CN1902197A - 作为α4整联蛋白拮抗剂的改进的氮杂-桥连-双环氨基酸衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有式(I)的氮杂-桥连-双环化合物及其药物可接受的盐。所述化合物是有效的α4整联蛋白受体拮抗剂,尤其是α4β1和α4β7整联蛋白受体拮抗剂。本发明还涉及用本发明化合物治疗整联蛋白介导的疾病(包括但不限于炎性疾病、自身免疫性疾病和细胞增殖性疾病)的方法,涉及所述化合物的制备方法以及其中间体、衍生物及其药物组合物的制备方法。
Description
发明领域
本发明涉及新型化合物及其用于治疗整联蛋白介导的疾病的方法。更具体地讲,本发明涉及用作α4整联蛋白受体拮抗剂的氮杂-桥连-双环氨基酸化合物的新型衍生物,涉及用于治疗整联蛋白介导的疾病(包括但不限于炎性疾病、自身免疫性疾病和细胞增殖性疾病)的方法,涉及所述化合物的制备方法以及制备其中间体、衍生物及其药物组合物的方法。
发明背景
整联蛋白受体是非共价结合的跨膜杂二聚体,由一条α链和一条β链组成。整联蛋白受体除了执行结构粘附功能之外,还跨质膜传导胞外信号。整联蛋白受体α4β1(也称为VLA-4)通过与以下两种蛋白配体结合而介导细胞粘附:血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)(Osborn,L.等,Cell,1989,59,1203)或含有III型连接区段(CS-1)的可变剪接纤连蛋白变异体(Wayner,E.A.等,Cell Biol.,1989,109,1321)。与在各自配体中识别Arg-Gly-Asp(RGD)三肽序列的原型整联蛋白受体α5β1、GPIIb/IIIa和αvβ3不同,α4β1与其它一级蛋白质序列结合。α4β1整联蛋白受体识别VCAM-1中的Gln-Ile-Asp-Ser(QIDS)和纤连蛋白中的Ile-Leu-Asp-Val(ILDV)。尽管这些序列与RGD一起共享保守Asp残基,但是它们在别的方面却是不相关的。此外,最新研究发现,α4β1与基质配体骨桥蛋白结合(Bayless,K.J.等,J.Cell Sci.,1998,111,1165)。骨桥蛋白配体与α4β1受体的相互作用是非常重要的,因为骨桥蛋白在炎症部位(包括发炎的肺部)被强烈地上调。
α4β1整联蛋白受体在肥大细胞、单核白细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞和嗜碱性粒细胞中以高水平表达(Adams,S.P.等,Ann.Rep.Med.Chem.,1999,34,179)。α4β1与炎症部位的肥厚内皮小静脉上的细胞因子诱导的VCAM-1结合,导致白细胞/内皮粘附、接着外渗到发炎组织中(Chuluyan,H.E.等,Springer Semin.Immunopathol.,1995,16,391)。肥大细胞和嗜酸性粒细胞在肺部炎症中的作用已经了解得很清楚。看来呼吸道内皮细胞上VCAM-1表达的诱导在肺部炎症中起重要作用。α4β1受体与VCAM-1之间的相互作用在干细胞与骨髓基质细胞的粘附中也起到重要作用(Simmons,P.J.等,Blood,1992,80,388)。
α4β7整联蛋白在淋巴细胞和T细胞上以高水平表达。淋巴细胞从血管系统流向正常粘膜和淋巴样组织,是由粘膜寻址细胞粘附分子-1(MAdCAM-1)与整联蛋白受体α4β7的粘附而介导的。在炎症部位,一种免疫球蛋白超家族粘附分子MAdCAM-1与表达α4β7的淋巴细胞特异性结合并参与这些细胞向粘膜内皮的归巢。人MAdCAM-1的克隆研究表明,CD环的Leu-Asp-Thr-Ser-Leu(LDTSL)序列是保守的。事实上,在MAdCAM-1/RPMI-8866细胞粘附测定中,基于LDT的肽与α4β7结合,其IC50值在1-10μM的范围内(Shroff,H.N.等,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1998,8,1601)。
在通常的和有力的使人信服的白细胞细胞粘附受体α4β1的病理生理学数据中,对整联蛋白所介导的生物学的深入研究激发了对α4β1拮抗剂体内研究的兴趣。通过β1整联蛋白介导的细胞粘附和迁移是细胞募集过程的关键因素。整联蛋白α4β1提供支持细胞活化的关键性共刺激信号,导致生长因子和细胞因子的产生和介质的释放。通过识别胞外基质,α4β1通过抑制细胞凋亡而提高活化细胞的存活率(Yoshikawa,H.等,J.Immunol.,1996,156,1832)。
针对α4β1或VCAM-1的单克隆抗体在慢性炎性疾病动物模型中已经显示出是有效调节剂,所述炎性疾病例如哮喘(Laberge,S.等,Am.J.Respir.Crit.Care Med.,1995,151,822)、类风湿性关节炎(Barbadillo,C.等,Springer Semin.Immunopathol.,1995,16,375)和炎性肠病(Powrie,F.等,Ther.Immunol.,1995,2,115)。对低分子量α4β1拮抗剂的最初研究都集中在原型Leu-Asp-Val序列的简单线性类似物中。在_唑酮诱发的接触性超敏反应的小鼠模型中,当给予6mg/kg(sc)时,苯乙酰基-Leu-Asp-Phe-D-Pro-NH2(α4β1的IC50值为2μM)表现出其功效类似于α4抗体PS/2(Tamraz,S.等,Springer Semin.Immunopathol.1995,16,437)。这种四肽在患有高脂血症的兔子的异位心脏同种异体移植模型中也是有效的(Molossi,S.等,J.Clin.Invest.1995,95,2601)。
哮喘的动物模型已经表明,肽拮抗剂BIO-1211抑制嗜酸性粒细胞增多和呼吸道超敏反应(Lin,K-C.等,J.Med.Chem.1999,42,920)。用3mg喷雾剂量的BIO-1211(α4β1的IC50值为1nM;比α4β7的选择性大1000倍)对过敏性绵羊进行预处理,能在抗原攻击后抑制早期和晚期呼吸道反应并且预防发生针对卡巴胆碱的非特异性呼吸道反应过度。这些结果表明,BIO-1211等化合物可通过作用于α4β1而起到广泛的多种活性,达到类似于皮质类固醇的明确功效。
VLA-4拮抗作用在减少经皮冠状干预后的再狭窄方面也有效果。给予抗α4抗体能减少兔颈动脉电损伤相关的平滑肌细胞迁移(Kling D,Fingerle J,Harlan JM,Lobb,RR和Lang,F,Mononuclearleukocytes invade rabbit arterial intima during thickening formation viaCD-18 and VLA-4-dependent mechanisms and stimulate smooth musclemigration(在增厚形成过程中,单核白细胞通过CD-18和VLA-4依赖性机制侵入兔动脉内膜并刺激平滑肌迁移),Circ.Res.,1995,77,1121-1128)并显示出在动脉内膜切除术后能降低狒狒颈动脉中新生内膜的形成(Lumsden AB,Chen C,Hughes JD,Kelly AB,Hanson S和Harker L,Anti-VLA-4 antibody reduces intimal hyperplasia in theendarterectomized carotid artery in non-human primates(在非人类灵长类中,抗-VLA-4抗体减少切除动脉内膜的颈动脉的内膜增生),J.Vasc.Surg.,1997,26,87-93)。此外,用抗α4抗体进行治疗,与猪冠状动脉气囊损伤14天后形成更少的新生血管外膜和更少的管腔狭窄有关(Labinez M,Hoffert C,pels K,Aggarawal S,Pepinsky RB,Leonw D,Koteliansky V,Lobb,RR和O′Brien EO,Infusion on and anti-alpha4integrin antibody is associated with less adventitial formation after ballooninjury of porcine coronary arteries(在猪冠状动脉气囊损伤后,输注和抗α4整联蛋白抗体与较少的外膜形成有关),Can.J.Cardiol.,2000,16,187-196)。
白细胞、尤其是单核细胞向血管壁募集,是动脉粥样化斑发生的一个关键因素。已经报道VCAM-1在人(O′Brien KD,Allen MD,McDonald TO,Chait A,Harlan JM,Fishbein D,McCarty J,Ferguson M,Hudkins K,Benjamin CD等,Vascular cell adhesion molecule-1 isexpressed in human atherosclerotic plaques:implications for the mode ofprogression of advanced atherosclerosis(血管细胞粘附分子-1在人动脉粥样化斑块中表达:晚期动脉粥样化进程模式的意义),J.Clin.Invest.,1993,92,945-951)、小鼠(Nakahima Y,Raines EW,Plump AS,BreslowJL和Ross R,Upregulationof VCAM-1 and ICAM-1 at atherosclerotic-prone sites on the endothelium of ApoE-deficient mouse(VCAM-1和ICAM-1在ApoE缺陷型小鼠内皮动脉粥样化易感部位中上调),Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,1998,18,842-851)和兔(Ilyama K,Hajra L,liyam M,Li,H,DiChura M,Medoff BD和Cybulsky MI,Patterns of vascular cell adhesion molecule-1 and intercellular adhesionmolecule-1 expression in rabbit and mouse atherosclerotic lesion and atsites predisposed to lesion formation(血管细胞粘附分子-1和细胞间粘附分子-1在兔和小鼠动脉粥样化斑块中以及易于形成斑块的部位中的表达模式),Circ.Res.,1999,85,199-207)的动脉粥样化斑的内皮细胞中的表达。此外,将阻断白细胞上α4β1的连接区段-1(CS-1)的合成肽模拟物证明,在维持高脂肪膳食的野生型小鼠和低密度脂蛋白无义突变型小鼠(LDLR-/-)的主动脉窦中,白细胞归巢和脂质积累都减少了(Shih PT,Brennan M-L,Vora DK,Territo MC,Strahl D,ElicesMJ,Aldons J和Berliner JA,Blocking very late antigen-4 integrindecreases leukocyte entry and fatty streak formation in mice fed anatherogenic diet(在喂食致动脉粥样化膳食的小鼠中,阻断极迟抗原-4整联蛋白,能降低白细胞进入和脂纹形成),Circ.Res.,1999,84,345-351)。在使用从ApoE-/-小鼠(这些小鼠发生自发性动脉粥样化斑伴有与人体内所观察到的类似晚期斑块)中分离的颈动脉进行的研究中,将封闭抗体给予VCAM-1,会抑制早期动脉粥样化内皮上的大部分单核细胞或U937细胞的粘附。另外,抑制α4β1与VCAM-1和纤连蛋白结合的肽在该模型中也有效(Huo Y,Hafez-Moghadem A和Ley K,Role of vascular cell adhesion molecule-1 and fibronectin connectingsegment-1 in monocyte rolling and adhesion on early atheroscleroticlesions(血管细胞粘附分子-1和纤连蛋白连接区段-1在早期动脉粥样化斑块的单核细胞滚动和粘附中的作用),Circ.Res.,2000,87,153-159)。这些数据都支持α4β1在早期和晚期动脉粥样化斑中调节白细胞募集的作用。
针对MAdCAM-1或整联蛋白α4p7的抗体能抑制淋巴细胞在体外与亲和纯化的MAdCAM-1或MAdCAM-1转染子结合(Hamann,A.等,J.Immunol.1994,152,3282)。抗体也阻滞淋巴细胞向淋巴集结(Peyer′s patches)定位。鼠MAdCAM-1仅识别α4β7阳性人淋巴细胞系和α4β7-高度记忆T细胞。通过增加MAdCAM-1在非肥胖小鼠慢性炎性胰腺中HEV型管上的表达,已经表明了炎症中α4β7的体内作用(Hanninen,A.C.等,J.Clin.Invest.1993,92,2509)。事实上,动物模型强调了α4β7在结肠炎(Fong,S.等,Immunol.Res.1997,16,299)和胰岛淋巴细胞炎症或糖尿病的发展中的明显作用(Yang,X.等,Diabetes1997,46,1542)。
PCT申请WO 98/53814介绍了下式的杂环酰胺化合物或其药物可接受的盐作为VLA-4和/或α4β7拮抗剂:
其中
R1为烷基、烯基、炔基、Cy、Cy-烷基、Cy-烯基或Cy-炔基;其中烷基、烯基和炔基任选被Ra取代;Cy任选被Rb取代;R2为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基;其中烷基、烯基和炔基任选被Ra取代;芳基和杂芳基任选被Rb取代;R3为氢、烷基、Cy或Cy-烷基;其中烷基任选被Ra取代;Cy任选被Rb取代;R4为氢、烷基、烯基、炔基、Cy、Cy-烷基、Cy-烯基或Cy-炔基;其中烷基、烯基和炔基任选被苯基和Rx取代;Cy任选被Ry取代;或者R3、R4与它们所连接的原子一起形成含有0-2个选自N、O和S的额外杂原子的单环或双环;R5为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基;其中烷基、烯基和炔基任选被Rx取代;芳基和杂芳基任选被Ry取代;或者R4、R5与它们所连接的碳原子一起形成含有0-2个选自N、O和S的杂原子的3-7元单环或双环;R6、R7和R8各自独立选自Rd或Rx;或者R6、R7和R8中的两个与它们两者所连接的原子、或R6、R7和R8中的两个与它们所连接的两个相邻原子一起形成含有0-3个选自N、O或S的杂原子的5-7元饱和或不饱和单环;Ra为Cy,或者选自Rx的基团;其中Cy任选被Rc取代;Rb为选自以下的基团:Ra、烷基、烯基、炔基、芳烷基或杂芳烷基;其中烷基、烯基、炔基、芳基和杂芳基任选被Rc取代;Rb为卤素、NO2、C(O)ORf、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、杂芳基、NRfRg、NRfC(O)Rg、NRfC(O)NRfRg或CN;Rd和Re独立选自氢、烷基、烯基、炔基、Cy和Cy-烷基;其中烷基、烯基、炔基和Cy任选被Rc取代;或者,Rd和Re与它们所连接的原子一起形成含有0-2个独立选自N、O和S的额外杂原子的5-7元杂环;Rf和Rg独立选自氢、烷基、Cy和Cy-烷基;其中Cy任选被烷基取代;或者,Rf和Rg与它们所连接的碳原子一起形成含有0-2个独立选自N、O和S的杂原子的5-7元环;Rh为氢、烷基、烯基、炔基、氰基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-SO2Ri;其中烷基、烯基和炔基任选被Ra取代;芳基和杂芳基任选被Rb取代;Ri为烷基、烯基、炔基或芳基;其中烷基、烯基、炔基和芳基各自任选被Rc取代;Rk为-ORd、-NO2、卤素、-S(O)mRd、-SRd、-S(O2)ORd、-S(O)mNRdRe、-NRdRe、-O(CRfRg)nNRdRe、-C(O)Rd、-CO2Rd、-CO2(CRfRg)nC(O)NRdRe、-OC(O)Rd、CN、C(O)NRdRe、-NRdC(O)Re、-OC(O)NRdRe、-NRdC(O)ORe、-NRdC(O)NRdRe、-CRd(N-ORe)、-CF3、氧代基、-NRdC(O)NRdSO2Ri、-NRdS(O)mRe、-OS(O2)ORd或-OP(O)(ORd)2;Ry为选自以下的基团:Rk、烷基、烯基、炔基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基或杂环基;其中烷基、烯基、炔基和芳基各自任选被Rx取代;Cy为环烷基、杂环基、芳基或杂芳基;m为1-2的整数;n为1-10的整数;X为-C(O)ORd、-P(O)(ORd)(ORe)、-P(O)(Rd)(ORe)、-S(O)mORd、C(O)NRdRh或-5-四唑基;Y为-C(O)-、-O-C(O)-、-NReC(O)-、-SO2-、-P(O)(OR4)或C(O)C(O);Z和A独立选自-C-和-C-C-;而且,B选自化学键、-C-、-C-C-、-C=C-、选自N、O和S的杂原子;和-S(O)m-。举例说明某些所公开的典型化合物的具体实例具有下列典型结构式:
PCT申请WO 00/43354介绍了下式的多环化合物及其药物可接受的盐作为VLA-4介导的白细胞粘附的抑制剂:
其中A环为多环桥连环烷基、多环桥连环烯基或多环桥连杂环基,前提条件是所述多环桥连杂环基不含内酰胺,而且其中所述多环桥连环烷基、多环桥连环烯基或多环桥连杂环基在能够取代的任何环原子上任选被1-3个选自以下的取代基取代:烷基、取代烷基、烷氧基、取代烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基-氨基、酰氧基、氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代芳基、芳氧基、取代芳氧基、芳氧基芳基、取代芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代基、羧基、羧基烷基、羧基-取代烷基、羧基-环烷基、羧基-取代环烷基、羧基芳基、羧基-取代芳基、羧基杂芳基、羧基-取代杂芳基、羧基杂环基、羧基-取代杂环基、环烷基、取代环烷基、胍基、胍基砜、巯基、硫代烷基、取代硫代烷基、硫代芳基、取代硫代芳基、硫代环烷基、取代硫代环烷基、硫代杂芳基、取代硫代杂芳基、硫代杂环基、取代硫代杂环基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、环烷氧基、取代环烷氧基、杂芳氧基、取代杂芳氧基、杂环氧基、取代杂环氧基、氧基羰基氨基、氧基硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代杂芳基、-OS(O)2-杂环基、-OS(O)2-取代杂环基、-OSO2-NRR(其中每个R都独立地为氢或烷基)、-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代杂芳基、-NRS(O)2-杂环基、-NRS(O)2-取代杂环基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环基、-NRS(O)2-NR-取代杂环基(其中R为氢或烷基)、-N[S(O)2-R1]2和-N[S(O)2-NR1]2,其中每个R′都独立选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基和取代杂环基、一烷基氨基、二烷基氨基、一-(取代烷基)氨基、二-(取代烷基)氨基、一芳基氨基、二芳基氨基、一取代的芳基氨基、二取代的芳基氨基、一杂芳基氨基、二杂芳基氨基、一取代的杂芳基氨基、二取代的杂芳基氨基、一杂环基氨基、二杂环基氨基、一取代的杂环基氨基、二取代的杂环基氨基、具有选自以下的不同取代基的不对称的二取代的胺:烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基和取代杂环基以及取代烷基(其具有被常规封闭基团(例如Boc、Cbz、甲酰基等)封闭的氨基)或者被以下基团取代的烷基/取代烷基:-SO2-烷基、-SO2-取代烷基、-SO2-烯基、-SO2-取代烯基、-SO2-环烷基、-SO2-取代环烷基、-SO2-芳基、-SO2-取代芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-取代杂芳基、-SO2-杂环基、-SO2-取代杂环基和-SO2NRR,其中R为氢或烷基;R1选自:(a)-(CH2)x-Ar-R5,其中R5选自-O-Z-NR6R6’和-O-Z-R7,其中R6和R6’独立选自氢、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、杂环基、取代杂环基,而且其中R6和R6’连接在一起形成杂环或取代杂环,R7选自杂环基和取代杂环基,Z选自-C(O)-和-SO2-,Ar为芳基、杂芳基、取代芳基或取代杂芳基,x为1-4的整数;(b)Ar1-Ar2-C1-10烷基-、Ar1-Ar2-C2-10烯基-、Ar1-Ar2-C2-10炔基-,其中Ar1和Ar2独立地为芳基或杂芳基,所述各基团任选被1-4个独立选自Rb的取代基取代;烷基、烯基和炔基任选被1-4个独立选自Ra的取代基取代;(c)-(CH2)x-Ar-R8,其中R8为杂环基或取代杂环基;Ar为芳基、杂芳基、取代芳基或取代杂芳基,x为1-4的整数;(d)-(CH2)x-Ar-R9,其中R9为-C1-10烷基、-C2-10烯基或-C2-10炔基,其中烷基、烯基和炔基任选被1-4个选自Ra的取代基取代;Ar为芳基、杂芳基、取代芳基或取代杂芳基,x为1-4的整数;(e)-(CH2)x-Cy-,其中Cy任选被1-4个选自R2的取代基取代,R2选自以下基团:氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基和杂芳基C1-10烷基,其中烷基、烯基和炔基任选被1-4个选自Ra的取代基取代,芳基和杂芳基任选被1-4个独立选自Rb的取代基取代;R3选自氢、任选被1-4个独立选自Ra的取代基取代的C1-10烷基和任选被1-4个独立选自Rb的取代基取代的Cy;Ra选自Cy、-ORd、-NO2、卤素、-S(O)mRd、-SRd、-S(O)2ORd、-S(O)mNRdRe、NRdRe、-O(CNRfRg)nNRdRe、-C(O)Rd、-CO2Rd、-CO2(CRfRg)nCONRdRe、-OC(O)Rd、-CN、C(O)NRdRe、NRdC(O)Re、-OC(O)NRdRe、-NRdC(O)ORe、-NRdC(O)NRdRe、-CRd(N-ORe)、CF3和-OCF3;其中Cy任选被1-4个独立选自Rc的取代基取代;Rb选自Ra、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基C1-10烷基、杂芳基、C1-10烷基,其中烷基、烯基、芳基、杂芳基任选被独立选自Rc的基团取代;Rc选自卤素、氨基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、芳基C1-4烷基、羟基、CF3和芳氧基;Rd和Re独立选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、Cy和Cy-C1-10烷基,其中烷基、烯基、炔基和Cy任选被1-4个独立选自Rc的取代基取代;或者Rd和Re与它们所连接的原子一起形成含有0-2个独立选自O、S和N的额外杂原子的5-7元杂环;Rf和Rg独立选自氢、C1-10烷基、Cy和Cy-C1-10烷基;或者RaRf和RaRg与它们所连接的碳原子一起形成含有0-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-7元环;Rh选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、氰基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基或-SO2Ri;其中烷基、烯基和炔基任选被1-4个独立选自Ra的取代基取代;芳基和杂芳基各自任选被1-4个独立选自Rb的取代基取代;Ri选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基和芳基;其中烷基、烯基、炔基和芳基各自任选被1-4个独立选自Rc的取代基取代;Cy为环烷基、杂环基、芳基或杂芳基;X1选自-C(O)ORd、-P(O)(ORd)(ORe)、-P(O)(Rd)(ORe)、-S(O)mORd、-C(O)NRdRh和-5-四唑基;m为1-2的整数;n为1-10的整数。优选该发明的化合物以下式II及其药物可接受的盐为代表:
其中R1、R2和R3如上定义;Y选自氢、Rd、Cy、-ORd、-NO2、卤素、-S(O)mRd、-SRd、S(O)2ORd、-S(O)mNRdRe、-NRdRe、-O(CRfRg)nNRdRe、-C(O)Rd、-CH(OH)Rd、-CO2Rd、-CO2(CRfRg)nCONRdRe、-OC(O)Rd、-CN、C(O)NRdRe、NRdC(O)Re、-OC(O)NRdRe、-NRdC(O)ORe、-NRdC(O)NRdRe、-CRd(N-ORe)、CF3和-OCF3;其中Cy任选被1-4个独立选自Rc的取代基取代;其中Cy、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、m和n如本文中定义;R4选自烷基、取代烷基、烷氧基、取代烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基-氨基、酰氧基、氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代芳基、芳氧基、取代芳氧基、芳氧基芳基、取代芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代基、羧基、羧基烷基、羧基-取代烷基、羧基-环烷基、羧基-取代环烷基、羧基芳基、羧基-取代芳基、羧基杂芳基、羧基-取代杂芳基、羧基杂环基、羧基-取代杂环基、环烷基、取代环烷基、胍基、胍基砜、巯基、硫代烷基、取代硫代烷基、硫代芳基、取代硫代芳基、硫代环烷基、取代硫代环烷基、巯基杂芳基、取代巯基杂芳基、巯基杂环基、取代巯基杂环基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、环烷氧基、取代环烷氧基、杂芳氧基、取代杂芳氧基、杂环氧基、取代杂环氧基、氧基羰基氨基、氧基硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代杂芳基、-OS(O)2-杂环基、-OS(O)2-取代杂环基、-OSO2-NRR(其中每个R都独立地为氢或烷基)、-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代杂芳基、-NRS(O)2-杂环基、-NRS(O)2-取代杂环基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环基、-NRS(O)2-NR-取代杂环基,其中R为氢或烷基、-N[S(O)2-R′]2和-N[S(O)2-R′]2,其中每个R′都独立选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基和取代杂环基、一烷基氨基、二烷基氨基、一-(取代烷基)氨基、二-(取代烷基)氨基、一-芳基氨基、二芳基氨基、一取代的芳基氨基、二取代的芳基氨基、一杂芳基氨基、二杂芳基氨基、一取代的杂芳基氨基、二取代的杂芳基氨基、一杂环基氨基、二杂环基氨基、一取代的杂环基氨基、二取代的杂环基氨基、具有选自以下的不同取代基的不对称的二取代的胺:烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基和取代杂环基以及取代烷基(其具有被常规封闭基团(例如Boc、Cbz、甲酰基等)封闭的氨基)或者被以下基团取代的烷基/取代烷基:-SO2-烷基、-SO2-取代烷基、-SO2-烯基、-SO2-取代烯基、-SO2-环烷基、-SO2-取代环烷基、-SO2-芳基、-SO2-取代芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-取代杂芳基、-SO2-杂环基、-SO2-取代杂环基和-SO2NRR,其中R为氢或烷基;或者Rb,其中Rb如上定义;X2选自羟基、烷氧基、取代烷氧基、烯氧基、取代烯氧基、环烷氧基、取代环烷氧基、环烯氧基、取代环烯氧基、芳氧基、取代芳氧基、杂芳氧基、取代杂芳氧基、杂环氧基、取代杂环氧基和-NR″R″,其中每个R″都独立选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基和取代杂环基;或者Rd,其中Rd如上定义;v为0-3的整数。
以这些参考文献所介绍的结构式为代表的结构拓扑学与以本发明化合物为代表的明显不同。
因此,本发明的目的之一是提供氮杂-桥连-双环化合物,所述化合物是α4整联蛋白受体拮抗剂;更具体地讲,是α4β1和α4β7整联蛋白受体拮抗剂。本发明的另一目的是提供氮杂-桥连-双环氨基酸化合物的衍生物、组合物、中间体及其衍生物的制备方法。本发明的又一目的是提供整联蛋白介导的疾病的治疗方法,所述疾病因α4β1和α4β7整联蛋白受体的抑制而改善,包括但不限于炎性疾病、自身免疫性疾病和细胞增殖性疾病。
发明概述
本发明涉及具有下式(I)的氮杂-桥连-双环化合物及其药物可接受的盐、外消旋混合物、非对映体和对映体:
式(I)
其中
Y选自氢、-C(O)(CH2)0-4R18、C(O)(CH2)qNC(O)R1、-C(O)(CH2)qSR1、-C(O)(CH2)qSOR1和-C(O)(CH2)qSO2R1;
q为1-8的整数;
R1选自氢、R7和R8;
R2、R3和R5独立选自氢和C1-8烷基;其中C1-8烷基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代:OH、卤素、C1-8烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N,N-(C1-8二烷基)氨基、CF3、OCF3和R9;前提条件是当形成单环时,R3还可以是化学键;
R4选自氢、C1-4烷基和N,N-C1-4羟乙酰胺;其中C1-4烷基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代:OH、卤素、C1-8烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N,N-(C1-8二烷基)氨基、CF3、OCF3和R9;前提条件是当形成单环时,R4还可以是化学键;
注意:当R9被改为包括OH时,是指C1-4烷基可以被羟基取代,同时也指我们不必增加(CH2CH2)nOH。
其中R3和R4可形成单环;
当R3和R4包含化学键和C1-8烷基或者任选当R3和R4都为C1-8烷基时,R3和R4与各自所连接的原子一起形成任选含有1-2个独立选自N、O和S的额外杂原子的5-7元单环;
R6任选存在并且为1-3个独立选自以下的取代基:卤素、C1-8烷氧基、R10、R12、-N(R11)C(O)-R10、-N(R11)C(O)-R12、-N(R11)SO2-R10、-N(R11)SO2-R12、-N(R11)C(O)-N(R11,R10)、-N(R11)C(O)-N(R11,R12)、-N(R11)C(O)-N(R12,R17)、-C(O)-N(R11,R10)、-C(O)-N(R11,R12)、-C(O)-N(R12,R17)、-OC(O)-N(R11,R10)、-OC(O)-N(R11,R12)、-OC(O)-N(R12,R17)、-OC(O)-R10、-OC(O)-R12、-O-R10和R10-(C1-8)烷氧基;
R7、R9、R10和R14独立选自环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、苯稠合的杂环基和苯稠合的环烷基,其任选被1-5个独立选自以下的取代基取代:卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、C1-8烷基羰基、C1-8烷氧基羰基、羧基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、环烷氧基、杂环氧基、苄氧基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N,N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3;其中环烷基和杂环基任选被1-3个氧代取代基取代;并且,其中所述芳基和杂芳基取代基以及所述芳基羰基取代基的芳基部分任选被1-5个独立选自以下的取代基取代:卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N,N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3;
R8选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基和(卤代)1-3(C1-8)烷基;其中C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C1-8烷氧基任选被1-3个独立选自R14的取代基取代;
R12、R13、R17和R19独立选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和(卤代)1-3(C1-8)烷基;其中C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基任选被1-3个独立选自R14的取代基取代;
R11选自氢和C1-8烷基;
R18选自羟基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧基C1-8烷基、C1-8烷基羰基氨基C1-8烷基、氨基、氨基C1-8烷基、C1-8烷基氨基C1-8烷基、二C1-8烷基氨基C1-8烷基、苯稠合的杂环基、多环烷基和羟基C1-8烷基;其中所述苯稠合的杂环基被C(O)R19和C(O)OR19取代;
A为任选被1-2个独立选自R13的取代基取代的C1-2亚烷基;
当R3为C1-8烷基时,任选A和R3与各自所连接的原子一起形成任选含有1-2个独立选自N、O和S的额外杂原子的5-7元单环;
当R4为C1-8烷基时,任选A和R4与各自所连接的原子一起形成任选含有1个选自N、O和S的额外杂原子的5-7元单环;
当R5为C1-8烷基时,任选A和R5与各自所连接的原子一起形成任选含有1-2个独立选自N、O和S的杂原子的3-7元单环;和
B1和B2独立选自任选被1-2个独立选自以下的取代基取代的C1-2亚烷基和C2亚烯基:卤素、羟基、羟基(C1-8)烷基、羟基(C1-8)烷氧基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N,N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3。
本发明的一个实施方案涉及具有下式(II)的氮杂-桥连-双环化合物及其药物可接受的盐、外消旋混合物、非对映体和对映体:
式(II)
其中
Y选自氢、-C(O)(CH2)0-4R18、C(O)(CH2)qNC(O)R1、-C(O)(CH2)qSR1、-C(O)(CH2)qSOR1和-C(O)(CH2)qSO2R1;
q为1-4的整数;
R1选自氢、R7和R8;
R2、R3和R5独立选自化学键、氢和C1-8烷基;其中C1-8烷基任选被1-3个独立选自R9的取代基取代;前提条件是当形成单环时,R3仅可以是化学键;
R4选自氢、C1-4烷基和N,N-C1-4羟乙酰胺;其中C1-4烷基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代:OH、卤素、C1-8烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N,N-(C1-8二烷基)氨基、CF3、OCF3和R9;前提条件是当形成单环时,R4还可以是化学键;
其中R3和R4可形成单环;
当R3和R4包含化学键和C1-8烷基或者任选当R3和R4都为C1-8烷基时,R3和R4与各自所连接的原子一起形成任选含有1-2个独立选自N、O和S的额外杂原子的5-7元单环;
R6任选存在并且为1-3个独立选自以下的取代基:卤素、C1-8烷氧基、R10、R12、-N(R11)C(O)-R10、-N(R11)C(O)-R12、-N(R11)SO2-R10、-N(R11)SO2-R12、-N(R11)C(O)-N(R11,R10)、-N(R11)C(O)-N(R11,R12)、-N(R11)C(O)-N(R12,R17)、-C(O)-N(R11,R10-)、-C(O)-N(R11,R12)、-C(O)-N(R12,R17)、-OC(O)-N(R11,R10)、-OC(O)-N(R11,R12)、-OC(O)-N(R12,R17)、-OC(O)-R10、-OC(O)-R12、-O-R10和R10-(C1-8)烷氧基;
R7、R9、R10和R14独立选自环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、苯稠合的杂环基和苯稠合的环烷基,其任选被1-5个独立选自以下的取代基取代:卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、C1-8烷基羰基、C1-8烷氧基羰基、羧基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、环烷氧基、杂环氧基、苄氧基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N,N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3;其中环烷基和杂环基任选被1-3个氧代取代基取代;而且,其中所述芳基和杂芳基取代基以及所述芳基羰基取代基的芳基部分任选被1-5个独立选自以下的取代基取代:卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N,N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3;
R8独立选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、烷氧基和(卤代)1-3(C1-8)烷基;其中C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C1-8烷氧基任选被1-3个独立选自R14的取代基取代;
R12、R13、R17和R19独立选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和(卤代)1-3(C1-8)烷基;其中C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基任选被1-3个独立选自R14的取代基取代;
R11选自氢和C1-8烷基;
R18选自羟基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧基C1-8烷基、C1-8烷基羰基氨基C1-8烷基、氨基、氨基C1-8烷基、C1-8烷基氨基C1-8烷基、二C1-8烷基氨基C1-8烷基、苯稠合的杂环基、多环烷基和羟基C1-8烷基;其中所述苯稠合的杂环基被C(O)R19和C(O)OR19取代;
A为任选被1-2个独立选自R13的取代基取代的C1-2亚烷基;
当R3为C1-8烷基时,任选A和R3与各自所连接的原子一起形成任选含有1-2个独立选自N、O和S的额外杂原子的5-7元单环;
当R4为C1-8烷基时,任选A和R4与各自所连接的原子一起形成任选含有1个选自N、O和S的额外杂原子的5-7元单环;
当R5为C1-8烷基时,任选A和R3与各自所连接的原子一起形成任选含有1-2个独立选自N、O和S的杂原子的3-7元单环;
B选自任选被1-2个独立选自以下的取代基取代的C1-2亚烷基和C2亚烯基:卤素、羟基、羟基(C1-8)烷基、羟基(C1-8)烷氧基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N,N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3;和
n为1-2的整数。
本发明的一个实施方案也涉及本发明的氮杂-桥连-双环化合物、其组合物、中间体和衍生物的制备方法。本发明的另一个实施方案涉及包含本发明化合物的药物组合物。
本发明的氮杂-桥连-双环氨基酸衍生物是有效的α4整联蛋白受体拮抗剂,更具体地讲,是α4β1和α4β7整联蛋白受体拮抗剂。本发明再一个实施方案涉及通过抑制α4β1和α4β7整联蛋白受体来缓解整联蛋白介导的疾病的治疗方法,所述疾病包括但不限于炎性疾病、自身免疫性疾病和细胞增殖性疾病。在本发明的实例中,所述炎性疾病、自身免疫性疾病和细胞增殖性疾病包括但不限于炎症和自身免疫、哮喘和支气管收缩、再狭窄和动脉粥样硬化、银屑病、类风湿性关节炎、炎性肠病、移植物排斥和多发性硬化。
发明详述
我们已经发现,苯丙氨酸的苯基上取代基的位置和类型以及立体化学结构,对于本发明氮杂-桥连-双环化合物的α4β1和α4β7整联蛋白受体拮抗剂活性具有显著影响。相对于以上一般性描述来说,优选某些具有式(I)结构的化合物。
本发明氮杂-桥连-双环化合物的优选实施方案包括这样的化合物:其中苯丙氨酸的苯基在对位被R6取代。
本发明化合物的优选实施方案也包括这样的氮杂-桥连-双环化合物:其中R6为苯稠合的杂环基、芳基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、脲基(其中末端氨基为取代的二烷基)、氨基羰基氧基(其中氨基为取代的二烷基)和芳基(C1-8)烷氧基。看来实验结果证明,当R6的芳基和杂芳基部分在邻位进一步被一取代或二取代时,作为α4β1和α4β7整联蛋白受体拮抗剂的某些化合物的活性显著增加。
除了以上对本发明化合物的结构方面的发现之外,我们通过实验测定,立体化学结构显著影响某些化合物的α4β1和α4β7整联蛋白受体拮抗剂活性。除了外消旋混合物表现出作为α4β1和α4β7整联蛋白受体拮抗剂的活性之外,实验结果表明各非对映体都具有作为α4β1和α4β7整联蛋白受体拮抗剂的显著增加或显著降低的活性。
尽管与解析的非对映体相比,外消旋混合物具有显著活性,但是看来(S,S)非对映体的活性通常要比(R,S)非对映体的活性高。本发明的范围包括所有外消旋混合物、对映体和非对映体,包括但不限于本发明化合物的(R/S,S)、(R/S,R)、(S,R/S)、(R,R/S)、(S,S)、(R,S)、(S,R)和(R,R)非对映体和对映体,但并不限于此。
优选的实施方案是这样的氮杂-桥连-双环化合物:其中Y选自氢、C(O)(CH2)0-4R18、-C(O)(CH2)qNC(O)R1、-C(O)(CH2)qSR1、-C(O)(CH2)qSOR1和-C(O)(CH2)qSO2R1,其中q为1-4的整数。更优选Y 选自C(O)R18、-C(O)(CH2)qNC(O)R1、-C(O)(CH2)qSR1、-C(O)(CH2)qSOR1和-C(O)(CH2)qSO2R1,其中q为1-2的整数。最优选Y为-C(O)(CH2)qSR1。
优选的实施方案包括这样的化合物:其中R1选自R7。R7优选选自芳基、杂芳基、苯稠合的杂环基和苯稠合的环烷基,其任选被1-5个独立选自以下的取代基取代:卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、C1-8烷基羰基、C1-8烷氧基羰基、羧基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、环烷氧基、杂环氧基、苄氧基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N,N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3;而且,其中所述芳基和杂芳基取代基以及芳基羰基取代基的芳基部分任选被1-5个独立选自以下的取代基取代:卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N,N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3。最优选的实施方案包括这样的化合物:其中R7选自苯稠合的杂环基(例如亚甲基二氧基苯基)、甲苯基、苯基和噻吩基。
优选的实施方案包括这样的化合物:其中R2、R3和R5独立选自氢和C1-4烷基。更优选R2、R3和R5独立选自氢和甲基。
本发明优选的实施方案包括这样的化合物:其中R4选自氢和C1-4烷基。更优选R4独立选自氢和甲基。
优选的实施方案包括这样的化合物:其中R6任选存在并且为1-3个独立选自以下的取代基:卤素、C1-8烷氧基、R10、R12、-N(R11)C(O)-R10、-N(R11)C(O)-R12、-N(R11)SO2-R10、-N(R11)C(O)-N(R11,R12)、-N(R11)C(O)-N(R12,R17)、-OC(O)-N(R11,R12)、-OC(O)-N(R12,R17)、-OC(O)-R10和R10-(C1-8)烷氧基。更优选R6任选存在并且为1-3个独立选自以下的取代基:卤素、C1-4烷氧基、R10、R12、-N(R11)C(O)-R10、-N(R11)C(O)-R12、-N(R11)SO2-R10、-N(R11)C(O)-N(R11,R12)、-N(R11)C(O)-N(R12,R17)、-OC(O)-N(R11,R12)、-OC(O)-N(R12,R17)、-OC(O)-R10和R10-(C1-4)烷氧基。最优选、R6为一个选自以下的取代基:R10、-N(R11)C(O)-R10、-N(R11)C(O)-N(R11,R12)、-N(R11)C(O)-N(R12,R17)、OC(O)-N(R11,R12)、-OC(O)-N(R12,R17)、-OC(O)-R10和R10-甲氧基。优选R6连接在骨架苯环的4位上。最优选R6是-N(R11)C(O)-R10,优选其中R11为氢,R10为杂芳基。
优选R8选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基和(卤代)1-3(C1-4)烷基;其中C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C1-8烷氧基任选被1-3个独立选自R14的取代基取代;
优选的实施方案包括这样的化合物:其中R10选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基,其任选被1-5个独立选自以下的取代基取代:卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧基羰基、羧基、芳基羰基、芳基磺酰基、-CF3和-OCF3;其中环烷基和杂环基任选被1-3个氧代取代基取代;而且,其中所述芳基羰基取代基的芳基部分任选被1-5个独立选自C1-8烷氧基的取代基取代。
最优选R10选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基,其任选被1-5个独立选自以下的取代基取代:卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、羧基、芳基羰基、芳基磺酰基、-CF3和-OCF3;其中环烷基和杂环基任选被1-3个氧代取代基取代;而且,其中所述芳基羰基取代基的芳基部分任选被1-5个独立选自C1-4烷氧基的取代基取代。
最优选R10选自环丙基、1,3-二氢-2H-异吲哚基、2-氮杂双环[2.2.2]辛基、哌啶基、吗啉基、苯基、萘基、噻吩基、1H-吡咯基和吡啶基;其中环丙基、哌啶基、吗啉基、苯基、萘基、噻吩基、1H-吡咯基和吡啶基任选被1-4个独立选自以下的取代基取代:氯、氟、溴、甲基、异丙基、叔丁基、甲氧基、叔丁氧基羰基、羧基、苯基羰基(其中所述苯基羰基的苯基部分任选被1-2个选自甲氧基的取代基取代)、-CF3和-OCF3;其中1,3-二氢-2H-异吲哚基任选被氧代基取代;而且,其中2-氮杂双环[2.2.2]辛基任选被苯基磺酰基取代。在本发明的一个优选的实施方案中,R10为3,5-二氯吡啶基,在一个更优选的实施方案中,R10连接在其4位上。
优选的实施方案包括这样的化合物:其中R12选自C1-8烷基和C2-8炔基,其任选在末端碳原子上被R14取代。更优选R12选自C1-4烷基和C2-4炔基,其任选在末端碳原子上被R14取代。最优选R12选自叔丁基和乙炔基;其中乙炔基任选在末端碳原子上被R14取代基取代。
优选的实施方案包括这样的化合物:其中R14优选为任选被1-5个独立选自以下的取代基取代的芳基:卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、C1-8烷基羰基、C1-8烷氧基羰基、羧基、芳基、杂芳基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N,N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3;而且,其中所述芳基和杂芳基取代基以及芳基羰基取代基的芳基部分任选被1-5个独立选自以下的取代基取代:卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N,N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3。最优选R14最优选选自苯基和C1-8烷基苯基。
优选的实施方案包括这样的化合物:其中R11选自氢和C1-4烷基。更优选R11为氢。
优选的实施方案包括这样的化合物:其中R18选自羟基、C1-4烷氧基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二C1-4烷基氨基C1-4烷基、苯稠合的杂环基、C10多环烷基和羟基C1-4烷基;其中所述苯稠合的杂环基被C(O)R19和C(O)OR19取代。
优选的实施方案包括这样的化合物:其中R19选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和(卤代)1-3(C1-4)烷基;其中C1-4烷基、C2-8烯基和C2-4炔基任选在末端碳原子上被1-3个独立选自R14的取代基取代;
优选的实施方案包括这样的化合物:其中A选自亚甲基和亚乙基。最优选A为亚甲基。
优选的实施方案包括这样的化合物:其中B1和B2独立选自C1-2亚烷基和C2亚烯基,其任选被1-2个独立选自以下的取代基取代:卤素、羟基、羟基(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷氧基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-4烷基)氨基、N,N-(C1-4二烷基)氨基、-CF3和-OCF3。
更优选B1和B2独立选自-CH2-、-(CH2)2-和-(CH)2-,其任选被1-2个独立选自以下的取代基取代:卤素、羟基、羟基(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷氧基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-4烷基)氨基、N,N-(C1-4二烷基)氨基、-CF3和-OCF3。还更优选B1选自-CH2-、-(CH2)2-和-(CH)2-,其任选被1-2个独立选自以下的取代基取代:卤素、羟基、羟基(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷氧基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-4烷基)氨基、N,N-(C1-4二烷基)氨基、-CF3和-OCF3,并且B2选自-(CH2)2-。最优选B1选自-CH2-、-(CH2)2-和-(CH)2-。
本发明氮杂-桥连-双环氨基酸化合物的实施方案包括表I所示的式(III)化合物及其药物可接受的盐、外消旋混合物、非对映体及其盐:
表I
式III
其中Y、B1、R1、A和R6如上定义,并且可以选自:
化合物 | B1 | Y | R1 | A | R6 |
1234567 | (CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)2 | C(O)(CH2)SR1C(O)(CH2)SR1C(O)(CH2)SR1C(O)(CH2)SR1C(O)(CH2)SO2R1C(O)(CH2)SO2R1C(O)(CH2)2NC(O)R1 | 2-吡啶基4-F苯基4-吡啶基2-吡啶基-CH3-苯基-OC(CH3)3 | CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2 | 4-NHC(O)-(3,5-Cl2)吡啶-4-基4-NHC(O)-(3,5-Cl2)吡啶-4-基4-NHC(O)-(3,5-Cl2)吡啶-4-基4-OCH2-(2,6-苯基)4-NHC(O)-(3,5-Cl2)吡啶-4-基4-NHC(O)-(3,5-Cl2)吡啶-4-基4-NHC(O)-(3,5-Cl2)吡啶-4-基 |
本发明氮杂-桥连-双环氨基酸化合物的实施方案包括下表II所示的式(IV)化合物及其药物可接受的盐、外消旋混合物、非对映体及其盐:
表II
式IV
其中B1、R18、q、A和R6如上定义,并且更优选可选自:
化合物 | B1 | q | R18 | A | R6 |
89101112131415161718 | (CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)2 | 22222222221 | -OH-OH-OH-CH2C(CH3)2OH-OCH3-OCH3-OCH3-NH2N(CH3)2金刚烷基2,3,4,5-四氢-苯并[f]- | CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2 | 4-NHC(O)-(3,5-Cl2)吡啶-4-基4-NHC(O)-(2,6-Cl2)苯基4-OC(O)-吗啉-1-基4-NHC(O)-(3,5-Cl2)吡啶-4-基4-NHC(O)-(3,5-Cl2)吡啶-4-基4-NHC(O)(CH2)2OCH34-OC(O)N(CH3)24-NHC(O)-(3,5-Cl2)吡啶-4-基4-NHC(O)-(3,5-Cl2)吡啶-4-基4-NHC(O)-(3,5-Cl2)吡啶-4-基4-NHC(O)-(3,5-Cl2)吡 |
1920212223 | (CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)2 | 11122 | [1,4]氧氮杂_3,4,4a,8a-四氢-1H-异喹啉3,4,4a,8a-四氢-1H-异喹啉-2-叔丁氧基羰基5-苄基[1,3]二氧杂环戊烯5-苄基[1,3]二氧杂环戊烯5-苄基[1,3]二氧杂环戊烯 | CH2CH2CH2CH2 | 啶-4-基4-NHC(O)-(3,5-Cl2)吡啶-4-基4-NHC(O)-(3,5-Cl2)吡啶-4-基4-NHC(O)-(3,5-Cl2)吡啶-4-基4-NHC(O)-(2,6-Cl2)苯基4-OC(O)-吗啉-1-基 |
本发明的化合物也可以以药物可接受的盐形式存在。对于医药用途而言,本发明化合物的盐是指无毒“药物可接受的盐”(Ref.International J.Pharm.,1986,33,201-217;J.Pharm.Sci.,1997(6月),66,1,1)。然而其它盐可用于制备本发明的化合物或其药物可接受的盐。代表性的有机酸或无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲烷磺酸、羟基乙烷磺酸、苯磺酸、草酸、双羟萘酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、糖精酸或三氟乙酸。代表性的有机碱或无机碱包括但不限于碱式盐或阳离子盐,例如苄星青霉素盐、氯普鲁卡因盐、胆碱盐、二乙醇胺盐、乙二胺盐、葡甲胺盐、普鲁卡因盐、铝盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐和锌盐。
本发明的范围中包含本发明化合物的前体药物。一般而言,所述前体药物是化合物的功能性衍生物,其在体内容易转化成所需化合物。因此,在本发明的治疗方法中,术语“给予”应当包括使用具体公开的化合物、或者没有具体公开但在给予患者后在体内可转化成具体化合物的化合物,来治疗各种所述疾病。合适的前体药物衍生物的常规选择和制备方法描述于例如以下文献:″
Design of Produrgs″,H.Bundgaard编著,Elsevier,1985。
如果本发明化合物具有至少一个手性中心,因此可以作为对映异构体存在。如果化合物具有两个或更多个手性中心,它们还可以另外作为非对映异构体存在。如果本发明化合物的制备方法产生了立体异构体的混合物,则这些异构体可用制备型色谱等常规技术进行分离。所述化合物可制备成外消旋体,或者通过立体有择合成或者通过拆分制备各对映异构体或非对映异构体。所述化合物可以通过与旋光酸(例如(-)-二对甲苯酰-d-酒石酸和/或(+)-二对甲苯酰-l-酒石酸)生成盐而形成立体异构体对、再通过分级结晶和再生游离碱等标准技术,解析成其各组分的对映体或非对映体。所述化合物也可以通过以下方法解析:通过形成立体异构体的酯或酰胺,再进行色谱分离以及除去手性助剂。或者,所述化合物可以用手性HPLC柱进行解析。应当知道,所有立体异构体、外消旋混合物、其非对映体和对映体都包括在本发明范围之内。
在本发明化合物的任何制备工艺中,可能必需和/或最好保护所涉及任何分子上的敏感基团或活性基团。这可以通过常规保护基得以实现,例如在以下文献中描述的保护基:
Protective Groups in Organic Chemistry,J.F.W.McOmie主编,Plenum Press,1973;和T.W.Greene& P.G.M.Wuts,
Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley &Sons,1991。可以用本领域已知方法,在方便的后续阶段除去所述保护基。
此外,所述化合物的某些晶型可以多晶型物存在,并且所述多晶型物也包括在本发明之内。另外,所述化合物的某些可与水形成溶剂合物(即水合物)或与常见有机溶剂形成溶剂合物,所述溶剂合物也包括在本发明范围之内。
除非另有说明,否则本文所用的“烷基”和“烷氧基”当单独使用或作为取代基的组成部分时,是指具有1-8个或该范围内任何数值的碳原子的直链和支链碳链。同样,烯基和炔基包括具有2-8个或该范围内任何数值的碳原子的直链和支链烯烃和炔烃,其中烯基链在链中具有至少一个双键,炔基链在链中具有至少一个三键。烷氧基是由上述直链或支链烷基形成的氧醚。
除非另有说明,否则本文所用的“氧代”当单独使用或作为取代基的组成部分时,是指与碳原子或硫原子连接的O=。例如,邻苯二甲酰亚胺和糖精是具有氧代取代基的化合物的实例。
本文所用的术语“环烷基”是指含有3-8个环碳、优选5-7个环碳的任选取代的稳定饱和或部分饱和单环或双环系。所述环烷基环的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
本文所用的术语“多环烷基”是指含有5-10个碳、其中至少一个环间碳桥的任选取代的稳定饱和或部分饱和多环系。所述多环烷基环的实例包括双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]己烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2.]辛烷基、双环[3.3.0]辛烷基、双环[3.2.1]辛烷基和金刚烷基。
术语“苯稠合的环烷基”是指双环结构,其中一个环是苯基,而另一个环是5-6元环烷基。所述苯稠合的环烷基的实例包括但不限于茚满基、芴基等。
本文所用的术语“杂环基”是指任选取代的稳定饱和或部分饱和5元或6元单环或双环系,其由碳原子和1-3个选自N、O或S的杂原子组成。杂环基的实例包括但不限于吡咯啉基(包括2H-吡咯、2-吡咯啉基或3-吡咯啉基)、吡咯烷基、二氧戊烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、二氧杂环己烷基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基或哌嗪基。杂环基可以连接在任何杂原子或碳原子上,结果产生稳定结构。
本文所用的术语“苯稠合的杂环基”是指与苯环稠合而形成多环系的杂环。其实例包括选自以下的化合物:苄基[1,3]二氧杂环戊烯、2,3,4,5-四氢苯并[f]-[1,4]氧氮杂_基;3,4,4a,8a-四氢-1H-异喹啉基等。
本文所用的术语“芳基”是指包含稳定的6元单环或10元双环芳环系的任选取代的芳基,其由碳原子组成。芳基的实例包括但不限于苯基或萘基。
本文所用的术语“杂芳基”代表稳定的5元或6元单环芳环系或者9元或10元苯稠合的杂芳环系,其由碳原子和1-3个选自N、O或S的杂原子组成。杂芳基可以连接在任何杂原子或碳原子上,结果产生稳定结构。
术语“芳烷基”是指被芳基取代的烷基(例如苯甲基、苯乙基等)。术语“芳基烷氧基”是指被芳基取代的烷氧基(例如苯甲氧基、苯乙氧基等)。同样,术语“芳氧基”是指被芳基取代的氧基(例如苯氧基)。
无论术语“烷基”或“芳基”还是出现在取代基名称中的其前缀词根(例如芳烷基、烷基氨基),都可解释为包括以上对“烷基”和“芳基”的限制。指定数量的碳原子(例如C1-6)独立地是指烷基或环烷基部分中的碳原子数,或者指较大取代基的烷基部分(其中烷基可以为前缀词根)。
规定分子中特定位置上的任何取代基或可变基团的定义独立于其在该分子中其它位置的定义。可以理解,本发明化合物上的取代基和取代方式可由本领域普通技术人员进行选择,以提供化学上稳定且可用本领域已知的技术以及本文给出的那些方法容易合成的化合物。
本发明的氮杂-桥连-双环氨基酸化合物对于治疗各种整联蛋白介导的疾病来说是有效的α4整联蛋白受体拮抗剂,更具体地讲,是α4β1和α4β7整联蛋白受体拮抗剂,所述疾病是可通过抑制α4β1和α4β7整联蛋白受体来缓解整联蛋白介导的疾病,包括但不限于炎性疾病、自身免疫性疾病和细胞增殖性疾病。
本发明的实例是药物组合物,所述组合物包含药物可接受的载体以及任何上述化合物。而且本发明的实例是药物组合物,所述组合物是通过将任何上述化合物与药物可接受的载体混合在一起而制备。本发明的进一步实例是制备药物组合物的方法,所述方法包括将任何上述化合物与药物可接受的载体混合在一起。本发明也提供包含一种或多种本发明化合物以及药物可接受的载体的药物组合物。
本发明的实例是治疗需要这种治疗的患者的整联蛋白介导的疾病的方法,所述方法包括给予所述患者治疗有效量的任何上述化合物或药物组合物。本发明也包括式(I)化合物在制备治疗需要这种治疗的患者的整联蛋白介导的疾病的药物中的用途。
本发明的另一个实例是治疗整联蛋白介导的疾病的方法,其中化合物的治疗有效量为约0.01mg/kg/天至约30mg/kg/天。
依照本发明的方法,本文所述的药物组合物的各组分可以在治疗过程中以不同时间分别给予,或者以分次或单次联合形式给予。因此,本发明可以理解为包括同时或替代治疗的所有方案,由此可以解释术语“给予”。
本文所用的术语“患者”是指为治疗、观察或实验对象的动物,优选哺乳动物,最优选人类。
本文所用的术语“治疗有效量”是指由研究人员、兽医、医学博士或其它临床医师所确定的活性化合物或药物制剂在组织系统、动物或人体内引发生物反应或药物反应的量,所述反应包括缓解所治疗疾病或障碍的症状。
本文所用的术语“组合物”是指包括含规定剂量的规定成分的制品以及规定剂量的规定成分的直接或间接地组合生产的任何制品。
可以按照本文的方法,确定所述化合物治疗整联蛋白介导的疾病的用途。因此,本发明提供治疗需要这种治疗的患者的整联蛋白介导的疾病的方法,所述方法包括给予本文所限定的任何化合物,其用量足以有效抑制α4β1和α4β7整联蛋白受体,所述疾病包括但不限于炎性疾病、自身免疫性疾病和细胞增殖性疾病。因此,可以通过常规给药途径给予本发明的化合物,所述给药途径包括但不限于口服、鼻腔、肺、舌下、眼、经皮、直肠、阴道和胃肠外(即皮下、肌内、皮内、静脉内等)。
为了制备本发明的药物组合物,按照常规制药技术,将作为活性成分的一种或多种式(I)的化合物或其盐与药用载体充分混合,载体可采用各种各样的形式,这取决于给药所需制剂的形式(例如口服或胃肠外)。合适的药物可接受的载体是本领域众所周知的。这些药物可接受的载体的一些介绍可以在以下文献中找到:
The Handbook of Pharmaceutical Excipients,American Pharmaceutical Association和Pharmaceutical Society of Great Britain出版。
在大量出版物中已经介绍了配制药物组合物的方法,例如Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,第2版,修订版和扩充版,第1-3卷,Lieberman等主编;
Pharmaceutical Dosage Forms:Parenteral Medications,第1-2卷,Avis等主编;和
Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems,第1-2卷,Lieberman等主编;Marcel Dekker,Inc.出版。
在制备供口服、局部和胃肠外给药用液体剂型的本发明药物组合物时,可以使用任何常用的药用介质或赋形剂。因此,对于混悬剂(即胶体剂、乳剂和分散体)和溶液剂等液体剂型而言,合适的载体和添加剂包括但不限于药物可接受的润湿剂、分散剂、絮凝剂、增稠剂、pH调节剂(即缓冲剂)、渗透剂、着色剂、矫味剂、芳香剂、防腐剂(即控制微生物生长等),也可以使用液体溶媒。对于每种液体剂型而言,并非所有以上列举的成分都需要。
在用于重建或吸入的干粉剂、颗粒剂、胶囊剂、胶囊形片剂、软胶囊剂(gelcaps)、丸剂和片剂(分别包括立即释放、定时释放和持续释放制剂)等固体口服制剂中,合适的载体和添加剂包括但不限于稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、助流剂、崩解剂等。因其容易给药,片剂和胶囊剂代表最有利的口服单位剂型,在此情况下显然使用固体药用载体。如有必要,可以通过标准技术给片剂包上糖衣、明胶、薄膜或肠溶衣。
本发明的药物组合物在每剂量单位(例如片剂、胶囊剂、粉剂、注射剂、茶匙制剂等)中可含有给予如上所述有效剂量所必需的活性成分用量。本发明的药物组合物在每剂量单位(例如片剂、胶囊剂、粉剂、注射剂、栓剂、茶匙制剂等)中可含有约0.01mg/kg至约300mg/kg(优选约0.01mg/kg至约100mg/kg;更优选约0.01mg/kg至约30mg/kg)并且可以约0.01mg/kg/天至约300mg/kg/天(优选约0.01mg/kg/天至约100mg/kg/天;更优选约0.01mg/kg/天至约30mg/kg/天)的剂量给予。优选在使用本文所限定的化合物治疗本发明所述整联蛋白介导的疾病的方法中,所述剂型包含含有约0.01mg至约100mg、更优选约5mg至约50mg所述化合物的药物可接受的载体,并且可以配制成适于所选给药方式的任何形式。然而,根据患者的需要、所治疗疾病的严重程度和所用的化合物,剂量将会是不同的。使用每天给药或后期给药(post-periodic dosing)。
优选这些组合物呈单位剂型,例如片剂、丸剂、胶囊剂、用于重建的粉针剂或者是吸入剂、颗粒剂、锭剂、无菌胃肠外溶液剂或混悬剂、定量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射装置或栓剂,所述剂型通过以下方式给予:口服、鼻内、舌下、眼内、经皮、胃肠外、直肠、阴道,干粉吸入器或其它吸入或吹入方式。或者,所述组合物可以是适于每周一次或每月一次给药的形式;例如,活性化合物的不溶性盐(例如癸酸盐)适于提供缓释型制剂,供肌内注射用。
为了制备片剂等固体药物组合物,将主要活性成分与常规制备片剂的成分等药用载体混合在一起,所述成分例如稀释剂、粘合剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、防粘剂和助流剂(gildant)。合适的稀释剂包括但不限于淀粉(即玉米淀粉、小麦淀粉或马铃薯淀粉,其可以被水解)、乳糖(颗粒状、喷雾干燥或无水)、蔗糖、基于蔗糖的稀释剂(糖果用糖;蔗糖加上约7-10%(重量)的转化糖;蔗糖加上约3%(重量)的改性糊精;蔗糖加上转化糖,约4%(重量)转化糖、约0.1-0.2%(重量)玉米淀粉和硬脂酸镁)、葡萄糖、肌醇、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素(即AVICELTM微晶纤维素,得自FMC Corp.)、磷酸钙、二水硫酸钙、三水乳酸钙等。合适的粘合剂包括但不限于阿拉伯胶、瓜尔胶、西黄蓍胶、蔗糖、明胶、葡萄糖、淀粉和纤维素(即甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素等)、水溶性或可分散粘合剂(即海藻酸及其盐、硅酸镁铝、羟乙基纤维素[即TYLOSETM,得自Hoechst Celanese]、聚乙二醇、多糖酸、皂土、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯和预胶化淀粉)等。合适的崩解剂包括但不限于淀粉(玉米、马铃薯等)、淀粉羟乙酸钠、预胶化淀粉、粘土(硅酸镁铝)、纤维素(例如交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素)、藻酸盐、预胶化淀粉(即玉米淀粉等)、胶类(即琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、卡拉雅胶、果胶和西黄蓍胶)、交联聚乙烯吡咯烷酮等。合适的润滑剂和防粘剂包括但不限于硬脂酸盐(镁盐、钙盐和钠盐)、硬脂酸、滑石粉、蜡、stearowet、硼酸、氯化钠、DL-亮氨酸、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、油酸钠、苯甲酸钠、乙酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁等。合适的助流剂包括但不限于滑石粉、玉米淀粉、硅胶(即CAB-O-SILTM硅胶,得自Cabot;SYLOIDTM硅胶,得自W.R.Grace/Davison;以及AEROSILTM硅胶,得自Degussa)等。可以向咀嚼型固体剂型中添加甜味剂和矫味剂以改善口服剂型的适口性。此外,着色剂和包衣材料可加入到或应用于固体剂型中,便于识别药物或者用于美观的目的。这些载体与药物活性成分配制在一起,以提供具有治疗释放特性的准确合适的药物活性成分剂量。
通常这些载体与药物活性成分混合,以形成固体预制组合物,所述组合物含有本发明药物活性成分或其药物可接受的盐的均匀混合物。通常预制物可通过以下1-3的方法制得:(a)湿法造粒,(b)干法造粒和(c)干法混合。当将这些预制组合物称为均质时,是指活性成分在整个组合物中均匀分散,使得可以容易地将所述组合物再分成同等有效的剂型,例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将该固体预制组合物再分成上述类型的单位剂型,所述剂型含有约0.1mg至约500mg本发明的活性成分。含有所述新组合物的片剂或丸剂也可配制成多层片剂或丸剂,以提供持续释放制品或提供双重释放制品(dual-release product)。例如,双重释放片剂或丸剂可包括内层剂量和外层剂量成分,后者是呈将前者包裹的形式。两种成分可以通过肠溶层隔开,所述肠溶层的作用是抵抗在胃中崩解并且允许内层成分完整通过十二指肠或者延迟释放。各种材料可用于所述肠溶层或包衣,所述材料包括大量聚合材料,例如虫胶、醋酸纤维素(即醋酸-邻苯二甲酸纤维素、醋酸-trimetilitate纤维素)、聚醋酸-邻苯二甲酸乙烯酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸-琥珀酸羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸酯和乙基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物等。也可通过薄膜包衣或湿法造粒、使用在溶液中微溶或不溶性物质(所述物质在湿法造粒中作为粘合剂)或低熔点固体的融化形式(所述物质在湿法造粒中可掺入活性成分),来制备持续释放片剂。这些材料包括天然和人工聚合蜡、氢化油、脂肪酸和醇(即蜂蜡、巴西棕榈蜡、鲸蜡醇、鲸蜡基硬脂醇等)、脂肪酸金属皂的酯和其它可接受材料,所述材料可用于造粒、包衣、包封或限制活性成分的溶解度,以得到延长或持续释放产品。
可以掺入本发明新型组合物、以供口服或注射给药用的液体形式包括但不限于水性溶液剂、适当调味的糖浆剂、水性或油性混悬剂和用棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油等食用油调味的乳剂、以及酏剂和类似的药用溶媒。水性混悬剂的合适悬浮剂包括合成树胶和天然树胶,例如阿拉伯胶、琼脂、藻酸盐(即丙烯藻酸盐、藻酸钠等)、瓜尔胶、卡拉雅胶、刺槐豆胶、果胶、西黄蓍胶和黄原胶;纤维素类,例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素及其组合;合成聚合物,例如聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆(即羧聚乙烯)和聚乙二醇;粘土,例如皂土、锂蒙脱石、硅镁土或海泡石;和其它药物可接受的悬浮剂,例如卵磷脂、明胶等。合适的表面活性剂包括但不限于多库酸钠(sodium docusate)、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯、辛苯昔醇-9、壬苯醇醚-10、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、polyoxamer 188、polyoxamer 235及其组合。合适的抗絮凝剂或分散剂包括药用级卵磷脂。合适的絮凝剂包括但不限于简单的中性电解质(即氯化钠、氯化钾等)、高电荷不溶性聚合物和聚电解质、水溶性二价或三价离子(即钙盐、明矾或硫酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐(其可共同用作配制pH缓冲剂和絮凝剂)。合适的防腐剂包括但不限于对羟基苯甲酸酯(即对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸正丙酯和对羟基苯甲酸正丁酯)、山梨酸、硫柳汞、季铵盐、苄醇、苯甲酸、葡萄糖酸氯己定、苯乙醇等。有许多液体溶媒可用于液体药物剂型,然而,用于特定剂型的液体溶媒必须与悬浮剂相容。例如非极性液体溶媒例如脂肪酯和油液体溶媒最好与悬浮剂一起使用,所述悬浮剂例如低HLB(亲水-亲油平衡)表面活性剂、stearalkonium hectorite、水不溶性树脂、水不溶性成膜聚合物等。相反,极性液体,例如水、醇、多元醇和二醇,最好与悬浮剂一起使用,所述悬浮剂例如高级HLB的表面活性剂、粘土、硅酸盐、树胶、水溶性纤维素、水溶性聚合物等。对于胃肠外给药,需要无菌混悬剂和溶液剂。用于胃肠外给药的液体形式包括无菌溶液剂、乳剂和混悬剂。当需要静脉内给药时,使用通常含有合适的防腐剂的等渗制剂。
此外,可以通过局部使用合适的鼻内溶媒以鼻内剂型、或者通过经皮贴剂,给予本发明的化合物,包含本发明化合物的组合物是本领域普通技术人员众所周知的。为了以经皮给药系统给药,整个给药方案中,治疗剂量的给予当然是连续的而不是间歇性的。
也可以以脂质体给药系统的形式给予本发明的化合物,所述系统例如小单层脂质体、大单层脂质体、多层脂质体等。脂质体可以由各种磷脂(例如胆固醇、十八烷胺、磷脂酰胆碱等)形成。
也可以通过使用单克隆抗体作为各个载体(化合物分子与该载体偶合)来给予本发明化合物。本发明的化合物也可以与可溶性聚合物偶合,作为靶向药用载体。所述聚合物包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟基-乙基天冬酰胺苯酚、或者被棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。此外,本发明的化合物可以与一类生物可降解聚合物偶合,用于达到药物的控制释放,所述生物可降解聚合物例如以下物质的均聚物和共聚物(其是指含有两个或更多化学上可区别的重复单元的聚合物):丙交酯(包括乳酸d-、1-和内消旋丙交酯)、乙交酯(包括乙醇酸)、ε-己内酯、对二_烷酮(1,4-二_烷-2-酮)、三亚甲基碳酸酯(1,3-二_烷-2-酮)、亚丙基碳酸酯的烷基衍生物、δ-戊内酯、β-丁内酯、γ-丁内酯、ε-癸内酯、羟基丁酸酯、羟基戊酸酯、1,4-二氧杂环庚烷-2-酮(包括其二聚体1,5,8,12-四氧杂环十四烷-7,14-二酮)、1,5-二氧杂环庚烷-2-酮、6,6-二甲基-1,4-二_烷-2-酮、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物及其混合物。
当需要给有需要的患者治疗整联蛋白介导的疾病时,本发明的化合物可以以任何上述组合物和给药方案给予,或者可以通过本领域已建立的组合物和给药方案来给予。
本发明药物组合物的日用量可以在宽范围内变动,从约0.7mg至约21,000mg/成人/天;优选剂量范围为约0.7mg至约7000mg/成人/天;最优选剂量范围为约0.7mg至约2100mg/成人/天。对于口服给药,组合物优选以片剂形式提供,对于所治疗患者的剂量的症状调整来说,其含有0.01mg、0.05mg、0.1mg、0.5mg、1.0mg、2.5mg、5.0mg、10.0mg、15.0mg、25.0mg、50.0mg、100mg、150mg、200mg、250mg和500mg活性成分。药物的有效量通常以每天约0.01mg/kg至约300mg/kg体重的剂量水平来提供。优选范围为每天约0.01mg/kg至约100mg/kg体重;而且,最优选约0.01mg/kg至约30mg/kg体重/天。有利的是,本发明的化合物可以以单次日剂量给予,或者总日剂量可以以每天2、3或4次分剂量给予。
本领域技术人员容易确定给药的最佳剂量,该剂量因以下因素而异:所用具体化合物、给药方式、制剂规格和疾病的进展情况。另外,所治疗具体患者的相关因素,包括患者年龄、体重、饮食和给药时间,将会使得需要将剂量调节到适合的治疗水平。
本说明书、尤其是流程和实施例中所用的缩写词如下:
BSA 牛血清白蛋白
DBC 2,6-二氯苯甲酰氯
DCM 二氯甲烷
DIEA 二异丙基乙胺
DMAP 二甲氨基吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
EDAC N-乙基-N′-二甲氨基丙基碳二亚胺盐酸盐
Et2O 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
h 小时
HOBt 羟基苯并三唑水合物
HATU 六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲
_
HPLC 高效液相色谱
NMM N-甲基-吗啉
Me 甲基
MeOH 甲醇
min 分钟
PBS 磷酸缓冲液
Ph 苯基
rt 室温
SDS 十二烷基硫酸钠
TEA 三乙胺
THF 四氢呋喃
Thi 噻吩基
TMS 四甲基硅烷
TFA 三氟乙酸
Tol 甲苯
通用合成方法
代表性的本发明化合物可按下述通用合成方法来合成,详见以下流程。因为流程是示例性的,所以所示化学反应和条件不得视为对本发明的限制。用于流程的各原料的制备方法是本领域技术人员已知的。
在以下制备本发明化合物的通用方法中,氨基酯化合物A1用常规氨基保护基进行保护,得到化合物A2,将其在碱性条件下皂化,得到甲酸化合物A3。在合适的偶合剂、碱和溶剂存在下,使化合物A3与化合物A4缩合。合适的偶合剂包括但不限于EDAC盐酸盐、DIC、EDC、DCC或HATU;合适的碱包括但不限于DIEA;合适的溶剂包括但不限于DCM或DMF。对于本发明的化合物,在EDC、HOBt和DIEA/DCM存在下,将(S)-4-硝基苯丙氨酸甲酯用化合物A3酰化。
化合物A5的硝基用锌粉还原,得到相应胺,即化合物A6。化合物A6的胺用各种酰氯酰化,得到各种酰胺,以化合物A7为代表。例如RA可选自-R10、-R12、-N(R11,R10)、-N(R11,R12)和-N(R12,R17)。可以通过类似方法制备磺酰胺。在酸性条件下,使化合物A7脱保护,得到所需氨基化合物A8,然后通过若干方法将其酰化:在合适的偶合剂、碱和溶剂存在下,化合物A8可以与甲酸缩合。例如,RB可选自-(CH2)0-4R18、-(CH2)qNC(O)R1、-(CH2)qSR1、-(CH2)qSOR1和-(CH2)qSO2R1。在HOBt、EDC、NMM/DCM存在下,制备本发明的化合物;同样,化合物A8可以与合适的酰氯缩合,得到化合物A9。化合物A9的酯在碱性条件下皂化,得到化合物A10。
流程A
流程B描述了本发明化合物的制备方法,其中苯基取代基通过氧原子连接。如流程A所示,在合适的偶合剂、碱和溶剂存在下,化合物A3与化合物B1偶合。如果B1仅被-O-R10或R10-C1-8烷氧基B1取代,则合适取代的苯基可用作原料,并且酰化步骤可以省略。
化合物B2的羟基用酰氯酰化。Rc基团是R6中列举的酰化基团,其选自-R10、-R12、-N(R11,R10)、-N(R11,R12)和-N(R12,R17)。RB如流程A所限定。具有与氧原子连接的各种取代基的本发明其它化合物,可通过使化合物B2与各种酰氯反应而制备。
化合物B3用氢化反应脱保护,得到所得氨基化合物B4,将其通过若干方法酰化:在合适的偶合剂、碱和溶剂存在下,使化合物B4可以与甲酸缩合。在HOBt、EDC、NMM/DCM存在下,制备本发明的化合物;同样,化合物B4可以与合适的酰氯缩合,得到化合物B5。化合物B5的酯在碱性条件下皂化,得到化合物B6。
流程B
实施例1
将氨基酯化合物1a(5.90g,0.0322mol)溶于含有TEA(9.43ml,0.067mol)的无水DCM(100ml)中,将所得溶液在冰浴中冷却。在45分钟内滴加氯甲酸苄酯化合物1b(4.83ml,0.0338mol)。将反应物在0℃搅拌2小时,然后将反应物升温至室温并再搅拌18小时。反应混合物用0.1N HCl、5% NaHCO3和水洗涤,然后经干燥(MgSO4)并浓缩成粘性油状物。产物用TLC分析(己烷∶EtOAc 1∶1,Rf 0.75)。粗产物用柱色谱法纯化(硅胶,己烷∶EtOAc,7∶1),得到化合物1c(7.73g,76%,粘性油状物)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.37-7.26(5H,m),5.20-5.10(2H,m),4.71-4.69(1H,m),4.26-4.00(3H,m),2.24-2.22(1H,m),2.16-2.15 and 2.13-2.04(1H,m),2.00-1.40(m,9H),1.25和1.15(3H,J=7.3Hz)。
将化合物1c(7.73g,24.4mmol)溶于MeOH(200ml)中,一次性加入1.0N KOH(122ml,122mmol)。反应物升温至70℃,搅拌10小时,蒸发MeOH。残余物溶于水(100ml),用1N HCl酸化至pH2,然后用EtOAc(3×100ml)萃取。合并有机部分,经干燥(MgSO4),过滤和蒸发,得到化合物1d(6.34g,90%,白色固体)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.34-7.26(5H,m),5.29-5.10(2H,m),4.70-4.13(2H,m),2.29-2.23(1H,m),2.09-2.00(1H,m),2.00-1.40(8H,m);MS(ES-)288。
将化合物1d(2.89g,100mmol)溶于含有EDC(2.11g,11mmol)、HOBt(1.42g,11mmol)和DIEA(2.42ml,24.2mmol)的无水DCM(50ml)中。一次性加入化合物1e(2.60g,11mmol),将反应物在氮气氛、室温下搅拌3小时。反应混合物用水(100ml)、10%柠檬酸溶液和5%NaHCO3水溶液洗涤,然后经干燥(MgSO4),过滤和蒸发。残余物(黄色泡沫状物,4.58g)用柱色谱法纯化(硅胶,己烷∶EtOAc 1∶1;Rf 0.59),得到3.78g(76%)化合物1f:
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.13 and 8.11(2H,s),7.40-7.00(7H,m),6.80-6.60(1H,宽峰s),5.17-5.12(2H,宽峰s),4.95-4.89(1H,m),4.14-4.00(1H,m),3.72和3.59(3H,s),3.35-3.05(2H,m),2.10-2.02(1H,m),2.00-1.20(8H,m);MS(ES+)496。
将化合物1f(3.54g,7.14mmol)的MeOH(70ml)溶液放入装有机械搅拌器和回流冷凝器、并装有Zn粉(4.67g,71.4mmol)和NH4Cl(1.91g,35.7mmol)的圆底烧瓶中。所得混合物在65℃搅拌3小时,然后冷却至室温,通过硅藻土过滤。澄清溶液浓缩至约20ml,然后用10% NaHCO3(200ml)稀释,用EtOAc(4×20ml)萃取。合并有机部分,经干燥(MgSO4),过滤和蒸发。残余物用柱色谱法纯化(硅胶,EtOAc∶己烷1∶1,Rf 0.11),得到3.19g(96%)化合物1g:
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.35-7.10(7H,m),6.90-6.75(2H,m),6.57(2H,d,J=8.3Hz),6.55(1H,m),5.15-5.05(2H,m),4.85-4.81(1H,m),4.15-4.08(2H,m),3.69-3.59(3H;m),3.00-2.93(2H,m),2.1-2.00(1H,m),1.90-1.20(8H,m);MS(ES+)466。
将化合物1h(1.50g,7.81mmol)放入装有搅拌器和回流冷凝器的圆底烧瓶中。一次性加入含有2滴DMF的DCM(20ml),接着加入亚硫酰氯(0.85ml,11.7mmol)。反应混合物回流3小时,得到澄清溶液。将所得溶液真空蒸发,得到黄色油状化合物1i,其无需纯化即可用于下一步骤。
将化合物1g(2.88g,6.19mmol)溶于含有TEA(2.23ml,16mmol)的DCM(50ml)中,放入装有机械搅拌器的圆底烧瓶中,浸入冰浴中。在45分钟内,滴加化合物1i的DCM(20ml)溶液,让反应物升温至室温,同时搅拌过夜。所得溶液用10% NaHCO3、0.1N HCl和水洗涤,然后经干燥(MgSO4),过滤和蒸发。残余物用柱色谱法纯化(硅胶,EtOAc),得到3.65g(92%)化合物1j:
1H NMR(300MHz,CD3CN)δ8.90(1H,s),8.65(2H,s),7.65-7.50(2H,m),7.45-7.15(9H,m),6.97(1H,d,J=8.0Hz),5.12-4.99(2H,m),4.75-4.60(1H,m),4.09-4.01(2H,m),3.69-3.62(3H,m),3.20-2.90(1H,m);MS(ES+)639。
将化合物1j(3.65g,5.72mmol)加入到33% HBr/AcOH(45ml)中,同时剧烈搅拌。反应物在室温保持3小时(45分钟后反应物变得均匀)。粘性液体经真空蒸发,所得残余物溶于水(250ml)中,然后用Et2O萃取。弃去有机层。水层用Na2CO3碱化至pH7,用EtOAc(5×20ml)萃取。合并有机层,经干燥(Na2SO4)和蒸发,得到2.85g浅黄色固体化合物1k。化合物1k用柱色谱法纯化(CHCl3∶MeOH,9∶1),得到纯化合物1k(2.5g,87%,白色固体):
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.80(2H,s),8,48(1H,d,J=8.3Hz),7.57(2H,d,J=8.5Hz),7.21(2H,d,J=8.5Hz),4.69-4.61(1H,m),3.66(3H,s),3.13-3.00(2H,m),2.76(2H,m),2.50(1H,宽峰s),1.84(1H,宽峰s),1.62-1.08(9H,m);MS(ES+)505。
在室温下,将化合物1k(51mg,0.10mmol)、3-BOC-氨基丙酸化合物11(16mg,0.105mmol)、EDC盐酸盐(21mg,0.11mmol)和HOBt(14mg,0.105mmol)悬浮于DCM(1ml)中,一次性加入N-甲基-吗啉(14μL,0.120mmol)。反应物在室温下保持4小时,上样到硅胶柱上。用快速色谱法纯化(硅胶,EtOAc),得到化合物1m(40mg,59%,白色固体):MS(ES+)676。
将化合物1m(40mg,0.06mmol)溶于MeOH∶水(2ml,1∶1)中,一次性加入LiOH(4mg,0.1mmol)。反应物在超声波浴中均化,在室温下保持过夜。反应混合物用水(20ml)稀释,用Et2O(10ml)萃取,弃去有机层。水层周1N HCl酸化至pH2,用EtOAc(2×10ml)萃取。合并有机层,经干燥(MgSO4),过滤和蒸发,得到白色残余物,将其用HPLC纯化。合并所需部分并冻干,得到25mg化合物1n,为其TFA盐;MS(ES+)662。
实施例2
向2.6g(8.9mmol)化合物1d的DCM(100ml)溶液中,加入化合物2a(2.1g,9mmol)、HOBt(1.6g,12mmol)、EDC(3.1g,16mmol)和DIEA(4.7ml,27mol)。所得混合物在室温下搅拌过夜。所得混合物用10%柠檬酸溶液洗涤,然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机部分经干燥(MgSO4)和浓缩,得到4.6g化合物2b,为白色泡沫状物,其无需进一步纯化即可用于下一反应。LC 45%;MS(ES+)467。
向化合物2b(4.1g,8.9mmol)的DCM(20ml)溶液中,加入化合物2c(1.6ml,13mmol),再加入Et3N(2.5ml,17.8mmol)和DMAP(0.5g,4.4mmol)。所得混合物在氩气氛、室温下搅拌5小时。LC分析表明反应完成。所得混合物用10%柠檬酸洗涤,再用饱和NaHCO3溶液洗涤。有机层经干燥(MgSO4)和浓缩,得到6.0g黄色油状物。该油状物经纯化(硅胶,60∶40,EtOAc∶己烷),得到化合物2d(2.0g,3.5mmol,39%,白色粘性泡沫状物):LC 100%;TLC(80% EtOAc∶己烷)Rf=0.41;MS(ES+)580。
向化合物2d(1.9g,3.3mmol)的EtOH溶液中,加入10% Pd/C(8mg,2mol%)。所得混合物放入含有H2(40psi)的Parr氢化装置中过夜。混合物通过硅藻土过滤,浓缩滤液。将浓缩物溶于DCM中,用水洗涤,接着用稀HCl洗涤。分离出酸化水层,用1N NaOH碱化,用DCM(2×20ml)萃取。合并的萃取液经干燥(MgSO4)和浓缩,得到澄清油状物(0.7g)。原来的有机层通过LC分析发现还含有额外的产物。有机相再次用稀HCl洗涤,水相用1N NaOH碱化,用EtOAc萃取,经干燥(MgSO4)和浓缩,得到澄清油状物(0.19g)。将各次收获合并,得到化合物2e(0.89g,2mmol,67%),其无需进一步纯化即可用于下一反应。MS(ES+)446。
在室温下,将化合物2e(89mg,0.2mmol)、3-(3,4-亚甲基二氧基苯基)丙酸2f(42mg,0.216mmol)、EDC盐酸盐(42mg,0.22mmol)和HOBt(8mg,0.21mmol)悬浮于DCM(2ml)中,一次性加入N-甲基-吗啉(13.2ml,0.120mmol)。反应物在室温下保持4小时,蒸发,上样到硅胶柱上。用快速色谱法纯化(硅胶,EtOAc),得到化合物2g(40mg,59%,白色固体):MS(ES+)622。
将化合物2g(40mg,0.06mmol)溶于MeOH/水(4ml,5/1)溶液中,一次性加入LiOH-H2O(4mg,0.1mmol)。所得混合物在室温下搅拌过夜。向所得混合物中加数滴TFA使之酸化,真空蒸发,残余物进行制备型HPLC。得到化合物2f(23mg,0.037mmol,白色粉末):MS(ES+)607。
生物学实验实施例
正如下文所述生物学研究所证明以及表III和表IV所示,本发明的化合物是α4β1和α4β7整联蛋白受体拮抗剂,因此可用于治疗整联蛋白介导的疾病,包括但不限于炎性疾病、自身免疫性疾病和细胞增殖性疾病。
Ramos细胞粘附测定(α4β1介导的粘附/VCAM-1)
在4℃,将Immulon 96孔板(Dynex)用100μL重组hVCAM-1(4.0μg/ml的0.05M NaCO3缓冲液(pH9.0))包被过夜(R&D Systems)。各板用含1% BSA的PBS洗涤3次,在室温下在该缓冲液中封闭1小时。除去PBS,将待测化合物(50μL)以2X浓度加入。向各孔中加入在37℃用5μM钙荧光素AM(Molecular Probes)标记1小时的Ramos细胞(50μL,2×106/ml),让其在室温下粘附1小时。各板用PBS+1% BSA洗涤3次,细胞在100μL含有1% SDS的1M Tris(pH8.0)中裂解15分钟。在485nm激发波长和530nm发射波长下读板。
α4β7-K562细胞粘附测定(α4β7介导的粘附/VCAM-1)
在4℃,将Immulon 96孔板(Dynex)用100μL重组hVCAM-1(4.0μg/ml的0.05M NaCO3缓冲液(pH9.0)包被过夜(R&D Systems)。各板用含1% BSA的PBS洗涤3次,在室温下在该缓冲液中封闭1小时。除去PBS,将待测化合物(50μL)以2X浓度加入。向各孔中加入在37℃用5μM钙荧光素AM(Molecular Probes)标记1小时的表达人α4β7的K562细胞的稳定细胞系(50μL,2×106/ml),让其在室温下粘附1小时。各板用PBS+1% BSA洗涤3次,细胞在100μL含有1%SDS的1M Tris(pH8.0)中裂解15分钟。在485nm激发波长和530nm发射波长下读板。
表
化合物 | α4β1IC50(nM) | α4β7IC50(nM) |
1234567891011121314151617181920212223 | 966>5000171594135>1000148>10001270292310412168137245217 | 1020633403227306678964711723703046017741742172437335277 |
尽管为了说明的目的,在以上说明书中用实施例论述了本发明的原理,但是可以理解,本发明的实践包括所有常规的变化、改动和/或修改,而且这些都落入所附权利要求书及其等同实施方案的范围之内。
Claims (44)
1.一种下式(I)的化合物及其药物可接受的盐、外消旋混合物、非对映体和对映体:
式(I)
其中
Y选自氢、-C(O)(CH2)0-4R18、C(O)(CH2)qNC(O)R1、-C(O)(CH2)qSR1、-C(O)(CH2)qSOR1和-C(O)(CH2)qSO2R1;
q为1-8的整数;
R1选自氢、R7和R8;
R2、R3和R5独立选自氢和C1-8烷基;其中C1-8烷基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代:OH、卤素、C1-8烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N,N-(C1-8二烷基)氨基、CF3、OCF3和R9;前提条件是当形成单环时,R3还可以是化学键;
R4选自氢、C1-4烷基和N,N-C1-4羟乙酰胺;其中C1-4烷基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代:OH、卤素、C1-8烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N,N-(C1-8二烷基)氨基、CF3、OCF3和R9;前提条件是当形成单环时,R4还可以是化学键;
其中R3和R4可形成单环;
当R3和R4包含化学键和C1-8烷基或者任选当R3和R4都为C1-8烷基时,R3和R4与各自所连接的原子一起形成任选含有1-2个独立选自N、O和S的额外杂原子的5-7元单环;
R6任选存在并且为1-3个独立选自以下的取代基:卤素、C1-8烷氧基、R10、R12、-N(R11)C(O)-R10、-N(R11)C(O)-R12、-N(R11)SO2-R10、-N(R11)SO2-R12、-N(R11)C(O)-N(R11,R10)、-N(R11)C(O)-N(R11,R12)、-N(R11)C(O)-N(R12,R17)、-C(O)-N(R11,R10)、-C(O)-N(R11,R12)、-C(O)-N(R12,R17)、-OC(O)-N(R11,R10)、-OC(O)-N(R11,R12)、-OC(O)-N(R12,R17)、-OC(O)-R10、-OC(O)-R12、-O-R10和R10-(C1-8)烷氧基;
R7、R9、R10和R14独立选自环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、苯稠合的杂环基和苯稠合的环烷基,其任选被1-5个独立选自以下的取代基取代:卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、C1-8烷基羰基、C1-8烷氧基羰基、羧基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、环烷氧基、杂环氧基、苄氧基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N,N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3;其中环烷基和杂环基任选被1-3个氧代取代基取代;并且,其中所述芳基和杂芳基取代基以及所述芳基羰基取代基的芳基部分任选被1-5个独立选自以下的取代基取代:卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N,N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3;
R8选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基和(卤代)1-8(C1-8)烷基;其中C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C1-8烷氧基任选被1-3个独立选自R14的取代基取代;
R12、R13、R17和R19独立选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和(卤代)1-3(C1-8)烷基;其中C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基任选被1-3个独立选自R14的取代基取代;
R18选自羟基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧基C1-8烷基、C1-8烷基羰基氨基C1-8烷基、氨基、氨基C1-8烷基、C1-8烷基氨基C1-8烷基、二C1-8烷基氨基C1-8烷基、苯稠合的杂环基、多环烷基和羟基C1-8烷基;其中所述苯稠合的杂环基被C(O)R19和C(O)OR19取代;
R11选自氢和C1-8烷基;
A为任选被1-2个独立选自R13的取代基取代的C1-2亚烷基;
当R3为C1-8烷基时,任选A和R3与各自所连接的原子一起形成任选含有1-2个独立选自N、O和S的额外杂原子的5-7元单环;
当R4为C1-8烷基时,任选A和R4与各自所连接的原子一起形成任选含有1个选自N、O和S的额外杂原子的5-7元单环;
当R5为C1-8烷基时,任选A和R5与各自所连接的原子一起形成任选含有1-2个独立选自N、O和S的杂原子的3-7元单环;和
B1和B2独立选自任选被1-2个独立选自以下的取代基取代的C1-2亚烷基和C2亚烯基:卤素、羟基、羟基(C1-8)烷基、羟基(C1-8)烷氧基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N,N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3。
2.权利要求1的化合物,其中Y为氢。
3.权利要求1的化合物,其中Y选自-C(O)R18、C(O)(CH2)qNC(O)R1、-C(O)(CH2)qSR1、-C(O)(CH2)qSOR1和-C(O)(CH2)qSO2R1,其中q为1-4的整数。
4.权利要求3的化合物,其中q为1-2的整数。
5.权利要求1的化合物,其中R18选自羟基、C1-4烷氧基、C1-8烷氧基C1-8烷基、C1-8烷基羰基氨基C1-8烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二C1-4烷基氨基C1-4烷基、苯稠合的杂环基、C10多环烷基和羟基C1-4烷基;其中所述苯稠合的杂环基被C(O)R19和C(O)OR19取代。
6.权利要求1的化合物,其中R19选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和(卤代)1-3(C1-4)烷基;其中C1-4烷基、C2-8烯基和C2-4炔基任选在末端碳原子上被1-3个独立选自R14的取代基取代。
7.权利要求1的化合物,其中R1为R7。
8.权利要求1的化合物,其中R2、R3、R4和R5独立选自氢和C1-4烷基。
9.权利要求1的化合物,其中R2、R3、R4和R5独立选自氢和甲基。
10.权利要求1的化合物,其中R6任选存在并且为1-3个独立选自以下的取代基:卤素、C1-8烷氧基、R10、R12、-N(R11)C(O)-R10、-N(R11)C(O)-R12、-N(R11)SO2-R10-、-N(R11)C(O)-N(R11,R12)、-N(R11)C(O)-N(R12,R17)、-O(R11)SO2-R10-、-OC(O)-N(R12,R17)、-OC(O)-R10和R10-(C1-8)烷氧基。
11.权利要求1的化合物,其中R6任选存在并且为1-3个独立选自以下的取代基:卤素、C1-4烷氧基、R10、R12、-N(R11)C(O)-R10、-N(R11)C(O)-R12、-N(R11)SO2-R10-、-N(R11)C(O)-N(R11,R12)、-N(R11)C(O)-N(R12,R17)、-OC(O)-N(R11,R12)、-OC(O)-N(R12,R17)、-OC(O)-R10和R10-(C1-4)烷氧基。
12.权利要求1的化合物,其中R6任选存在并且为1-2个独立选自以下的取代基:R10、-N(R11)C(O)-R10、-N(R11)C(O)-N(R11,R12)、-N(R11)C(O)-N(R12,R17)、-OC(O)-N(R11,R12)、-OC(O)-N(R12,R17)-OC(O)-R10和R10-甲氧基。
13.权利要求1的化合物,其中R7选自芳基、杂芳基、苯稠合的杂环基和苯稠合的环烷基,其任选被1-5个独立选自以下的取代基取代:卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、C1-8烷基羰基、C1-8烷氧基羰基、羧基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、环烷氧基、杂环氧基、苄氧基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N,N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3;并且,其中所述芳基和杂芳基取代基以及芳基羰基取代基的芳基部分任选被1-5个独立选自以下的取代基取代:卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N,N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3。
14.权利要求1的化合物,其中R10选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基,其任选被1-5个独立选自以下的取代基取代:卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧基羰基、羧基、芳基羰基、芳基磺酰基、-CF3和-OCF3;其中环烷基和杂环基任选被1-3个氧代取代基取代;并且,其中所述芳基羰基取代基的芳基部分任选被1-5个独立选自C1-8烷氧基的取代基取代。
15.权利要求1的化合物,其中R10选自环丙基、1,3-二氢-2H-异吲哚基、2-氮杂双环[2.2.2]辛基、哌啶基、吗啉基、苯基、萘基、噻吩基、1H-吡咯基和吡啶基;其中环丙基、哌啶基、吗啉基、苯基、萘基、噻吩基、1H-吡咯基和吡啶基任选被1-4个独立选自以下的取代基取代:氯、氟、溴、甲基、异丙基、叔丁基、甲氧基、叔丁氧基羰基、羧基、苯基羰基、-CF3和-OCF3;其中1,3-二氢-2H-异吲哚基任选被氧代取代;其中2-氮杂双环[2.2.2]辛基任选被苯基磺酰基取代,并且,其中所述苯基羰基取代基的苯基部分任选被1-2个独立选自甲氧基的取代基取代。
16.权利要求1的化合物,其中R12选自任选被R14取代的C1-8烷基和C2-8炔基。
17.权利要求1的化合物,其中R12选自任选被R14取代的C1-4烷基和C2-4炔基。
18.权利要求1的化合物,其中R12选自叔丁基和乙炔基;其中乙炔基任选被独立选自R14的取代基取代。
19.权利要求1的化合物,其中R14选自任选被1-5个独立选自以下的取代基取代的芳基:卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、C1-8烷基羰基、C1-8烷氧基羰基、羧基、芳基、杂芳基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N,N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3;并且,其中所述芳基和杂芳基取代基以及芳基羰基取代基的芳基部分任选被1-5个独立选自以下的取代基取代:卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N,N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3。
20.权利要求1的化合物,其中R11选自氢和C1-4烷基。
21.权利要求1的化合物,其中R11为氢。
22.权利要求1的化合物,其中A选自亚甲基和亚乙基。
23.权利要求1的化合物,其中B1和B2独立选自任选被1-2个独立选自以下的取代基取代的C1-2亚烷基和C2亚烯基:卤素、羟基、羟基(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-4烷基)氨基、N,N-(C1-4二烷基)氨基、-CF3和-OCF3。
24.权利要求1的化合物,其中B1和B2独立选自-CH2-、-(CH2)2-和-(CH)2-,其任选被1-2个独立选自以下的取代基取代:卤素、羟基、羟基(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷氧基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-4烷基)氨基、N,N-(C1-4二烷基)氨基、-CF3和-OCF3。
25.权利要求1的化合物,其中B1选自-CH2-、-(CH2)2-和-(CH)2-,其任选被1-2个独立选自以下的取代基取代:卤素、羟基、羟基(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷氧基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-4烷基)氨基、N,N-(C1-4二烷基)氨基、-CF3和-OCF3;并且,其中B2选自-(CH2)2-。
26.权利要求1的化合物,其中B1选自-CH2-、-(CH2)2-和-(CH)2-。
27.一种具有下式(III)的化合物及其药物可接受的盐、外消旋混合物、非对映体和对映体:
式III
其中
Y选自化学键、-C(O)R18、C(O)(CH2)qNC(O)R1、-C(O)(CH2)qSR1、-C(O)(CH2)qSOR1和-C(O)(CH2)qSO2R1;
q为1-8的整数;
R1选自氢、R7和R8;
R2、R3和R5独立选自氢和C1-8烷基;其中C1-8烷基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代:OH、卤素、C1-8烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N,N-(C1-8二烷基)氨基、CF3、OCF3和R9;前提条件是当形成单环时,R3还可以是化学键;
R4选自氢、C1-4烷基和N,N-C1-4羟乙酰胺;其中C1-4烷基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代:OH、卤素、C1-8烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N,N-(C1-8二烷基)氨基、CF3、OCF3和R9;前提条件是当形成单环时,R4还可以是化学键;
其中R3和R4可形成单环
当R3和R4包含化学键和C1-8烷基或者任选当R3和R4都为C1-8烷基时,R3和R4与各自所连接的原子一起形成任选含有1-2个独立选自N、O和S的额外杂原子的5-7元单环;
R6任选存在并且为1-3个独立选自以下的取代基:卤素、C1-8烷氧基、R10、R12、-N(R11)C(O)-R10、-N(R11)C(O)-R12、-N(R11)SO2-R10、-N(R11)SO2-R12、-N(R11)C(O)-N(R11,R10)、-N(R11)C(O)-N(R11,R12)、-N(R11)C(O)-N(R12,R17)、-C(O)-N(R11,R10)、-C(O)-N(R11,R12)、-C(O)-N(R12,R17)、-OC(O)-N(R11,R10)、-OC(O)-N(R11,R12)、-OC(O)-N(R12,R17)、-OC(O)-R10、-OC(O)-R12、-O-R10和R10-(C1-8)烷氧基;
R7、R9、R10和R14独立选自环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、苯稠合的杂环基和苯稠合的环烷基,其任选被1-5个独立选自以下的取代基取代:卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、C1-8烷基羰基、C1-8烷氧基羰基、羧基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、环烷氧基、杂环氧基、苄氧基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N,N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3;其中环烷基和杂环基任选被1-3个氧代取代基取代;并且,其中所述芳基和杂芳基取代基以及芳基羰基取代基的芳基部分任选被1-5个独立选自以下的取代基取代:卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N,N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3;
R8选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、烷氧基和(卤代)1-3(C1-8)烷基;其中C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和C1-8烷氧基任选被1-3个独立选自R14的取代基取代;
R12、R13、R17和R19独立选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和(卤代)1-3(C1-8)烷基;其中C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基任选被1-3个独立选自R14的取代基取代;
R18选自羟基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧基C1-8烷基、C1-8烷基羰基氨基C1-8烷基、氨基、氨基C1-8烷基、C1-8烷基氨基C1-8烷基、二C1-8烷基氨基C1-8烷基、苯稠合的杂环基、多环烷基和羟基C1-8烷基;其中所述苯稠合的杂环基被C(O)R19和C(O)OR19取代;
R11选自氢和C1-8烷基;
A为任选被1-2个独立选自R13的取代基取代的C1-2亚烷基;
当R3为C1-8烷基时,任选A和R3与各自所连接的原子一起形成任选含有1-2个独立选自N、O和S的额外杂原子的5-7元单环;
当R4为C1-8烷基时,任选A和R4与各自所连接的原子一起形成任选含有1个选自N、O和S的额外杂原子的5-7元单环;
当R5为C1-8烷基时,任选A和R5与各自所连接的原子一起形成任选含有1-2个独立选自N、O和S的杂原子的3-7元单环;和
B1和B2独立选自任选被1-2个独立选自以下的取代基取代的C1-2亚烷基和C2亚烯基:卤素、羟基、羟基(C1-8)烷基、羟基(C1-8)烷氧基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N,N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3。
28.权利要求27的化合物及其药物可接受的盐、外消旋混合物、非对映体和对映体,其中B1、Y、R1、A和R6选自:
B1
Y
R1
A
R6
(CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)2
C(O)(CH2)SR1C(O)(CH2)SR1C(O)(CH2)SR1C(O)(CH2)SO2R1C(O)(CH2)SO2R1C(O)(CH2)2NC(O)R1
2-吡啶基-(4,F)苯基4-吡啶基-CH3-苯基-OC(CH3)3
CH2CH2CH2CH2CH2CH2
4-NHC(O)-(3,5-Cl2)吡啶基4-NHC(O)-(3,5-Cl2)吡啶基4-NHC(O)-(3,5-Cl2)吡啶基4-NHC(O)-(3,5-Cl2)吡啶基4-NHC(O)-(3,5-Cl2)吡啶基4-NHC(O)-(3,5-Cl2)吡啶基。
29.一种下式(IV)的化合物及其药物可接受的盐、外消旋混合物、非对映体和对映体:
式IV
其中
q为1-8的整数;
R6任选存在并且为1-3个独立选自以下的取代基:卤素、C1-8烷氧基、R10、R12、-N(R11)C(O)-R10、-N(R11)C(O)-R12、-N(R11)SO2-R10、-N(R11)SO2-R12、-N(R11)C(O)-N(R11,R10)、-N(R11)C(O)-N(R11,R12)、-N(R11)C(O)-N(R12,R17)、-C(O)-N(R11,R10)、-C(O)-N(R11,R12)、-C(O)-N(R12,R17)、-OC(O)-N(R11,R10)、-OC(O)-N(R11,R12)、-OC(O)-N(R12,R17)、-OC(O)-R10、-OC(O)-R12、-O-R10和R10-(C1-8)烷氧基;
R10和R14独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基,其任选被1-5个独立选自以下的取代基取代:卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、C1-8烷基羰基、C1-8烷氧基羰基、羧基、芳基、杂芳基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基磺酰基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N,N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3;其中环烷基和杂环基任选被1-3个氧代取代基取代;并且,其中所述芳基和杂芳基取代基以及芳基羰基取代基的芳基部分任选被1-5个独立选自以下的取代基取代:卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N,N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3;
R11选自氢和C1-8烷基;
R12、R13、R17和R19独立选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和(卤代)1-3(C1-8)烷基;其中C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基任选被1-3个独立选自R14的取代基取代:
R18选自羟基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧基C1-8烷基、C1-8烷基羰基氨基C1-8烷基、氨基、氨基C1-8烷基、C1-8烷基氨基C1-8烷基、二C1-8烷基氨基C1-8烷基、苯稠合的杂环基、多环烷基和羟基C1-8烷基;其中所述苯稠合的杂环基被C(O)R19和C(O)OR19取代;
A为任选被1-2个独立选自R13的取代基取代的C1-2亚烷基;
B1选自任选被1-2个独立选自以下的取代基取代的C1-8亚烷基和C2-8亚烯基:卤素、羟基、羟基(C1-8)烷基、羟基(C1-8)烷氧基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、羧基、氨基、N-(C1-8烷基)氨基、N,N-(C1-8二烷基)氨基、-CF3和-OCF3。
30.权利要求29的化合物及其药物可接受的盐、外消旋混合物、
非对映体和对映体,其中B1、q、R18、A和R6选自:
B1
q
R18
A
R6
(CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)2(CH2)2
22222222111122
-OH-OH-CH2C(CH3)2OH-OCH3-OCH3-NH2N(CH3)2金刚烷基2,3,4,5-四氢-苯并[f]-[1,4]氧氮杂_3,4,4a,8a-四氢-1H-异喹啉3,4,4a,8a-四氢-1H-异喹啉-2-叔丁氧基羰基5-苄基[1,3]二氧杂环戊烯5-苄基[1,3]二氧杂环戊烯5-苄基[1,3]二氧杂环戊烯
CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2
4-NHC(O)-(3,5-Cl2)吡啶-4-基4-NHC(O)-(2,6-Cl2)苯基4-NHC(O)-(3,5-Cl2)吡啶-4-基4-NHC(O)-(3,5-Cl2)吡啶-4-基4-OC(O)N(CH3)24-NHC(O)-(3,5-Cl2)吡啶-4-基4-NHC(O)-(3,5-Cl2)吡啶-4-基4-NHC(O)-(3,5-Cl2)吡啶-4-基4-NHC(O)-(3,5-Cl2)吡啶-4-基4-NHC(O)-(3,5-Cl2)吡啶-4-基4-NHC(O)-(3,5-Cl2)吡啶-4-基4-NHC(O)-(3,5-Cl2)吡啶-4-基4-NHC(O)-(2,6-Cl2)吡啶-4-基4-OC(O)-吗啉-1-基。
31.权利要求1的化合物,其中所述化合物是有效的整联蛋白受体拮抗剂。
32.权利要求31的化合物,其中所述化合物是选择性α4整联蛋白受体拮抗剂。
33.权利要求32的化合物,其中α4整联蛋白受体选自α4β1整联蛋白受体和α4β7整联蛋白受体。
34.权利要求31的化合物,其中所述化合物是至少两种α4整联蛋白受体的拮抗剂。
35.权利要求34的化合物,其中所述两种α4整联蛋白受体选自α4β1整联蛋白受体和α4β7整联蛋白受体。
36.权利要求1的化合物,其中所述化合物是治疗整联蛋白介导的疾病的有效药物,所述疾病选自炎性疾病、自身免疫性疾病和细胞增殖性疾病。
37.权利要求36的化合物,其中所述整联蛋白介导的疾病选自炎性疾病、自身免疫性疾病、哮喘、支气管收缩、再狭窄、动脉粥样硬化、银屑病、类风湿性关节炎、炎性肠病、过敏性肠病、过敏性肠综合征、移植物排斥和多发性硬化。
38.权利要求36的化合物,其中所述整联蛋白介导的疾病选自哮喘、支气管收缩、再狭窄、动脉粥样硬化、银屑病、类风湿性关节炎、炎性肠病、过敏性肠病、过敏性肠综合征、移植物排斥和多发性硬化。
39.权利要求36的化合物,其中所述整联蛋白介导的疾病选自哮喘、支气管收缩、再狭窄、动脉粥样硬化、过敏性肠综合征和多发性硬化。
40.一种药物组合物,所述组合物包含权利要求1的化合物以及药物可接受的载体。
41.一种通过抑制α4整联蛋白受体来缓解整联蛋白介导的疾病的治疗方法,所述方法包括给予有需要的患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
42.权利要求41的方法,其中所述抑制α4整联蛋白受体的化合物选自选择性α4β1整联蛋白受体拮抗剂、选择性α4β7整联蛋白受体拮抗剂以及α4β1和α4β7整联蛋白受体拮抗剂。
43.权利要求1的方法,其中权利要求1的化合物的治疗有效量为约0.01mg/kg/天至约300mg/kg/天。
44.权利要求1的化合物,其中R7选自甲苯基、苯基和噻吩基。
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