CN1861661A - 一种聚氧乙烯类嵌段聚合物配体及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种聚氧乙烯类嵌段聚合物配体及其合成方法，涉及含苯甲酸及其衍生物的聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸(BEN/PEO/DTPA)嵌段聚合物配体及其合成方法，属于医药和化学合成技术领域。本发明的合成路线是：(a)羧基活化的苯甲酸及其衍生物与端胺基嵌段聚氧乙烯改性的配体反应，制得BEN/PEO/DTPA嵌段聚合物配体粗制品；(b)提纯BEN/PEO/DTPA嵌段聚合物配体粗制品，制得BEN/PEO/DTPA嵌段聚合物配体的精制品，乳白色粉末。本发明原料来源丰富，成本低；合成路线简单；产物提纯步骤简单；产物产率高；制成的造影剂在体内停留时间延长；易溶于水，能满足造影剂静脉注射的要求；可作为血池造影剂；可在体内降解；具有生物活性，能用于包覆多肽、蛋白质、DNA或者西药，延长药物半衰期，有利于医疗诊断。
Description
技术领域
本发明涉及一种含苯甲酸及其衍生物的聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸(BEN/PEO/DTPA)嵌段聚合物配体及合成方法，属医药和化学合成技术领域。
背景技术
磁共振成像是最新医学影像技术，它所面临的问题是如何提高成像的灵敏度和图像的清晰度，使用磁共振成像造影剂是解决这一问题的有效途径。磁共振成像造影剂一般为顺磁性金属离子的配合物，配体多为含多氨基和多羧基的线形和环状化合物，在金属离子中钆离子的顺磁性最强。大分子顺磁性金属离子配合物与小分子顺磁性金属离子配合物相比，不仅具有弛豫速率较高的优点，而且还可用于血管造影，因而大分子顺磁性金属离子配合物近年来成了一个活跃的研究领域。
具有靶向性的、半衰期长、弛豫率高的造影剂是近年来的研究热点，这种造影剂可以使待检测器官成像清晰，对临床磁共振检测和病情的诊断有益。在生命科学领域，靶向多肽及靶向药物是否对特殊器官或病变部位具有靶向性，基因治疗方法的早期安全性评估等方面都需要更科学的检测跟踪方法，用磁共振成像可以无需杀死实验动物，长时间跟踪，所以半衰期长、弛豫率高的造影剂已成为一种必不可少的关键药剂。另一方面，大多数多肽、蛋白质、DNA等生化药物具有非常快的代谢速度(plasma clearance)，并且能够被免疫，所以需要经常注射以确保其在病人血液中维持稳定的药理学浓度。这些靶向药物可以与高分子造影剂通过分子间氢键作用，这样高分子既延长造影剂的半衰期、又延长了靶向药物的半衰期、同时又可以进行跟踪监测。
聚氧乙烯及其衍生物(PEG)具有两亲性、无毒、免疫原性低、生物相容性好、种类多等优点，常用于蛋白质、多肽生物药物制备、西药添加剂和制备生物医用材料。用PEG改性二乙三胺五乙酸造影剂，有聚氧乙烯的所有优点。带有极性基团的聚氧乙烯对其它分子进行包覆时，有利于形成氢键，可以进行药物的修饰。
专利号和标题分别为US 4,647,447和“Diagnostic Media(诊断媒介物)”的美国专利涉及二乙三胺五乙酸配合物的合成，并且涉及到该配合物与葡甲胺成盐，合成钆喷酸葡胺造影剂。该造影剂已在临床上广泛应用。但是钆喷酸葡胺分子量小，排泄太快，消除半衰期约20～100分钟；这种试剂没有组织和器官选择性，且几乎完全通过肝排泻，对肝胆系统的造影效果不理想；由于代谢速度过快，颅脑及脊髓磁共振成像，需在30分钟内再次给药；判断病人是属于成人病变还是肿瘤复发，需要增加用量；增加了该药物用量，增加了人体排毒量，也提高了负作用的几率；钆喷酸葡胺造影剂不具有靶向性，是一种无专一性分布的对比剂，在各种组织中的分布主要因组织血供和微血管通透性的不同而异；它不能通过完整的血脑屏障，也不能进入毛细血管屏障的其它组织，如脊髓、眼及睾丸等；该对比剂口服不被胃粘膜所吸收，更不能进入红细胞或附着于血红蛋白上，因而只限于在血浆中运输；钆喷酸葡胺不适于在心脏和血管疾病的成像中应用，而通常要用所谓的血池成像对比度增强剂，一般要求这种对比剂的消除速度非常缓慢。
发明内容
本发明要解决的第一个技术问题是公开一种聚氧乙烯类嵌段聚合物配体，该配体是一种苯甲酸及其衍生物的聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸嵌段聚合物配体，即BEN/PEO/DTPA嵌段聚合物配体，该配体具有以下结构，
式中，R5代表苯甲酸及其衍生物，
R4代表
式中，R3代表
或 -CH2CH2-(OCH2CH2)n-
R2代表烷基、环烷基或芳环，R1代表烷基-(CH2)m-或环烷基，n代表22～500的整数，m代表2～10的整数，x代表重复单元个数的平均值1～10。
本发明的BEN/PEO/DTPA嵌段聚合物配体可溶于N，N-二甲基甲酰胺，或二氯甲烷，或氯仿，或二氧六环，或二甲基亚砜，或蒸馏水，或磷酸PBS缓冲溶剂，为白色固体粉末。
本发明要解决的第二个技术问题是提供上述BEN/PEO/DTPA嵌段聚合物配体的合成方法。解决该问题的技术方案是采用以下的合成路线：
第一步羧基活化的苯甲酸及其衍生物与端胺基嵌段聚氧乙烯改性的配体反应，制得BEN/PEO/DTPA嵌段聚合物配体粗制品。
第二步提纯BEN/PEO/DTPA嵌段聚合物配体粗制品，制得BEN/PEO/DTPA嵌段聚合物的精制品。
其中羧基活化的苯甲酸及其衍生物采用下列方法合成：
A.苯甲酸及其衍生物的羧基与N-羟基琥珀酰亚胺反应，制得羧基活化的苯甲酸；
B.提纯羧基活化的苯甲酸及其衍生物，得到精制品；
现详细说明本发明的具体操作步骤：
第一步BEN/PEO/DTPA嵌段聚合物配体粗制品的制备
以羧基活化的苯甲酸及其衍生物精制品为原料，加入端胺基嵌段聚氧乙烯改性的高分子，加入溶剂。溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、蒸馏水。按羧基活化的苯甲酸及其衍生物精制品：端胺基嵌段聚氧乙烯改性的高分子∶溶剂＝1∶19～60∶170～500重量比量取，在常温～60℃和搅拌下，反应4～48小时，制得BEN/PEO/DTPA嵌段聚合物配体粗制品。端胺基嵌段聚氧乙烯改性的高分子结构式为
式中，R3代表
或 -CH2CH2-(OCH2CH2)n-
R2代表烷基、环烷基或芳环，R1代表烷基-(CH2)m-或环烷基，n代表22～500的整数，m代表2～10的整数，x代表重复单元个数的平均值1～10。
BEN/PEO/DTPA嵌段聚合物配体的结构式为，
R5代表苯甲酸及其衍生物，
R4代表
第二步BEN/PEO/DTPA嵌段聚合物配体的提纯
将第一步制得的产物蒸干，用乙醇重结晶四次，用乙醚洗涤四次，制得BEN/PEO/DTPA嵌段聚合物配体的精制品，产物为乳白色粉末。
BEN/PEO/DTPA嵌段聚合物配体可以溶解于水、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、二甲基亚砜；不溶于石油醚、乙醚；室温下不溶于乙醇、加热溶解、冷却后析出。
所述的羧基活化的苯甲酸及其衍生物按如下两步进行：
A.羧基活化的苯甲酸及其衍生物的制备
苯甲酸及其衍生物为原料，加入N-羟基琥珀酰亚胺、缩合剂和溶剂，按苯甲酸∶N-羟基琥珀酰亚胺∶缩合剂∶溶剂＝1∶5.6～129∶1.1～12∶30～1000重量比量取，在-4℃～常温和搅拌下反应4～48小时，制得羧基活化的苯甲酸及其衍生物的粗制品，苯甲酸衍生物包括甲基苯甲酸、苯乙酸、对溴苯甲酸、对氟苯乙酸等，缩合剂包括二环己基碳化二亚胺(DCC)、1-乙基-(3-(-3-二甲氨丙基)碳二亚胺(EDC)、甲基-1-乙基-(3-(-3-二甲氨丙基)碳二亚胺(MEDC)，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、蒸馏水。羧基活化的苯甲酸及其衍生物的结构式为，
B.羧基活化的苯甲酸及其衍生物的精制
将A步制得的产物过滤，除去不溶物，制得羧基活化的苯甲酸及其衍生物的精制品。
上述方法中的原料端胺基的高分子配体需自行合成。合成方法见申请号和发明名称分别为200510024217.7和《端胺基嵌段聚氧乙烯改性的钆配合物及其合成方法》的中国专利。
与背景技术相比，本发明的有益效果为：
1.本发明的BEN/PEO/DTPA嵌段聚合物是大分子，具有具有两亲性、无毒、免疫原性低、生物相容性好、种类多、稳定、不易粘附于血管壁、半衰期长。
2.由于本发明的BEN/PEO/DTPA嵌段聚合物的大分子中含有易降解的肽键，所以该大分子可以在生物体内降解，毒性小。
3.由于本发明的BEN/PEO/DTPA嵌段聚合物是大分子含有二乙三胺五乙酸，所以可以用作合成造影剂的配体，并且用它为配体作成的造影剂半衰期长、弛豫率高，可以在计量很小情况下，在体内停留时间延长，使待检测器官成像清晰。
4.另一方面，由于本发明的BEN/PEO/DTPA嵌段聚合物的半衰期长，因此可以在一段时间内确保其在病人血液中维持稳定的药理学浓度，可以用于血池造影剂。
5.由于BEN/PEO/DTPA嵌段聚合物含有极性键，可以与蛋白质、多肽、DNA形成分子间氢键，用于上述药物的包覆，使多肽或者其它药物的半衰期延长。
6.合成本发明的BEN/PEO/DTPA嵌段聚合物的合成工艺路线简单，操作条件温和，产物提纯步骤简单，产物产率高。
附图说明
图1是本发明实施例1的BEN/PEO/DTPA嵌段聚合物配体精制品的核磁共振氢谱(1H NMR)。
具体实施方式
实施例1
(一)羧基活化的苯甲酸的制备
在反应器中，加入苯甲酸、N-羟基琥珀酰亚胺、二环己基碳化二亚胺(DCC)和N，N-二甲基甲酰胺的量分别为0.244g、0.322g、0.5768g和30ml。苯甲酸、N-羟基琥珀酰亚胺、二环己基碳化二亚胺(DCC)和N，N-二甲基甲酰胺的重量比为1∶1.32∶2.36∶123，常温和搅拌下反应4小时，制得羧基活化的苯甲酸的粗制品。其结构式为：
(二)羧基活化的苯甲酸的精制
将(一)制得的产物过滤，除去不溶物制得羧基活化的苯甲酸的精制品。
(三)BEN/PEO/DTPA嵌段聚合物配体粗制品的制备
以(二)制得的羧基活化的苯甲酸精制品为原料，加入端胺基嵌段聚氧乙烯改性的高分子和溶剂N，N-二甲基甲酰胺。羧基活化的苯甲酸精制品、端胺基嵌段聚氧乙烯改性的高分子及N，N-二甲基甲酰胺的加入量分别为0.438g(溶于30mlDMF中)、8.486g和65ml。羧基活化的苯甲酸精制品、端胺基嵌段聚氧乙烯改性的高分子及N，N-二甲基甲酰胺的重量比为1∶19.4∶216，常温和搅拌下反应24小时，制得BEN/PEO/DTPA嵌段聚合物配体粗制品，端胺基嵌段聚氧乙烯改性的高分子，其结构式为
式中，R3代表
R2代表
R1代表-(CH2)m-，n代表45，m代表6，x代表重复单元个数的平均值3.2。
BEN/PEO/DTPA嵌段聚合物配体的结构式为，
R5代表苯甲酸及其衍生物，R4代表
(四)BEN/PEO/DTPA嵌段聚合物配体的提纯
将(三)制得的产物蒸干，用乙醇重结晶四次，用乙醚洗涤四次，制得BEN/PEO/DTPA嵌段聚合物配体的精制品，产物为乳白色粉末6.47g，产率72.5％。
实施例1的(一)中的溶剂N，N-二甲基甲酰胺可换成二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、蒸馏水。
实施例2
(一)羧基活化的苯甲酸的制备
在反应器中，加入苯甲酸、N-羟基琥珀酰亚胺、二环己基碳化二亚胺(DCC)和N，N-二甲基甲酰胺的量分别为0.0706g、0.0931g、0.1668g和10ml。苯甲酸、N-羟基琥珀酰亚胺、二环己基碳化二亚胺(DCC)和N，N-二甲基甲酰胺的重量比为1∶1.32∶2.36∶141，常温和搅拌下反应4小时，制得羧基活化的苯甲酸的粗制品，
(二)羧基活化的苯甲酸的精制
同实施例1，制得羧基活化的苯甲酸的精制品；
(三)BEN/PEO/DTPA嵌段聚合物配体粗制品的制备
以(二)制得的羧基活化的苯甲酸精制品为原料，加入端胺基嵌段聚氧乙烯改性的高分子和溶剂，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。羧基活化的苯甲酸精制品、端胺基嵌段聚氧乙烯改性的高分子及N，N-二甲基甲酰胺的加入量分别为0.1267g(溶于10mlDMF)、6g和50ml。羧基活化的苯甲酸精制品、端胺基嵌段聚氧乙烯改性的高分子及N，N-二甲基甲酰胺的重量比为1∶47.35∶473，60℃和搅拌下反应5小时，制得BEN/PEO/DTPA嵌段聚合物配体粗制品，端胺基嵌段聚氧乙烯改性的高分子，其结构式为
式中，R3代表
R2代表
R1代表-(CH2)m-，n代表45，m代表6，x代表重复单元个数的平均值8.4。
BEN/PEO/DTPA嵌段聚合物配体的结构式为，
R5代表苯甲酸，R4代表
(四)BEN/PEO/DTPA嵌段聚合物配体的提纯
同实施例1，制得BEN/PEO/DTPA嵌段聚合物配体的精制品，产物为乳白色粉末5.61g，产率91.6％。
实施例2的(三)中的溶剂N，N-二甲基甲酰胺可换成二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、蒸馏水。
实施例3
(一)羧基活化的苯甲酸的制备
原料配比等其它条件同实施例1，不同的是在-4℃和搅拌下反应48小时，制得羧基活化的苯甲酸的粗制品。
(二)羧基活化的苯甲酸的精制
同实施例1
(三)BEN/PEO/DTPA嵌段聚合物配体粗制品的制备
以(二)制得的羧基活化的苯甲酸精制品为原料，加入端胺基嵌段聚氧乙烯改性的高分子和溶剂N，N-二甲基甲酰胺。羧基活化的苯甲酸精制品、端胺基嵌段聚氧乙烯改性的高分子及N，N-二甲基甲酰胺的加入量分别为0.438g(3()mlDMF)、8.486g和45ml。羧基活化的苯甲酸精制品、端胺基嵌段聚氧乙烯改性的高分子及N，N-二甲基甲酰胺的重量比为1∶19.4∶171，60C和搅拌下反应4小时，制得BEN/PEO/DTPA嵌段聚合物配体粗制品，端胺基嵌段聚氧乙烯改性的高分子，其结构式同实施例1，
(四)BEN/PEO/DTPA嵌段聚合物配体的提纯
同实施例1，制得BEN/PEO/DTPA嵌段聚合物配体的精制品，产物为乳白色粉末6.29g，产率70.5％。
实施例4
(一)羧基活化的苯甲酸的制备
在反应器中，加入苯甲酸、N-羟基琥珀酰亚胺、二环己基碳化二亚胺(DCC)和N，N-二甲基甲酰胺的量分别为0.244g、0.322g、0.5768g和7.3ml。苯甲酸、N-羟基琥珀酰亚胺、二环己基碳化二亚胺(DCC)和N，N-二甲基甲酰胺的重量比为1∶1.32∶2.36∶30，-4℃和搅拌下反应48小时，制得羧基活化的苯甲酸的粗制品。
(二)羧基活化的苯甲酸的精制
同实施例1，制得羧基活化的苯甲酸的精制品；
(三)BEN/PEO/DTPA嵌段聚合物配体粗制品的制备
以(二)制得的羧基活化的苯甲酸精制品0.219g(3.6ml N，N-二甲基甲酰胺)为原料，加入端胺基嵌段聚氧乙烯改性的高分子3.528g，加入溶剂32ml，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，羧基活化的苯甲酸精制品、端胺基嵌段聚氧乙烯改性的高分子及溶剂的重量比为1∶16.1∶216，常温和搅拌下反应48小时，制得BEN/PEO/DTPA嵌段聚合物配体粗制品，端胺基嵌段聚氧乙烯改性的高分子，其结构式为
式中，R3代表
-CH2CH2-(OCH2CH2)n-
n为76，
BEN/PEO/DTPA嵌段聚合物配体的结构式为，
R5代表苯甲酸，R4代表
(四)BEN/PEO/DTPA嵌段聚合物配体的提纯
同实施例1，制得BEN/PEO/DTPA嵌段聚合物配体的精制品，产物为乳白色粉末2.84g，产率76％。
实施例5
(一)羧基活化的甲基苯甲酸的制备
在反应器中，加入甲基苯甲酸、N-羟基琥珀酰亚胺、1-乙基-(3-(-3-二甲氨丙基)碳二亚胺(EDC)和N，N-二甲基甲酰胺的量分别为0.272g、0.322g、0.4346g和7.3ml。甲基苯甲酸、N-羟基琥珀酰亚胺、1-乙基-(3-(-3-二甲氨丙基)碳二亚胺(EDC)和N，N-二甲基甲酰胺的重量比为1∶1.18∶1.60∶26.8。在-4℃和搅拌下反应48小时，制得羧基活化的苯甲酸的粗制品，
(二)羧基活化的甲基苯甲酸的精制
同实施例1，制得羧基活化的甲基苯甲酸的精制品；
(三)BEN/PEO/DTPA嵌段聚合物配体粗制品的制备
以(二)制得的羧基活化的甲基苯甲酸精制品0.117g(1.8ml N，N-二甲基甲酰胺)为原料，加入端胺基嵌段聚氧乙烯改性的高分子2.589g，加入溶剂32ml，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，羧基活化的甲基苯甲酸精制品、端胺基嵌段聚氧乙烯改性的高分子及溶剂的重量比为1∶22.23∶288，常温和搅拌下反应48小时，制得BEN/PEO/DTPA嵌段聚合物配体粗制品，端胺基嵌段聚氧乙烯改性的高分子，其结构式为
式中，R3代表
-CH2CH2-(OCH2CH2)n-
n为113，
BEN/PEO/DTPA嵌段聚合物配体的结构式为，
R5代表甲基苯甲酸，R4代表
(四)BEN/PEO/DTPA嵌段聚合物配体的提纯
同实施例1，制得BEN/PEO/DTPA嵌段聚合物配体的精制品，产物为乳白色粉末2.16g，产率80％。
合成的产物潜在用途是用作磁共振造影剂，以及包覆多肽、DNA药物或西药的载体。
Claims (6)
1.一种聚氧乙烯类嵌段聚合物配体，其特征在于，该配体是一种苯甲酸及其衍生物的聚氧乙烯/二乙三胺五乙酸嵌段聚合物配体，该配体具有以下结构，
式中，R5代表苯甲酸及其衍生物，
R4代表
式中，R3代表
-CH2CH2-(OCH2CH2)n-
或
R2代表烷基、环烷基或芳环，R1代表烷基-(CH2)m-或环烷基，n代表22～500的整数，m代表2～10的整数，x代表重复单元个数的平均值1～10。
2.权利要求1所述的一种聚氧乙烯类嵌段聚合物配体的合成方法，其特征在于：
第一步BEN/PEO/DTPA嵌段聚合物配体粗制品的制备
以羧基活化的苯甲酸及其衍生物精制品为原料，加入端胺基嵌段聚氧乙烯改性的高分子和溶剂；按羧基活化的苯甲酸及其衍生物精制品：端胺基嵌段聚氧乙烯改性的高分子∶溶剂＝1∶19～60∶170～500重量比量取，在常温～60℃和搅拌下，反应4～48小时，制得BEN/PEO/DTPA嵌段聚合物配体粗制品；
第二步BEN/PEO/DTPA嵌段聚合物配体的提纯
将第一步制得的产物蒸干，用乙醇重结晶四次，用乙醚洗涤四次，制得BEN/PEO/DTPA嵌段聚合物配体的精制品，产物为乳白色粉末。
3.根据权利要求2所述的一种聚氧乙烯类嵌段聚合物配体的合成方法，其特征在于：所述的苯甲酸衍生物是甲基苯甲酸、苯乙酸、对溴苯甲酸或对氟苯乙酸。
4.根据权利要求2所述的一种聚氧乙烯类嵌段聚合物配体的合成方法，其特征在于：溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、二氧六环或蒸馏水。
5.根据权利要求2所述的一种聚氧乙烯类嵌段聚合物配体的合成方法，其特征在于：所述的羧基活化的苯甲酸及其衍生物的制备，按如下两步进行：
A.羧基活化的苯甲酸及其衍生物的制备
苯甲酸及其衍生物为原料，加入N-羟基琥珀酰亚胺、缩合剂和溶剂，按苯甲酸∶N-羟基琥珀酰亚胺∶缩合剂∶溶剂＝1∶5.6～129∶1.1～12∶30～1000重量比量取，在-4℃～常温和搅拌下，反应4～48小时，制得羧基活化的苯甲酸及其衍生物的粗制品；
B.羧基活化的苯甲酸及其衍生物的精制
将A步制得的产物过滤，除去不溶物，制得羧基活化的苯甲酸及其衍生物的精制品。
6.根据权利要求5所述的羧基活化的苯甲酸及其衍生物的制备，其特征在于：缩合剂是二环己基碳化二亚胺、1-乙基-(3-(-3-二甲氨丙基)碳二亚胺或甲基-1-乙基-(3-(-3-二甲氨丙基)碳二亚胺。
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20080723 Termination date: 20110427 |