CN1878541A - 包含生长激素释放抑制因子类似物的微粒 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了包含包埋在生物相容性可药用聚合物基质中的生长激素释放抑制因子类似物的可长期释放的微粒，以及包含这样的微粒的药物组合物。
Description
本发明涉及包含生长激素释放抑制因子类似物的微粒以及包含所述微粒的药物组合物。
生长激素释放抑制因子是一种十四肽，其结构为
特别令人感兴趣的生长激素释放抑制因子类似物描述于例如WO97/01579和WO 02/10192中。所述的生长激素释放抑制因子类似物包含式I的氨基酸序列
-(D/L)Trp-Lys-X1-X2- I
其中X1为式(a)或(b)表示的基团
其中R1为任选被取代的苯基，所述取代基可以是卤素、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，
R2为-Z1-CH2-R1、-CH2-CO-O-CH2-R1、
其中Z1为O或S，且
X2为在Cα侧链上带有芳香族残基的α氨基酸，或选自Dab、Dpr、Dpm、组氨酸、(Bzl)HyPro、噻吩基-丙氨酸、环己基-丙氨酸和叔丁基-丙氨酸的氨基酸单位，所述序列的赖氨酸残基对应于14个氨基酸的天然生长激素释放抑制因子的9位赖氨酸残基。
这些化合物在下文中被称为本发明的化合物。
本文中使用的生长激素释放抑制因子类似物意指衍生自天然存在的14个氨基酸的生长激素释放抑制因子的直链或环肽，其包含式I的序列，且其中一个或多个氨基酸单位已经被去除和/或被一个或多个其它的氨基酸基团所取代；和/或其中的一个或多个官能团已经被一个或多个其它的官能团所取代；和/或一个或多个基团已经被一个或几个其它的等构的基团所取代。总的来说，本术语涵盖了所有经过修饰的14个氨基酸的天然生长激素释放抑制因子的衍生物，其包含上述式I的序列，并且对下文所定义的至少一个生长激素释放抑制因子受体亚型的结合亲和性为nM级。
优选地，生长激素释放抑制因子类似物是14个氨基酸的生长激素释放抑制因子8位至11位的残基如以上所定义的式I的序列所示的化合物。
更优选地，生长激素释放抑制因子类似物是如上所公开的包含六肽单元的化合物，所述六肽单元3位到6位的残基包含式I的序列。特别优选的是生长激素释放抑制因子六肽，其中在6肽单元的1位和2位的残基可以是本领域已知的任何残基，如A.S.Dutta在《小肽》(Small Peptides)，Vol.19，292-354，Elsevier，1993中公开的那些，或是作为14个氨基酸的生长激素释放抑制因子中6位苯丙氨酸和/或7位苯丙氨酸的取代基。
生长激素释放抑制因子类似物更具体地是其中的六肽单元为环状的化合物，如6位残基的α-羰基和1位残基的α氨基之间有一个直接的肽键。
式I序列中的Lys、X1和X2为L构型，但Trp可为D或L构型。优选Trp具有D构型。
X1优选式(a)或(b)的残基，R2优选
-Z1-CH2-R1或
当X2在Cα侧链上带有芳香族残基时，它可适宜地为天然或非天然的α氨基酸，如Phe、Tyr、Trp、Nal、Pal、苯并噻吩基-Ala、Tic和甲状腺原氨酸，优选Phe或Nal，更优选Phe。X2优选在Cα侧链上带有芳香族残基的α氨基酸。
当R1为取代的苯基时，它可适宜地在例如邻位和/或对位被卤素、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基所取代。更优选R1为未被取代的苯基。
Z1优选O。
本发明代表性的化合物为例如式(II)的化合物
其中
X1和X2如上所定义，
A为二价残基，选自Pro、
其中R3为NR8R9-C2-6亚烷基、胍基-C2-6亚烷基或C2-6亚烷基-COOH，R3a为H、C1-4烷基或独立地具有R3的含义之一，R3b为H或C1-4烷基，Ra为OH或NR5R6，Rb为-(CH2)1-3-或-CH(CH3)-，R4为H或CH3，R4a为任选地在环上被取代的苄基，R5和R6各自独立为氢、C1-4烷基、ω-氨基-C1-4亚烷基、ω-羟基-C1-4亚烷基或酰基，R7为直接键或C1-6亚烷基，R8和R9各自独立地为H、C1-4烷基、ω-羟基-C2-4亚烷基、酰基或CH2OH-(CHOH)c-CH2-，其中c为0、1、2、3或4，或R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成一个可含有另外的杂原子的杂环基团，R11是任选地在环上被取代的苄基、-(CH2)1-3-OH、CH3-CH(OH)-或-(CH2)1-5-NR5R6，且ZZa为天然或非天然的α氨基酸单元。
ZZa可具有D或L构型。当ZZa为天然或非天然的α氨基酸单元时，它可适宜地为例如Thr、Ser、Ala、Val、Ile、Leu、Nle、His、Arg、Lys、Nal、Pal、Tyr、Trp、任选地在环上被取代的Phe或N-苄基-Gly。当ZZa为Phe时，其苯环可被例如NH2、NO2、CH3、OCH3或卤素所取代，优选在对位被取代。当ZZa为Phe时，其苯环优选是未被取代的。
当A包含脯氨酸残基时，脯氨酸环上存在的任何取代基如R3-NH-CO-O-等优选在4位。该被取代的脯氨酸残基可以以顺式存在，如
也可以反式存在。本发明的化合物包括每一个几何异构体以及其混合物。
当A为
其中NR8R9形成杂环基团，该基团可以是芳香族的或饱和的，并且可以包含一个氮原子或一个氮原子和第二个选自氮和氧的杂原子。优选的杂环基团是例如吡啶基或吗啉代基。在该残基中，C2-6亚烷基优选是-CH2-CH2-。
在A中，R5、R6、R8和R9所示的任何酰基可以是例如R12CO-，其中R12为H、C1-4烷基、C2-4链烯基、C3-6环烷基或苄基，优选甲基或乙基。当A中的R4a或R11为在环上被取代的苄基时，苯环可如上述ZZa中所述的那样被取代。
特别优选游离形式、盐形式或被保护形式的式III化合物
其中在C-2的构型为(R)或(S)或其混合物，且
其中的R为NR10R11-C2-6亚烷基或胍-C2-6亚烷基，R10和R11各自独立地为H或C1-4烷基。
R优选为NR10R11-C2-6亚烷基。优选的式III化合物为其中的R为2-氨基-乙基的化合物，即游离形式、盐形式或被保护形式的环[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-O-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe](本文中称为化合物A)和环[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-O-)Pro}-DPhg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe]。Phg指-HN-CH(C6H5)-CO-，Bzl指苄基。
被保护形式的本发明的化合物对应于其中至少一个氨基基团受到保护的生长激素释放抑制因子类似物，其脱保护就可得到式II或式III的化合物，优选为生理学上可消除的形式。合适的氨基保护基如《有机合成中的保护基》(Protective Groups in Organic Synthesis)，T.W.Greene，J.Wiley& Sons NY(1981)，219-287所述，此处引用其内容作为参考。这样的氨基保护基的实例是乙酰基。
本发明的化合物，如式III的化合物，例如化合物A，可以游离形式或盐形式存在。盐包括与无机酸、聚合物酸或有机酸如盐酸、醋酸、乳酸、天冬氨酸、苯甲酸、琥珀酸或双羟萘酸的加成盐。酸加成盐可以单分子或双分子盐存在，这取决于加入的酸是1当量还是2当量。对于化合物A，优选的盐为乳酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐和双羟萘酸盐，包括单盐和二盐，更优选天冬氨酸二盐和双羟萘酸单盐。
本发明的化合物可用常规的方法进行制备。
一般将本发明的化合物系统施用，如胃肠外施用。但是，胃肠外施用可能非常疼痛，特别是在重复施用时。为了尽可能减少患者的注射次数，可采用适宜的储库型制剂施用。
申请人现已发现，通过施用悬浮在适宜载体中的、含有包埋在生物相容性可药用聚合物中的生长激素释放抑制因子类似物的微粒，可在长时间内如数周至6个月，优选至少4周内，释放所有或基本上所有的活性成分。
相应地，本发明提供了包含例如包埋在生物相容性可药用聚合物中的本发明化合物的微粒，以及包含所述微粒的药物储库制剂。
本发明的化合物以微粒的干重计可以占约1％到约60％的量，更常用约10％到约50％，优选约20％到约40％，更优选约25％到约35％。
用于制备微粒的本发明化合物优选是粒度为约0.1微米到约15微米、优选小于约5微米、更优选小于约3微米的无定形粉末。
本发明化合物的粒度分布可能影响到药物从微粒释放的特性。一般地，粒度越小，在第一扩散期如最初的20天的突然释放也越少。优选的粒度分布为：x10＜0.8微米，即10％的粒子小于0.8微米；x50＜1.5微米，即50％的粒子小于1.5微米；或x90＜3.0微米，即90％的粒子小于3.0微米。
微粒的聚合物基质可为合成或天然的聚合物。聚合物可以是生物可降解的，或生物不可降解的，或生物可降解和生物不可降解聚合物的组合，优选生物可降解聚合物。
“聚合物”意指均聚物或共聚物。
聚合物基质应能在所有或基本上所有活性成分释放后一个月至6个月内充分降解以便从施用部位运走。合适的聚合物包括
(a)线型或支化的聚酯，它们是从多元醇部分如葡萄糖向外辐射的多个直链，例如D-、L-或外消旋的聚乳酸、聚乙醇酸、聚羟丁酸、聚己内酯、聚草酸亚烷基酯、含有Kreb’s环如柠檬酸环的酸的聚亚烷基二醇酯等等或它们的组合。
(b)有机醚、酸酐、酰胺和原酸酯的聚合物或共聚物，包括与其它单体的共聚物，如聚酸酐如1，3-二-(对-羧基苯氧基)-丙烷和二酸如癸二酸的共聚物，或芥酸二聚体与癸二酸的共聚物；由原酸酯与三醇如1，2，6-己三醇反应所形成的聚原酸酯，或由双烯酮缩醛如3，9-二亚乙基-2，4，8，10-四氧杂螺[5，5]十一烷与二醇如1，6-二己二醇、三甘醇或1，10-癸二醇反应得到的聚原酸酯；或来自酰胺二醇单体如1，2-二-(羟基乙酰氨基)-乙烷或1，10-二-(羟基乙酰氨基)癸烷的聚酰胺酯；或
(c)聚乙烯醇
聚合物可以交联或不交联，通常不超过5％，一般少于1％。
本发明优选的聚合物为线型的聚酯和带支链的聚酯。线型的聚酯可从α-羟基羧酸如乳酸和/或乙醇酸通过内酯二聚体的缩合而制得，参阅例如US 3,773,919，此处引用其内容作为参考。在线型或支化(星形)聚合物中，优选的聚酯链为α-羧酸部分、乳酸和乙醇酸的共聚物或内酯二聚体的共聚物。在线型或支化聚酯中，丙交酯乙交酯共聚物中丙交酯∶乙交酯的摩尔比优选为从约75∶25到25∶75，例如60∶40到40∶60，最优选从55∶45到45∶55，例如52∶48到48∶52。
本发明所用的线型的聚酯，如线型的丙交酯乙交酯共聚物(PLG)优选具有约10,000至500,000道尔顿之间，如约50,000道尔顿的重均分子量(Mw)。这样的聚合物具有的多分散性Mw/Mn在1.2和2之间。适宜的实例包括如聚(D，L-丙交酯乙交酯共聚物)，其具有通式-[(C6H8O4)x(C4H4O4)y]n-(每一个x、y和n有一个值，其总和给出上述的分子量Mw)，在市场上可以买到，如Boehringer Ingelheim的Resomers，特别是ResomersRG，如ResomersRG 502、502H、503、503H、504、504H。
优选用于本发明的支化的聚酯，如支化的丙交酯乙交酯共聚物可以用多羟基化合物如多元醇如葡萄糖或甘露醇作为引发剂进行制备。这些多元醇的酯是已知的并描述在如GB 2,145,422B中，此处引用其内容作为参考。多元醇至少含有3个羟基，其分子量最高为20,000道尔顿，至少有1个、优选至少有2个，例如平均有3个多元醇的羟基是酯基团的形式，酯基团中含有聚丙交酯或共聚丙交酯链。一般用0.2％的葡萄糖引发聚合作用。支化的聚酯(Glu-PLG)拥有中心葡萄糖部分，该部分拥有射线状的线型聚丙交酯链，例如，它们具有星形的结构。
拥有中心葡萄糖部分并有射线状的线型丙交酯乙交酯共聚物链(Glu-PLG)的支化的聚酯可通过将多元醇与丙交酯，优选也与乙交酯一起，在高的温度及催化剂存在的条件下进行反应而制得，所述催化剂使得开环聚合作用成为可能。
拥有中心葡萄糖部分并有射线状的线型丙交酯乙交酯共聚物链(Glu-PLG)的支化的聚酯，优选其重均分子量Mw为约10,000到200,000，优选25,000到100,000，特别优选从35,000到60,000，如约50,000道尔顿，多分散性从1.7到3.0，如2.0到2.5。Mw 35,000或Mw 60,000的星形聚合物在氯仿中的特性粘度分别为0.36或0.51dl/g。分子量为52,000的星形聚合物在氯仿中的粘度为0.475dl/g。
所需的聚合物降解速率和本发明化合物的释放特性可以根据单体的类别、所用的是均聚物还是共聚物还是聚合物的混合物而有所变化。
聚合物的混合物可以包含至少两种不同类的聚合物，如以上(a)到(e)中所列的那些，或包含两种聚合物类别相同而性质不同的聚合物。例如，聚合物的混合物可包含具有中等重均分子量，例如从约30,000到约60,000道尔顿如约50,000道尔顿的聚合物，和具有低重均分子量，例如约2,000到约20,000道尔顿，如约10,000道尔顿的聚合物。
聚合物基质优选含有线型和/或支化的丙交酯乙交酯共聚物。聚合物基质更优选含有ResomersRG，其为星形的丙交酯乙交酯共聚物，重均分子量为约10,000道尔顿，和/或为星形的丙交酯乙交酯共聚物，重均分子量为约50,000道尔顿。线型和支化的丙交酯乙交酯共聚物的比例优选为0∶100到100∶0，如50∶50到25∶75。
聚合物基质可占到微粒总重的约40％至99％。
微粒还可包括可影响微粒空隙率的物质。这样的物质可为：
a)聚乙烯吡咯烷酮，优选其分子量在约2,000和约20,000之间。适宜的实例包括平均分子量为约2,500道尔顿的Povidone K12F和平均分子量为约8,000道尔顿的Povidone K15，或平均分子量为约10,000道尔顿的Povidone K17。
聚乙烯吡咯烷酮的存在量优选占微粒重量的约0.1％到约50％，如约10％。
b)羧甲基纤维素钠(CMC-Na)，优选低分子量的羧甲基纤维素钠。2％水溶液的粘度可最大为20cP，或粘度从8至25mPas。适宜的取代度为约0.5至约1.45，优选约0.7。一般钠含量为约5％至约12％。
CMC-Na的存在量优选占微粒重量的约0.1％到约20％，如约5％。
c)糊精，如平均分子量从1,000到50,000道尔顿，优选5,000道尔顿。优选糊精有小的粒度分布，如90％小于20微米。
糊精的存在量优选占微粒重量的约0.1％到约10％，如约5％。
d)聚乙二醇，如平均分子量从约1,000到约10,000道尔顿，优选从约1,000到约3,350道尔顿。适宜的实例包括已知且可在市场上买到的来自Dow & Union Carbide公司的商品名为Carbowax、Mw为3,350道尔顿的产品。重均分子量为3,350道尔顿的聚乙二醇在98.9+/-0.3℃下粘度为76至110cSt。Mw为1000至3500道尔顿的聚乙二醇在98.9+/-0.3℃下粘度为16至123cSt。
微粒还可包含表面活性剂。适宜的表面活性剂包括非离子型的表面活性剂如
a)泊洛沙姆，也叫聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物，分子量从约2000到约8000道尔顿。乙烯部分的聚合度一般从80到约110单位。丙烯部分的聚合度一般从20到约60单位。适用于本发明的所述化合物的实例为已知且可从市场上买到的产品，如德国BASF公司的商品名为PluronicF68的产品。
b)聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，如单或三月桂酸酯、棕榈酸酯、硬脂酸酯和油酸酯，已知类型的产品可在市场上以商品名TWEEN买到，如吐温20[聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯]、吐温40[聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单棕榈酸酯]、吐温60[聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯]、吐温80[聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯]、吐温65[聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇三硬脂酸酯]、吐温85[聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇三油酸酯]、吐温21[聚氧乙烯(4)脱水山梨糖醇单月桂酸酯]、吐温61[聚氧乙烯(4)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯]、和吐温81[聚氧乙烯(5)脱水山梨糖醇单油酸酯]。优选吐温20和吐温80。
c)脱水山梨糖醇脂肪酸酯，已知类型的产品可在市场上以商品名SPAN买到，包括脱水山梨糖醇单月桂酸酯、单棕榈酸酯、单硬脂酸酯、三硬脂酸酯、单油酸酯和三油酸酯。
d)卵磷脂，如大豆磷脂，例如已知并可在市场上买到的Lipoid公司以商品名LipoidS75销售的产品；或蛋磷脂，例如已知并可在市场上买到的Nattermann公司以商品名Phospholipon90销售的产品，来自Degussa，Bioactives公司的Epikuron 100H或Epikuron 145V，Epikuron 170或Epikuron 200。
优选使用泊洛沙姆、吐温20和/或吐温80。
如果用来包埋本发明化合物的聚合物为聚酯，微粒优选还包含碱性的化合物，如碱性的盐或碱，如碱式碳酸锌、氢氧化镁、碳酸镁或鱼精蛋白如人鱼精蛋白或鲑鱼鱼精蛋白，或带有氨残基的天然或合成的聚合物，如聚赖氨酸或甲基丙烯酸二甲氨基乙酯。
对于本文提及的这些和其它的赋形剂和方法，有大量的文献可供参考，具体请参阅《药用赋形剂手册》(Handbook of Pharmaceutical Excipients)，第2版，Ainley Wade和Paul J.Weller编辑，美国华盛顿的美国药学会和伦敦的药学出版社出版；以及由H.P.Fiedler编辑的Lexikon der Hilfsstoffefür Pharmazie，Kosmetik and angrenzende Gebiete，第4版，Editio Cantor，Aulendorf出版和较早的版本，这些文献引入本文作为参考。
优选地，本发明的微粒仅含有本发明的化合物，如式II的化合物，优选式III的化合物，更优选化合物A作为活性成分。本发明的微粒优选含有双羟萘酸盐形式的本发明的化合物，例如式II或式III的化合物，更优选双羟萘酸盐形式的化合物A。
采用常规的或本领域已知的方法制备本发明的微粒，或以这样的方法为基础，这些方法在L.Lachman等人的《工业药剂学的理论和实践》(TheTheory and Practice of Industrial Pharmacy)，第3版，1986，H.Sucker等人，Pharmazeutische Technologie，Thieme，1991，Hager’s Handbuch derpharmazeutischen Praxis，第4版(Springer Verlag，1971)，Remington’sPharmaceutical Sciences，第13版(Mack Publ.，Co.，1970)或较近版本以及E.Mathiowitz’s Encyclopedia of Controlled Drug Delivery(John Wiley &Sons，Inc，1999)中有描述。
本发明在另一方面提供了本发明的微粒的制备方法，包括
(i)内部有机相的制备，包括
(ia)将一种或多种聚合物溶于适宜的有机溶剂或溶剂混合物且任选地
-将空隙率影响剂溶解/分散于步骤(ia)中获得的溶液，或
-将碱性的盐加入到步骤(ia)中获得的溶液中，
-将表面活性剂加入到步骤(ia)中获得的溶液中；
(ib)将本发明的化合物混悬于步骤(ia)中获得的聚合物溶液中，或将本发明的化合物溶解于可与步骤(ia)中所用的溶剂相混溶的溶剂中，并将所述的溶液与聚合物溶液相混合，或
将本发明的化合物直接溶解于聚合物溶液中，或将水溶性盐形式的本发明化合物溶于水相，并将所述的水溶液与(ia)的聚合物溶液一起乳化；
(ii)外部水相的制备，包括
(iia)制备缓冲液，将pH值调整为7-7.5，如醋酸盐或磷酸盐缓冲液如Na2HPO4和KH2PO4，且
(iib)将稳定剂溶解于步骤(iia)获得的溶液；
(iii)将内部有机相与外部水相混合，例如，采用可以产生高剪切力的器械，如用涡轮搅拌器或静态搅拌器，以制备乳浊液；且
(iv)用溶剂蒸发法或溶剂萃取法固化微粒，洗涤微粒，如用水洗涤，收集并干燥微粒，如用冷冻干燥法或真空干燥法干燥。
聚合物适宜的有机溶剂包括例如乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、乙腈或卤代烃如二氯甲烷、氯仿或六氟代异丙醇。
步骤(iib)中适宜的稳定剂的实例包括
a)聚乙烯醇(PVA)，优选其重均分子量从约10,000到约150,000道尔顿，例如约30,000道尔顿。适宜的聚乙烯醇具有低的粘度，以4％的水溶液在20℃下测定或用DIN 53015测定，其动态粘度为从约3到约9mPas。适宜的聚乙烯醇可从聚乙酸乙烯酯水解而得到。优选地，聚乙酸乙烯酯的含量为聚乙烯醇量的约10％到约90％。适宜的水解度为约85％至约89％。一般残留的乙酰基含量为约10至12％。优选的品牌包括Mowiol4-88、8-88和18-88，可从瑞士的Clariant AG公司购得。聚乙烯醇的存在量优选占外部水相的约0.1％至约5％，如约0.5％(重量/体积)；
b)羟乙基纤维素(HEC)和/或羟丙基纤维素(HPC)，它们分别通过纤维素与环氧乙烷和环氧丙烷反应而制得。HEC和HPC大范围的粘度类型都可买到；优选中等粘度的产品。优选的品牌包括Hercules Inc.的Natrosol，如Natrosol250MR，以及HerculesInc.的Klucel。
HEC和/或HPC的存在总量优选占外部水相的约0.01％到约5％，如约0.5％(重量/体积)；
c)聚乙烯吡咯烷酮，适宜的分子量在约2,000和20,000道尔顿之间。适宜的实例包括已知的平均分子量为约2,500道尔顿的PovidoneK12F、平均分子量为约8,000道尔顿的Povidone K15，或平均分子量为约10,000道尔顿的Povidone K17。聚乙烯吡咯烷酮的存在量优选占外部水相的约0.1％到约50％，如约10％(重量/体积)；
d)明胶，优选猪或鱼明胶。适宜的明胶在20℃下其10％溶液的粘度为约25至约35cps。10％溶液的pH值一般从约6至约7。适宜的品牌有高的分子量，如可从美国新泽西Cranbury的NorlandProducts Inc购买的Norland高分子量鱼明胶。
明胶的存在量优选占外部水相的约0.01％到约5％，如约0.5％(重量/体积)。
优选使用聚乙烯醇。优选不使用明胶，微粒优选不含明胶。
获得的微粒的直径可从几个亚微米到几个毫米；如最大的直径约为250微米，如10至200微米，优选10至130微米，更优选10至90微米，更进一步优选10至60微米，应尽力做到这些以便微粒可通过注射针头。优选微粒有窄的粒度分布。例如粒度分布可为x10＜15微米，x50＜40微米或x90＜70微米。
微粒和单位剂量的含量均匀性是极好的。生产的单位剂量可从理论剂量的约75％至约125％之间变动，如约85％至约115％，如从约90％至约110％，或从约95％至约105％。
干燥状态的微粒可与抗凝结剂混合，例如用抗凝结剂包衣，或在例如预灌装注射器或玻璃小瓶内覆盖一层抗凝结剂。
适宜的抗凝结剂包括甘露醇、葡萄糖、右旋糖、蔗糖、氯化钠或水溶性聚合物如具有上述性质的聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇。
抗凝结剂的存在量优选占微粒重量的约0.1％到约10％，如约4％。
在施用前，将微粒混悬在适宜于注射的载体中。
相应地，本发明还提供了在载体中包含本发明的微粒的药物组合物。所述载体还可任选地包含：a)一种或多种润湿剂；和/或b)一种或多种张力调节剂；和/或c)一种或多种增粘剂。
载体优选以水为基础，如它可含有去离子水，并任选地含有缓冲剂以调节pH值至7-7.5，如磷酸盐缓冲剂如Na2HPO4和KH2PO4的混合物，并含有上述的a)、b)和/或c)物质中的一种或多种。
但是，当用水作为载体时，本发明的微粒可能并不以混悬形态存在，而是可能漂浮在水相的表面。为了改善本发明的微粒混悬于水性介质中的能力，载体中优选含有润湿剂a)。选取的润湿剂应使得微粒在载体中拥有快速并适宜的混悬性。微粒优选可被载体快速润湿并在其中快速形成混悬液。
用于将本发明的微粒在以水为基础的载体中混悬的适宜润湿剂包括非离子型表面活性剂如泊洛沙姆、或聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，其特性在以上部分已有描述。可以使用润湿剂的混合物。润湿剂优选包括Pluronic F68、吐温20和/或吐温80。
润湿剂的量可占到施用的组合物重量的约0.01％至约1％，优选从0.01％至0.5％，并可以约0.01至5mg/ml载体的浓度存在，如约2mg/ml。
载体中还优选包含张力调节剂b)，如甘露醇、氯化钠、葡萄糖、右旋糖、蔗糖或甘油。优选的张力调节剂为甘露醇。
选择张力调节剂的量，以调节施用的组合物的等渗性。如果在微粒内包含张力调节剂(例如上述为了降低凝结的目的)，那么张力调节剂的量应被理解成两者之和。例如，甘露醇的含量优选为待施用的组合物重量的约1％至约5％，优选约4.5％。
载体中优选还含有增粘剂c)。适宜的增粘剂包括羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、山梨醇、聚乙烯吡咯烷酮或单硬脂酸铝。
适宜使用低粘度的CMC-Na。具体实例如上所述。一般使用低分子量的CMC-Na。粘度可以从约1至约30mPas，例如，1％(w/v)的水溶液，在25℃下在转速为60转/分的单轴Brookfield LVT粘度计上测得其粘度为约10至约15mPas，或0.1％至1％CMC-Na 7LF(低分子量)水溶液的粘度为1至15mPas。
具有上述性质的聚乙烯吡咯烷酮也可使用。
增粘剂如CMC-Na的存在量可为载体(体积)量的约0.1％至约2％，如约0.7％或约1.75％，在载体中的浓度为约1至约30mg/ml，如7mg/ml或约17.5mg/ml。
在另一方面，本发明提供了包含本发明的微粒和本发明的载体的试剂盒。例如，该试剂盒可包含含有例如如下所述的准确量的待施用的本发明化合物的微粒和约1到约5ml如约2ml的本发明的载体。
在一个实施方案中，任选与抗凝结剂混合的干燥微粒可置于容器如小玻璃瓶或注射器中，并用γ射线灭菌。在施用前，微粒可通过加入例如如上所述的适宜载体而在容器中混悬。例如，任选地与抗凝结剂、增粘剂和/或张力调节剂混合的微粒和用于混悬的载体可分别置于一个两室的注射器中。微粒与抗凝结剂和/或增粘剂和/或张力调节剂的混合物也构成本发明的一部分。
在另一个实施方案中，在无菌的条件下，将任选地与抗凝结剂混合的干燥无菌的微粒混悬在例如如上所述的适宜载体中并灌注于容器例如玻璃小瓶或注射器中。然后将载体的溶剂如水用冷冻干燥法或真空蒸发法除去，得到微粒和载体的固体组分在容器中的混合物。在施用前，微粒和载体的固体组分可通过加入适宜的载体如水如注射用水而在容器中混悬，或优选加入低摩尔浓度的磷酸盐缓冲液。例如，微粒、任选的抗凝结剂，以及载体的固体组分的混合物和用于混悬的载体如水，可分别置于两室的注射器中。
本发明的微粒和组合物可用于
a)预防或治疗其病因包括生长激素(GH)和/或胰岛素样生长因子1(IGF-1)分泌过多或与之有关的疾病，如用于治疗肢端肥大症，以及用于治疗I型或II型糖尿病，尤其是其并发症如血管病、糖尿病性增殖性视网膜病、糖尿病性黄斑水肿、肾病、神经病和黎明现象，以及其它的与胰岛素或胰高血糖素释放有关的代谢性疾病如肥胖，如病态肥胖症或下丘脑或血胰岛素过多的肥胖。
b)治疗肠皮肤和胰皮肤瘘、肠易激综合征、炎症性疾病如格雷夫斯病、炎症性肠病、牛皮癣或类风湿性关节炎、多囊肾病、倾倒综合征、水泻综合征、与艾滋病有关的腹泻、化疗诱导的腹泻、急性或慢性胰腺炎和胃肠激素分泌性肿瘤(例如肠胃胰腺肿瘤，如胰腺瘤、高血糖素瘤、胰岛素瘤、类癌等)、恶性淋巴细胞疾病如淋巴瘤或白血病、肝细胞癌和胃肠道出血如静脉曲张性食道出血。
c)预防或治疗血管生成、如上所述的炎症性疾病，包括炎症性眼病、黄斑水肿如囊样黄斑水肿、特发性囊样黄斑水肿、与年龄相关的渗出性黄斑退行性改变、脉络膜新血管生成相关性疾病和增生性视网膜病变。
d)预防或治疗移植血管疾病，例如在移植的器官如心脏、肺、心-肺联合、肝、肾或胰腺移植物中的同种异体移植物或异种移植物血管病变如移植血管动脉粥样硬化，或用于预防或治疗移植静脉的狭窄、再狭窄和/或血管损伤后的血管闭塞，这些损伤由例如导管插入术或血管刮除术如经皮腔内血管成形术、激光治疗或其它的破坏血管内膜或内皮完整性的侵入性方法造成。
e)治疗生长激素释放抑制因子受体表达或蓄积性肿瘤如垂体肿瘤，如库欣病或综合征、胃-肠胰肿瘤、类癌、中枢神经系统肿瘤、乳腺肿瘤、前列腺肿瘤(包括晚期激素耐受型前列腺癌)、卵巢或结肠癌、小细胞肺癌、恶性肠梗阻、嗜铬细胞瘤、肾癌、皮肤癌、成神经纤维瘤、嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌、骨髓瘤、淋巴瘤、霍奇金和非霍奇金淋巴瘤、骨肿瘤以及其转移，也包括自身免疫或炎症疾病如类风湿性关节炎、格雷夫斯病或其它的炎症性眼病。
本发明的微粒和组合物优选用于治疗肢端肥大症和癌症如库欣病或综合征、类癌。
本发明的微粒和组合物的性质可用标准的动物试验或临床试验进行试验。
本发明的微粒和组合物的耐受性良好。
本发明的化合物可在数周如约4周到6个月的时间内从本发明的微粒和本发明的组合物中释放。
本发明组合物的合适的剂量当然将根据所治疗的病症(如疾病的类型或抗药性)、使用的药物、所需的效果和施用方式的不同而有所变化。
通常，以约0.2至约100mg，如0.2至约35mg，优选从约3到约100mg本发明的化合物每针每月的剂量，或以约0.03到约1.2mg，如0.03至0.3mg每千克动物体重每月的剂量施用如肠胃外施用，可取得满意的效果。所以，患者适宜的月剂量为约0.3mg至约100mg本发明的化合物，如式III的化合物，如化合物A。
下列的实施例用来说明本发明，但不构成任何限制。
实施例1至4：微粒
将聚-(D，L-丙交酯乙交酯共聚物)如表1所示溶解在一定量的二氯甲烷中。然后将聚合物溶液加入到化合物A双羟萘酸盐中。获得的混悬液用Ultra-Turrax处理1分钟。
加热2l的水至90℃。在加热过程中，依次加入如表1所示量的磷酸盐。在90℃时，加入表1所示量的PVA 18-88。获得的溶液然后冷却至20℃，并用水加至所需的体积。
将聚合物/药物混悬液和PVA/磷酸盐溶液混合，二氯甲烷在真空的条件下蒸发，滤出微粒，用水(WBU)洗涤，室温下减压(0.1mbar)干燥。
表1(所给的量以克为单位)
| 实施例1 | 实施例2a | 实施例2b | 实施例3 | 实施例4 | |
| 星形聚合物：聚-(D，L-丙交酯乙交酯共聚物)，Mw约50,000道尔顿，摩尔比丙交酯∶乙交酯50∶50 | 2.266 | 2.555 | 2.555 | 1.977 | 2.555 |
| 二氯甲烷 | 15.035 | 22.603 | 22.603 | 13.117 | 16.926 |
| 化合物A双羟萘酸盐 | 1.734 | 1.4451 | 1.4452 | 2.023 | 1.445 |
| 聚乙烯醇(PVA)18-88 | 15.00 | 15.00 | 15.00 | 15.00 | 15.00 |
| KH2PO4 | 5.43 | 5.43 | 5.43 | 5.43 | 5.43 |
| 无水Na2HPO4 | 22.71 | 22.71 | 22.71 | 22.71 | 22.71 |
| 水(WBU) | 加至3.01 | 加至3.01 | 加至3.01 | 加至3.01 | 加至3.01 |
1粒度分布：90％＜15微米
2粒度分布：90％＜3微米
实施例5至8：微粒
表2(所给的量以克为单位)
| 实施例5 | 实施例6 | 实施例7 | 实施例8 | |
| 星形聚合物：聚-(D，L-丙交酯乙交酯共聚物)，Mw约50,000道尔顿，摩尔比丙交酯∶乙交酯50∶50 | 1.916 | 1.916 | 1.278 | 1.278 |
| 星形聚合物：聚-(D，L-丙交酯乙交酯共聚物)，Mw约16,500道尔顿，摩尔比丙交酯∶乙交酯50∶50 | 0.639 | - | 1.278 | - |
| Resomer RG 502H摩尔比丙交酯∶乙交酯50∶50 | - | 0.639 | - | 1.278 |
| 二氯甲烷 | 16.926 | 16.926 | 16.926 | 16.926 |
| 化合物A双羟萘酸盐 | 1.445 | 1.445 | 1.445 | 1.445 |
| 聚乙烯醇(PVA)18-88 | 15.00 | 15.00 | 15.00 | 15.00 |
| KH2PO4 | 5.43 | 5.43 | 5.43 | 5.43 |
| 无水Na2HPO4 | 22.71 | 22.71 | 22.71 | 22.71 |
| 水(WBU) | 加至3.01 | 加至3.01 | 加至3.01 | 加至3.01 |
将聚合物如表2所示溶解在一定量的二氯甲烷中。然后将聚合物溶液加入到化合物A双羟萘酸盐中。获得的混悬液用Ultra-Turrax处理1分钟。
加热2l的水至90℃。在加热过程中，依次加入如表2所示量的磷酸盐。在90℃时，加入表2所示量的PVA 18-88。获得的溶液然后冷却至20℃，并用水加至所需的体积。
将聚合物/药物混悬液和PVA/磷酸盐溶液混合，二氯甲烷在真空的条件下蒸发，滤出微粒，用水(WBU)洗涤，室温下减压(0.1mbar)干燥。
实施例10：载体组合物A至G
将表3所示量的CMC-Na、甘露醇和Pluronic F68在用磁力搅拌器剧烈搅拌的条件下溶解在约15ml约90℃的热去离子水中。获得的澄清溶液冷却至20℃并用去离子水加至20.0ml。
表3(所给的量以克为单位)
| A | B | C | D | E | F | G | |
| CMC-Na | 0 | 0 | 0.05 | 0.14 | 0.28 | 0.35 | 0.40 |
| 甘露醇 | 0 | 1.04 | 0.99 | 0.90 | 0.76 | 0.74 | 0.68 |
| Pluronic F68 | 0.04 | 0.04 | 0.04 | 0.04 | 0.04 | 0.04 | 0.04 |
载体E优选用于双室的注射器中。
实施例10：
将384mg或576mg实施例2a和2b的微粒在6R玻璃小瓶中混悬在2.0ml载体组合物D中。混悬液振摇约30秒以匀化。配制的混悬液可用20号针注射不会产生任何问题。
实施例11：
将240mg实施例2a和2b的微粒在1ml载体组合物F中配制，用桨式混合器在400转/分的条件下匀化1至12小时，然后在Telstar冷冻干燥器中冷冻干燥。
冷冻干燥的微粒用1ml纯水(WBU)配制，可快速产生润湿良好的微粒，用20号针注射不会产生任何问题。
实施例12：化合物A从微粒中的释放
将相当于4mg化合物A每千克兔子体重的实施例2a和2b的微粒混悬在1ml载体组合物D中。混悬液振摇约30秒以匀化，并用18号针头注射入研究开始时体重为约3kg的兔子的左腓肠肌中。
在55天的时间里取血样(约1ml)。血浆中化合物A的浓度用酶联免疫吸附测定法(ELISA)进行测定。施用后化合物A的平均浓度在表4中给出。实施例2a和实施例2b的平均曲线下面积(AUC)(0-55天)分别为454ng/ml和296ng/ml。
表4(平均浓度ng/ml)
| 施用后的时间[天] | 0 | 0.021 | 0.042 | 0.083 | 0.167 | 0.25 | 1 | 2 | 3 | 6 | 9 |
| 实施例2a的微粒 | 0 | 9.21 | 9.72 | 10.18 | 8.67 | 6.29 | 4.61 | 4.67 | 4.75 | 7.45 | 3.46 |
| 实施例2b的微粒 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.87 | 1.06 | 0.65 |
| 施用后的时间[天] | 13 | 16 | 20 | 23 | 27 | 30 | 34 | 37 | 41 | 44 | 48 | 55 |
| 实施例2a的微粒 | 2.01 | 1.65 | 4.62 | 8.59 | 16.39 | 18.71 | 26.97 | 12.50 | 7.33 | 5.52 | 4.04 | 2.25 |
| 实施例2b的微粒 | 0 | 0 | 7.93 | 15.71 | 18.74 | 16.04 | 8.94 | 6.45 | 3.75 | 2.17 | 1.23 | 0.68 |
Claims (13)
1.包含包埋在聚合物基质中的含有式I的氨基酸序列的游离形式、盐形式或被保护形式的生长激素释放抑制因子类似物的微粒
-(D/L)Trp-LYs-X1-X2- I
其中X1为式(a)或(b)表示的基团
其中R1为任选被取代的苯基，
R2为-Z1-CH2-R1、-CH2-CO-O-CH2-R1、
或
其中Z1为O或S，且
X2为在Cα侧链上具有芳香族残基的α氨基酸，或选自Dab、Dpr、Dpm、组氨酸、(Bzl)HyPro、噻吩基-丙氨酸、环己基-丙氨酸和叔丁基-丙氨酸的氨基酸单位，所述序列的赖氨酸残基对应于14个氨基酸的天然生长激素释放抑制因子的9位赖氨酸残基。
2.如权利要求1所述的微粒，其中的生长激素释放抑制因子类似物为游离形式、盐形式或被保护形式的式III的化合物
其中在C-2的构型为(R)或(S)或其混合物，且
其中的R为NR1R2-C2-6亚烷基或胍-C2-6亚烷基，R1和R2各自独立地为H或C1-4烷基。
3.如权利要求1或2所述的微粒，其中的生长激素释放抑制因子类似物以双羟萘酸盐的形式存在。
4.如上述权利要求的任何一项所述的微粒，其中的聚合物基质包含直链或支链的丙交酯乙交酯共聚物。
5.如上述权利要求的任何一项所述的微粒，其中的聚合物基质包含至少两种不同的聚合物。
6.如上述权利要求的任何一项所述的微粒，其还包含表面活性剂、空隙率影响剂和/或碱性的盐。
7.药物组合物，其包含上述权利要求的任何一项所述的微粒以及含有润湿剂的以水为基础的载体。
8.如权利要求7所述的组合物，其中的润湿剂包含泊洛沙姆和/或聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯。
9.如权利要求7或8中的任何一项所述的组合物，其中的载体包含张力调节剂。
10.如权利要求7或8中的任何一项所述的组合物，其中的载体包含增粘剂。
11.试剂盒，其包含权利要求1至6中的任何一项所述的微粒和以水为基础的载体。
12.如权利要求1至6中的任何一项所述的微粒或权利要求7至10中的任何一项所述的药物组合物在制备用于治疗其病因包括生长激素和/或胰岛素样生长因子1分泌过多或与之有关的疾病或病症的药物中的用途。
13.在需要治疗的患者中治疗其病因包括生长激素和/或胰岛素样生长因子1分泌过多或与之有关的疾病或病症的方法，包括给患者施用如权利要求1至6中的任何一项所述的微粒或如权利要求7至10中的任何一项所述的药物组合物。
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