CN1911951A - 芦丁铂的合成 - Google Patents

Abstract

把芦丁溶于醇溶液中，加入铂化合物，用氨水调pH＝5－9，加热回流2－8小时。换蒸馏，蒸出全部体积的2/3时，趁热抽滤，滤渣回收，滤液冷却，析出沉淀，过滤，得沉淀。把沉淀溶解，柱层析，收集洗脱液。浓缩，过滤，得芦丁铂。芦丁铂可溶于水，从体外抗癌性实验初步观察，有比较好的效果。有望开发出一类给药途径更加灵活的抗癌新化合物。

Description

芦丁铂的合成

技术领域

本发明属于一种新化合物的合成方法。具体的说是由芦丁合成芦丁铂配合物的方法。

背景技术

芦丁是一种分布广泛的黄酮类化合物，主要存在于槐米、荞麦、桉树叶等植物中，其中以槐米、荞麦、桉树叶中含量最高，可作为提取芦丁的原料。芦丁是生产芦丁片和维脑路通等药物的主要原料。

芦丁及其衍生物具有广泛的药理活性，毒性低，临床上主要用于防治脑出血、高血压、视网膜出血、紫癜、急性出血性肾炎、慢性支气管炎、镇痛、抗辐射和抗疲劳等。近年来，国内外文献还报道芦丁具有抗癌作用。

芦丁本身无毒，分子内有大π键共轭体系，是良好的螯合配位体，能与许多金属离子形成稳定的螯合物。国内外的研究表明，许多有机分子配体与金属配合形成配合物后，其药效明显增强。有机分子是金属离子的载体，金属离子又是有机分子的导向，金属元素有其特殊的生物学性质，并很大程度上取决于其所处的分子环境。故近年来芦丁金属配合物的研究一直是药学研究中的一个热点，以期获得毒性更小，药理作用更明显，药效更好的药物。目前国内外已经合成了Mg、Al、Cr、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Ga、Mn、Cd、Mo、Sn、Au、Bi、La、Pr、Nd、Sm、Gd和Tb等共21种芦丁金属配合物。在这些合成的芦丁金属配合物中有些药理作用明显，有些生物活性显著，有些已经进入临床实验。

自从1965年Rosenberg在Scince发表了顺铂有抗癌作用以后，铂类抗癌化合物一直是药学、医学的研究热点之一。目前国际国内共合成了九千多种Pt²⁺和Pt⁴⁺的配合物，发现了不少有抗癌活性的铂配合物，其中有些已经应用于临床。至今美国国立癌症研究院已经筛选了1055个铂配合物，其中具有抗癌活性者有190个，占18％。最近上海药物研究所研究出了具有自主知识产权的3-羟基卡铂，抗癌活性显著。

癌症是人类的大敌，每年在全球夺走近千万人的生命。因此，开发有临床治疗价值的抗癌新药具有重要的意义。在过去20年，铂类抗癌药成为最主要的化疗药物，2004年世界范围内的销售额超过了22亿美元。目前临床使用的铂类配合物具有抗肿瘤谱窄、抗药性、水溶性低及毒副作用强的不良反应。

现有铂类抗癌药和大部分其他类别抗肿瘤药物，由于溶解度问题，治疗方式以注射为主，而口服有效的甚少，给病人带来极大的痛苦。

考虑到金属铂配合物有广泛的抗癌活性，芦丁对多种炎症具有良好的疗效和抗癌性。在一定条件下把芦丁和铂化合物反应后，可以生成芦丁铂配合物。本发明介绍了合成芦丁铂的方法。

通过中国专利信息网、中国学术期刊网、中国优秀博硕士学位论文库和CAS搜索查询，有关芦丁铂的文献未见报道。

发明内容

以芦丁作为先导化合物，对其进行结构修饰或改造，可制成一系列具有相关活性的衍生物。由于芦丁结构具有较高的超离域度，完整的大π键共轭体系，强配位氧原子与合适的空间构型，可作为金属离子的良好螯合配位体。芦丁具有3’，4’位二羟基和4-羰基-5-羟基，与金属离子可螯合成稳定的五元环或六元环。

铂位于周期表第6周期，第VIII族，与铁、钴、镍为同一族。最外层电子排布为：5d⁹6s¹，当失去4个电子变成Pt⁴⁺时，最外层电子排布为：5d⁶，最外层有空轨道，很容易接受配位体的未共用电子对形成稳定的内轨配合物。在一定条件下，铂化合物与芦丁反应后就能形成稳定的芦丁铂配合物。

取纯化后的芦丁于醇溶液中，加入铂化合物，芦丁与铂化合物反应按摩尔比为1∶0.1-3的比例加入，用氨水调pH＝5-9，加热回流2-8小时。换蒸馏，蒸出全部体积的2/3时，趁热抽滤，滤渣回收，滤液冷却，析出沉淀，过滤，得沉淀。把沉淀溶解，柱层析，收集洗脱液。浓缩，过滤，得芦丁铂。

芦丁铂具有较高的水溶性，从体外抗癌性实验初步观察，有比较好的效果。有望开发出一类给药途径更加灵活的抗癌新化合物。

具体实施方式

实施例一

取纯化后的芦丁1.329g(0.002mol)，加入50ml乙醇中，加入四氯化铂1.348g(0.004mol)，搅拌使完全溶解。待溶解完全后，加入浓氨水调pH＝8.2，加热回流6h，改换蒸馏。蒸出35ml乙醇时，停止蒸馏，趁热抽滤，滤渣回收，滤液冷却，析出沉淀。过滤，得沉淀。把沉淀溶于丙醇，装层析柱层析。用水、甲酸和丁酮作洗脱剂，配比为：水∶甲酸∶丁酮＝1∶2∶5。收集洗脱液。浓缩，过滤，得芦丁铂。

芦丁铂为浅灰色粉末状物质，易溶于水和醇，难溶于丙酮和苯等。

芦丁铂的毒性(按《新药审批办法》中的《新药药理、毒理研究的技术要求》进行实验)：

经动物急性毒理实验证明，口服芦丁铂LD₅₀(小鼠经口服半数致死量)为410mg/kg。根据毒理学急性毒性分级标准，芦丁铂属于低毒类。具体长期使用时对机体各系统的毒性，有待进一步实验鉴定。

抗肿瘤实验：

MTT法检测芦丁铂对小鼠肿瘤细胞S180、H22、EAC和人肝癌细胞HepG2体外生长抑制作用，结果表明，芦丁铂可抑制肿瘤细胞的生长，抑制率分别为：41.3％、34.6％、50.4％、31.7％。

参考文献

1.刘钢等                 黄酮铬及其生产方法和用途       ZL 00118913.1

2.木全章等               芦丁硫酸酯化合物               ZL 98116970.8

3.陈忆庭等               芦丁酯类化合物                 CN 200410016489.8

4.DE：2201123

5.GB：815877

Claims (5)

1.芦丁铂的合成，其特征在于芦丁与铂化合物在醇溶液中反应，用氨水调pH＝5-9，加热回流2-8小时。换蒸馏，蒸出全部体积的2/3时，趁热抽滤，滤渣回收，滤液冷却，析出沉淀，过滤，得沉淀。把沉淀溶解，柱层析，收集洗脱液。浓缩，过滤，得芦丁铂。

2.根据权利要求1所述，其特征在于铂化合物为二氯化铂，或四氯化铂，或氯铂酸盐。

3.根据权利要求1所述，其特征在于反应所用的醇溶液为甲醇，或乙醇，或丙醇，或丁醇溶液。

4.根据权利要求1所述，其特征在于芦丁与铂化合物反应的摩尔比为1∶0.1-3。

5.根据权利要求1所述，其特征在于分离提纯芦丁铂柱层析所用的洗脱剂及配比为：水∶甲酸∶丁酮＝1∶0.5-3∶0.4-6。