CN1871188A - 芳族不饱和化合物的制备方法 - Google Patents
芳族不饱和化合物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1871188A CN1871188A CN 200480030885 CN200480030885A CN1871188A CN 1871188 A CN1871188 A CN 1871188A CN 200480030885 CN200480030885 CN 200480030885 CN 200480030885 A CN200480030885 A CN 200480030885A CN 1871188 A CN1871188 A CN 1871188A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- acid
- compound
- phenyl
- propyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供式(4)所示芳族不饱和化合物的制备方法，该方法包括使(a)式(1)所示化合物与(b)式(2)所示化合物或式(3)所示化合物，在(c)酸或经过水解能生成无机酸的化合物的存在下发生反应。式中Ar表示任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基，Y表示吸电子性基团，Z表示低级烷氧基。
Description
技术领域
本发明涉及芳族不饱和化合物的制备方法。
背景技术
式(4)所示芳族不饱和化合物(下面，简称为芳族不饱和化合物(4))可用作例如医药农药的合成中间体等。
(式中，Ar表示任选被取代的芳族基或任选被取代的杂芳族基，Y表示吸电子性基团。)
例如已知下述式(7)所示化合物：
是作为高血脂症药物有效的氟伐他汀的合成中间体，例如WO01/92223中所述。
下述式(8)和(9)所示化合物是分别如日本特开平9-202775和日本特开平7-206842中所述的作为动脉硬化治疗药正被开发的化合物。
作为所述芳族不饱和化合物(4)的制备方法，已知有例如使对应的芳族卤化物与丙烯酸等丙烯酸化合物，在钯催化剂和碱存在下发生反应的方法(例如WO01/92223)，但是该方法不仅需要使用对环境危害大的芳族卤化物作为原料，而且反应进行的同时会产生副产物卤化氢。并且由于该卤化氢需要使用碱来进行中和，因此从原料方面看，未必能说是原子经济性高的反应。
另一方面，作为原子经济性更高的方法，有将式(1)所示化合物：
Ar-H (1)
(式中，Ar表示与上述相同的含义。)
作为原料，使其与丙烯酸化合物发生反应的方法。例如，有人提出：
(a)使用钌催化剂或钯催化剂，在氧的存在下进行反应的方法(例如J.Am.Chem.Soc.，
125，1476(2003)、J.Am.Chem.Soc.，
123，337(2001))；
(b)使用理论量以上的钯络合物的方法(例如J.Org.Chem.，
46，851(1981)；Heterocycles，
22，1493(1984))等。
但是，所述(a)的方法，因为使用氧，所以要求反应在低于爆炸极限的反应条件下进行，从操作方面和设备方面考虑都未必有利。而所述(b)的方法，尽管从原料角度说是原子经济性高的方法，但由于要使用理论量以上的钯络合物，从成本方面考虑是不利的，而且反应后钯络合物的后处理也复杂，并且收率也低，从工业制造的观点考虑，未必是有利的方法。
作为含有吲哚环的化合物的制备方法，已知有在钯催化剂的存在下，使构成吲哚环的氮原子经苯磺酰基保护后与丙烯酸化合物发生反应的方法(例如Synthesis，236(1984))。但是该方法仅限于构成吲哚环的氮原子经苯磺酰基保护的化合物，而且为了以良好收率得到目标物，要求使用过量的乙酸银等价格较高的再氧化剂。
发明内容
在这样的状况下，本发明人为开发以上述式(1)所示化合物为原料，原子经济性更高、工业上更有利的上述芳族不饱和化合物(4)的制备方法进行了深入的研究，结果发现：通过使上述式(1)所示化合物与式(2)所示化合物：
(式中，Y表示吸电子性基团，Z表示低级烷氧基)，或者式(3)所示化合物：
(式中，Y和Z表示与上述相同的意义)，在盐酸等酸或者磷酰氯等通过水解能生成无机酸的化合物的存在下发生反应，达到了本申请的目的，从而完成了本发明。
即本发明包括下述的发明：
<1>上述式(4)所示芳族不饱和化合物的制备方法，该方法包括使(a)上述式(1)所示化合物与(b)上述式(2)所示化合物或上述式(3)所示化合物，在(c)酸或经过水解能生成无机酸的化合物的存在下发生反应。
<2><1>中记载的方法，该方法在水的共存下实施反应。
<3><1>或<2>中记载的方法，其中(c)酸或经过水解能生成无机酸的化合物为卤化氢。
<4><1>或<2>中记载的方法，其中(c)酸或经过水解能生成无机酸的化合物为磷酰卤、卤化磷、亚硫酰卤或磺酰卤。
<5><1>-<4>中任一项记载的方法，该方法在在乙酸中实施反应。
<6><1>-<5>中任一项记载的方法，其中式(1)和式(4)中的Ar为任选被至少1个选自下列的基团取代的芳族基或杂芳族基：低级烷基、低级烷氧基、羟基、-ORx、氨基、-NHRy、-NRy 2、卤素和任选被卤素取代的苯基(其中Rx表示羟基的保护基，Ry表示氨基的保护基)。
<7><1>-<6>中任一项记载的方法，其中式(1)和式(4)中的Ar为任选被取代的苯基。
<8><1>-<6>中任一项记载的方法，其中式(1)和式(4)中的Ar为任选被取代的吲哚基。
<9><1>-<6>中任一项或<8>中记载的方法，其中式(1)所示化合物为式(5)所示化合物：
(式中，R1表示任选被卤素取代的苯基、氢或烷基，R2表示烷基或任选被卤素取代的苯基)；式(4)所示芳族不饱和化合物为式(6)所示芳族不饱和化合物：
(式中，R1和R2表示与上述相同的意义)。
发明的最佳实施方式
式(1)所示化合物(下面简称为化合物(1))：
Ar-H (1)
的式中，Ar表示任选被取代的芳族基或任选被取代的杂芳族基。
芳族基的例子有：苯基、萘基、蒽基、菲基、四氢萘基、9，10-二氢蒽基、苊基等。杂芳族基例如有含有氮原子、氧原子、硫原子等杂原子作为芳环构成原子的芳族基，具体例子有：吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、2，3-二氢吲哚基或2，3-二氢苯并呋喃基等。杂芳族基优选吲哚基。
所述芳族基或杂芳族基可任选被取代基取代，取代基的例子有：烷基，通常是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等碳原子数为1-6的烷基，优选碳原子数为1-4的低级烷基；甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基等通常是碳原子数为1-4的低级烷氧基；羟基；经-ORx所示保护基保护的羟基；氨基；经-NHRy或-NRy 2所示保护基保护的氨基；氟、氯、溴和碘等卤素；苯基、4-氯苯基或4-氟苯基等任选被卤素取代的苯基等。Rx所示羟基的保护基例子有：乙酰基等烷酰基；甲氧基甲基等烷氧基烷基；苄基等芳烷基；亚甲基、二甲基亚甲基等亚烷基等。经所述-ORx所示保护基保护的羟基例子有：乙酰氧基、甲氧基甲氧基、苄氧基、亚甲二氧基、二甲基亚甲二氧基等。Ry所示氨基的保护基例子有：上述烷酰基；苄基等芳烷基；苄氧基甲基等芳烷氧基烷基；二甲氧基甲基等二烷氧基烷基；苯磺酰基、对甲苯磺酰基、甲磺酰基等磺酰基等。经所述-NHRy或-NRy 2所示保护基保护的氨基例子有：乙酰基氨基、二苄基氨基、二苄氧基甲基氨基、二甲氧基甲基氨基、苯磺酰基氨基、对甲苯磺酰基氨基、甲磺酰基氨基等。
被所述取代基取代的芳族基的情况，对其取代基的数没有限定，但是从反应速度的角度考虑，优选被2个以上的给电子取代基取代的芳族基，更优选被3个以上的给电子取代基取代的芳族基。被取代基取代的杂芳族基的情况也对其取代基的数没有限定，但是从反应速度的角度考虑，优选被1个以上的给电子取代基取代的杂芳族基。其中所说的给电子取代基是指上述取代基中的烷基、碳原子数为1-4的低级烷氧基、羟基、经-ORx所示保护基保护的羟基、氨基、或者经-NHRy或-NRy 2所示保护基保护的氨基。
所述化合物(1)中，杂芳族基为吲哚基的化合物是重要的，因为这些化合物可以作为例如高脂血症药有效的氟伐他汀等吲哚化合物(例如日本特开平2-46031号公报、国际公开第01/92223号小册子等)的合成原料，所述杂芳族基为吲哚基的化合物例如有式(5)所示化合物：
(式中，R1表示任选被卤素取代的苯基、氢或烷基，R2表示烷基或任选被卤素取代的苯基)。
上述式(5)的式中，任选被卤素取代的苯基与上述的相同，作为烷基，例子有：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正己基等碳原子数为1-6的烷基。
所述化合物(1)的例子有：苯、萘、二甲氧基苯、1，3，5-三甲氧基苯、1，2，3-三甲氧基苯、2，6-二甲氧基苯酚、2-甲氧基苯胺、4-甲氧基苯胺、2-甲氧基乙酰苯胺、4-甲氧基乙酰苯胺、2-乙酰氨基苯酚、4-乙酰氨基苯酚、儿茶酚、间苯二酚、氢醌、4-叔丁基儿茶酚、辣椒碱、2-甲基-1H-吲哚、2-甲基-1-甲基-1H-吲哚、2-甲基-1-异丙基-1H-吲哚、2-甲基-1-苯基-1H-吲哚、2-乙基-1H-吲哚、2-乙基-1-甲基-1H-吲哚、2-乙基-1-苯基-1H-吲哚、2-苯基-1H-吲哚、2-苯基-1-甲基-1H-吲哚、2-苯基-1-苯基-1H-吲哚、3-甲基-1H-吲哚、3-甲基-1-甲基-1H-吲哚、3-甲基-1-异丙基-1H-吲哚、3-甲基-1-苯基-1H-吲哚、3-乙基-1H-吲哚、3-乙基-1-甲基-1H-吲哚、3-乙基-1-苯基-1H-吲哚、3-苯基-1H-吲哚、3-苯基-1-甲基-1H-吲哚、3-苯基-1-苯基-1H-吲哚、3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚等。
所述化合物(1)可使用市售的化合物，也可使用按照已知的方法制备的化合物，例如芳族基为吲哚基的化合物可按照如TetrahedronLetters，
26，2155(1985)等已知的方法制备。
式(2)所示化合物(下面简称为化合物(2))：
和式(3)所示化合物(下面简称为化合物(3))：
的式中，Y表示吸电子性基团，Z表示低级烷氧基。
吸电子性基团的例子有：烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、酰基或氰基等。烷氧基羰基的例子有：甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、正己氧基羰基、正辛氧基羰基氧基等碳原子数为2-9的烷氧基羰基。芳氧基羰基的例子有：苯氧基羰基等碳原子数为7-13的芳氧基羰基，芳烷氧基羰基的例子有：苄氧基羰基等碳原子数为8-14的芳烷氧基羰基。酰基的例子有：乙酰基、丙酰基等碳原子数为2-9的脂族酰基；苯甲酰基等碳原子数为7-13的芳族酰基等。低级烷氧基的例子有：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等碳原子数为1-6的烷氧基，优选碳原子数为1-4的烷氧基。
所述化合物(2)的例子有：3-甲氧基丙烯酸甲酯、3-甲氧基丙烯酸乙酯、3-甲氧基丙烯酸正丙酯、3-甲氧基丙烯酸异丙酯、3-甲氧基丙烯酸正丁酯、3-甲氧基丙烯酸异丁酯、3-甲氧基丙烯酸仲丁酯、3-甲氧基丙烯酸叔丁酯、3-甲氧基丙烯酸苯酯、3-甲氧基丙烯酸苄基酯、3-乙氧基丙烯酸甲酯、3-乙氧基丙烯酸乙酯、3-乙氧基丙烯酸正丙酯、3-乙氧基丙烯酸异丙酯、3-乙氧基丙烯酸正丁酯、3-乙氧基丙烯酸异丁酯、3-乙氧基丙烯酸仲丁酯、3-乙氧基丙烯酸叔丁酯、3-乙氧基丙烯酸苯酯、3-乙氧基丙烯酸苄基酯、3-异丙氧基丙烯酸甲酯、3-异丙氧基丙烯酸乙酯、3-异丙氧基丙烯酸正丙酯、3-异丙氧基丙烯酸异丙酯、3-异丙氧基丙烯酸正丁酯、3-异丙氧基丙烯酸异丁酯、3-异丙氧基丙烯酸仲丁酯、3-异丙氧基丙烯酸叔丁酯、3-异丙氧基丙烯酸苯酯、3-异丙氧基丙烯酸苄基酯、3-正丁氧基丙烯酸甲酯、3-正丁氧基丙烯酸乙酯、3-正丁氧基丙烯酸正丙酯、3-正丁氧基丙烯酸异丙酯、3-正丁氧基丙烯酸正丁酯、3-正丁氧基丙烯酸异丁酯、3-正丁氧基丙烯酸仲丁酯、3-正丁氧基丙烯酸叔丁酯、3-正丁氧基丙烯酸苯酯、3-正丁氧基丙烯酸苄基酯、3-叔丁氧基丙烯酸甲酯、3-叔丁氧基丙烯酸乙酯、3-叔丁氧基丙烯酸正丙酯、3-叔丁氧基丙烯酸异丙酯、3-叔丁氧基丙烯酸正丁酯、3-叔丁氧基丙烯酸异丁酯、3-叔丁氧基丙烯酸仲丁酯、3-叔丁氧基丙烯酸叔丁酯、3-叔丁氧基丙烯酸苯酯、3-叔丁氧基丙烯酸苄基酯、3-甲氧基丙烯腈、3-乙氧基丙烯腈、3-异丙氧基丙烯腈、3-正丁氧基丙烯腈、3-叔丁氧基丙烯腈、4-甲氧基-3-丁烯-2-酮、4-乙氧基-3-丁烯-2-酮、3-甲氧基-1-苯基丙烯酮等。
在所述化合物(2)中存在反式异构体和顺式异构体，本发明可使用其中任意一种，也可使用两者的任意混合物。
化合物(3)的例子有：3，3-二甲氧基丙酸甲酯、3，3-二甲氧基丙酸乙酯、3，3-二甲氧基丙酸正丙酯、3，3-二甲氧基丙酸异丙酯、3，3-二甲氧基丙酸正丁酯、3，3-二甲氧基丙酸异丁酯、3，3-二甲氧基丙酸仲丁酯、3，3-二甲氧基丙酸叔丁酯、3，3-二甲氧基丙酸苯酯、3，3-二甲氧基丙酸苄基酯、3，3-二乙氧基丙酸甲酯、3，3-二乙氧基丙酸乙酯、3，3-二乙氧基丙酸正丙酯、3，3-二乙氧基丙酸异丙酯、3，3-二乙氧基丙酸正丁酯、3，3-二乙氧基丙酸异丁酯、3，3-二乙氧基丙酸仲丁酯、3，3-二乙氧基丙酸叔丁酯、3，3-二乙氧基丙酸苯酯、3，3-二乙氧基丙酸苄基酯、3，3-二异丙氧基丙酸甲酯、3，3-二异丙氧基丙酸乙酯、3，3-二异丙氧基丙酸正丙酯、3，3-二异丙氧基丙酸异丙酯、3，3-二异丙氧基丙酸正丁酯、3，3-二异丙氧基丙酸异丁酯、3，3-二异丙氧基丙酸仲丁酯、3，3-二异丙氧基丙酸叔丁酯、3，3-二异丙氧基丙酸苯酯、3，3-二异丙氧基丙酸苄基酯、3，3-二(正丁氧基)丙酸甲酯、3，3-二(正丁氧基)丙酸乙酯、3，3-二(正丁氧基)丙酸正丙酯、3，3-二(正丁氧基)丙酸异丙酯、3，3-二(正丁氧基)丙酸正丁酯、3，3-二(正丁氧基)丙酸异丁酯、3，3-二(正丁氧基)丙酸仲丁酯、3，3-二(正丁氧基)丙酸叔丁酯、3，3-二(正丁氧基)丙酸苯酯、3，3-二(正丁氧基)丙酸苄基酯、3，3-二(叔丁氧基)丙酸甲酯、3，3-二(叔丁氧基)丙酸乙酯、3，3-二(叔丁氧基)丙酸正丙酯、3，3-二(叔丁氧基)丙酸异丙酯、3，3-二(叔丁氧基)丙酸正丁酯、3，3-二(叔丁氧基)丙酸异丁酯、3，3-二(叔丁氧基)丙酸仲丁酯、3，3-二(叔丁氧基)丙酸叔丁酯、3，3-二(叔丁氧基)丙酸苯酯、3，3-二(叔丁氧基)丙酸苄基酯、3，3-二甲氧基丙腈、3，3-二乙氧基丙腈、3，3-二异丙氧基丙腈、3，3-二(正丁氧基)丙腈、3，3-二(叔丁氧基)丙腈、1，1-二甲氧基-3-丁酮、1，1-二乙氧基-3-丁酮、3，3-二甲氧基-1-苯基丙-1-酮等。
所述化合物(2)或(3)可使用市售的化合物，也可使用按照例如日本特公昭61-45974号公报、日本特开昭58-26855号公报等已知的方法制备的化合物。
化合物(2)或(3)用量总计相对于化合物(1)通常为1-5摩尔倍，优选1-3摩尔倍。
酸的例子有：硫酸；盐酸、溴化氢等卤化氢；高氯酸等全卤酸；甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸等磺酸；三氟乙酸等全氟羧酸；三氟化硼、氯化铝、溴化铝、氯化锌、溴化锌、氯化锡、四氯化钛等非质子酸；酸性离子交换树脂等，优选卤化氢。作为非质子酸，例如可使用三氟化硼·四氢呋喃络合物等非质子酸的络合物。本发明的方法中，当所使用的酸为质子酸时，优选pKa为2.5以下的酸，更优选pKa为1.5以下的酸。
经过水解能生成无机酸的化合物(下面称作MAGH化合物)的例子有：磷酰氯、磷酰溴等磷酰卤；三氯化磷、三溴化磷、五氯化磷等卤化磷；亚硫酰氯等亚硫酰卤；磺酰氯等磺酰卤等，优选磷酰卤。
可以在酸的存在下使化合物(1)与化合物(2)或化合物(3)反应，或者可以在MAGH化合物的存在下使化合物(1)与化合物(2)或化合物(3)反应。而且，也可以在酸和MAGH化合物的存在下使化合物(1)与化合物(2)或化合物(3)反应。
对这些化合物的混合顺序没有特别限定，例如可以在化合物(1)与化合物(2)或化合物(3)的混合物中加入酸或MAGH化合物，也可以在化合物(1)与酸或MAGH化合物的混合物中加入化合物(2)或化合物(3)。
酸或MAGH化合物的用量总计相对于化合物(1)通常为0.001摩尔倍以上，优选0.01摩尔倍以上，对其上限没有特别限定，在反应条件下为液体时，可以使用过量也作为溶剂发挥作用，但从后处理或经济性角度考虑，实用的量为5摩尔倍以下，优选为3摩尔倍以下。
反应通常在溶剂的存在下进行，溶剂的例子有：乙腈、丙腈等腈系溶剂，甲酸、乙酸等羧酸系溶剂，二氯甲烷、氯仿等卤化烃系溶剂，四氢呋喃等醚系溶剂，乙酸乙酯等酯系溶剂，甲醇、乙醇、异丙醇等醇系溶剂，水等的单独或混合溶剂，优选羧酸系溶剂、腈系溶剂，更优选羧酸系溶剂，其中特别优选乙酸。对所述溶剂的使用量没有特别限定。如前所述，在反应条件下，当上述酸或MAGH化合物为液体时，所述酸或MAGH化合物可作为溶剂使用。
通过使化合物(1)与化合物(2)或化合物(3)，在酸或MAGH化合物的存在下发生反应，可以得到目标物芳族不饱和化合物(4)。通过在水的共存下实施所述反应，可以得到收率比较好的芳族不饱和化合物(4)。
在水的共存下进行反应时，水的使用量相对于化合物(1)通常为0.1摩尔倍以上，对其上限没有特别限定，实用的量为50摩尔倍以下，优选10摩尔倍以下。
反应温度通常为-20℃至80℃。
反应结束后，可以通过例如将反应液与水混合后，进行过滤处理，取得目标物芳族不饱和化合物(4)。根据情况，芳族不饱和化合物(4)有时作为结晶在反应液中析出，在那样的情况下，可以直接过滤处理反应液获取芳族不饱和化合物(4)，也可以将反应液与水混合后，进行过滤处理获取芳族不饱和化合物(4)。此外，也可以通过例如，在反应液中加入水和不溶于水的有机溶剂如甲苯、乙酸乙酯、甲基叔丁醚、甲基异丁基酮等，进行萃取处理，将得到的有机层进行浓缩处理，获取芳族不饱和化合物(4)。可以将获取的芳族不饱和化合物(4)，通过例如重结晶、柱层析法等通常的纯化方法，进行进一步纯化。
如此得到的芳族不饱和化合物(4)的例子有：3-(2，4，6-三甲氧基苯基)丙烯酸甲酯、3-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酸甲酯、3-(3-羟基-2，4-二甲氧基苯基)丙烯酸甲酯、3-(3，4-二羟基苯基)丙烯酸甲酯、3-(2，4，6-三甲氧基苯基)丙烯酸乙酯、3-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酸乙酯、3-(3-羟基-2，4-二甲氧基苯基)丙烯酸乙酯、3-(3，4-二羟基苯基)丙烯酸乙酯、3-(2，4，6-三甲氧基苯基)丙烯酸正丙酯、3-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酸正丙酯、3-(3-羟基-2，4-二甲氧基苯基)丙烯酸正丙酯、3-(3，4-二羟基苯基)丙烯酸正丙酯、3-(2，4，6-三甲氧基苯基)丙烯酸异丙酯、3-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酸异丙酯、3-(3-羟基-2，4-二甲氧基苯基)丙烯酸异丙酯、3-(3，4-二羟基苯基)丙烯酸异丙酯、3-(2，4，6-三甲氧基苯基)丙烯酸正丁酯、3-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酸正丁酯、3-(3-羟基-2，4-二甲氧基苯基)丙烯酸正丁酯、3-(3，4-二羟基苯基)丙烯酸正丁酯、3-(2，4，6-三甲氧基苯基)丙烯酸异丁酯、3-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酸异丁酯、3-(3-羟基-2，4-二甲氧基苯基)丙烯酸异丁酯、3-(3，4-二羟基苯基)丙烯酸异丁酯、3-(2，4，6-三甲氧基苯基)丙烯酸苯酯、3-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酸苯酯、3-(3-羟基-2，4-二甲氧基苯基)丙烯酸苯酯、3-(3，4-二羟基苯基)丙烯酸苯酯、3-(2，4，6-三甲氧基苯基)丙烯酸苄基酯、3-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酸苄基酯、3-(3-羟基-2，4-二甲氧基苯基)丙烯酸苄基酯、3-(3，4-二羟基苯基)丙烯酸苄基酯、3-(2，4，6-三甲氧基苯基)丙烯腈、3-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯腈、3-(3-羟基-2，4-二甲氧基苯基)丙烯腈、3-(3，4-二羟基苯基)丙烯腈、4-(2，4，6-三甲氧基苯基)-3-丁烯-2-酮、4-(2，3，4-三甲氧基苯基)-3-丁烯-2-酮、4-(3-羟基-2，4-二甲氧基苯基)-3-丁烯-2-酮、4-(3，4-二羟基苯基)-3-丁烯-2-酮、3-(2，3，4-三甲氧基苯基)-1-苯基丙烯酮、3-(3-羟基-2，4-二甲氧基苯基)-1-苯基丙烯酮、3-(3，4-二羟基苯基)-1-苯基丙烯酮、3-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]丙烯酸甲酯、3-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]丙烯酸乙酯、3-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]丙烯酸正丙酯、3-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]丙烯酸异丙酯、3-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]丙烯酸正丁酯、3-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]丙烯酸异丁酯、3-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]丙烯酸叔丁酯、3-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]丙烯酸苯酯、3-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]丙烯酸苄基酯、3-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]丙烯腈、3-(1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)丙烯酸甲酯、3-(1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)丙烯酸乙酯、3-(1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)丙烯酸正丙酯、3-(1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)丙烯酸异丙酯、3-(1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)丙烯酸正丁酯、3-(1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)丙烯酸异丁酯、3-(1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)丙烯酸叔丁酯、3-(1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)丙烯酸苯酯、3-(1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)丙烯酸苄基酯、3-(1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)丙烯腈、4-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3-丁烯-2-酮、4-(1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)-3-丁烯-2-酮、3-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-1-苯基丙烯酮、3-(1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)-1-苯基丙烯酮等。
在这个反应中，作为化合物(2)，不论使用反式异构体还是顺式异构体，通常都得到芳族不饱和化合物(4)的反式异构体或以反式异构体为主的芳族不饱和化合物(4)的反式·顺式异构体混合物。
所述芳族不饱和化合物(4)中，例如下述式(7)：
等其分子内含有3-(4-氟苯基)吲哚基的化合物，按照例如WO01/92223的方法可以转换成作为高血脂症药有效的氟伐他汀。
下面，通过实施例进一步详细说明本发明，但是本发明不受这些实施例的限定。
实施例1
将1.01g 3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚、0.92g 3，3-二甲氧基丙酸甲酯、0.72ml 90％重量的含水乙酸(含有4mmol水)和6ml冰醋酸混合，然后在内部温度为25℃的条件下，向该混合物中滴加0.33g磷酰氯，在同温度下搅拌9小时，使之发生反应。反应结束后，向反应液中滴加16ml水，滤取析出的结晶。将该结晶用20％体积的含水甲醇洗涤，然后经干燥处理，得到1.25g反式-3-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]丙烯酸甲酯(黄色固体)。收率为93％。
1H-NMR(δ/ppm，CDCl3，400MHz)
1.70(6H，d，J＝7Hz)，3.76(3H，s)，4.95(1H，m)，5.96(1H，d，J＝16Hz)，7.50(1H，d，J＝8Hz)，7.57(1H，d，J＝8Hz)，7.08-7.40(6H，m)，7.82(1H，d，J＝16Hz)
实施例2
将1.04g 1-甲基-2-苯基-1H-吲哚、0.64g反式-3-甲氧基丙烯酸甲酯、94.5mg水和6ml冰醋酸混合，在内部温度25℃下，向该混合物中加入124mg磷酰氯，在同温度下搅拌17小时，使之发生反应。反应结束后，向反应液中滴加30ml水，然后加入50ml乙酸乙酯进行萃取，并且浓缩处理得到的有机层。将得到的浓缩残渣通过快速层析法进行纯化处理，得到1.11g反式-3-(1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)丙烯酸甲酯(黄色固体)。收率为76％。
1H-NMR(δ/ppm，CDCl3，400MHz)
3.64(3H，s)，3.74(3H，s)，6.46(1H，d，J＝16Hz)，7.29-7.55(9H，m)，7.72(1H，d，J＝16Hz)
实施例3
将1.68g 1，3，5-三甲氧基苯、2.32g反式-3-甲氧基丙烯酸甲酯、0.18g水和6ml冰醋酸混合，在内部温度25℃下，向该混合物中加入164mg磷酰氯，在同温度下搅拌3小时，使之发生反应。反应结束后，向反应液中滴加36ml水，滤取析出的结晶。将该结晶用20％体积的含水甲醇洗涤，然后经干燥处理，得到2.28g反式-3-(2，4，6-三甲氧基苯基)丙烯酸甲酯(白色固体)。收率为91％。
1H-NMR(δ/ppm，CDCl3，400MHz)
3.79(3H，s)，3.85(3H，s)，3.87(6H，s)，6.12(2H，s)，6.76(1H，d，J＝16Hz)，8.08(1H，d，J＝16Hz)
实施例4
将1.7g 1，3，5-三甲氧基苯、1.68g 3，3-二甲氧基丙酸甲酯和12ml冰醋酸混合，在内部温度25℃下，向该混合物中加入313mg 35％重量盐酸，在同温度下搅拌1小时，使之发生反应。反应结束后，向反应液中滴加36ml水，滤取析出的结晶。将该结晶用20％体积的含水甲醇洗涤，然后经干燥处理，得到2.46g反式-3-(2，4，6-三甲氧基苯基)丙烯酸甲酯(白色固体)。收率为98％。
实施例5
将1.68g 1，2，3-三甲氧基苯、1.34g反式-3-甲氧基丙烯酸甲酯和6ml冰醋酸混合，在内部温度25℃下，向该混合物中加入313mg 35％重量盐酸，在同温度下搅拌16小时，使之发生反应。反应结束后，向反应液中加入30ml水和50ml乙酸乙酯进行萃取处理。用水洗涤得到的有机层，然后进行浓缩处理，将得到的浓缩残渣通过硅胶柱层析法(展开液：正庚烷/乙酸乙酯＝6/1-5/1)进行纯化处理，得到0.63g反式-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酸甲酯(白色固体)。而且，回收了0.92g原料1，2，3-三甲氧基苯。相对于转换的1，2，3-三甲氧基苯，3-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酸甲酯的收率是55％。
1H-NMR(δ/ppm，CDCl3，400MHz)
3.80(3H，s)，3.88(3H，s)，3.89(3H，s)，3.92(3H，s)，6.42(1H，d，J＝16Hz)，6.69(1H，d，J＝9Hz)，7.26(1H，d，J＝9Hz)，7.88(1H，d，J＝16Hz)
实施例6
使用1.54g 2，6-二甲氧基苯酚代替1.68g 1，2，3-三甲氧基苯，除此之外与实施例5同样地进行反应和后处理，得到0.76g反式-3-(3-羟基-2，4-二甲氧基苯基)丙烯酸甲酯(白色固体)。收率为32％。
1H-NMR(δ/ppm，CDCl3，400MHz)
3.80(3H，s)，3.91(3H，s)，3.93(3H，s)，5.58(1H，s)，6.45(1H，d，J＝16Hz)，6.67(1H，d，J＝9Hz)，7.07(1H，d，J＝9Hz)，7.87(1H，d，J＝16Hz)
实施例7
将0.63g 3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚溶解于3ml二氯甲烷中制成溶液，在内部温度0-10℃下，向该溶液中滴加0.77g磷酰氯，随后滴加0.92g反式-3-甲氧基丙烯腈。然后，将该混合物在室温下搅拌一夜，使之发生反应，进一步使其在回流温度下反应6小时。反应结束后，将反应液加入到100ml 5％重量的含水碳酸氢钠中，用乙酸乙酯萃取处理3次。将得到的有机层合在一起用水洗涤，然后使用无水硫酸镁进行干燥处理。过滤除去硫酸镁，将得到的滤液进行浓缩处理，得到含有3-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]丙烯腈(以反式异构体为主的反式·顺式异构体混合物)的浓缩残渣。利用硅胶柱层析法(展开液：正庚烷/乙酸乙酯＝10/1-5/1)，将得到的浓缩残渣进行纯化处理，得到0.34g反式-3-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]丙烯腈(黄色固体)。收率为45％。
1H-NMR(δ/ppm，CDCl3，400MHz)
1.70(6H，d，J＝7Hz)，4.85(1H，m)，5.35(1H，d，J＝16Hz)，7.09-7.46(7H，m)，7.55(1H，d，J＝8Hz)，7.48(1H，d，J＝16Hz)
实施例8
将0.62g 3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚、0.57g反式-3-甲氧基丙烯酸甲酯、46mg水和6.4ml冰醋酸混合，在内部温度25℃下，向该混合物中滴加66mg磷酰氯，在同温度下搅拌21小时，使之发生反应。反应结束后，与实施例1同样地进行后处理，得到0.65g反式-3-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]丙烯酸甲酯(黄色固体)。收率为79％。
实施例9
磷酰氯的使用量为164mg、反应时间为9小时，除此之外与实施例8同样地进行反应和后处理，得到0.79g反式-3-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]丙烯酸甲酯(黄色固体)。收率为96％。
实施例10-13
使用表1所示的酸代替磷酰氯，冰醋酸的使用量为6ml并采用表1所示的条件，除此之外与实施例8同样地进行反应和后处理，得到反式-3-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]丙烯酸甲酯(黄色固体)。结果如表1所示。
表1
| 实施例 | 酸(mg) | 水 | 反应时间 | 收率 |
| 10 | 99％重量硫酸(156) | 46mg | 15小时 | 59％ |
| 11 | 35％重量盐酸(166) | 108mg(盐酸中的水) | 15小时 | 94％ |
| 12 | 对甲苯磺酸·一水合物(302) | 56mg(含有10mg结晶水) | 15小时 | 74％ |
| 13 | 47％重量的含水氢溴酸(274) | 145mg(含水氢溴酸中的水) | 5小时 | 90％ |
实施例14
将0.31g 3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚、0.28g反式-3-甲氧基丙烯酸甲酯、36mg水和6ml乙腈混合后，在内部温度25℃下，向该混合物中滴加164mg磷酰氯，在同温度下搅拌22小时，使之发生反应。反应结束后，与实施例1同样地进行后处理，得到0.21g反式-3-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]丙烯酸甲酯(黄色固体)。收率为51％。
实施例15
将2.53g 3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚、2.32g反式-3-甲氧基丙烯酸甲酯、0.3g水和15ml乙腈混合后，在内部温度25℃下，向该混合物中滴加2.51g磷酰氯，在同温度下搅拌19小时，使之发生反应。反应结束后，与实施例1同样地进行后处理，得到2.17g反式-3-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]丙烯酸甲酯(黄色固体)。收率为65％。
实施例16-18
磷酰氯和水的使用量为表2所示的量、反应时间为18小时，除此之外与实施例14同样地进行反应和后处理，得到反式-3-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]丙烯酸甲酯(黄色固体)。结果如表2所示。
表2
| 实施例 | 磷酰氯使用量(mg) | 水使用量(mg) | 收率 |
| 16 | 242 | 44 | 56％ |
| 17 | 398 | 44 | 75％ |
| 18 | 348 | 0 | 32％ |
实施例19-20
使用表3所示的酸代替磷酰氯、反应时间为19小时，除此之外与实施例14同样地进行反应和后处理，得到反式-3-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]丙烯酸甲酯(黄色固体)。结果如表3所示。
表3
| 实施例 | 酸(mg) | 收率 |
| 19 | 三氟化硼·四氢呋喃络合物(348) | 27％ |
| 20 | 99％重量硫酸(119) | 39％ |
实施例21
将1.27g 3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚、1.16g反式-3-甲氧基丙烯酸甲酯和12ml冰醋酸混合后，在内部温度25℃下，向该混合物中滴加797mg 30％重量溴化氢/乙酸溶液，在同温度下搅拌5小时，使之发生反应。反应结束后，与实施例1同样地进行后处理，得到0.15g反式-3-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]丙烯酸甲酯(黄色固体)。收率为8％。
实施例22
将1.27g 3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚、1.32g 1，1-二甲氧基-3-丁酮和6ml甲酸混合后，在室温下向该混合物中加入0.78g 30％重量溴化氢/乙酸溶液，在同温度下搅拌约19小时，使之发生反应。反应结束后，加入50ml乙酸乙酯和20ml水，进行萃取处理，用水洗涤得到的有机层，然后使用无水硫酸镁进行干燥处理。过滤除去硫酸镁后，将得到的滤液进行浓缩处理，得到含有反式-4-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3-丁烯-2-酮的浓缩残渣。利用硅胶层析法(展开液：正庚烷/乙酸乙酯：4/1)，将得到的浓缩残渣进行纯化处理，得到0.72g反式-4-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3-丁烯-2-酮(黄色固体)。收率为52％。而且，一共回收了0.18g原料3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚。
1H-NMR(δ/ppm，CDCl3，400MHz)
1.71(6H，d，J＝7Hz)，2.23(3H，s)，4.94(1H，m)，6.29(1H，d，J＝16Hz)，7.09-7.40(6H，m)，7.49(1H，J＝8Hz)，7.51(1H，J＝8Hz)，7.66(1H，d，J＝16Hz)
实施例23
将1.27g 3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚、1.32g 1，1-二甲氧基-3-丁酮和6ml乙酸混合后，在室温下向该混合物中加入260mg 35％重量盐酸，在同温度下搅拌约18小时，使之发生反应。反应结束后，取2滴反应液作为样品。在减压条件下将样品液浓缩，将得到的浓缩残渣溶解在氘代氯仿中，测定1H-NMR波谱，结果发现上述浓缩残渣中含有反式-4-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3-丁烯-2-酮和原料3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚，其含有比(反式-4-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3-丁烯-2-酮/3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚(根据NMR的积分值来计算))为1/2.7。
实施例24
将2.07g 1-甲基-2-苯基-1H-吲哚、1.32g 1，1-二甲氧基-3-丁酮和12ml乙酸混合后，在室温下向该混合物中加入313mg 35％重量盐酸，在同温度下搅拌约14小时，使之发生反应。从搅拌、反应开始经过约10分钟时，析出蓝色固体，致使搅拌变得困难，因此加入了8ml乙酸。反应结束后，滴加60ml水，滤取析出的结晶。将该结晶用10％体积甲醇/水洗涤，然后进行干燥处理，得到2.44g反式-4-[1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-基]-3-丁烯-2-酮(蓝绿色固体)。收率为89％。
1H-NMR(δ/ppm，CDCl3，400MHz)
2.24(3H，s)，3.65(3H，s)，6.83(1H，d，J＝16Hz)，7.30-7.43(5H，m)，7.52-7.59(4H，m)，8.02(1H，J＝8Hz)
本发明的方法是一种原子经济性更高的方法，该方法不必使用对环境危害大的芳族卤化物作为原料，也没有产生需要进行中和处理的卤化氢副产物，能够制备可转化成医药农药等的芳族不饱和化合物。此外，也没有使用高价、后处理复杂的过渡金属，因此本发明的方法在工业上也是更有利的方法。
Claims (9)
1.式(4)所示芳族不饱和化合物的制备方法：
式中，Ar表示任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基，
Y表示吸电子性基团，
该方法包括使
(a)式(1)所示化合物：
Ar-H (1)
式中，Ar表示与上述相同的意义，
与(b)式(2)所示化合物：
式中，Y表示与上述相同的意义，Z表示低级烷氧基，
或式(3)所示化合物：
式中，Y和Z表示与上述相同的意义，
在(c)酸或经过水解能生成无机酸的化合物的存在下发生反应。
2.权利要求1的方法，该方法在水的共存下实施反应。
3.权利要求1的方法，其中所述(c)酸或经过水解能生成无机酸的化合物为卤化氢。
4.权利要求1的方法，其中所述(c)酸或经过水解能生成无机酸的化合物为磷酰卤、卤化磷、亚硫酰卤或磺酰卤。
5.权利要求1的方法，该方法在乙酸中实施反应。
6.权利要求1的方法，其中式(1)和式(4)中的Ar为任选被至少1个选自下列的基团取代的芳基或杂芳基：低级烷基、低级烷氧基、羟基、-ORx、氨基、-NHRy、-NRy 2、卤素和任选被卤素取代的苯基，其中Rx表示羟基的保护基，Ry表示氨基的保护基。
7.权利要求1的方法，其中式(1)和式(4)中的Ar为任选被取代的苯基。
8.权利要求1的方法，其中式(1)和式(4)中的Ar为任选被取代的吲哚基。
9.权利要求1的方法，其中式(1)所示化合物为式(5)所示化合物：
式中，R1表示任选被卤素取代的苯基、氢或烷基，R2表示烷基或任选被卤素取代的苯基；
式(4)所示芳族不饱和化合物为式(6)所示芳族不饱和化合物：
式中R1和R2表示与上述相同的意义。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP209042/2003 | 2003-08-27 | ||
| JP2003209042 | 2003-08-27 | ||
| JP384566/2003 | 2003-11-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1871188A true CN1871188A (zh) | 2006-11-29 |
| CN100404479C CN100404479C (zh) | 2008-07-23 |
Family
ID=37444441
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB2004800308854A Expired - Fee Related CN100404479C (zh) | 2003-08-27 | 2004-08-25 | 芳族不饱和化合物的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN100404479C (zh) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU570021B2 (en) * | 1982-11-22 | 1988-03-03 | Novartis Ag | Analogs of mevalolactone |
| US5118853A (en) * | 1988-10-13 | 1992-06-02 | Sandoz Ltd. | Processes for the synthesis of 3-disubstituted aminoacroleins |
| JP2001081057A (ja) * | 1999-09-09 | 2001-03-27 | Sumitomo Chem Co Ltd | 芳香族アルケン類の製造方法 |
-
2004
- 2004-08-25 CN CNB2004800308854A patent/CN100404479C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN100404479C (zh) | 2008-07-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1106396A (zh) | 用于制备具有抗糖尿病和抗肥胖症性能的芳香氨基醇衍生物的中间化合物 | |
| CN1239487C (zh) | 制备奎替阿平的中间体及所述中间体的制备方法 | |
| CN1944406A (zh) | 吲哚类杂环化合物和中间体、以及合成方法 | |
| CN1436176A (zh) | 4－烷氧基－环己烷－1－氨基－羧酸酯及其生产方法 | |
| CN1040976A (zh) | 取代的β-二酮的制备方法 | |
| CN1730460A (zh) | 一种一锅法制备咖啡酸酯衍生物的方法 | |
| CN1275934C (zh) | 1,5－萘二胺的制备方法和1,5－萘二异氰酸酯的制备方法 | |
| CN1205204C (zh) | 3－羟甲基－苯并[b]噻吩衍生物及其制备方法 | |
| CN1288117C (zh) | 端基炔烃和芳基卤化物的偶联反应 | |
| CN1329598A (zh) | 制备4－羟基喹啉类化合物和/或其互变异构体的方法 | |
| CN1871188A (zh) | 芳族不饱和化合物的制备方法 | |
| CN1181049C (zh) | α－烷酰基－β－取代苯酰基－β－苯丙酰苯胺、合成及用途 | |
| CN1056828C (zh) | 2,2－二甲基－3－[(z)－1－丙烯基]-环丙烷羧酸酯及其中间体的制备方法 | |
| CN1616384A (zh) | 二氟烷基芳香族化合物 | |
| CN1204130C (zh) | 光学纯四氢呋喃－2－甲酸制备工艺 | |
| KR101109942B1 (ko) | 방향족 불포화 화합물의 제조 방법 | |
| CN1515535A (zh) | 环丁酮衍生物的制备方法 | |
| CN1062549C (zh) | 烯丙基醌衍生物的制备方法 | |
| CN1058587A (zh) | 杀虫，杀螨和杀线虫的2-芳基-5-(三氟甲基)吡咯化合物的制备方法 | |
| KR20060136357A (ko) | 방향족 불포화 화합물의 제조 방법 | |
| CN100336811C (zh) | 1－乙酰氧基－3－(取代苯基)丙烯化合物的制备方法 | |
| CN1612867A (zh) | 光致变色的噁嗪化合物及其制备方法 | |
| CN1239465C (zh) | 取代苯的制备方法 | |
| CN1210241C (zh) | 1,4－二芳基－2－氟－1－丁烯－3－醇化合物和它们在制备1,4－二芳基－2－氟－1,3－丁二烯和1,4－二芳基－2－氟－2－丁烯化合物中的应用 | |
| CN1150198C (zh) | 生产六氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮类化合物的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20080723 Termination date: 20170825 |