CN1879653B - 牛黄纳米粉制备工艺及其药物制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种牛黄纳米粉制备工艺及其药物制剂，依据牛黄成分具有极强的“药效团”药性效应，通过纳米对撞机将牛黄加工制成牛黄纳米粉，经药效学研究和临床观察，这种牛黄纳米粉具有用量小、吸收快、作用广泛，疗效确实，可起到“一药治多病”的效果。易于制出注射剂、喷雾剂、透皮剂、片剂、胶囊、口服液等药用剂型，使用简便，无不良副作用。
Description
技术领域
本发明涉及牛黄纳米粉制备工艺及其药物制剂，属中医制药技术领域。
背景技术
牛黄包括天然牛黄、体内培植牛黄、体外培育牛黄。有极高的药用价值：一是中医有效的急救药，可促进昏迷苏醒、高热不退、心脑血管疾病急救辅助、癫痫急生发作治疗药；二是预防和中风及后遗症药物；三是治疗各种癫痫必用药；四是预防和治疗各种肿瘤辅助药；五是广泛用于中药多种疑难病常备用药；六是预防和治疗各种老年综合症、延缓衰老用药。所以，目前国内有650种含牛黄成分的中成药，再加至42种中成药。
现代牛黄研究证明，单味牛黄也有很好的治疗作用，由于长期以来我国传统中医药只把牛黄作为中成药一种原料。经我们20多年在研究体内培植、体外培育牛黄的基础上完成了《天然牛黄体外培育方法》(Z005100461225)，同时为增强体外培育牛黄生物活性又完成了《体外培育牛黄添加微量元素平衡溶液及其制备方法》(200610016792.7)。在申报牛黄注册国家新药品的过程中，经临床对比性研究，单味牛黄与含牛黄成分的名贵中成药安宫牛黄丸、片仔黄对比实验对多种疾病治愈率，有效率基本相同，没有统计学差异。
单独用牛黄作为一种药物治疗多种疾病尚存在诸多问题：一是应用不方便；二是吸收不完全；三是剂量不易控制，不能作成制剂；四是国内外还没有把牛黄一种药作为独立应用，至此我们研究应用纳米技术裂解牛黄原料，制备出牛黄纳米粉解决了这一技术难题。
发明内容
本发明公开一种牛黄纳米粉制备工艺，适用于工业化生产。
本发明还提供了牛黄纳米粉的药物制剂。
本发明的技术解决方案如下：将牛黄粉超微粉碎300至-400目后，加注射用水制成30％牛黄混悬溶液，在纳米对撞机设定200～300压力及两个“X”通道为40-60纳米条件下，用注射用水反复清洗干净，引入牛黄混悬液反复用纳米对撞机处理2-4次，使之成40-60纳米牛黄溶液，可直接分装成牛黄注射液、牛黄口服液。
也可将40-60纳米牛黄溶液再通过冷冻干燥或强制循循干燥或普通干燥或喷雾干燥后成为牛黄纳米粉，可作注射剂、喷雾剂、透皮剂、片剂及胶囊等各种药用制剂。
取符合药典标准牛黄原料3000-5000克，用超微粉碎机粉碎成300-400目粉末，加至注射用水10000-150000毫升制成30％混悬液调PH6.6-6.8。
本发明涉及的纳米对撞机由进料斗、高压柱塞泵、逆向阀、高压管路、压力表、振荡器、出料斗、冷却装置、高压传感及控制电路等组成。对撞机有三个柱塞，输出压力较连续，为连续出料。操作时：将混有被加工物的液体，用高压泵加压以后(工程压力为10kg----2000kgf/cm2)以高速分成两股射流时入两片单晶金刚石晶片组成的通道中，相向对撞后流出。由于液体的速度很高(压力为700kgf/cm2时速为300m/sec)，流体相向对撞时，对撞界面产生强冲击波，入而激励金刚石晶片产生高频强超声波专长，使液体中被加工物颗粒瞬间产生极热、非常的化学变化，完成裂解、乳化、分散、均质、催化与合成同步进行。
纳米对撞机的基本技术数据：
| 型号 | NT1500/5 | 最大处理量 | 5L/hr |
| 耗电 | 1.5KW | 最小处理量 | 30ml |
| 重量 | 11+36kg | 尺寸(控制部) | W255×D235×H350mm) |
| 最大压力 | 1500kgf/cm2 | 尺寸(运行部) | W200×D580VH430(mm) |
| 型号 | NP1500/75 | 最大处理量 | 75L-500L/hr |
| 尺寸 | 1200×1000×900(mm) | 最小处理量 | 500ml |
| 重量 | 400kg | 最大压力 | 1500kgf/cm2 |
| 功率 | 7.5kw | 柱塞冷却水 | 1.51/min以上 |
牛黄纳米粉所含药用成分种类多，作用广泛，疗效显著，具有很强的“药效团”药性效应，它的成分为：
1、含胆红素，大于35.0％；
2、含胆酸大于6.0％；
3、含有维生素D及类胡萝卜素等；
4、含去氧胆酸、卵磷脂及无机宏量元素钙、钠、铁、钾等；
5、含丙氨酸、甘氨酸、牛黄酸等18种氨基酸；
6、含21种微量元素(包括人体必需微量元素)。
牛黄“药效团”药性效应它符合多组分、多靶点、多环节的作用机理及配伍理论。运用现代相关学科的理论和概念诠释经典的牛黄药性理论，构建现代牛黄理论是创新牛黄制剂的重要依据。现代药理学具有相同作用机制的一系列药物分子，具有共同的药效团，即药物分子中某些特定的活性中心(如氢键给予原子，氢键接受原子、正电中心、负电中心、疏水中心等)，以及它们在空间的相对位置和相对取向的集合。据此牛黄“药效团药性”理论认为：1、分子具有药性，其药性是有规律的。经物分子的药性蕴含在药物分子的特定结构中，这里的“特定结构”提的是药物分子与某个受体产生相互作用时所具有的“药效团”；2、牛黄所含有效成份具有分子多样性和药效团多样性的特点。这里的“分子多样性”是指牛黄中所含化学成分的多样性，众多的化学成分中作用相同或相近的分子具有相同的药效团，作用不同的分子具有不同的药效团，分子多样性是产生药效团多样性的前提；3、牛黄的药性多样性及其多靶点的作用机制；牛黄是有效成分所含药效团的多样性，决定了牛黄对机体的作用是多靶点的作用机制，应用分子模拟计算的距离比较法、遗传算法等方法计算并构建三维药效团，利用catalyst为平台提出药效团数据。并通过三维数据库搜索方法为筛选牛黄有效成分，为体外培育牛黄和牛黄制剂配伍提出依据。
了解牛黄组成成分和牛黄“药效团”药性效应，不难看出牛黄成分是由原子、小分子、大分子组成的有机与无机的复合体，为了更进一步提高药物效能，把大分子变为小分子，把聚合体裂解、分散、均质使其完全吸收，便于制作制剂而且使用方便。纳米技术能解决这些难点，是实现中药现代化的最佳选择。
通过以下试验比较本发明的牛黄纳米粉与传统的牛黄原料药用效果：
(1)对小鼠密闭缺氧耐受力的影响
| 组别 | 动物数 | 剂量 | 给药途径 | 成活时间X±SD(min) |
| 牛黄原料 | 20 | 1600mg/kg | ig | 31.04±2.88 |
| 牛黄纳米 | 20 | 8000mg/kg | ig | 39.54±2.70 |
(2)对缺氧小鼠血清、脑、心、肝组织匀浆日装SOD活性影响
(3)对缺氧小鼠脑、心、肝组织及血清MDA含量影响
2、牛黄纳米粉在对乙脑、中风、急性咽炎、牙周炎及疖肿疗效比牛黄原料好，其结果如下：
| 组别 | 药名 | 病名 | 总例数 | 愈显率(％) | 总有效率(％) |
| 治疗组对照组 | 牛黄纳米粉牛黄原料 | 乙脑乙脑 | 2441 | 92.7475.60 | 99.2087.80 |
| 治疗组对照组 | 牛黄纳米粉牛黄原料 | 中风中风 | 2814 | 50.9847.97 | 87.7884.93 |
| 治疗组对照组 | 牛黄纳米粉牛黄原料 | 急性咽炎急性咽炎 | 1612 | 85.5080.38 | 96.6494.06 |
| 治疗组对照组 | 牛黄纳米粉牛黄原料 | 牙周炎牙周炎 | 14839 | 90.5484.61 | 99.3294.87 |
| 治疗组对照组 | 牛黄纳米粉牛黄原料 | 疖肿疖肿 | 5035 | 76.3666.67 | 96.3694.87 |
3、牛黄纳米粉与牛黄原料比较
对比试验表明：
牛黄纳米粉在抗炎、抗心绞痛、解热、镇静、抗菌、对中枢神经、心血管和呼吸系统作用与牛黄原料是一致的外，在耐动物缺憾扭送、清除自由基，保护脏器功能方面优于牛黄原料，而且用量可减少30-50％。
具体实施方式
通过以下实例进一步描述本发明，并不以任何方式限制本发明，在不背离本发明技术解决方案的前提下，对本发明所作的本领域专业技术人员容易实现任何改动或改变都将落入本发明的权利要求范围之内。
实施例1：
取符合药典标准牛黄原料3000克，用超微粉碎机粉碎至300目，加至注射用水10000毫升，配成30％牛黄水溶液，接通纳米对撞机电源，调试如电压、电力、流量及两个“X”通道为60纳米用注射用水清洗干净后，从纳米对撞机入料口引入牛黄水溶液，启动纳米对撞机，循环反复两次处理，使牛黄水溶液微粒达60纳米，再经蒸发水分干燥即成牛黄纳米粉。
实施例2：
取符合药典标准牛黄原料3000克，用超微粉碎机粉碎至400目，加至注射用水10000毫升，配成30％牛黄水溶液，接通纳米对撞机电源，调试如电压、电力、流量及两个“X”通道为40纳米用注射用水清洗干净后，从纳米对撞机入料口引入牛黄水溶液，启动纳米对撞机，循环反复两次处理，使牛黄水溶液微粒达40纳米，再经蒸发水分干燥即成牛黄纳米粉。
实施例3：
取实施例1或2制成的牛黄纳米粉300克，注射用水加至1000毫升，制成牛黄溶液，用10000分子量超滤膜超滤，最后分装5毫升吸立瓶即为30％牛黄注射液。
其它项目应符合中华人民共和国药典2000版注射液项目有关要求。
实施例4：
取牛黄纳米粉100克，加氮酮10毫升，再用二甲基亚酮加至100毫升，混合均匀作为控释药物贮库，其贴片制作为常规通用技术，即可制作牛黄透皮贴。
其它项目应符合中华人民共和国药典2000版透皮贴项目有关要求。
实施例5
取牛黄纳米粉500克30％脂肪乳加至1500毫升，混合均匀，用高压均质机使溶液颗粒达30微米，制成牛黄脂肪乳微粒溶解液，分装于10毫升喷雾装置容器内即为牛黄喷雾剂。
其它项目应符合中华人民共和国药典2000版喷雾剂项目有关要求。
Claims (2)
1.一种牛黄纳米粉，是通过下述工艺制得：将牛黄粉超微粉碎300-400目后，加注射用水制成30％牛黄混悬溶液，在纳米对撞机两个“X”通道为40-60纳米的条件下，用注射用水反复清洗干净，引入牛黄混悬液反复用纳米对撞机处理2-4次，使之成40-60纳米牛黄溶液，再通过干燥制成牛黄纳米粉。
2.根据权利要求1所述的牛黄纳米粉在制备药物中的用途。
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