.5小时或至少约3小时，接受第二剂量的因子VIIa或因子VIIa等效物。
在其它的实施方案中，患者在从前次给药起至少约45分钟的时间后，如约至少1小时，至少约1.5小时，至少约2小时，至少约2.5小时或至少约3小时后，接受第三(并任选第四)剂量的因子VIIa或因子VIIa等效物。
在一个实施方案中，患者接受包含约200μg/kg的第一剂量；在约1小时后，患者接受包含约100μg/kg的第二剂量，并且从第一剂量起约3小时后，患者接受包含约100μg/kg的第三剂量。
下表说明了本发明的不同非限制性实施方案：
| 受伤后时间 | 第一剂量 | 至第二剂量的时间 | 第二剂量(任选的) | 至第三剂量的时间 | 第三剂量(任选的) | 另外的剂量 |
| 0-≤1h | ＞40mcg/kg | 0-1h | ＞40mcg/kg | 0-1h | ＞40meg/kg | 按需要 |
| 1-2h | 1-2h | |||||
| ≥3h | ≥3h | |||||
| 100mcg/kg | 0-1h | 50-100mcg/kg | 0-1h | 50-100mcg/kg | ||
| 1-2h | 1-2h | |||||
| ≥3h | ≥3h | |||||
| ≥150mcg/kg | 0-1h | 50-100mcg/kg | 0-1h | 50-100mcg/kg | ||
| 1-2h | 1-2h | |||||
| ≥3h | ≥3h | |||||
| ＞1-≤3h | ＞40mcg/kg | 0-1h | ＞40mcg/kg | 0-1h | ＞40mcg/kg | 按需要 |
| 1-2h | 1-2h | |||||
| ≥3h | ≥3h | |||||
| 100mcg/kg | 0-1h | 50-100mcg/kg | 0-1h | 50-100mcg/kg | ||
| 1-2h | 1-2h |
| ≥3h | ≥3h | |||||
| ≥150mcg/kg | 0-1h | 50-100mcg/kg | 0-1h | 50-100mcg/kg | ||
| 1-2h | 1-2h | |||||
| ≥3h | ≥3h | |||||
| ＞3-＜6 | ＞50mcg/kg | 0-1h | ＞50mcg/kg | 0-1h | ＞50mcg/kg | 按需要 |
| 1-2h | 1-2h | |||||
| ≥3h | ≥3h | |||||
| 100mcg/kg | 0-1h | 50-100mcg/kg | 0-1h | 50-100mcg/kg | ||
| 1-2h | 1-2h | |||||
| ≥3h | ≥3h | |||||
| ≥150mcg/kg | 0-1h | 50-100mcg/kg | 0-1h | 50-100mcg/kg | ||
| 1-2h | 1-2h | |||||
| ≥3h | ≥3h | |||||
| ＞6-＜12h | ＞50mcg/kg | 0-1h | ＞50mcg/kg | 0-1h | ＞50mcg/kg | 按需要 |
| 1-2h | 1-2h | |||||
| ≥3h | ≥3h | |||||
| 100mcg/kg | 0-1h | 50-100mcg/kg | 0-1h | 50-100mcg/kg | ||
| 1-2h | 1-2h | |||||
| ≥3h | ≥3h | |||||
| ≥150mcg/kg | 0-1h | 50-100mcg/kg | 0-1h | 50-100mcg/kg | ||
| 1-2h | 1-2h | |||||
| ≥3h | ≥3h | |||||
| ＞12h | ＞50mcg/kg | 0-1h | ＞50mcg/kg | 0-1h | ＞50mcg/kg | 按需要 |
| 1-2h | 1-2h | |||||
| ≥3h | ≥3h | |||||
| 100mcg/kg | 0-1h | 50-100mcg/kg | 0-1h | 50-100mcg/kg | ||
| 1-2h | 1-2h | |||||
| ≥3h | ≥3h | |||||
| ≥150mcg/kg | 0-1h | 50-100mcg/kg | 0-1h | 50-100mcg/kg | ||
| 1-2h | 1-2h | |||||
| ≥3h | ≥3h |
应当理解的是，因子VIIa或因子VIIa等效物的有效量以及总的剂量方案，可以根据患者止血状态发生变化，其依次可以用一个或多个临床参数来反映，包括，例如循环凝血因子的相对水平、丢失血的量、出血的速度、血细胞比容等等。进一步应当理解的是，有效量可通过本领域的普通技术人员用常规试验，通过构建数值的矩阵并测试矩阵中的不同点来测定。
例如，在一系列的实施方案中，本发明包括(i)给予第一剂量的因子VIIa或因子VIIa等效物；(ii)在预定的时间后评价患者的凝血状态；并且(iii)基于评价结果，如果必要的话，给予另外剂量的因子VIIa或因子VIIa等效物。可重复步骤(ii)和(iii)直到取得令人满意的止血。
根据本发明，因子VIIa或因子VIIa等效物可以任何有效的途径给予，包括，但不限于，静脉内、肌肉内、皮下、粘膜以及肺的给药途径。优选地，通过静脉内途径给药。
联合治疗：
本发明包括另外的药剂协同因子VIIa或因子VIIa等效物的联合给药。在一些实施方案中，另外的药剂包括凝血剂，包括，但不限于，凝血因子如因子VIII、因子IX、因子V、因子XI或因子XIII；或者是血纤蛋白溶解系统的抑制剂，如PAI-1、抑肽酶、ε-氨基己酸或氨甲环酸。
应当理解，在把含因子VIIa和其它药剂的组合给药的实施方案中，因子VIIa或因子VIIa等效物的剂量可以独立地包含有效量，并且另外的药剂可以进一步增加对患者的治疗益处。可替代地，因子VIIa或因子VIIa等效物和第二药剂的联合可一起包含预防与创伤有关的晚期并发症的有效量。还应当理解，有效量可以在特定的治疗方案，包括例如给药的时间和次数、给药的模式、制剂等上下文中进行定义。
治疗的结果：
本发明提供预防和/或减弱创伤的一种或多种晚期并发症的方法和组合物。晚期并发症包括，但不限于，肺栓塞(PE)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、弥漫性血管内凝血(DIC)、急性心肌梗死(AMI)、脑血栓形成(CT)、全身炎症反应综合征(SIRS)、感染、多器官衰竭(MOF)、急性肺损伤(ALI)，包括由这些并发症状的一种或多种引起的死亡。
在实践本发明中，晚期并发症可采用常规方法，例如本申请中表1至5中描述的分数进行评价。根据本发明，从开始治疗起至少约20天可进行评价，如从开始治疗起至少约30天、至少约35天或至少约40天。
器官损害或器官衰竭包括，但不限于，肾、肺、肾上腺、肝脏、肠、心血管系统和/或止血系统的结构损害和/或器官机能损害。器官损害的例子包括，但不限于，器官的形态/结构损害和/或功能损害，例如因肺清除损害或肺交换机制损害或肺泡-毛细管膜损害造成的蛋白质(如表面活性物质)或流体的累积。术语“器官损伤”，“器官损害”和“器官衰竭”可以互换使用。一般说来，器官损害导致器官衰竭。器官衰竭指的是：与正常、健康人的相应器官的平均、正常功能相比，器官功能有所减弱。器官衰竭可以是功能稍微减弱(如为正常功能的80-90％)或功能大幅度减弱(如为正常功能的10-20％)；减弱也可以是器官功能完全衰竭。器官衰竭包括，但不限于，例如因组织坏死、损失肾小球(肾)、血纤蛋白沉积、出血、水肿或炎症造成的生物机能(例如尿排泄量)减小。器官损害包括，但不限于，组织坏死、损失肾小球(肾)、血纤蛋白沉积、出血、水肿或炎症。
肺损害包括，但不限于，肺的形态/结构损害和/或机能损害，例如因肺清除损害或肺交换机制损害或肺泡-毛细管膜损害造成的蛋白质(如表面活性物质)或流体的积累。术语“肺损伤”，“肺损害”和“肺衰竭”可以互换使用。
检测器官功能和效率的方法和用于这种检测的适当生化或临床参数是熟练的临床医生所熟知的。
器官功能的标志或生化参数是例如：
呼吸：PaO2/FiO2比率
凝血：血小板
肝脏：胆红素
心血管：血压和对血管加压处理的需求
肾：肌酸酐和尿排泄量
其它临床评估可包括不用呼吸机的天数，未出现器官衰竭的天数，未进行血管加压处理的天数，SOFA评分和肺损伤评分评价以及生命体征。
检测凝血病或炎症的方法也是熟练的临床医生所熟知的。凝血病或炎症的标志是例如：PTT、血纤蛋白原耗尽、TAT复合物升高、ATIII活性、IL-6、IL-8或TNFR-1。
慢性器官损害包括，但不限于，可因ARDS导致的长期损害。这一残留的损害，特别是肺力学的损害可包括，但不限于，一氧化碳扩散能力的轻微受限、阻塞、受损，或运动时的气体-交换异常，伴随着持续血氧过少的纤维化肺泡炎，肺泡无效空间增加，肺泡或肺顺应性进一步降低。因肺-毛细管床闭塞而造成的肺高压可以是严重的并导致右室衰竭。
在本发明的上下文中，预防包括，但不限于，减弱、消除、最小化、减轻或缓解与创伤有关的晚期并发症的一种或多种症状或病症，包括，但不限于，预防已遭受某种程度器官衰竭和/或损害的器官进一步损害和/或衰竭，以及预防在给药时尚未遭受器官衰竭和/或损害的其它器官发生损害和/或衰竭。所述症状或病症的例子包括，但不限于，例如肺、肾、肾上腺、肝脏、肠、心血管系统和/或止血系统这些器官的形态/结构损害和/或功能损害。这样的症状或病症的例子包括，但不限于，对器官的形态/结构损害和/或功能损害，例如，但不限于，因肺清除损害或肺交换机制损害或肺泡-毛细管膜损害、尿排泄量减少(肾)、组织坏死、损失肾小球(肾)、血纤蛋白沉积、出血、水肿或炎症而造成的蛋白质(如表面活性物质)或流体的积累。
器官衰竭或损害的减轻包括通过所述器官的至少一个众所周知的功能标记进行测定的，与未根据本发明被治疗的创伤患者中发现的相应值比较，器官功能上的任何改善(参见表1-4)。
预防还包括防止急性肺损伤(ALI)发展成为ARDS。通过以下标准定义ALI(Bernard等，Am.J.Respir.Crit.Care Med 149：818-24，1994)：急性发作；胸部放射摄影呈现两侧浸润；肺-动脉契压≤18mmHg或缺乏左房高压的临床证据；和PaO2:FiO2≤300。通过以下标准定义ARDS(Bernard等，Am.J.Respir.Crit.Care Med 149：818-24，1994)：急性发作；胸部放射摄影呈现两侧浸润；肺-动脉契压≤18mmHg或缺乏左房高压的临床证据；PaO2:FiO2≤200；(PaO2表示动脉氧分压，FiO2表示吸入氧分数)。
晚期并发症的量度：
以下是非限制性的评价创伤的晚期并发症的发病率和严重性的方法的实例：
1、格拉斯哥昏迷分数测定如下：
| 格拉斯哥昏迷量表 | ||
| 眼睁开(E) | 言语反应(V) | 运动反应(M) |
| 4＝自发的 | 5＝正常交谈 | 6＝正常 |
| 3＝对声音 | 4＝失定向的交谈 | 5＝定位于疼 |
| 2＝对疼 | 3＝词，但是不连贯 | 4＝对疼收缩 |
| 1＝无 | 2＝没有词，仅是声音 | 3＝去皮质体位 |
| 1＝无 | 2＝去大脑状 | |
| 1＝无 | ||
| 总分＝E+V+M | ||
正常＝15
植物性的＝0
2、多器官衰竭(MOF)分数测定如下：
多器官衰竭分数
| 多器官衰竭 4或大于4的MOF分数 | ||||
| 0级 | 1级功能障碍 | 2级功能障碍 | 3级功能障碍 | |
| 肺a | 正常 | ARDS分数＞5 | ADRS分数＞9 | ARDS分数＞13 |
| 肾 | 正常 | 肌酸酐＞1.8mg/dL | 肌酸酐＞2.5mg/dL | 肌酸酐＞5mg/dL |
| 肝b | 正常 | 胆红素＞2mg/dL | 胆红素＞4mg/dL | 胆红素＞8mg/dL |
| 心c | 正常 | 最小变力 | 适度变力 | 高变力 |
| aARDS分数＝A+B+C+D+E，PCWP≤18cm H2O，或没有预期高PCWP的临床环境。b胆道阻塞和消退的血肿除外。c心指数＜3.0L/分/m2，需要变力支持。最小的剂量，多巴胺或多巴酚丁胺＜5μg/kg/分；中等剂量，多巴胺或多巴酚丁胺5-15μg/kg/分；高剂量，大于上述药剂的中等剂量。 | ||||
健康＝0
严重＝15
3、ARDS分数测定如下
| ARDS分数 | |
| A.通过平板胸部X线摄影的肺部发现物0＝正常1＝弥漫性，轻度间隙标记/不透明度3＝弥漫性，中度空隙实变4＝弥漫性，重度空隙实变 | D.正呼气压(cm H2O)0＝＜61＝6-92＝30-393＝14-174＝＞17 |
| B.低血氧-Pao2/Fio2(mm Hg)0＝正常1＝175-2502＝125-1743＝80-1244＝＜80 | E.静态顺应性(mL/cmH2O)0＝＞501＝40-502＝30-393＝20-294＝＜20 |
| C.分钟通气量(L/分)0＝＜111＝＜11-132＝＜14-163＝＜17-204＝＞20 | |
正常＝0
严重＝20
4、SIRS分数测定如下：
全身炎症反应综合征分数
| 对每个受试者计算的SIRS分数(1-4) |
| 存在的每个组分各1分·发烧或低体温·呼吸急促·心动过速·白细胞增多 |
| 当符合下列一种或多种标准就存在SIRS·体温大于38℃或小于36℃·心率大于每分钟90次搏动·呼吸率大于每分钟20次呼吸或PaCO2小于32·白血细胞计数大于12,000/mm3或少于4,000/mm3或存在10％的带状物 |
正常＝0
严重＝4
5、DIC测量如下
DIC
| 术语： | 定义： |
| 弥散性血管内凝血 | 临床病史：强烈的凝血刺激和休克(感染、创伤、组织损害、手术)后的出血。血液检验：血纤蛋白原≤150mg/dL，血小板计数＜150,000//mm3或从最后的瓣膜滴了100,000/mm3D-二聚体＞500μg/L |
在一系列的实施方案中，本发明的实施产生一种或多种以下的临床结果：
·当在开始治疗后20天测量时，格拉斯哥昏迷分数大于约9。
·当在开始治疗后30天测量时，格拉斯哥昏迷分数大于约11。
·当在开始治疗后40天测量时，格拉斯哥昏迷分数大于约13；
·当在开始治疗后20天测量时，MOF分数小于约4；
·当在开始治疗后30天测量时，MOF分数小于约3；
·当在开始治疗后40天测量时，MOF分数小于约2；
·当在开始治疗后20天测量时，ARDS分数小于约8；
·当在开始治疗后30天测量时，ARDS分数小于约6；
·当在开始治疗后40天测量时，ARDS分数小于约4；
·当在开始治疗后20天测量时，SIRS分数小于约3；
·当在开始治疗后30天测量时，SIRS分数小于约2；
·当在开始治疗后40天测量时，SIRS分数小于约1；
·以上任何的格拉斯哥昏迷分数、MOF分数、ARDS分数和/或SIR分数的组合。
治疗的其它指数：
本发明方法的功效还可用其它临床参数进行评估，包括，但不限于，相对于还没有被给予本发明的因子VIIa或因子VIIa等效物的相似的患者，以下参数中的任意一种或多种的减小：需要给予的血液、血浆、红细胞、浓缩的红细胞或容量替代产品的单位的减少；遭受创伤后住院天数的减少，包括患者在重症监护室(ICU)花费的天数的减少和所需某些干预(如，呼吸机)的天数的减少。结果的非限制性实例包括：(i)需要给予的血液、血浆、红细胞、浓缩的红细胞或容量替代产品的单位的减少了约2单位、4单位或6单位；(ii)在ICU中的天数减少了约1天、2天或4天；(iii)上呼吸机的天数减少了1天、2天或4天；(iv)住院的总天数减少了2天、4天或8天。
以下实施例将作为本发明的非限制性说明。
实施例1：向创伤受害者给予因子VIIa
进行以下的研究是为了评价作为严重创伤的出血控制的辅助治疗的重组活化凝血因子VII(rFVIIa，NovoSeven)的功效和安全性。
方法
多中心的、随机的、双盲试验比较rFVIIa和安慰剂。在输入8单位的红细胞(RBC)后的时间0、1和3小时处，以3次i.v.注射(200、100和100μg/kg)给予研究产品。患者在给药后监测48小时，30天随访。全程给予标准的当地医院治疗。钝性创伤和穿透性创伤分别分析。
结果
就整体而言，分析了143个钝性创伤患者和134穿透性创伤患者。在患有钝性创伤的患者(损伤严重性分数均值±SD：33±13)中，与安慰相比，在rFVIIa组存在给药48小时内(最初的终点)减少RBC输入的趋向，当对48小时内死亡的患者进行调节时(p＝0.07)。排除已死亡的患者，RBC的减少是显著的(p＝0.02)。特别地，rFVIIa组中较少的患者接受了大量的输血(＞20RBC单位)。观察到在钝性创伤中用rFVIIa的患者较少具有预先定义危急的并发症(表)。对于穿透性创伤的患者，输血的结果是相似的，但是没有统计学上的意义。血栓栓塞发作的数目在治疗组之间是相似的。
结论
在高危创伤群体中，rFVIIa表现出良好的安全性特征。在钝性创伤中使用rFVIIa，RBC的需求量显著地减少。减少并发症的倾向使得有充分理由进行进一步研究。
表：30天内的具有危急事件的患者(钝性创伤组)
| 安慰剂(N＝74) | rFVIIa(N＝69) | |
| 多器官衰竭急性呼吸窘迫综合征死亡不在ICU中的时间不用呼吸机的时间 | 7(9％)12(16％)22(30％)均值10.5天均值13.7天 | 3(4％)3(4％)17(25％)均值12.6天均值15.4天 |
钝性创伤的结果表明，与接受常规治疗的患者相比，用NovoSeven治疗的患者具有较少的并发症，在重症监护室中花费更少的时间，还表明在用NovoSeven治疗的那组，总体死亡率更低。
实施例2：与标准治疗联合使用的因子VIIa在创伤治疗中的功效
在患有严重的钝性创伤和/或穿透性创伤损伤的受试者中进行多中心的、随机的、双盲、平行组、安慰剂对照试验。招募受试者，收入创伤中心后进行筛选。与试验产品结合，他们接受损伤和出血的标准治疗，以及接受负责协调创伤组的医师认为必需的任何其它的操作。这个试验由两个治疗分支(arms)组成。合格的受试者，在4小时内接受6单位的PRBC后，将平等地分配于下列分支之一中：
·标准治疗结合在三小时内给予的三个单剂量(量等于200μg/kg+100μg/kg+100μg/kg)的安慰剂。
·标准治疗结合3小时内给予的三个单剂量(200μg/kg+100μg/kg+100μg/kg)的rFVIIa。
一旦受试者接受8单位的PRBC，就给予第一剂量的rFVIIa或安慰剂(试验产品)，1小时后给予第二剂量，再过2小时后给予第三和最后剂量试验产品。试验药物给予按照主治外科医生的意见需要大于8单位的PRBC的更多输血的受试者。进行第一剂量给予后开始48-小时的观察期，以及30-天的随访评估。试验产品以缓慢一次性剂量注射静脉内给予。整个试验中进行特别的操作如身体检查、实验室评价和不良事件评估。整个研究中，监测受试者若干终点，包括所需的PRBC单位数、不良事件、存活者和凝血有关参数的变化。
为了评估出血引起的死亡率，从可获得前100个受试者的死亡率数据时开始，进行20个接受治疗的受试者的每个组的序贯分析。因为它们是在试验中报告的，考虑到了所有的SAEs连续监测并评估安全性。
试验产品：
用适于欧洲药典(Ph.Eur.)注射剂的无菌水重构单次使用的药瓶中的2.4mg冷冻干燥粉，提供活化的重组的人FVII(rFVIIa)和安慰剂。
试验群体：
招收了大约280个受试者(每治疗组140人)，16岁或更大，患有严重的钝性创伤和/或穿透性创伤。
选入标准
参加试验的受试者满足下列的选入标准：
1.由于钝性创伤和或穿透性创伤引起的损伤。
2、收入创伤中心后的4小时内接受6单位的PRBC。
3、给予试验药物后，接受8单位的PRBC。
4、已知的年龄大于等于16岁，或符合当地法律的法定年龄并小于等于65岁。
排除标准：
满足下列标准的受试者将从研究中排除：
1、入院前的心脏停搏。
2、ER或OR中的心脏停搏。
3、头部的射击伤。
4、格拉斯哥昏迷量表小于8。
5、碱缺失＞15mEq/l或严重的酸中毒(pH＜7.0)。
6、送达创伤中心前输血8单位或更多的PRBC。
7、已知的先天性的出血障碍。
8、当前参加或在最近的30天内已经参见另外的研究药物试验。
9、已知妊娠或在登记时妊娠检测阳性。
10、以前参加过这个试验。
11、给予试验药物前已知用维生素K拮抗剂、低剂量的肝素治疗。
12、随机化前受伤持久≥12小时。
13、评估的体重＞130kg。
评估：
治疗的功效基于从SOT到48小时的时间内对以下变量的评估：
·由于出血和所有其它原因的死亡的计时和数量。
·给予的下列血液产品的输血单位的计时和数量：
PRBC (计时)
FFP
血小板
冷沉淀物
·受试者由于出血接受手术的次数
·第一剂量研究药物和达到凝血PT的正常范围、正常的体温以及酸碱状态之间的时间间隔。
·药物动力学评估和群体药物动力学评估
·在第30天的总存活者
·从SOT到第30天出现并发症包括MOF、ARDS和感染的计时和数量。
·从SOT到第30天，住院的天数包括在重症监护室(ICU)中、卧床和/或用呼吸机的天数。
治疗开始前(治疗期0)
为如下方面进行血液抽样：
FVII：C(接转(cf.)下文)
凝血有关的参数和血液学(接转下文)
PT(接转下文)
血液化学(接转下文)
第一次试验产品给予后和接下来的24小时。
记录和/或研究了以下方面：
死亡率和死亡时间
在30分钟，1、2、4、6、8、12、18和24小时的生命体征(接转下文)。仅在24小时的格拉斯哥昏迷分数。
所需的输血产品单位数(接转下文)。
I.V.流体包括组合物，例如胶体、类晶体(接转下文)。
受试者接受手术的次数和手术的原因(接转下文)。
不良事件。
ARDS、感染、MOF。
为以下方面进行血液抽样：
在1、4、8、12和24小时的凝血有关的参数(接转下文)。
在1、4、8、12和24小时的血液学(接转下文)。
FVII：C 2至4个样品，在以下每个时间间隔取一个样品：0-1小时、1-3小时、3-8小时和8-12小时(接转下文)。
频繁采样：FVII：C，在30分钟，1、2、3、4、6、8和12小时(接转下文)。
在1、4、8、12和24小时的PT(接转下文)。
频繁采样：30分钟，1、2、3、4、6、8、12、18和24小时(接转下文)。
在24小时的血液化学(接转下文)。
从24到48小时
死亡率和死亡时间。
每6小时的生命体征。
所需的输血产品单位数。
I.V.流体量包括组分，例如胶体、类晶体。
从基线值起的体检变化。
受试者接受手术的次数和手术的原因。
48小时的ECG。
ARDS、感染、MOF。
不良事件
为以下方面将在36小时和48小时进行血液抽样：
凝血有关的参数
血液学
PT
仅在48小时的血液化学
随访-第30天
死亡率以及死亡的日期和时间。
住院的天数，包括在重症监护室中的天数和卧床的天数。
上呼吸机的天数
严重的不良事件
ARDS、感染、MOF
分析
凝血有关的参数和血液学
在以下的时间点采血：第一次治疗前即刻、第一次治疗后1、4、8、12、24、36、48小时，用于以下分析：
凝血有关的参数
APTT、血纤蛋白原、D-二聚体、抗凝血酶-III、F1+2、TAT
血液学
血小板、血细胞比容、血红蛋白和白细胞
血液化学
在以下时间点采血：第一次治疗前、第一次治疗后24、48小时，用于以下分析：
S-胆红素、S-白蛋白、S-肌酸酐、S-钾、S-钠、S-丙氨酸氨基转移酶。
FVII：C(药物动力学)
五十个受试者频繁采样，用于FVII：C，并且在以下的时间点采血：第一次治疗前即刻、第30分钟，1、2、3、4、6、8和12小时，用于分析FVII：C。
所有其它受试者采血2-4次，在以下时间间隔中的2-4个采一个样品：0-1小时(第一剂量后即刻，和给予下一剂量前)、1-3小时(第二剂量后即刻，和给予下一剂量前)、3-8小时(第三剂量后即刻)，以及8-12小时。可以在时间间隔内任意时间采集样品。记录采样的精确时间。
凝血酶原时间
就频繁FVII：C采样的50个受试者而言，在以下的时间点采血：第一次治疗前即刻，在第30分钟，1、2、3、4、6、8、12、18、24、36和48小时，用于分析凝血酶原时间(PT)。
所有其它受试者在以下时间点采血：第一次治疗前即刻，在1、4、8、12、24、36和48小时。
生命体征
在治疗前和在给予第一剂量研究药物起在30分钟、1、2、4、6、8、12、16、18小时，然后每6小时直到从第一剂量起的48小时记录生命体征(其它方面按照患者的状况需要)。
记录以下体征：
体温(C[直肠、口腔或耳])
在入院前阶段在事故现场另外记录血压(mm Hg)(收缩压/舒张压)。
在入院前阶段在事故现场另外记录脉搏(搏动/分钟)。
pH
在入院前阶段在事故现场另外记录呼吸率(仅当脱离呼吸机时)。
呼吸的PaO2/FiO2，PaCO2
正末端呼气压(cm H2O)
在入院前阶段在事故现场在创伤中心另外记录格拉斯哥昏迷分数(接转，本说明书)：治疗前，从第一剂量的研究药物起24和48小时。如果患者没有用呼吸机，GCS就不用记录。
实施例3：体外评估胶体血液稀释、酸中毒和低体温对
重组因子VIIa的作用的影响
进行以下的实验来评价在创伤中临床相关的生理条件下，即低pH(酸中毒)、低温(体温过低)和胶体血液稀释下，因子VIIa对血块形成的影响。
1.方法
血液采集：用21-规格的针从6个健康的志愿者身上获得WB。把样品抽入含有柠檬酸盐的管子，1份的柠檬酸盐和9份的血液混合。丢弃从每个参加者身上收集的第一管血液。在血液样品在室温下静置30分钟后，处理它们以模拟一个特殊的临床情形，如下文概述。
加入140μL的N-2-羟乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸(HEPES)的1M缓冲液使WB(2mL)成酸性(pH 7)，并调节至pH 7，来刺激酸中毒。
将血液样品的温度降低至32℃来模拟低体温。为了模拟血液稀释，所有溶液用柠檬酸盐(10％v/v)混合，确保血液稀释的WB有足够的抗凝血作用。WB然后用三种不同的胶体溶液的一种稀释20％、40％和60％(V/V)，三种不同的胶体溶液为：人血清白蛋白5％，MW＝68000；羟乙基淀粉6％(Hespan，duPont Merck，Wilmington，Del，USA)，MW＝450 000；或羟乙基淀粉(HES)130/0.4(Voluven，FreseniusKabi，Bad Homburg，德国)，MW＝130 000。
凝血弹性描记法全血凝固分析：通过向WB中加入组织因子1：50 000(Innovin，Dade Behring，Deerfield，III，USA)开始凝血，并用15mM的氯化钙(游离的CaCl2～2-3mM)再钙化。WB中的组织因子的最终浓度相当于0.12pM。在没有或有25nM的rFVIIa(25nM≈90μg/kg)下进行实验。使用TEG凝血分析器(5000级TEG分析器，Haemoscope Corporation)记录止血过程。血块形成率(CFR)记录为TEGα-角(图)；更大的CFR值表示更强的血块形成。
统计学分析：药效学参数概括为均值和标准偏差(SD)。对平均数据进行student′s检验，两侧α设定在0.05。
2.结果
酸中毒：降低pH至少7.0显著地减少了CFR。加入rFVIIa导致CFR显著地增加。
低体温：降低WB温度至32℃产生向CFR适度增加的趋势。加入25nM的rFVIIa显著地增加了CFR。
血液稀释：
·白蛋白：采用白蛋白的血液稀释与血块形成的损害无关(表)。对于20％和40％的稀释度，而不是60％的稀释度，加入rFVIIa显著地增加了CFR。
·羟乙基淀粉：仅在40％和60％时，采用羟乙基淀粉的血液稀释与血块形成的损害有关(表)。对于20％，而不是40％和60％，加入rFVIIa显著地增加了CFR。与正常WB中的CFR相比，在60％的稀释度时加入剩余的rFVIIa后CFR仍然显著地减少。
·HES：相对于正常的WB，用HES的所有稀释度的WB与CFRs的减少有关(表)。仅在20％稀释度水平，加入rFVIIa提高了CFR。与正常WB中的CFR相比，在40％和60％的稀释度下加入rFVIIa后的CFR仍然显著地减少。值得注意的是，在40％的稀释度下增加rFVIIa的浓度至200nM(相当于给予720μg/kg后的血浆浓度)显著地提高了CFR(48±3)，但是在60％的稀释度下没有提高CFR，与正常WB中的CFR相比，它仍然显著地减少了CFR。
3.结论
·在体外rFVIIa促进血凝块的效应没有受酸中毒、低体温或40％以下的血液稀释的不利影响。然而，更严重程度的用6％羟乙基淀粉和HES130/0.4的胶体血液稀释损害了rFVIIa对血块形成的作用，如在体外通过TEG测量的。
| CFR | ||
| 没加入 | rFVIIa(25nM) | |
| 正常WB | 52±8 | |
| 酸中毒(pH7.0) | 44±7 | 58±6 |
| 低体温(32℃) | 51±9 | 59±9 |
| 血液稀释白蛋白20％ | 54±8 | 65±4 |
| 血液稀释白蛋白40％ | 55±8 | 63±4 |
| 血液稀释白蛋白60％ | 49±7 | 49±7 |
| 血液稀释羟乙基淀粉20％ | 51±5 | 58±6 |
| 血液稀释羟乙基淀粉40％ | 46±4 | 49±8 |
| 血液稀释羟乙基淀粉60％ | 35±5 | 36±19 |
| 血液稀释HES 130/0.420％ | 35±4 | 49±6 |
| 血液稀释HES 130/0.440％ | 39±6 | 38±7 |
| 血液稀释HES 130/0.460％ | 32±6 | 31±4 |
实施例4：与标准治疗联用的因子VIIa在创伤治疗中的功效
进行以下的研究是为了评价用作严重创伤中的出血控制的辅助治疗的重组活化凝血因子VII(rFVIIa，NovoSeven)的功效和安全性。
1.方法
遭受严重钝性创伤和/或穿透性创伤的损伤的严重出血患者除了标准治疗之外，随机接受rFVIIa(200+100+100μg/kg)或安慰剂。8thRBC(红细胞)单位后给予第一剂量，1和3小时后给予另外的剂量。
第一剂量的试验产品后的48小时内，严密监测患者。这包括记录输血和输注需要、不良事件和手术操作。以频繁的时间间隔采血，评价凝血和血液的生物化学参数的变化。记录试验场所报告的死亡率、用呼吸机的时间、住院资料和包括上述定义的危急并发症(MOF和急性呼吸窘迫综合征(ARDS))的严重不良事件，直到第30天。
终点
为了评价止血的效果，最初的终点是第一剂量的试验产品后的48小时中输血的RBC单位(同种异体RBC、自体RBC和全血)数。通过其它输血产品的需求、死亡率、用呼吸机的天数和住院资料来进一步评价治疗的结果。安全性结果包括不良事件的发生次数和时间，以及凝血有关的实验室变量的变化(活化部分促凝血酶原激酶时间(aPTT)、血小板、血纤蛋白原、D-二聚体、抗凝血酶III、凝血酶原片投1+2和凝血酶-抗凝血酶复合物)。因为在创伤群体中死亡率不是灵敏的变量，我们研究包括死亡、MOF和ARDS的组合终点。关于MOF和ARDS的安全性报告是基于研究方案中提供的上述特定的定义。
统计分析
我们根据在严重钝性创伤患者群体中的回顾性研究的输血数据来计算样本的大小。在具有初期GCS≥8的患者中的14名中，发现0-48小时内PBC输血需要12.4(SD：6.2)单位。我们估计，每个治疗组中的70个患者将需要检测在0-48h内RBC需求量除了8个预剂量单位之外从4.4单位到1.8单位的60％减少，具有80％率(power)和5％的1型误差。作为包括两个创伤群体和两个治疗组的试验，计划总样本大小为280个患者。钝性创伤和穿透性创伤分别进行分析。结果适于所有知情同意和随机的接受试验药物的患者。1型误差设定为5％。所有分析根据经验(priori)限定，除非另有规定。
通过采用单侧Wilcoxon-Mann-Whitney秩和检验，比较治疗组之间从开始试验产品治疗的48小时内输血的RBC单位总数(最初的终点)。选择单侧检验，因为不预期给予rFVIIa将增加输血的需求量。进行独立分析，在48小时内死亡的患者被排除或指定为最坏的结果。对排除在48小时内死亡的患者的分析给予优先，因为1)在大比例的这些患者中，治疗是无益的2)48小时输血需求量不能客观地评估仅存活几个小时的患者。Hodges-Lehman评价是用于评估RBC输血中的差别。计算总的RBC，作为自体RBC、同种异体RBC和全血的总和，每个组分标准化为RBC的标准单位(等于295mL的容量，含63％的血细胞比容，因为这是所有场所的平均值)。
Fisher′s精确测验用于比较30天内需要大量输血(后定义的尤其如＞20单位的RBC，包括8个预剂量单位)的患者数和经历MOF、ARDS和/或死亡的患者数。计算大量减少的相对危险性减少及其95％的置信区间(CI)。采用卡方检验分析对48-小时死亡率的影响。
2.结果
在随机的301个患者中，143个钝性创伤患者和134个穿透性创伤患者是适合于分析的。根据创伤群体每个中的基线特征，将治疗组很好地配对(表1)。患者主要是年轻的男性，其特征在于凝血病、酸中毒和低体温。穿透性创伤的原因主要是射击伤(68％)和刺伤(30％)，其中75％的钝性创伤归咎于和交通有关的损伤。
出血控制
对于在48小时存活的患者最初的终点，在最初剂量的试验产品后的48小时观察期内的RBC需求量，在图1中显示。在患有钝性创伤的患者中，与安慰剂相比rFVIIa显著地减少48-小时的RBC需求量2.6单位(p＝0.02)。大量输血的需求减少了，从安慰剂组的20/61(33％)的患者到rFVIIa组的8/56(14％)，其表明56％的相对危险性的减少(95％CI：[9％；79％]；p＝0.03)(图2)。在患有穿透性创伤的患者中，没有观察到rFVIIa对于48-小时RBC需求量的显著的作用，RBC减少了1.0单位(p＝0.10)。穿透性创伤中对大量输血的需求减少了，从安慰剂组的10/54(19％)的患者到rFVIIa组的4/58(7％)，其表明63％的相对危险性的减少(95％CI：[-12％；88％]；p＝0.08)(图2)。当把最坏的结果指定为死亡的患者时，在任一创伤群体中没有达到统计学意义(表2)。
对于给予新鲜冷冻血浆、血小板、冷沉淀物、类晶体或胶体，在任一创伤群体中没有观察到治疗组之间有显著的差别(数据没有列出)。
临床结果和安全性
不良事件、死亡率、没用呼吸机的天数和没进ICU的天数的结果总结在表3中。对于这些终点而言，观察到有利于rFVIIa的正性趋势，特别是关于危急并发症(ARDS、MOF和/或死亡)的那些。存活曲线描述在表3中。
不良事件以相似的频率和严重性在治疗组之间发生。总的来讲，不良事件的分布图在rFVIIa-治疗的和安慰剂-治疗的患者之间是相似的，在报道的不良事件的类型上没有明显的治疗依赖性模式。在这个严重受伤患者群体中可以预期的是，三种最频繁报道的严重的不良事件是ARDS、MOF和脓毒症。
在试验期间内研究者报告了总共12个血栓栓塞的不良事件：6个在给予rFVIIa的患者中，6个在给予安慰剂的患者中。在患有钝性创伤的患者中，在安慰剂组报告了2个肺栓塞和1个锁骨下静脉血栓形成(中心线后)，在rFVIIa治疗的患者中，报告了1个颈静脉血栓形成(中心线后)和1个肢动脉(arterial limb)血栓形成。在患有穿透性创伤的患者中，每个治疗组记录了1个脑梗死和1个DVT。此外，在安慰剂组记录了1个肠系膜静脉血栓形成，在rFVIIa组记录了肠梗阻形成(在手术位点)和1个静脉血栓形成的事件。报告了所有的12个血栓栓塞事件，为严重的不良事件。
3.结论
rFVIIa有助于控制严重钝性创伤中的出血，使RBC的输血显著地减少。在穿透性创伤中观察到相似的趋势。
在研究的剂量范围内，在创伤群体中确定了rFVIIa的安全性。
表1：基线特征
| 钝性创伤 | 穿透性创伤 | |||
| 变量 | 安慰剂(N＝74) | rFVIIa(N＝69) | 安慰剂(N＝64) | rFVIIa(N＝70) |
| 男性 | 52(70％) | 48(70％) | 60(94％) | 66(94％) |
| 年龄(岁) | 35±13 | 33±13 | 32±10 | 29±10 |
| ISS | 32±13 | 34±12 | 26±11 | 26±15 |
| 受伤的ISS身体部位数* | ||||
| 1 | 4(5％) | 6(9％) | 25(39％) | 21(30％) |
| 2-3 | 36(49％) | 29(42％) | 36(56％) | 43(61％) |
| ＞3 | 32(43％) | 33(48％) | 3(5％) | 6(9％) |
| 格拉斯哥昏迷分数 | ||||
| ≤8 | 8(11％) | 8(12％) | 5(8％) | 3(4％) |
| 9-12 | 18(24％) | 11(16％) | 8(13％) | 6(9％) |
| 13-15 | 48(65％) | 47(68％) | 51(80％) | 60(86％) |
| 受伤到住院的时间 | ||||
| 0-1小时 | 27(36％) | 21(30％) | 40(63％) | 41(59％) |
| 1-2小时 | 23(31％) | 23(33％) | 10(16％) | 8(11％) |
| 2-4小时 | 10(14％) | 11(16％) | 3(5％) | 3(4％) |
| ＞4小时 | 7(9％) | 3(4％) | 1(2％) | 5(7％) |
| 未知 | 7(9％) | 11(16％) | 10(16％) | 13(19％) |
| 从入院到给予试验产品的时间 | ||||
| 0-2小时 | 15(20％) | 19(28％) | 8(13％) | 11(16％) |
| 2-4小时 | 24(32％) | 18(26％) | 23(36％) | 25(36％) |
| 4-6小时 | 17(23％) | 12(17％) | 16(25％) | 15(21％) |
| ＞6小时 | 17(23％) | 18(26％) | 17(27％) | 19(27％) |
| 未知 | 1(1％) | 2(3％) | 0(0％) | 0(0％) |
| 生命体征 | ||||
| 收缩动脉血压(mm Hg) | 111±27 | 102±24 | 114±25 | 111±24 |
| 体温(℃) | 35.3±1.6 | 35.2±1.6 | 35.2±1.2 | 35.3±1.3 |
| 生物学变量 | ||||
| 血红蛋白(g/dL) | 9.1±2.8 | 9.3±2.5 | 8.8±3.0 | 8.5±2.8 |
| pH | 7.26±0.11 | 7.24±0.13 | 7.28±0.11 | 7.27±0.09 |
| aPTT(秒) | 51±28 | 49±24 | 54±26 | 49±27 |
| PT(秒) | 19±6 | 20±8 | 22±6 | 18±5 |
数据区间是指均值±SD。其它数据是指患者的数量(和百分比)。
*身体部位按照受伤严重性量表进行定义。
在rFVIIa组和安慰剂组之间没有观察到显著的差别。aPTT：活化部分促凝血酶原激酶时间；PT：凝血酶时间
表2：第一剂量试验药物后48小时期间总的RBC输血(单位)
| 安慰剂 | rFVIIa | |||||
| n | 中值(范围) | n | 中值(范围) | 估计的RBC减少* | ρ | |
| 钝性 | N＝74 | N＝69 | ||||
| 所有患者 | 72 | 7.2(0-35) | 64 | 7.8(0-48) | 2.00 | 0.07 |
| 在48小时活着的 | 59 | 7.5(0-35) | 52 | 7.0(0-29) | 2.60 | 0.02 |
| 穿透性 | N＝64 | N＝70 | ||||
| 所有患者 | 61 | 4.8(0-41) | 69 | 4.0(0-37) | 0.20 | 0.24 |
| 在48小时活着的 | 52 | 4.2(0-41) | 57 | 3.9(0-30) | 1.00 | 0.10 |
*从安慰剂到活性剂组输血量的变化的Hodges-Lehman点评估。
48小时死亡的患者指定为最高秩。
表3：不良事件和临床结果
| 钝性创伤 | 穿透性创伤 | |||||
| 安慰剂(N＝74) | rFVIIa(N＝69) | 安慰剂(N＝64) | rFVIIa(N＝70) | |||
| 严重的不良事件 | ||||||
| 有事件的患者 | 49(66％) | 44(64％) | 36(56％) | 36(51％) | ||
| 事件的个数 | 109 | 91 | 76 | 59 | ||
| 血栓栓塞的不良事件 | ||||||
| 有事件的患者 | 3(4％) | 2(3％) | 3(5％) | 4(6％) | ||
| 事件的个数 | 3 | 2 | 3 | 4 | ||
| 48-小时死亡率 | 13(18％) | 13(19％) | P＝0.84 | 10(16％) | 12(17％) | P＝0.85 |
| 30天内有危急并发症的患者 | ||||||
| ARDS | 12(16％) | 3(4％) | P＝0.03 | 5(8％) | 4(6％) | P＝0.74 |
| MOF | 9(12％) | 5(7％) | P＝0.41 | 7(11％) | 2(3％) | P＝0.09 |
| 死亡 | 22(30％) | 17(25％) | P＝0.58 | 18(29％) | 17(25％) | P＝0.69 |
| 有ARDS、MOF和/或死亡的患者 | 31(42％) | 20(29％) | P＝0.16 | 22(34％) | 20(29％) | P＝0.57 |
| 没用呼吸机的天数(中值和范围) | 14(0-30) | 17(0-30) | P＝0.53 | 21(0-30) | 26(0-30) | P＝0.18 |
| 没在ICU中的天数(中值和范围) | 8(0-29) | 13(0-30) | P＝0.22 | 19(0-30) | 23(0-30) | P＝0.28 |
MOF：多器官衰竭；ARDS：急性呼吸窘迫综合征；ICU：重症监护室
本申请中涉及的所有专利、专利申请和参考文献，在此以其全文并入作为参考。
根据上述详细叙述，本发明的很多变化对本领域技术人员是不言而喻的。这样显而易见的变化是在附加的权利要求的全部预期范围之内的。
Claims (42)
1、因子VIIa或因子VIIa等效物在制备用于预防或减弱创伤的一种或多种晚期并发症的药物中的用途。
2、根据权利要求1的用途，其中所述晚期并发症选自：器官衰竭、肺栓塞(PE)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、弥散性血管内凝血(DIC)、急性心肌梗死(AMI)、脑血栓形成(CT)、全身炎症反应综合征(SIRS)、感染、多器官衰竭(MOF)、急性肺损伤(ALI)和死亡。
3、根据权利要求1至2任一项的用途，其中所述患者遭受钝性创伤。
4、根据权利要求1至2任一项的用途，其中所述患者遭受穿透性创伤。
5、根据权利要求1至4任一项的用途，其中所述药物包含至少约150μg/kg的因子VIIa或相当量的因子VIIa等效物。
6、根据权利要求5的用途，其中所述药物以第一剂量进行给药，该第一剂量包含至少约150，优选200μg/kg的因子VIIa或相当量的因子VIIa等效物，接着在开始治疗后1小时给予第二剂量，该第二剂量包含约100μg/kg的因子VIIa或相当量的因子VIIa等效物。
7、根据权利要求6的用途，其中在开始治疗后3小时给予另外的第三剂量，该第三剂量含有约100μg/kg的因子VIIa或相当量的因子VIIa等效物。
8、因子VIIa或因子VIIa等效物在制备用于减少创伤后创伤患者入院治疗的天数的药物中的用途。
9、根据权利要求8的用途，其中所述药物用于减少创伤后创伤患者在重症监护室(ICU)中所花费的天数。
10、因子VIIa或因子VIIa等效物在制备用于改善创伤患者肺功能的药物中的用途。
11、根据权利要求10的用途，其中所述该药物用于减少创伤患者发生急性肺损伤(ALI)和/或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的危险。
12、根据权利要求11的用途，其中所述药物用于减少从ALI发生ARDS的危险。
13、因子VIIa或因子VIIa等效物在制备用于减少创伤患者发生弥散性血管内凝血(DIC)的危险的药物中的用途。
14、因子VIIa或因子VIIa等效物在制备用于减少创伤患者发生全身炎症反应综合征(SIRS)的危险的药物中的用途。
15、因子VIIa或因子VIIa等效物在制备用于减少创伤患者发生多器官衰竭(MOF)的危险的药物中的用途。
16、因子VIIa或因子VIIa等效物在制备用于减少创伤患者死亡的危险的药物中的用途。
17、根据权利要求1至16任一项的用途，其中所述药物还包含一定量的第二凝血剂，该量增加所述因子VIIa或因子VIIa等效物的预防或减弱作用。
18、根据权利要求17的用途，其中所述第二凝血剂选自凝血因子和抗纤溶药物。
19、根据权利要求18的用途，其中所述凝血因子选自因子VIII、因子IX、因子V、因子XI、因子XIII和这些因子的任意组合；并且抗纤溶药物选自PAI-1、抑肽酶、ε-氨基己酸和氨甲环酸。
20、用于预防或减弱创伤的一种或多种晚期并发症的要素的药剂盒：该药剂盒含有：
(i)包含因子VIIa或因子VIIa等效物的药物；
(ii)使用说明书，它描述了：
a.应当在治疗开始时给予含有至少约150，优选是至少约200μg/kg的因子VIIa或相当量的因子VIIa的等效物的第一剂量；
b.应当开始治疗后1小时给予含有约100μg/kg的因子VIIa或相当量的因子VIIa等效物的第二剂量。
21、根据权利要求20的药剂盒，其中所述使用说明书还描述了，可以在开始治疗后3小时给予所述患者任选的含有约100μg/kg的因子VIIa或相当量的因子VIIa等效物的第三剂量。
22、一种预防或减弱创伤的一种或多种晚期并发症的方法，该方法包括对需要所述预防或减弱的患者给予用于所述预防或减弱有效量的因子VIIa或因子VIIa等效物。
23、根据权利要求22的方法，该方法中所述晚期并发症选自：器官衰竭、肺栓塞(PE)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、弥散性血管内凝血(DIC)、急性心肌梗死(AMI)、脑血栓形成(CT)、全身炎症反应综合征(SIRS)、感染、多器官衰竭(MOF)、急性肺损伤(ALI)和死亡。
24、根据权利要求22的方法，该方法中所述患者遭受钝性创伤。
25、根据权利要求22的方法，该方法中所述患者遭受穿透性创伤。
26、根据权利要求22的方法，该方法中所述有效量含有至少约150μg/kg的因子VIIa或相当量的因子VIIa等效物。
27、根据权利要求26的方法，该方法中在开始治疗时给予至少约200μg/kg的因子VIIa或相当量的因子VIIa等效物的第一剂量，并且在开始治疗后1小时给予患者约100μg/kg的因子VIIa或相当量的因子VIIa等效物的第二剂量。
28、根据权利要求27的方法，该方法进一步包括在开始治疗后3小时对患者给予约100μg/kg的因子VIIa或相当的因子VIIa等效物的第三剂量。
29、根据权利要求22的方法，该方法进一步包括对患者给予一定量的第二凝血剂，该量增加所述因子VIIa或因子VIIa等效物的预防或减弱作用。
30、根据权利要求29的方法，该方法中所述第二凝血剂选自凝血因子和抗纤溶药物。
31、根据权利要求30的方法，该方法中所述凝血因子选自因子VIII、因子IX、因子V、因子XI、因子XIII及这些因子的任意组合；并且抗纤溶药物选自PAI-1、抑肽酶、ε-氨基己酸和氨甲环酸。
32、一种减少创伤后创伤患者入院治疗的天数的方法，该方法包括对所述患者给予用于所述减少有效量的因子VIIa或因子VIIa等效物。
33、一种减少创伤后创伤患者在重症监护室(ICU)中花费的天数的方法，该方法包括对所述患者给予用于所述减少有效量的因子VIIa或因子VIIa等效物。
34、一种改善创伤患者肺功能的方法，该方法包括对所述患者给予用于所述改善有效量的因子VIIa或因子VIIa等效物。
35、一种减少创伤患者中发生急性肺损伤(ALI)和/或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的危险的方法，该方法包括对所述患者给予用于所述减少有效量的因子VIIa或因子VIIa等效物。
36、根据权利要求35的方法，其中所述给予减少了从ALI发生ARDS的危险，所述方法包括对所述患者给予用于所述减少有效量的因子VIIa或因子VIIa等效物。
37、一种减少创伤患者中发生弥散性血管内凝血(DIC)的危险的方法，该方法包括对所述患者给予用于所述减少有效量的因子VIIa或因子VIIa等效物。
38、一种减少创伤患者中发生全身炎症反应综合征(SIRS)的危险的方法，该方法包括对所述患者给予用于所述减少有效量的因子VIIa或因子VIIa等效物。
39、一种减少创伤患者中发生多器官衰竭(MOF)的危险的方法，该方法包括对所述患者给予用于所述减少有效量的因子VIIa或因子VIIa等效物。
40、一种减少创伤患者死亡的危险的方法，该方法包括对所述患者给予用于所述减少有效量的因子VIIa或因子VIIa等效物。
41、一种预防或减弱创伤的一种或多种晚期并发症的方法，该方法包括对需要所述预防或减弱的患者有意地给予用于所述预防或减弱有效量的因子VIIa或因子VIIa等效物，用于预防或减弱所述晚期并发症的目的。
42、一种预防或减弱大多数创伤患者中创伤的一种或多种晚期并发症的方法，该方法包括：(i)对一组创伤患者给予用于所述预防或减弱有效量的因子VIIa或因子VIIa等效物；以及(ii)相对于在没有接受所述因子VIIa或因子VIIa等效物的相同组的患者中预期的所述晚期并发症的发生频率，观察该组患者中创伤的一种或多种晚期并发症发生频率的减少。
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