CN1812790A - 用作雌激素受体配体的3－(1－萘基)－2－氰基丙酸衍生物 - Google Patents

用作雌激素受体配体的3－(1－萘基)－2－氰基丙酸衍生物 Download PDF

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T·J·卡加诺
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W·J·穆尔
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Abstract

本发明涉及结构式(I)化合物或其药物学上可接受的盐，它们用于治疗炎性疾病，特别是用于治疗动脉粥样硬化、心肌梗塞、充血性心力衰竭、炎症性肠病、关节炎、II型糖尿病以及自身免疫性疾病例如多发性硬化和类风湿性关节炎。

Description

用作雌激素受体配体的3-(1-萘基)-2-氰基丙酸衍生物
交叉参考相关申请
本申请要求2003年4月30日申请的美国申请60/466,567和2004年4月28日申请的美国申请＿＿＿＿的优先权，它们的公开内容通过引用整体结合到本文中。
发明背景
本发明涉及雌激素受体(ER)配体，并且特别涉及用于治疗炎性疾病的2-氰基丙酸酰胺和酯衍生物，具体用于治疗动脉粥样硬化、心肌梗塞、充血性心力衰竭、炎症性肠病、关节炎、II型糖尿病以及自身免疫性疾病例如多发性硬化和类风湿性关节炎。
雌激素受体配体抑制炎症性基因表达，导致细胞因子、趋化因子、粘附分子和炎性酶减少，从而治疗炎性疾病，例如动脉粥样硬化、心肌梗塞(MI)、充血性心力衰竭(CHF)、炎症性肠病和关节炎。这种配体化合物可治疗的其它病症包括II型糖尿病(Cefalu，J WomensHealth & Gender-based Med.，2001，10，241；Yuan et al.，Science，2001，293，1673)、骨关节炎(Pelletier et al.，Arthr.& Rheum.，2001，44：1237和Felson et al.，Curr Opinion Rheum，1998，10，269)、哮喘(Chin-Chi Lin et.al.，Immunol.Lett.，2000，73，57)、阿耳茨海默氏病(Roth，A.et.al.；J.Neurosci.Res.，1999，57，399)以及自身免疫性疾病例如多发性硬化和类风湿性关节炎。
这些慢性炎症的一个共同点就是因为募集性细胞因子和粘附分子的表达增加而使多形核白细胞和单核细胞浸润到损伤部位。细胞因子白介素(IL-6)的过度产生与慢性炎症有关(Bauer M.A.，HerrmannF.，Ann.Hematol，1991，62，203)。转录因子、核因子κB(NF-κB)引起IL-6基因合成。干扰炎症过程的这个步骤能有效调控这些慢性病症的不受控制的增生。
在内皮细胞中，17β-雌二醇(E2)以ER依赖方式抑制IL-1β诱导的NF-κB受体活性和IL-6表达(Kurebayashi S.et.al.，J.SteroidBiochem.Molec.Biol.，1997，60，11)。这种情形与体内E2的抗炎作用有关，这在炎症的不同动物模型得到证实。在动脉粥样硬化模型中，E2能保护内皮细胞的完整和机能并且降低白细胞粘附及内膜积聚(Adams，M.R.et al.，Arterio.，1990，1051，Sullivan，T.R.et al.J.Clin.Invst.，1995，96，2482，Nathan，L.et.al.，Circ.Res.，1999，85，377)。在心肌梗塞(Delyani，J.A.et al.，J.Molec.Cell.Cardiol.，1996，28，1001)和充血性心力衰竭的动物模型中，已经证实雌激素对血管壁的类似作用。临床上已证实雌激素替代治疗(ERT)能降低CHF(Reis et.al.，J.Am.Coll.Cardio.，2000，36，529)和MI(Grodstein，F.et.al.，Ann.Int.Med.，2000，133，933，Alexander et.al.，J.Am.Coll.Cardio.，2001，38，1和Grodstein F.et.al.，Ann.Int.Med，2001，135，1)患者的死亡率。在ERT中，临床研究表明E2能减少产生β-淀粉样蛋白1-42(Aβ42)，其中β-淀粉样蛋白1-42是一种形成阿耳茨海默氏病老年斑的主要肽(Schonknecht，P.et.al，Neurosci.Lett.，2001，307，122)。
然而，17-β-雌二醇也强烈刺激肌酸激酶表达。因此，已经证实ERT中存在着某些潜在的副作用，例如使用的第一年可能会增加心血管事件的发生(Hulley，S.et.al.，J.Am.Med.Assoc.，1998，280，605)，还可能引起子宫和乳腺组织的增生。
发明概述
在一个实施方案中，本发明涉及以下结构式I化合物或其药物学上可接受的盐：
Figure A20048001840200191
其中
B和D独立为CH或N，前提条件是B和D不都为N；
R1、R1a、R2各自独立为氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、硝基、氰基、1-6个碳原子的硫代烷基(thioalkyl)、芳基、1-6个碳原子的烷硫基(alkylthio)、CF3、-OCF3、-NR5R6或羟基；
或者R1和R2与它们连接的碳原子一起形成稠合苯环，这样形成的萘环任选被下列基团取代：卤素、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、硝基、氰基、1-6个碳原子的硫代烷基、芳基、1-6个碳原子的烷硫基、CF3、-OCF3、-NR5R6或羟基；
R3为氢、1-6个碳原子的烷基、烷基部分具有1-6个碳原子的芳基烷基、2-7个碳原子的烯基、环烷基部分具有3-8个碳原子的环烷基甲基、芳基烷氧基烷基、烷氧基烷基、烷基部分具有1-6个碳原子的二烷基氨基烷基、或烷基部分具有1-6个碳原子的Het-烷基；
R4为-NR5R6、-OR6、
Figure A20048001840200201
或A，其中R4中的任何苯环任选被R7取代；
R5和R6各自独立为氢、1-6个碳原子的烷基、芳基、烷基部分具有1-6个碳原子的芳基烷基、烷基部分具有1-6个碳原子的Het-烷基、1-6个碳原子的羟基烷基、1-6个碳原子的二羟基烷基、或3-8个碳原子的环烷基；
R7为1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、卤素、硝基、氰基、1-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的硫代烷基、CF3或-OCF3；
R8为1-6个碳原子的烷基；
A为氢、3-8个碳原子的环烷基、烷基和烷氧基部分具有1-6个碳原子的烷氧基烷基、烷基部分具有1-6个碳原子的二烷基氨基烷基、芳基、Het、1-6个碳原子的羟基烷基、1-6个碳原子的二羟基烷基、烷基部分具有1-6个碳原子的Het-烷基、烷基部分具有1-6个碳原子的芳基烷基或
W为芳基、-Y-芳基或者Het或-Y-Het；
Y为-O-或-NH-；
Z为O或S；
Het为具有4-12个环原子而且具有1-3个选自N、O或S的杂原子的饱和、不饱和或部分不饱和杂环或环系，其可任选被1-3个R7取代；
芳基为环或环系中具有6-14个碳原子的芳环或环系，其可任选被1-3个R7取代；
前提条件是R1、R1a或R2中至少1个不为氢。
在再一个实施方案中，本发明涉及包含药用载体和结构式I化合物或其药物学上可接受的盐的药用组合物。
在进一步的实施方案中，本发明涉及治疗炎性疾病的方法，所述方法包括：给予有效量的结构式I化合物或其药物学上可接受的盐。所述疾病包括动脉粥样硬化、心肌梗塞、充血性心力衰竭、炎症性肠病、关节炎、II型糖尿病和自身免疫性疾病(例如多发性硬化或类风湿性关节炎)。
在更进一步的实施方案中，本发明涉及制备结构式I化合物的方法。
在又一个实施方案中，本发明涉及制备结构式I化合物的大体上纯的对映异构体。
发明详述
本发明提供结构式I的取代的2-氰基丙酸酰胺和酯衍生物，这些化合物用于治疗炎性疾病，具体用于治疗动脉粥样硬化、心肌梗塞、充血性心力衰竭、炎症性肠病、关节炎、II型糖尿病以及自身免疫性疾病例如多发性硬化和类风湿性关节炎。
本发明提供以下结构式I化合物或其药物学上可接受的盐：
其中
B和D独立为CH或N，前提条件是B和D不都为N；
R1、R1a、R2各自独立为氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、硝基、氰基、1-6个碳原子的硫代烷基、芳基、1-6个碳原子的烷硫基、CF3、-OCF3、-NR5R6或羟基；
或者R1和R2与它们连接的碳原子一起形成稠合苯环，这样形成的萘环任选被下列基团取代：卤素、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、硝基、氰基、1-6个碳原子的硫代烷基、芳基、1-6个碳原子的烷硫基、CF3、-OCF3、-NR5R6或羟基；
R3为氢、1-6个碳原子的烷基、烷基部分具有1-6个碳原子的芳基烷基、2-7个碳原子的烯基、环烷基部分具有3-8个碳原子的环烷基甲基、芳基烷氧基烷基、烷氧基烷基、烷基部分具有1-6个碳原子的二烷基氨基烷基、或烷基部分具有1-6个碳原子的Het-烷基；
R4为-NR5R6、-OR6、
Figure A20048001840200231
或A，其中R4中的任何苯环任选被R7取代；
R5和R6各自独立为氢、1-6个碳原子的烷基、芳基、烷基部分具有1-6个碳原子的芳基烷基、烷基部分具有1-6个碳原子的Het-烷基、1-6个碳原子的羟基烷基、1-6个碳原子的二羟基烷基、或3-8个碳原子的环烷基；
R7为1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、卤素、硝基、氰基、1-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的硫代烷基、CF3或-OCF3；
R8为1-6个碳原子的烷基；
A为氢、3-8个碳原子的环烷基、烷基和烷氧基部分具有1-6个碳原子的烷氧基烷基、烷基部分具有1-6个碳原子的二烷基氨基烷基、芳基、Het、1-6个碳原子的羟基烷基、1-6个碳原子的二羟基烷基、烷基部分具有1-6个碳原子的Het-烷基、烷基部分具有1-6个碳原子的芳基烷基或
Figure A20048001840200241
W为芳基、-Y-芳基或者Het或-Y-Het；
Y为-O-或-NH-；
Z为O或S；
Het为具有4-12个环原子而且具有1-3个选自N、O或S的杂原子的饱和、不饱和或部分不饱和杂环或环系，其可任选被1-3个R7取代；
芳基为环或环系中具有6-14个碳原子的芳环或环系，其可任选被1-3个R7取代；
前提条件是R1、R1a或R2中至少1个不为氢。
除非另有说明，否则本文单独使用的术语“烷基”是指(C1-C8)直链或支链一价饱和烃部分。优选烷基部分包含1-6个碳原子。饱和烃烷基部分的实例包括但不限于化学基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基；高级同系物例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。
除非另有说明，否则本文使用的“环烷基”，无论是单独使用还是与其它术语组合使用，是指3-8个碳原子的单环、双环、三环、稠合、桥接或螺环一价饱和烃部分。环烷基部分的任何合适环位可共价连接到定义的化学结构。环烷基部分的实例包括但不限于化学基团，例如环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、环己基甲基、环己基乙基、环庚基、冰片基、金刚烷基、螺[4.5]癸烷基；以及同系物、异构体等。
除非另有说明，否则术语“卤基”或“卤素”，无论是单独使用还是与其它术语组合使用，是指氟、氯、溴或碘原子。
除非另有说明，否则术语“芳基”，无论是单独使用还是与其它术语组合使用，是指最多14个碳原子的芳族碳环部分，其可以是单环(一环)或相互稠合或共价连接的多环(双环，最多三环)。芳基部分的任何合适的环位可共价连接到定义的化学结构。芳基部分的实例包括但不限于化学基团，例如苯基、1-萘基、2-萘基、二氢萘基、四氢萘基、联苯基、蒽基、菲基、芴基、茚满基、亚联苯基、苊基、苊烯基等。
除非另有说明，否则术语“芳基烷基”，无论是单独使用还是与其它术语组合使用，是指上文定义的芳基而且其于任何开环位被烷基合适取代，其中所述烷基链为(C1-C6)饱和烃基。芳基烷基部分的实例包括但不限于化学基团，例如苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、二苯基甲基、3-苯基丙基、2-苯基丙基、芴基甲基；以及同系物、异构体等。
除非另有说明，否则术语“Het”，无论是单独使用还是与其它术语组合使用，是指4-14个环原子的杂环系，其可以是单环(一环)或相互稠合或共价连接的多环(双环，最多三环)。所述环可包含1-4个选自氮(N)、氧(O)和硫(S)的杂原子，其中氮或硫原子任选被氧化，或者氮原子任选被季铵化。杂芳基部分的任何合适的环位可共价连接到定义的化学结构。不饱和Het部分的实例包括但不限于杂环，例如呋喃、噻吩、吡咯、N-甲基吡咯、吡唑、N-甲基吡唑、咪唑、N-甲基咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、1H-四唑、1-甲基四唑、1，3，4-噁二唑、1H-1，2，4-三唑、1-甲基-1，2，4-三唑、1，3，4-三唑、1-甲基-1，3，4-三唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并噻吩、噻蒽、二苯并[b，d]呋喃、二苯并[b，d]噻吩、苯并咪唑、N-甲基苯并咪唑、吲哚、吲唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、嘌呤、蝶啶、9H-咔唑、β-咔啉等。
本文定义的Het还包括4-14个环原子而且其中1-4个环原子为选自N、O和S的杂原子的饱和或部分饱和杂环。饱和或部分饱和杂芳基部分的实例包括但不限于化学基团，例如氮杂环丁烷基、1，4-二氧杂环己烷基、六氢吖庚因基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢苯并咪唑啉酮基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、二氢-1，4-二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
除非另有说明，否则术语“Het-烷基”，无论是单独使用还是与其它术语组合使用，是指于任何开环位被烷基部分合适取代的上文述定义的杂芳基，其中所述烷基链为(C1-C6)直链或支链饱和烃基。杂芳基烷基部分的实例包括但不限于化学基团，例如呋喃基甲基、噻吩基乙基、吲哚基甲基等。
除非另有说明，否则术语“羟基烷基”，无论是单独使用还是与其它术语组合使用，是指末端被羟基取代的(C1-C6)直链烃。羟基烷基部分的实例包括化学基团，例如-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH；以及高级同系物。同样，二羟基烷基表示被2个羟基取代的烷基部分。
除非另有说明，否则术语“烷氧基”，无论是单独使用还是与其它术语组合使用，是指(C1-C6)直链或支链烃共价连接到氧原子。烷氧基部分的实例包括但不限于化学基团，例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基；以及同系物、异构体等。
除非另有说明，否则术语“烷硫基”，无论是单独使用还是与其它术语组合使用，是指(C1-C6)直链或支链烃共价连接到硫原子。烷硫基部分的实例包括但不限于化学基团，例如甲硫基、乙硫基、异丙硫基、仲丁硫基、叔丁硫基；以及同系物、异构体等。
除非另有说明，否则术语“硫代烷基”，无论是单独使用还是与其它术语组合使用，是指巯基共价连接到(C1-C6)直链或支链烃。硫代烷基部分的实例包括但不限于化学基团，例如硫代甲基、硫代乙基、硫代异丙基；以及同系物、异构体等。
除非另有说明，否则术语“烷氧基烷基”是指被上文定义的烷氧基取代的上文定义的烷基。烷氧基烷基部分的实例为甲氧基乙基。
除非另有说明，否则术语“芳基烷氧基烷基”是被上文定义的烷氧基取代的指上文定义的烷基而且其中所述烷氧基被上文定义的芳基取代。芳基烷氧基烷基部分的实例为苯基甲氧基甲基。
除非另有说明，否则术语“二烷基氨基烷基”是指上文定义的被氨基取代烷基而且所述氨基独立被上文定义的烷基二取代。二烷基氨基烷基的实例为二甲基氨基乙基。
除非另有说明，否则上述各术语(例如烷基、芳基、Het)包括未取代、单取代和多取代形式的指定基团或部分。如上所述，R7代表所述基团或部分的典型取代基。
本发明化合物可包含不对称原子，并且某些化合物可包含一个或多个不对称原子或中心，因此它们可产生旋光异构体(对映异构体)和非对映异构体。当结构式(I)没有显示立体化学时，本发明包括这样的旋光异构体(对映异构体)和非对映异构体(几何异构体)；外消旋和拆分的对映异构纯R和S立体异构体；R和S立体异构体的其它混合物以及它们的药物学上可接受的盐。旋光异构体可通过本领域技术人员已知的标准方法以纯形式获得，所述方法包括但不限于非对映异构盐形成、动力学拆分和不对称合成。还应当知道，本发明包括所有可能的位置异构体以及它们的混合物，它们可通过本领域技术人员已知的标准分离方法以纯形式获得，所述方法包括但不限于柱色谱法、薄层色谱法和高效液相色谱法。
本发明化合物可包含诊断、治疗或代谢用途的同位素原子。这样的同位素可以是放射性同位素或不是放射性同位素。
本发明化合物包括结构式I化合物的消旋体、对映异构体、几何异构体或前体药物。
用有机碱或无机碱可形成含酸性部分的结构式I化合物的药物学上可接受的盐。用碱形成的合适盐例如金属盐，例如碱金属盐或碱土金属盐如钠盐、钾盐或镁盐；或者与氨或有机胺形成的盐，例如吗啉、硫代吗啉、哌啶、吡咯烷、一低级烷基胺、二低级烷基胺或三低级烷基胺，例如乙基叔丁基胺、二乙基胺、二异丙基胺、三乙基胺、三丁基胺或二甲基丙基胺，或者一羟基低级烷基胺、二羟基低级烷基胺或三羟基低级烷基胺，例如一乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺。此外可形成内盐。类似地，当本发明化合物包含碱性部分时，可用有机酸或无机酸形成盐。例如可用下列酸形成盐：乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、杏仁酸、苹果酸、邻苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸以及类似的已知的药物学上可接受的酸。
本发明使用的关于提供本发明化合物或物质的术语“提供”，是指直接给予这样的化合物或物质，或者给予可在体内形成有效量的化合物或物质的前体药物、衍生物或类似物。本发明还包括提供本发明化合物以治疗本文公开的疾病。
本发明优选化合物包括这样的结构式I化合物或其药物学上可接受的盐，其中：
R4为-NR5R6、-OR6、
或
Figure A20048001840200292
且
A为氢、芳基或Het。
更优选本发明化合物包括这样的结构式I化合物或其药物学上可接受的盐，其中：
R4为
Figure A20048001840200293
或
Figure A20048001840200294
且
A为氢、芳基或Het。
在某些优选实施方案中，B和D都为CH。在某些其它优选实施方案中，B或D中一个为N。在另一些优选实施方案中，B为N而D为CH。在其它实施方案中，B为CH而D为N。
优选的结构式I化合物包括下列化合物和其药物学上可接受的盐：
1)2-氰基-3-(2，6-二甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯；
2)2-氰基-3-(2，6-二氯苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯；
3)2-氰基-3-[4-(二甲基氨基)苯基]-3-(1-萘基)丙酸乙酯；
4)2-氰基-3-(1-萘基)-3-[2(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯；
5)2-氰基-3-(2-异丙基苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯；
6)2-氰基-3-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯；
7)2-氰基-3-(2，5-二甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯；
8)2-氰基-3-(1-萘基)-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙酸叔丁酯；
9)2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯；
10)(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯；
11)2-氰基-3-(2-异丙基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯；
12)2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯；
13)2-氰基-3-(1-萘基)-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]丙酸叔丁酯；
14)2-氰基-3-(1-萘基)-3-(2-硝基苯基)丙酸乙酯；
15)2-氰基-3-(2，6-二甲基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯；
16)(RR，SS)-2-氰基-3-(1-萘基)-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙酸叔丁酯；
17)(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯；
18)(-)(SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸乙酯；
19)(+)(R，R)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸乙酯；
20)(RR，SS)-2-氰基-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-4-戊烯酸乙酯；
21)(RR，SS)-2-苄基-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯；
22)(RR，SS)-2-氰基-3-(2-异丙基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯；
23)(RS，SR)-2-氰基-2-甲基-3-(1-萘基)-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙酸叔丁酯；
24)(RS，SR)-2-氰基-3-(2，6-二甲基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯；
25)(RR，SS)-2-苄基-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯；
26)(RR，SS)-2-(3-氯苄基)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯；
27)(RR，SS)-2-(2-溴苄基)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯；
28)(RR，SS)-2-(2-氯苄基)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯；
29)(RR，SS)-2-氰基-2-(2，6-二氯苄基)-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯；
30)(RR，SS)-2-氰基-3-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸乙酯；
31)(RS，SR)-2-氰基-2-甲基-3-(1-萘基)-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]丙酸叔丁酯；
32)2-氰基-3-(3-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯；
33)2-氰基-3-(4-甲基苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯；
34)2-氰基-3-(2-甲基苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯；
35)2-氰基-3-(1-萘基)-3-(2-萘基)丙酸乙酯；
36)2-氰基-3-(4-氟-1-萘基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯；
37)2-氰基-3-[4-(甲硫基)苯基]-3-(1-萘基)丙酸乙酯；
38)3-[1，1′-联苯基]-4-基-2-氰基-3-(1-萘基)丙酸乙酯；
39)3-[1，1′-联苯基]-2-基-2-氰基-3-(1-萘基)丙酸乙酯；
40)3-(4-氯苯基)-2-氰基-3-(1-萘基)丙酸乙酯；
41)2-氰基-3-[2-(甲硫基)苯基]-3-(1-萘基)丙酸乙酯；
42)(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸乙酯；
43)(RR，SS)-2-氰基-2-甲基-3-[2-(甲硫基)苯基]-3-(1-萘基)丙酸乙酯；
44)(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸；
45)(RR，SS)-2-氰基-3-(2-异丙基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸；
46)(RS，SR)-2-氰基-2-甲基-3-(1-萘基)-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙酸；
47)(RR，SS)-2-苄基-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸；
48)(R，R)-2-氰基-3-(2-异丙基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯；
49)(S，S)-2-氰基-3-(2-异丙基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯；
50)(S，S)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯；
51)(R，R)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯；
52)(RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-(哌嗪-1-基羰基)丙腈；
53)(RR，SS)(3-[4-(3-氯-2-甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈)；
54)(RR，S，S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-2-{[4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-3-(1-萘基)丙腈；
55)(SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-2-{[4-(2-甲基苯基)-1-哌嗪基]羰基}-3-(1-萘基)丙腈；
56)(R，R)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-2-{[4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-3-(1-萘基)丙腈；
57)(S，S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-2-{[4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-3-(1-萘基)丙腈；
58)(S)-3-[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；
59)(S)3-(4-茚满-4-基-哌嗪-1-基)-2-[(S)(2-甲氧基-苯基)-萘-1-基-甲基]-2-甲基-3-氧代-丙腈；
60)(S，S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-{[4-(1-萘基)哌嗪-1-基]羰基}丙腈；
61)(S)-3-[4-(3，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；
62)(RR，SS)3-[4-(H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；
63)(S)-3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；
64)(S)-3-[4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；
65)(S)-3-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；
66)(S)-3-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基-苯基)-萘-1-基-甲基]-2-甲基-3-氧代-丙腈；
67)(S，S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-({4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)丙腈；
68)(S)-3-[4-(4-氯-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基-苯基)-萘-1-基-甲基]-2-甲基-3-氧代-丙腈；
69)(S，S)-3-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-3-萘-1-基-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羰基]-丙腈；
70)(SS)2-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-羰基]-3-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-3-萘-1-基-丙腈；
71)(RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-({4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)丙腈；
72)(RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-(哌啶-1-基羰基)丙腈；
73)(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰胺；
74)(RR，SS)-2-氰基-N-乙基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰胺；
75)(RR，SS)-N-(叔丁基)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰胺；
76)(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-N，N，2-三甲基-3-(1-萘基)丙酰胺；
77)(RR，SS)-2-氰基-N-甲氧基-3-(2-甲氧基苯基)-N，2-二甲基-3-(1-萘基)丙酰胺；
78)(RR，SS)-2-苄基-3-[4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-1-哌嗪基]-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-3-氧代丙腈；
79)(R，S)-3-[4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-[(R，S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；
80)(R，S)-3-[4-(3-异丙基苯基)哌嗪-1-基]-2-[(R，S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；
81)(RR，SS)-3-[4-(3，5-二氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基]-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；
82)(2SS)-3-[4-(3-氯-2-甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；
83)(S)-3-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；
84)(S)-3-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；
85)(S，S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-2-甲基-3-(1-萘基)丙腈；
86)(R，S)-3-[4-(3-氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基]-2-[(R，S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；
87)(S)-3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；
88)(2S)-3-[4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；
89)(2S)-3-{4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；
90)(RR/SS)-3-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-3-萘-1-基-2-(4-氧基-4-邻甲苯基-哌嗪-1-羰基)-丙腈；
91)(RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-({4-[3-(三氟甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)丙腈；
92)(R，S)-3-[4-(2，3-二氟苯基)哌嗪-1-基]-2-[(R，S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；
93)(R，S)-3-[4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基]-2-[(R，S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；
94)(RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-[(4-吡啶-3-基哌嗪-1-基)羰基]丙腈；
95)(RR，SS)-3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；
96)(RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-2-{[4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-3-(1-萘基)丙腈；
97)(RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-(吡咯烷-1-基羰基)丙腈；
98)(RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-2-(吗啉-4-基羰基)-3-(1-萘基)丙腈；
99)(RR，SS)-3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；
100)(RR，SS)-3-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；
101)(RR，SS)-2-氰基-N，N-二乙基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰胺；
102)(RR，SS)-2-氰基-N-[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰胺；
103)(RR，SS)-3-氮杂环丁烷-1-基-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；
104)(RR，SS)-2-氰基-N，N-二异丙基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰胺；
105)(RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-[(3，3，5-三甲基氮杂环庚烷-1-基)羰基]丙腈；
106)(RR，SS)-3-(2，3-二氢-H-吲哚-1-基)-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；
107)(RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-(硫代吗啉-4-基羰基)丙腈；
108)(RR，SS)-3-氮杂环庚烷-1-基-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；
109)(RR，SS)-2-氰基-N-环己基-3-(2-甲氧基苯基)-N，2-二甲基-3-(1-萘基)丙酰胺；
110)(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-N，2-二甲基-3-(1-萘基)丙酰胺；
111)(RR，SS)-3-(4-苄基哌嗪-1-基)-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；
112)(RR，SS)-3-(3，4-二氢异喹啉-2(H)-基)-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；
113)(RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-2-{[4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-3-(1-萘基)丙腈；
114)(RR，SS)-N，N-二苄基-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰胺；
115)(RR，SS)-3-氮杂环辛烷-1-基(azocan-1-yl)-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；
116)4-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰基]哌嗪-1-甲酸4-氯苯酯；
117)4-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰基]哌嗪-1-甲酸2-硝基苯基酯；
118)4-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰基]哌嗪-1-甲酸4-(甲氧基羰基)苯基酯；
119)4-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰基]哌嗪-1-甲酸4-甲基苯基酯；
120)4-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰基]-N-(2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺；
121)4-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰基]-N-[2-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺；
122)4-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰基]-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺；
123)4-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰基]-N-(4-乙氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺；
124)N-(2-溴苯基)-4-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
125)4-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰基]-N-(4-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺；
126)4-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰基]哌嗪-1-甲酸4-氟苯基酯；
127)4-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰基]哌嗪-1-甲酸苯酯；
128)(RR，SS)-3-[4-(4-溴苯甲酰基)哌嗪-1-基]-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；
129)N-(4-氯苯基)-4-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
130)(2E)-2-氰基-3-(喹啉-3-基)丙-2-烯酸甲酯。
本发明还提供制备本文定义的结构式I化合物的方法，该方法优选包括步骤(a)、(b)、(c)、(d)或(e)、或(f)或(g)：
(a)使以下结构式化合物
Figure A20048001840200371
(其中R6的定义同上，只是不为氢，且Ar为以下结构式(A)、(B)或(C)的基团：
Figure A20048001840200372
或
Figure A20048001840200373
其中R1、R2和R1a为上文定义)与结构式Ar1MX的化合物反应(其中M为金属例如Mg，X为卤素例如Cl或Br，且Ar1为结构式(A)或(B)的基团，前提条件是Ar和Ar1不都为结构式(A)或(B))，获得结构式I化合物(其中R4为OR6，R6的定义同上，只是不为氢，且R3为氢)；
(b)使以下结构式化合物：
(其中R6、Ar1和Ar的定义同上，前提条件是R6不为氢)与结构式R3L的烷化剂进行烷化反应(其中L为离去基团，R3为权利要求1的定义，只是不为氢)，获得权利要求1定义的相应的结构式I化合物；
(c)水解以下结构式的酯，
Figure A20048001840200382
(其中Ar、Ar1、R3和R6的定义同上，前提条件是R6不为氢)，获得相应的结构式I化合物(其中R4为OR6而R6为氢)；
(d)使以下结构式的活化酸化合物：
(其中Ar、Ar1和R3的定义同上)，与以下结构式的胺反应：HNR5R6、
或者
(e)使以下结构式化合物，
Figure A20048001840200392
(其中R6的定义同上，只是不为氢)，在强碱存在下与以下结构式的卤化物反应，
                       Ar1ArCHX
(其中Ar和Ar1的定义同前且X为卤素)，获得相应的结构式I化合物(其中R3为氢)，
或者
(f)转化上文定义的具有反应取代基或位点的结构式I化合物，获得不同的结构式I化合物；
或者
(g)转化结构式I化合物为其药物学上可接受的盐。
本发明化合物可用市售起始原料、文献已知的化合物或很容易制备的中间体通过标准合成法或本领域技术人员已知的方法制备。从相关科技文献或本领域标准教科书可以很容易地获得制备有机分子以及官能团的转化和处理的标准合成方法和步骤。尽管不限于任何一种或多种资料来源，但常用典型文本例如Smith，M.B.；March，J.March′s Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，andStructure，5th ed.；John Wiley & Sons：New York，2001；Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis，3rd ed.；JohnWiley & Sons：New York，1999和本领域技术人员已知的、公认的有机合成参考教科书。下列合成流程举例说明(但不限制)制备结构式I化合物的通用方法。
本发明使用的化合物可通过流程1所述的方法制备。
Figure A20048001840200411
                       流程1
缩合丙二酸衍生物与任选取代的芳族或杂芳族醛或酮，该反应在存在催化剂下进行，获得中间体(1)。该反应为本领域技术人员已知的Knoevenagel反应。所述催化剂可为胺和羧酸衍化的铵盐(G.Jones，Organic Reactions(1967)15，204；Y.Sumida，Polymer Journal(1981)，13，521)，Lewis酸例如含四氯化钛的吡啶(W.Lehnert，Tetrahedron Lett.(1970)，54，4723)或固定于树脂上的胺(J.Simpson，Tetrahedron Lett.，(1999)，40，7031)。Michael加成芳基Grignard或Gilman试剂(N.Laitif，Egypt J.Chem(1974)，17，879；C.Cativieia，Tetrahedron，(1994)50，9837)，获得2-氰基丙酸酯(2)。将(2)的阴离子与烷基卤或磺酸酯烷化(AA Fadda，Ind.J.Chem(1990)，29B，171)，获得酯(3)。然后在酸性或碱性条件下水解酯，获得酸(4)。用本领域技术人员熟悉的试剂活化酸，所述试剂例如亚硫酰氯或草酰氯、氰尿酰氯、新戊酰氯、二苯氧基磷酰叠氮、氰基磷酸二乙酯、偶氮二羧酸二乙酯/三苯基膦、二环己基碳二亚胺、羟基苯并三唑(hydroxbenzotriazole)，然后与胺反应，获得酰胺。
当其中所述胺为哌嗪时，任选取代的芳基或任选取代的杂芳基可连接于哌嗪环，用Pd或Ni催化剂，有或没有配基，在溶剂中的碱例如叔丁醇钠，以及使用芳基氯磺酸酯、芳基溴磺酸酯、芳基碘磺酸酯或芳基硅氧烷(D.Baranano，Current Org.Chem.(1997)1，287；B.H.Yang，J.Organomet.Chem.(1999)，376，125；E.Brenner，Tetrahedron(1999)55，12829)。或者可以使用Cu催化剂、碱和芳基氯磺酸酯、芳基溴磺酸酯、芳基碘磺酸酯、芳基硼酸或芳基硅氧烷(P.Y.S.Lam，J.Am Chem.Soc(2000)122，7600；D.J.Cundy，TetrahedronLetters(1998)39，7979)。取代的哌嗪的N-氧化物可用本领域技术人员已知的试剂(例如3-氯过苯甲酸、三氟过乙酸)氧化碱性氮制备。
酰胺还可用酯(3)通过修改Bodroux反应直接制备，其中所述酯通过与胺的镁盐反应直接转化为酰胺(Dolling，Ulf H.；EP-A-599376)，如流程2所示，
Figure A20048001840200421
                           流程2
另一种制备取代的哌嗪酰胺的方法涉及金属催化性偶合合成哌嗪酰胺，用Pd或Ni催化剂，有或没有配基，在溶剂中的碱例如叔丁醇钠，以及使用芳基氯磺酸酯、芳基溴磺酸酯、芳基碘磺酸酯或芳基硅氧烷(D.Baranano，Current Org.Chem.(1997)1，287；B.H.Yang，J.Organomet.Chem(1999)，376，125；E.Brenner，Tetrahedron(1999)55，12829)。或者可以使用Cu催化剂、碱和芳基氯磺酸酯、芳基溴磺酸酯、芳基碘磺酸酯、芳基硼酸或芳基硅氧烷(P.Y.S.Lam，J.Am Chem.Soc.(2000)122，7600；D.J.Cundy，Tetrahedron Letters(1998)39，7979)。
当与酸的缩合反应使用胺时，4为酰化哌嗪，如果所述哌嗪不能商购，可使用酰基氯、氯甲酸酯或异氰酸酯，在碱存在下，用本领域技术人员已知的方法通过单酰化过量的哌嗪制备。或者，哌嗪酰胺可如下制备：酸4与过量的哌嗪缩合，获得单酰基哌嗪。然后与活化的(任选取代的)(杂)芳基酸衍生物、异氰酸酯、异硫氰酸酯或(任选取代的)(杂)芳基氯甲酸酯反应，该反应在本领域技术人员熟悉的条件下进行，获得二取代的酰胺。这种方法见流程3所述。
                        流程3
Figure A20048001840200431
                   Z＝O，S
                   W＝O(任选取代的)(杂)芳基、NH(任选取代
                   的)(杂)芳基、(任选取代的)(杂)芳基
3-(1-萘基)-3-苯基-2-氰基丙酸酯(中间体2)的替代合成法包括合成萘基芳基甲基卤并用于接下来的烷化氰乙酸衍生物的反应。这种方法参见L.Voegtli(Helv.Chim Acta.38(1955)46，如流程4所示。
                        流程4
                M＝MgX.Li，K，Na，Zn
       X＝Cl，Br，I，OSO2Me，OSO2Ar，OSO2CF3
通过本领域技术人员熟知的方法，可将醇转化为本领域技术人员熟知的离去基团(例如Ph3P/CCl4、Ph3P/CBr4、甲基三苯氧基磷鎓碘化物、TsCl/Pyr、MsCl/TEA、Ac2O/Pyr)。
结构式I化合物的大体上纯的对映异构体可如下拆分获得：形成权利要求1化合物或其药物学上可接受的盐的麻黄碱、辛可尼丁或奎尼丁盐；然后用溶剂萃取所述麻黄碱、辛可尼丁或奎尼丁盐。本文使用的“大体上纯的对映异构体”是指基于所有对映异构体化合物的总重量而言，一种对映异构体与其它对映异构体以至少约90％(重量)的比例的混合物，优选所述比例至少约95％(重量)，且更优选约99％(重量)。
本发明化合物可用于治疗炎性疾病，因此可特别用于治疗人或其它哺乳动物的下列疾病：动脉粥样硬化、心肌梗塞、充血性心力衰竭、关节炎、炎症性肠病、II型糖尿病、骨关节炎、哮喘和任何其它自身免疫性疾病，所述治疗包括给予人或其它哺乳动物抗炎有效量的本发明化合物。
下列标准药理测试方法评价了本发明代表性化合物，该测试证实了本发明化合物的抗炎活性。使用的测试步骤和获得的结果简述如下。
测试步骤：
细胞
将T-175培养瓶中的100％融合的HAECT-1细胞(永生化人主动脉内皮细胞)用8mL HBSS(HEPES缓冲盐水溶液)洗涤，然后用6mL1∶10稀释的Ad5-wt-hERα病毒(腺病毒转染载体，其介导CMV启动子驱动的人ERα表达)在不含酚红的内皮细胞基础培养基(Clonetics，San Diego CA，Catalog#CC-3129)(包含0.25％牛血清蛋白(EBM-BSA))中感染4小时。4小时后，细胞经EBM-BSA洗涤，然后在同一培养基中温育过夜。在温育过夜后，细胞经EBM-BSA洗涤，然后用6mL1∶10稀释的Ad5-3×(NFκB).Luc病毒(腺病毒萤光素酶表达载体，通过胸苷激酶启动子5′的3个重复单元的MHC NFκb位点驱动)在EBM-BSA中感染2小时。2小时后，洗涤细胞，于34℃温育1小时。然后洗涤细胞，用胰蛋白酶消化细胞，计数后以4×106细胞/mL浓度重悬浮于95％FBS/5％二甲亚砜，按1或5mL等分试样在冷冻瓶中冷冻并于-150℃贮藏。同上处理未经Ad5-wt-hERα病毒感染的对照(无ER感染)细胞。
通过下述测试步骤评价选自实施例1-130化合物的代表性化合物。
IL-6和肌酸激酶(CK)测试步骤
解冻ERα感染的HAECT-1细胞或对照细胞，用微温EBM-BSA稀释42×，以0.1mL/孔接种于96孔板，然后于34℃温育4小时。将受试化合物加入细胞，受试化合物为2倍母液的EBM-BSA(包含2ng/mL IL-1β(R & D Systems))，然后将96孔板放回培养箱(34℃)。15-20小时后，将100μL等分介质移除细胞，用BioSource人IL-6 ELISA Kit测定IL-6的含量。然后用300μL Dulbecco′s磷酸盐缓冲液洗涤细胞，用50μL细胞培养溶解试剂(Promega)裂解。通过Wallac VictorLuminometer(Gaithersburg，MD)用10μL裂解产物与100μL PromegaLuciferase Assay试剂的混合物测定萤光素酶。将100μL CK检测试剂(Sigma，cat.No 47-10)加入剩余细胞裂解物部分后，测定肌酸激酶的A340增加率。
数据分析
计算IC50和EC50时，平均值IL-6、萤光素酶或CK值对应于化合物浓度的log10拟合为4种参数逻辑方程。用迭代法根据曲线图评价IC50/EC50值、“Hill斜率”、上限和下限。
小鼠
将切除卵巢的C57BL/6小鼠(16-20g)(Taconic)分为8只/组。复原5-7天后，对小鼠常规喂食或致动脉粥样化喂食(15.75％脂肪、1.25％胆甾烯醇和0.5％氯酸钠)(Purina饲料#21539)。通过管饲法每日给予含EE或受试化合物的甲基纤维素/吐温媒介物(每鼠0.1ml)5周。于实验时间结束时，收集鼠肝并记录子宫湿重。
RNA分析
用Trizol试剂(BRL)制备肝总RNA。通过实时逆转录酶聚合酶链反应(RT-PCR)，用ABI PRISM 7700序列检测系统按照厂商提供的方案(Applied Biosystems)检验雌激素和化合物对NF-κB靶基因的调控。用序列检验器v1.7软件(Applied Biosystems)分析数据，并用AppliedBiosystems引物组对GAPDH归一化。
下表总结了用本发明代表性化合物进行上述标准药理测试步骤获得的结果。
                        表1：
受试化合物对Ad5-wt-ERα感染的HAECT-1细胞的ER/NF-κB、IL-6和CK表达的效果
  实施例      ER/NFκB      白介素-6       肌酸激酶
#   IC50(nM)   效果(％)*   IC50(nM)   效果(％)   EC50(nM)   效果(％)
  67   4310115392222   909210086100   35   45   22217384   415841
*效果值为相对于使用E2观测到的最大抑制(ER/NF-κB或IL-6测试步骤)或刺激(CK测试步骤)值的百分率。
E2抑制Ad5-wt-ER感染的HAECT-1细胞的NF-κB和IL-6表达的IC50值约为1nM，而且在相同细胞中诱导肌酸激酶的表达具有类似作用水平(5.8nM)(表1)。而本发明化合物能够有效抑制Ad5-wt-ER感染的HAECT-1细胞的NF-κB和IL-6表达，但不以ER依赖方式诱导CK表达(表1)。本发明化合物抑制NF-κB和IL-6表达但不诱导CK活性(如表1代表性化合物所示)的能力表明在缺乏典型雌激素活性时的抗炎活性。
下述测试步骤评价了选自实施例131-230的代表性化合物。
测试步骤：
细胞
将T-175培养瓶中的100％融合的HAECT-1细胞(永生化人主动脉内皮细胞)用8mL HBSS(HEPES缓冲盐水溶液)洗涤，然后用6mL1∶10稀释的Ad5-wt-hERα病毒(腺病毒转染载体，其介导CMV启动子驱动的人ERα表达)在不含酚红的内皮细胞基出培养基(Clonetics，San Diego CA，Catalog#CC-3129，包含0.25％牛血清蛋白(EDM-BSA))中感染4小时。4小时后，细胞经EDM-BSA洗涤，然后在同一培养基中温育过夜。在温育过夜后，细胞经EDM-BSA洗涤，然后用6mL1∶10稀释的Ad5-3×(NFκB).Luc病毒(腺病毒萤光素酶表达载体，通过胸苷激酶启动子5′的3个重复单元的MHC NFκb位点驱动)在EDM-BSA中感染2小时。2小时后，洗涤细胞，于34℃温育1小时。然后洗涤细胞，使细胞受胰蛋白酶作用，计数后以4×108细胞/ml浓度重悬浮于95％FBS/5％二甲亚砜，按1或5mL等分试样在冷冻瓶中冷冻并于-150℃贮藏。同上处理未经Ad5-wt-hERα病毒感染的对照(无ER感染)细胞。
IL-6和肌酸激酶测试
解冻ERα感染的HAECT-1细胞或对照细胞，用微温EBM-BSA稀释42×，以0.1ml/孔接种于96孔板，然后于34℃温育4小时。将受试化合物加入细胞(2×母液/EBM-BSA，包含2ng/ml IL-1β Ad6-IL-6(1250bp).Luc病毒))，然后将板放回培养箱(34℃)。15-10小时后，用50μl Promega细胞培养基溶胞试剂将细胞溶解(室温、震荡器震荡约5分钟)。溶胞后，将15μl溶胞产物移入萤光素酶测定的照度计板。用Perkin Elmer Victor2 1420多标记计数器评价萤光素酶活性。将100μL CK检测试剂(Sigma catlog no.47-10)加入剩余的细胞溶胞产物后，测定肌酸激酶的A340增加率。
数据分析
计算IC50和EC50时，平均值IL-6、萤光素酶或CK值对化合物浓度的log10拟合4种参数逻辑方程。根据曲线图用迭代法评价IC50/EC50值、“Hill斜率”、上限和下限。
                    内皮细胞ER/IL-6测定
  IL6luc   IL6luc   CK   CK
  实施例   IC50(nM)   ％效果(％)   EC50(nM)   ％效果(％)
  131132133134135136137138139140   1512220661265633315113324   11992818511914216313198125   21229834   485749
                     内皮细胞ER/IL-6测定
  IL6luc   IL6luc   CK   CK
  实施例   IC50(nM)   ％效果(％)   EC50(nM)   ％效果(％)
  141142143144145146147148149150150151152152153154155156157158159162163165166167168169170171   3.2693979.15.51225718645.51914962312234.52735462.95353122937331577337   12310391103102135102141130150871057311012195126-3221777268978954   20741913.585655   39382930141533-10023-4-12-22-13-16-8
                  内皮细胞ER/IL-6测定
  IL6luc   IL6luc   CK   CK
  实施例   IC50(nM)   ％效果(％)   EC50(nM)   ％效果(％)
  172173174175176177178179180181182183184185186187188189190191192193194195196197198199200201   11472181541311529415120038945361445288246121633481135864413271070391571093   149124497191137128119104741968811660134107103176150741424616245 48150415320   -13-1334-32-100-62631148396113
                        内皮细胞ER/IL-6测定
  IL6luc   IL6luc   CK   CK
  实施例   IC50(nM)   ％效果(％)   EC50(nM)   ％效果(％)
  202202203203204204205206207208209210211212213214215216217218219220221221221222222223224225 9.931173343454002138716268595.627620310314053441709262304388321598 43282358836350116132781131031365112101741282451741591701547783 31113864315388233318   9-26-34-35-162222612-21-37-12612332724-14-12
                        内皮细胞ER/IL-6测定
  IL6luc   IL6luc   CK   CK
  实施例   IC50(nM)   ％效果(％)   EC50(nM)   ％效果(％)
  226160161164   220125579832   1158212248   138   18-105
基于标准药理测试步骤获得的结果，本发明化合物为本文所述的选择性抗炎化合物，可用于治疗和预防慢性炎症性疾病而没有典型雌激素刺激子宫和乳腺细胞增生的作用。
因此，本发明化合物可用于治疗或抑制骨质疏松症并且用于抑制骨矿质脱失，骨矿质脱失源于个体新骨组织形成和老骨组织吸收失调，导致骨净损失。这样的骨损耗发生于某些个体，尤其是绝经后妇女、进行了两侧卵巢切除术的妇女、正在接受或长期接受皮质类固醇治疗的人、性腺发育不全的人和患有库兴氏综合征的人。也可将这些化合物用于特别需要骨形成(包括牙齿和口腔骨)的下列个体：骨折、骨结构不健全以及正在接受骨相关的外科手术和/或进行假体植入术的人。除上述病症外，这些化合物还可用于治疗或抑制骨关节炎、低钙血症、高钙血症、佩吉特氏病、骨软化、骨质缺乏、多发性骨髓瘤和对骨组织具有不利作用的其它癌症。
本发明化合物还对脑有效，因此可用于抑制或治疗阿耳茨海默氏病、认知衰退、性欲减退、老年性痴呆、神经变性病、抑郁症、焦虑症、失眠、精神分裂症和不育症。本发明化合物还可用于治疗或抑制良性或恶性异常组织生长，包括：肾小球硬化症、前列腺肥大、子宫平滑肌瘤、乳腺癌、硬皮病、纤维瘤病、子宫内膜异位(endometriosis)、子宫内膜癌、多囊卵巢综合征、子宫内膜息肉、良性乳腺病、子宫内膜异位(adenomyosis)、卵巢癌、黑素瘤、前列腺癌、结肠癌、CNS癌症，例如神经胶质瘤或星形母细胞瘤(astioblastomia)。
本发明化合物为心脏保护剂和抗氧化剂，可用于降低胆固醇、甘油三酯、脂蛋白(a)(Lp(a))和低密度脂蛋白(LDL)水平；抑制或治疗血胆甾醇过多、高脂血、心血管病、动脉粥样硬化、外周血管疾病、再狭窄和血管痉挛，并且可抑制因细胞事件导致免疫介导性血管损害引起的血管壁损害。
本发明化合物还可用于治疗炎症或自身免疫性疾病相关的病症，包括炎症性肠病(克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、未确定型结肠炎)、关节炎(类风湿性关节炎、脊椎关节病、骨关节炎)、胸膜炎、局部缺血/再灌注损伤(例如中风、移植排斥、心肌梗塞等)、哮喘、巨细胞动脉炎、前列腺炎、眼色素层炎、牛皮癣、多发性硬化、系统性红斑狼疮和脓毒病。
本发明化合物还用于治疗或抑制眼病，包括白内障、眼色素层炎和黄斑变性，以及用于治疗皮肤病，例如皮肤老化、秃头症和痤疮。
本发明化合物还可用于治疗或抑制代谢性疾病，例如脂代谢紊乱、食欲紊乱(例如神经性厌食症和过食症)或II型糖尿病。
本发明化合物还可用于治疗或抑制出血性疾病，例如遗传性出血性毛细血管扩张、机能障碍性子宫出血，并且可抗出血性休克。
本发明化合物可有效用于利益性无月经的疾病，例如白血病、子宫内膜切除、慢性肾病或肝病或者凝血性疾病或紊乱。
应当知道，本发明活性化合物的有效剂量可根据以下因素变化：使用的具体化合物、给予模式、所治疗病症的病情及其严重程度，以及所治疗个体的各种身体因素。设计本发明化合物每日口服剂量为约0.05mg/kg-30mg/kg(体重)，优选每日剂量以2-6次给药或以持续释放形式给药。对于大多数大型哺乳动物，每日总剂量约3.5mg-2100mg，优选约3.5-5mg。对于体重70kg的成年人，每日总剂量通常为约3.5mg-2100mg，并且可以调节剂量以达到最佳治疗效果。
本发明化合物可配制为纯化合物给予或者与药用载体配制给予，根据化合物的溶解度和化学性质、选取的给药途径和标准药理学实践决定化合物与载体的比例。药用载体可为固体或液体。
固体载体可包括一种或多种物质，它们也可用作调味剂、甜味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、充填剂、助流剂、压缩助剂、粘合剂或药片崩解剂；其还可为包囊材料。散剂的载体为微细固体，其可与微细有效成分混合。
固体剂量单位形式或组合物例如片剂、锭剂、丸剂、胶囊剂、散剂等，可包含固体载体粘合剂例如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂例如磷酸二钙；崩解剂例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸；润滑剂例如硬脂酸镁；以及甜味剂例如蔗糖、乳糖或糖精。当剂量单位形式为胶囊剂时，除包含上述类型的物质外，它还可以包含液体载体例如脂肪油。各种其它物质可作为包衣剂或者修饰剂量单位的外观。例如，片剂可用虫胶、糖或二者的混合物包衣。
液体载体可用于制备液体剂型，例如溶液剂、混悬剂、分散剂、乳剂、糖浆剂、酏剂和增压组合物。有效成分可溶于或悬浮于药物学上可接受的液体载体，例如水、有机溶剂、二者的混合物或药物学上可接受的油类或脂类。液体载体可包含其它合适的药用添加剂，例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。适于口服和肠胃外给药的液体载体的实例包括水(部分情况下包含上述添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)；醇，包括一元醇(例如乙醇)和多元醇(例如乙二醇)以及它们的衍生物；卵磷脂(lethicins)以及油类例如分馏的椰子油和花生油。肠胃外给药时，所述液体载体还可为油性酯，例如油酸乙酯和豆蔻酸异丙酯。无菌液体载体用于肠胃外给予的无菌液体形式组合物。用于增压组合物的液体载体可为卤代烃或其它药物学上可接受的推进剂。
液体药用组合物例如糖浆剂或酏剂可包含一种或多种液体载体和活性物质，还可包含甜味剂例如蔗糖、防腐剂例如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、药物学上可接受的着色剂或调味剂例如樱桃或桔子香精。
无菌溶液剂或混悬剂的液体药用组合物可用于眼内或肠胃外给药，例如肌内、腹膜内或皮下注射。无菌溶液剂还可静脉内给药。适于注射用的药用形式包括无菌水溶液剂或分散剂以及用于临时制备无菌注射溶液剂或分散剂的无菌粉剂。在所有制剂中，制剂形式必须是无菌的，并且必须为易于注射的液体形式。其在制造和贮藏条件下必须稳定并且必须抗微生物(例如细菌和真菌)污染。载体可为包含液体载体的溶剂或分散介质，所述液体载体例如水、乙醇、多元醇(例如丙三醇、丙二醇和液体聚乙二醇)、它们的合适混合物以及植物油。液体载体可为与表面活性剂例如羟丙基纤维素的合适混合物。
本发明化合物还可以常规栓剂形式通过直肠或阴道给药。鼻内或支气管吸入或吹入给药时，本发明化合物可配制为水性或部分水性的溶液剂，然后可以气雾剂形式使用。本发明化合物可局部给药，或者还可通过包含活性化合物和载体的皮肤贴透皮给药，所述载体对活性化合物为惰性、对皮肤无毒并且可使药物经由皮肤系统性吸收到血液。所述载体可采用多种形式，例如霜剂和软膏剂、糊剂、凝胶和封闭装置。霜剂和软膏剂可为水包油或油包水的粘性液体或者半固体乳剂。还可为合适的糊剂，其由分散于石油或亲水性石油包含有效成分的吸收性粉末构成。各种封闭装置可用于释放有效成分到血液中，例如半透膜覆盖的贮器，其中包含有效成分和载体(或者没有载体)，或者包含有效成分的基质。其它封闭装置为文献已知的装置。
下面介绍本发明代表性化合物的制备方法。通过分析性反相色谱分析以254nM UV检测，测得所述均质化合物为98％或更高的单峰值(对映异构体例外)。以摄氏度记录熔点(未校正)。红外线数据记录为最大吸收时波数(Vmax)，倒数厘米(cm-1)。质谱数据记录为质荷比(m/z)；而高分辨质谱数据为计算值和实测值[M+H]+，中性结构记录为M。核磁共振数据记录为δ，以四甲基硅烷内标的低磁场表示为百万分之几(ppm)；以及溶剂、原子核和磁场强度参数。自旋-自旋同核偶合常数记录为J值(赫兹)；峰的多重性记录为：s，单峰；d，双峰；t，三峰；q，四重峰；五重峰；或br，宽峰。下划线(italicized)元素或基团引起化学位移。13C NMR化学位移值通过合理对比实施例1步骤a的全部化学位移值测定而产生。以下给出的产率起介绍性作用并可根据实验条件或各个工艺方法而变化。
实施例1，部分1
(E)-2-氰基-3-(2，6-二甲氧基苯基)丙-2-烯酸乙酯
将氰基乙酸乙酯(817mg，7.22mol)、2，6-(二甲氧基)苯甲醛(1g，6.0mmol)、哌啶鎓乙酸盐(0.430mg，3.0mmol)的甲苯(25mL)溶液用Dean Stark收集器回流4小时。冷却反应物，经乙酸异丙酯(25mL)稀释，用1N HCl、饱和碳酸氢盐溶液和盐水洗涤。将样品蒸发至固体。用乙醇重结晶，获得白色晶状标题化合物。
mp 99-101℃；
1H NMR(DMSO-D6)：δ0.79(t，J＝7.08Hz，3H)，3.84(s，6H)，4.29(q，J＝7.08Hz，2H)，6.77(d，J＝8.55Hz，2H)，7.50(t，J＝8.55Hz，1H)，8.28(s，1H)
MS(APCI)m/z[M+H]+(262)；
C14H15NO4的分析计算值：C：64.36H：5.79 N：5.36。实测值：C：64.13 H：5.71 N：5.31。
实施例1部分2
2-氰基-3-(2，6-二甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯
将(E)-2-氰基-3-(2，6-二甲氧基苯基)丙-2-烯酸乙酯(522mg，2mmol)溶于20mL干燥四氢呋喃(THF)，氩气氛下于室温搅拌并滴加入0.25M1-萘基溴化镁(9.6mL，2.4mmol)。搅拌反应物2小时，用1N HCl猝灭，溶于乙酸乙酯，经NaHCO3、盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤后蒸发。粗制反应混合物经乙酸乙酯/己烷重结晶，获得390mg标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.79(t，J＝7.08Hz，1H)，0.90(t，J＝7.08Hz，1H)，3.79(d，J＝10.49Hz，4H)，3.92(m，1H)，5.18(d，J＝11.23Hz，1H)，5.26(d，J＝11.23Hz，1H)，5.84(d，J＝11.47Hz，1H)，5.94(d，J＝11.23Hz，1H)，6.60(d，J＝8.54Hz，1H)，6.67(d，J＝8.30Hz，1H)，7.17(t，J＝8.30Hz，1H)，7.22(t，J＝8.42Hz，1H)，7.49(m，2H)，7.72(d，J＝6.59Hz，1H)，7.80(dd，J＝17.33，8.30Hz，1H)，7.89(m，1H)，8.30(d，J＝8.79Hz，1H)
MS(APCI)m/z 390([M+H]+)；
MS(APCI)m/z 407([M+NH4]+)；
C24H23NO4的分析计算值：C：74.02 H：5.95 N：3.60。实测值：C：73.73 H：5.78 N：3.57。
实施例2
2-氰基-3-(2，6-二氯苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯
将(E)-2-氰基-3-(2，6-二氯苯基)丙-2-烯酸乙酯(540mg，2mmol)溶于20mL干燥THF，在氩气氛下于室温搅拌并滴加入0.25M 1-萘基溴化镁(9.6mL，2.4mmol)。搅拌反应物2小时，用1N HCl猝灭，溶于乙酸乙酯，经NaHCO3、盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤后蒸发。粗制反应混合物经硅胶提纯(20％乙酸乙酯/己烷)，获得450mg微黄色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.97(t，J＝7.08Hz，1H)，1.07(t，J＝7.08Hz，1H)，4.04(m，1H)，4.16(dd，J＝7.08，4.15Hz，1H)，5.41(d，J＝9.27Hz，1H)，5.58(d，J＝11.23Hz，1H)，6.01(d，J＝9.03Hz，1H)，6.10(d，J＝11.47Hz，1H)，7.36(m，1H)，7.47(m，2H)，7.53(d，J＝7.81Hz，1H)，7.59(t，J＝7.81Hz，1H)，7.66(d，J＝8.30Hz，1H)，7.74(d，J＝7.57Hz，1H)，7.81(m，1H)，7.90(d，J＝8.05Hz，1H)，7.95(m，1H)
MS(APCI)m/z 398([M+H]+)；
MS(APCI)m/z 415([M+NH4]+)；
C22H17Cl2NO2的分析计算值：C：66.34H：4.30 N：3.52。实测值：C：66.18 H：4.35 N：3.48。
实施例3
2-氰基-3-[4-(二甲基氨基)苯基]-3-(1-萘基)丙酸乙酯
将(E)-2-氰基-3-[4-(二甲基氨基)苯基]丙-2-烯酸乙酯(489mg，2mmol)溶于20mL干燥THF，在氩气氛下于室温搅拌，同时滴加入0.25M 1-萘基溴化镁(9.6mL，2.4mmol)。搅拌反应物2小时，用1N HCl猝灭，溶于乙酸乙酯，经NaHCO3、盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤后蒸发。粗制反应混合物经硅胶提纯(20％乙酸乙酯/己烷)，获得125mg微黄色油状标题化合物，其经高度真空后成为硬质泡沫状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.92(dt，J＝12.93，7.08Hz，3H)，2.79(s，3H)，2.82(s，3H)，4.01(m，1H)，5.19(d，J＝9.76Hz，0.5H)，5.26(d，J＝9.27Hz，0.5H)，5.38(m，1H)，6.58(d，J＝8.79Hz，1H)，6.62(d，J＝8.79Hz，1H)，7.15(d，J＝8.79Hz，1H)，7.29(m，1.33H)，7.49(m，3H)，7.58(d，J＝7.32Hz，0.5H)，7.69(d，J＝7.08Hz，0.5H)，7.88(m，3H)，8.12(m，0.66H)，8.23(d，J＝8.30Hz，0.5H)
MS(APCI)m/z 373([M+H]+)；
C24H24N2O2的分析计算值：C：77.39 H：6.49 N：7.52。实测值：C：77.31 H：5.90 N：6.90。
实施例4
2-氰基-3-(1-萘基)-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯
将2-(三氟甲基)苯基溴化镁(550mg，2mmol)溶于10mL干燥THF和镁(59mg，2mmol)过夜。向该溶液加入含(E)-2-氰基-3-(1-萘基)丙-2-烯酸乙酯(502mg，2mmol)的THF(10mL)。搅拌反应混合物过夜。搅拌反应物2小时，用1N HCl猝灭，溶于乙酸乙酯，经NaHCO3、盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤后蒸发。粗制反应混合物经硅胶提纯(20％乙酸乙酯/己烷)，获得692mg黄色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.76(t，J＝7.08Hz，1H)，0.92(t，J＝7.08Hz，1H)，3.87(m，1H)，4.02(q，J＝7.08Hz，0.5H)，4.07(q，J＝7.08Hz，0.5H)，5.23(d，J＝7.32Hz，0.5H)，5.36(d，J＝8.30Hz，0.5H)，5.87(d，J＝7.32Hz，0.5H)，5.94(d，J＝8.30Hz，0.5H)，7.27(d，J＝6.59Hz，0.5H)，7.59(m，5H)，7.80(m，1.5H)，7.94(m，3H)，8.13(d，J＝8.79Hz，0.5H)，8.18(d，J＝7.81Hz，0.5H)
MS(APCI)m/z 398([M+H]+)；
C23H18F3NO2的分析计算值：C：69.52 H：4.57 N：3.52。实测值：C：68.50 H：4.09 N：3.22。
实施例5
2-氰基-3-(2-异丙基苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯
将2-(异丙基)苯基溴化镁(502mg，2mmol)溶于10mL干燥THF和镁(59mg，2mmol)过夜。向该溶液加入含(E)-2-氰基-3-(1-萘基)丙-2-烯酸乙酯(502mg，2mmol)的THF(10mL)。搅拌反应混合物过夜。搅拌反应物2小时，用1N HCl猝灭，溶于乙酸乙酯，经NaHCO3、盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤后蒸发。粗制反应混合物经硅胶提纯(20％乙酸乙酯/己烷)，获得302mg黄色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.66(d，J＝6.59Hz，1.66H)，0.83(t，J＝7.08Hz，1.66H)，0.93(t，J＝7.08Hz，0.33H)，1.00(d，J＝6.59Hz，0.33H)，1.20(d，J＝6.83Hz，2.33H)，1.26(d，J＝6.83Hz，0.66H)，1.34(t，J＝7.20Hz，0.66H)，2.94(dt，J＝13.54，6.89Hz，0.66H)，3.93(qd，J＝7.12，1.59Hz，1.33H)，4.05(q，J＝7.08Hz，0.66H)，4.37(q，J＝7.08Hz，0.33H)，5.14(d，J＝7.81Hz，0.33H)，5.23(d，J＝8.05Hz，0.66H)，5.82(t，J＝7.69Hz，1H)，7.11(t，J＝8.18Hz，0.33H)，7.29(m，4H)，7.44(t，J＝7.81Hz，0.66H)，7.55(m，2H)，7.69(m，2.33H)，7.87(t，J＝8.42Hz，1H)，7.95(d，J＝8.30Hz，0.33H)，7.99(d，J＝7.81Hz，1H)，8.07(d，J＝7.81Hz，0.66H)，8.14(d，J＝7.32Hz，0.33H)，8.20(m，1H)
MS(APCI)m/z 370([M-H]-)；
C25H25NO2的分析计算值：C：80.83 H：6.78 N：3.77。实测值：C：79.13 H：6.07 N：3.94。
实施例6
2-氰基-3-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯
将2-氰基-3-(2，4-二甲氧基-苯基)-丙烯酸乙酯(522mg，2mmol)的THF(20mL)溶液于室温滴入1-萘基溴化镁(9.6mL，2.4mmol)进行处理。搅拌反应物3小时，用1N HCl猝灭后用乙酸乙酯(40mL)稀释。分离有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水依次洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩。经硅胶色谱法(20％乙酸乙酯/己烷)提纯，获得421mg乳白色固体标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.90(td，J＝7.08，1.71Hz，3H)，3.68(s，1.5H)，3.71(s，1.5H)，3.84(s，1.5H)，3.94(s，1.5H)，4.00(m，2H)，5.08(d，J＝8.30Hz，0.5H)，5.20(d，J＝9.27Hz，0.5H)，574(d，J＝8.54Hz，0.5H)，5.78(d，J＝9.27Hz，0.5H)，6.36(dd，J＝8.54，2.44Hz，0.5H)，6.45(dd，J＝8.66，2.32Hz，0.5H)，6.60(dd，J＝8.18，2.32Hz，1H)，6.80(d，J＝8.54Hz，0.5H)，7.20(d，J＝8.54Hz，0.5H)，7.51(m，3.5H)，7.64(d，J＝6.83Hz，0.5H)，7.88(m，3.5H)，8.06(d，J＝8.54Hz，0.5H)
MS(APCI)m/z 390([M+H]+)；
C24H23NO4的分析计算值：C：74.02 H：5.95 N：3.60。实测值：C：73.84 H：5.91 N：3.54。
实施例7
2-氰基-3-(2，5-二甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯
根据实施例6，用2-氰基-3-(2，5-二甲氧基-苯基)-丙烯酸乙酯作为起始原料制备标题化合物。获得309mg黄色粉末状标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.87(t，J＝7.20Hz，1.5H)，0.91(t，J＝7.20Hz，1.5H)，3.54(s，1.5H)，3.62(s，1.5H)，3.79(s，1.5H)，3.88(s，1.5H)，3.99(m，2H)，5.16(d，J＝8.79Hz，0.5H)，5.30(d，J＝9.52Hz，0.5H)，5.81(d，J＝8.79Hz，0.5H)，5.85(d，J＝9.76Hz，0.5H)，6.54(d，J＝2.93Hz，0.5H)，6.79(ddd，J＝8.79，5.13，3.17Hz，1H)，6.97(m，1.5H)，7.54(m，3H)，7.67(d，J＝6.83Hz，0.5H)，7.90(m，3H)，8.13(d，J＝8.30Hz，0.5H)
MS(APCI)m/z 390([M+H]+)；
C24H23NO4的分析计算值：C：74.02 H：5.95 N：3.60。实测值：C：73.79 H：6.09 N：3.85。
实施例8--部分1
(E)-2-氰基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-2-丙烯酸叔丁酯
将2-三氟甲基苯甲醛(13.19mL，100mmol)、氰基乙酸叔丁酯和哌嗪树脂(350mg)的混合物在甲苯中用Dan Stark收集器加热2小时。冷却反应物，经乙酸乙酯稀释后过滤。真空浓缩溶液，获得澄清的油状标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ1.52(s，9H)，7.78(t，J＝7.63Hz，1H)，7.88(t，J＝7.79Hz，1H)，7.92(d，J＝7.79Hz，1H)，8.05(d，J＝7.63Hz，1H)，8.46(d，J＝1.36Hz，1H)
MS(ESI)m/z 315([M+NH4]+)；
C15H14F3NO2的分析计算值：C：60.61 H：4.75 N：4.71。实测值：C：60.59 H：4.68 N：4.72。
实施例8--部分2
2-氰基-3-(1-萘基)-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙酸叔丁酯
根据实施例6，用部分A制备的(E)-2-氰基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-2-丙烯酸叔丁酯作为起始原料制备标题化合物。获得白色泡沫状标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ1.08(s，4.5H)，1.14(s，4.5H)，5.09(d，J＝7.63Hz，0.5H)，5.26(d，J＝7.94Hz，0.5H)，5.84(d，J＝7.79Hz，0.5H)，5.91(d，J＝7.94Hz，0.5H)，7.23(d，J＝7.33Hz，0.5H)，7.45(m，0.5H)，7.54(m，1.5H)，7.59(m，1.5H)，7.67(m，1H)，7.71(td，J＝7.71，1.22Hz，0.5H)，7.81(m，1.5H)，7.94(m，3H)，8.13(d，J＝8.55Hz，0.5H)，8.17(d，J＝7.94Hz，0.5H)
MS(ESI)m/z 443([M+NH4]+)；
C25H22F3NO2的分析计算值：C：70.58H：5.21 N：3.29。实测值：C：70.64 H：5.35 N：3.19。
实施例9部分1
(E)-2-氰基-3-(1-萘基)丙-2-烯酸叔丁酯
将1-萘甲醛(17.4mL，128.06mmol)、氰基乙酸叔丁酯(21.8mL，153.67mmol)、哌啶鎓乙酸盐(64mmol)、甲苯(250mL)和乙醇(20mL)在配备Dean-Stark装置的烧瓶中混合，回流除水4小时。冷却反应物，溶于乙酸异丙酯，用1N HCl洗涤2次，饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤1次，MgSO4干燥，过滤后蒸发。反应获得33g油状标题化合物。于室温长期放置(4个月)后油状物结晶(粗针晶)。
mp 51-53℃；
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.55(s，9H)，7.62(m，3H)，8.00(m，2H)，8.10(s，1H)，8.12(s，1H)，8.95(s，1H)
MS(APCI)m/z 280([M+H]+)；
C18H17NO2的分析计算值：C：77.40H：6.13N：5.01。实测值：C：76.30 H：5.95 N：4.81。
实施例9部分2
2-氰基-3，3-二(1-萘基)丙酸叔丁酯
将(E)-2-氰基-3-(1-萘基)丙-2-烯酸叔丁酯(559mg，2mmol)溶于15mL干燥THF，在氩气氛下于室温搅拌，同时滴加入0.25M 1-萘基溴化镁(9.6mL，2.4mmol)。搅拌反应物2小时，用1N HCl猝灭，溶于乙酸乙酯，经NaHCO3、盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤后蒸发。用乙醇结晶提纯粗制反应混合物，获得480mg晶状固体标题化合物。
mp 156-157℃；
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.06(s，9H)，5.26(d，J＝8.06Hz，1H)，6.27(d，J＝8.06Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.32，1.22Hz，1H)，7.40(m，2H)，7.47(m，1H)，7.61(m，2H)，7.71(ddd，J＝8.48，6.90，1.46Hz，1H)，7.90(m，5H)，8.00(dd，J＝8.18，1.10Hz，1H)，8.39(d，J＝8.54Hz，1H)
MS(APCI)m/z 406([M-H]-)；
C28H25NO2的分析计算值：C：82.53 H：6.18 N：3.44。实测值：C：81.44 H：5.93 N：3.39。
实施例10
2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯
根据实施例6，用2-氰基-3-萘-1-基-丙烯酸乙酯和2-甲氧基苯基溴化镁作为起始原料制备标题化合物。获得低熔点固体标题化合物，NMR显示其为50∶50的非对映异构体混合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.88(m，3H)，3.84(s，1.5H)，3.94(s，1.5H)，3.99(m，2H)，5.15(d，J＝8.30Hz，0.5H)，5.25(d，J＝9.27Hz，0.5H)，5.84(d，J＝8.30Hz，0.5H)，5.88(d，J＝9.52Hz，0.5H)，6.78(td，J＝7.44，0.98Hz，0.5H)，6.88(td，J＝7.38，0.85Hz，0.5H)，6.95(dd，J＝7.69，1.59Hz，0.5H)，7.05(t，J＝7.69Hz，1H)，7.23(ddd，J＝15.68，7.99，1.71Hz，1H)，7.35(dd，J＝7.81，1.71Hz，0.5H)，7.52(m，3H)，7.60(d，J＝7.81Hz，0.5H)，7.65(d，J＝7.08Hz，0.5H)，7.83(d，J＝8.30Hz，0.5H)，7.90(m，3H)，8.11(d，J＝8.79Hz，0.5H)
MS(EI)m/z M+.(359)；
C23H21NO3的分析计算值：C：76.86 H：5.89 N：3.90。实测值：C：76.51 H：5.85 N：3.83。
实施例11
(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯
将实施例10的固体在乙酸乙酯/己烷中分级结晶，获得无色针状标题化合物。
mp 123-126℃；
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ0.89(t，J＝7.10Hz，3H)，3.94(s，3H)，4.01(ddd，J＝14.16，7.06，1.07Hz，2H)，5.15(d，J＝8.40Hz，1H)，5.85(d，J＝8.55Hz，1H)，6.78(td，J＝7.52，0.99Hz，1H)，6.96(dd，J＝7.64，1.68Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.25，0.92Hz，1H)，7.22(ddd，J＝7.33，1.83，0.61Hz，1H)，7.48(m，2H)，7.59(dd，J＝8.17，7.41Hz，1H)，7.91(m，4H)
MS(ESI)m/z 377([M+NH4]+)；
C23H21NO3·0.15H2O的分析计算值：C：76.29 H：5.93 N：3.87。实测值：C：76.33 H：5.82 N：3.70。
实施例12
2-氰基-3-(2-异丙基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯
将CuI(681mg，3.58mmol)在THF(10mL)中的混合物冷却至0°，用2-异丙基锂(用1.43g 1-溴-2-异丙基-苯和nBuLi(4.48mL，1.6M/己烷)制备)的THF(10mL)0°的冷却溶液处理。将混合物加入2-氰基-3-萘-1-基-丙烯酸叔丁酯的THF(10mL)冷溶液中。搅拌反应物，在1小时内让其升至室温。反应经氯化铵猝灭后用乙醚稀释。水层经乙醚洗涤2次，合并有机层，用饱和氯化铵溶液和盐水洗涤。样品经Na2SO4干燥，过滤后浓缩为固体。研磨固体，获得白色粉末状标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ0.64(d，J＝6.72Hz，1.5H)，1.00(d，J＝6.72Hz，1H)，1.11(s，4.5H)，1.18(s，4.5H)，1.22(d，J＝6.72Hz，1.5H)，1.27(d，J＝6.57Hz，1H)，2.96(m，0.5H)，5.00(d，J＝8.25Hz，0.5H)，5.11(d，J＝7.94Hz，0.5H)，5.77(d，J＝7.94Hz，0.5H)，5.78(d，J＝8.09Hz，0.5H)，7.12(t，J＝8.09Hz，0.5H)，7.31(m，3.5H)，7.44(t，J＝7.71Hz，0.5H)，7.52(m，1H)，7.59(t，J＝7.41Hz，0.5H)，7.70(m，0.5H)，7.75(m，0.5H)，7.87(t，J＝8.78Hz，1H)，7.95(d，J＝7.94Hz，0.5H)，8.01(m，1H)，8.22(d，J＝8.70Hz，0.5H)
MS(ESI)m/z 417([M+NH4]+)；
C27H29NO2的分析计算值：C：81.17 H：7.32 N：3.51。实测值：C：81.05 H：7.34 N：3.49。
实施例13
2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯
将(E)-2-氰基-3-(1-萘基)丙-2-烯酸叔丁酯(2.23g，8mmol)溶于40mL干燥THF，在氩气氛下于室温搅拌，同时滴加入1M 2-甲氧基苯基溴化镁(9.6mL，9.6mmol)。搅拌反应物2小时，用1N HCl猝灭，溶于乙酸乙酯，经NaHCO3、盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤后蒸发。粗制反应混合物经硅胶提纯(20％乙酸乙酯/己烷)，获得微黄色油状物，其经乙醇重结晶，获得1.661g多晶形固体产物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.04(s，4.5H)，1.09(s，4.5H)，3.83(s，1.5H)，3.95(s，1.5H)，5.06(d，J＝8.79Hz，0.5H)，5.11(d，J＝10.49Hz，0.5H)，5.81(d，J＝8.79Hz，0.5H)，5.86(d，J＝10.74Hz，1.5H)，6.80(t，J＝7.08Hz，0.5H)，6.92(t，J＝7.44Hz，0.5H)，7.03(m，1.5H)，7.23(m，1H)，7.50(m，2H)，7.59(m，1H)，7.65(d，J＝6.59Hz，0.5H)，7.82(d，J＝8.05Hz，0.5H)，7.92(m，3H)，8.22(d，J＝8.54Hz，0.5H)
MS(APCI)m/z 388([M+H]+)；
C25H25NO3的分析计算值：C：77.49 H：6，50 N：3.61。实测值：C：77.40 H：6.25 N：3.57
实施例14
2-氰基-3-(1-萘基)-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]丙酸叔丁酯
根据实施例6，用2-氰基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酸叔丁酯作为起始原料制备标题化合物。粗产物经二氧化硅色谱法用25％乙酸乙酯/己烷提纯。用二氯甲烷/己烷重结晶，获得晶状固体标题化合物。
mp 115-118℃
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ1.04(s，5H)，1.16(s，3H)，5.19(d，J＝9.32Hz，0.4H)，5.25(d，J＝9.47Hz，0.6H)，5.76(d，J＝9.16Hz，0.4H)，5.80(d，J＝9.62Hz，0.6H)，7.46(m，6.4H)，7.65(ddd，J＝8.44，6.99，1.22Hz，0.6H)，7.82(d，J＝7.18Hz，0.4H)，7.87(dd，J＝5.65，3.66Hz，0.6H)，7.91(d，J＝8.09Hz，0.4H)，7.97(d，J＝7.94Hz，1H)，7.99(dd，J＝7.56，1.91Hz，0.6H)，8.04(d，J＝8.40Hz，0.4H)，8.19(d，J＝8.70Hz，0.6H)
MS(ESI)m/z 440([M-H]-)；
C25H22F3NO3的分析计算值：C：68.02 H：5.02 N：3.17。实测值：C：67.88 H：5.04 N：3.11。
实施例15
2-氰基-3-(1-萘基)-3-苯基丙酸乙酯
将2-氰基-3-萘-1-基-丙烯酸乙酯(0.502mg，2mmol)的THF(15mL)溶液滴入苯基溴化镁(1.2mL，2M/THF)处理并在氮气氛下搅拌。1小时后反应经1N HCl猝灭。溶液经乙酸异丙酯(15mL)稀释，分离有机层。有机层经碳酸氢盐溶液和盐水洗涤。经硅胶色谱法提纯(15％MTBE/己烷)，将其静置固化，获得油状标题化合物。MR显示为6∶1的非对映异构体。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.89(dt，J＝9.70，7.11Hz，3H)，4.00(ddd，J＝14.28，7.08，1.10Hz，2H)，5.33(d，J＝9.76Hz，0.8H)，5.40(d，J＝9.76Hz，0.2H)，5.51(d，J＝9.76Hz，0.8H)，5.55(d，J＝9.76Hz，0.2H)，7.25(m，3.2H)，7.40(d，J＝7.08Hz，1.8H)，7.52(m，2.6H)，7.60(t，J＝7.81Hz，1H)，7.72(d，J＝7.08Hz，0.2H)，7.84(d，J＝8.79Hz，0.2H)，7.90(d，J＝8.05Hz，1H)，7.94(m，1.8H)，8.18(m，0.8H)，8.30(d，J＝7.57Hz，0.2H)
MS(EI)m/z M+.(329)；
C22H19NO2的分析计算值：C：80.22 H：5.81 N：4.25。实测值：C：80.03 H：5.94 N：4.21。
实施例16
2-氰基-3，3-二(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯
将2-氰基-3-(2-甲氧基-苯基)-丙烯酸乙酯(2mmol)的THF(10mL)溶液用2-甲氧基苯基溴化镁(2.4mmol，1M THF)于室温处理。搅拌反应物3小时，经1N HCl猝灭后用乙酸异丙酯(15mL)稀释。除去水层，有机层经碳酸氢盐、盐水依次洗涤，Na2SO4干燥。蒸发样品，获得油状物，其经硅胶色谱法提纯(25％乙酸乙酯己烷)，获得粘性油状标题化合物。
1H NMR(DMSO-D6)：δ0.93(t，J＝7.20Hz，3H)，3.71(s，3H)，3.79(s，3H)，4.00(ddd，J＝14.15Hz，7.08Hz，1.22Hz，2H)，4.98(d，J＝8.79Hz，1H)，5.35(d，J＝8.79Hz，1H)，6.85(td，J＝7.44Hz，0.98Hz，1H)，6.97(m，3H)，7.07(dd，J＝7.57Hz，J＝1.71Hz，1H)，7.24(m，2H)，7.45(dd，J＝7.57Hz，1.46Hz，1H)
MS(APCI)m/z [M+NH4]+(357)；
C20H21NO4的分析计算值：C：70.78 H：6.24 N：4.13。实测值：C：70.64 H：6.07 N：4.03。
实施例17
2-氰基-3-(1-萘基)-3-(2-硝基苯基)丙酸乙酯
根据实施例6，用2-氰基-3-(2-硝基-苯基)-丙烯酸乙酯制备标题化合物。标题化合物为粘稠油状物。
1H NMR(DMSO-D6)：0.92(td，J＝7.08Hz，3.66Hz，2.5H)，1.05(t，J＝7.08Hz，0.5H)，3.44(m，0.5H)，4.02(m，1.5H)，4.35(t，J＝5.13Hz，0.5H)，5.41(d，J＝2.20Hz，0.5H)，5.43(d，J＝2.93Hz，0.5H)，6.25(t，J＝8.18Hz，1H)，7.41(m，1.5H)，7.50(m，2.5H)，7.61(m，1.5H)，7.82(m，0.5H)，7.91(d，J＝8.05Hz，1.5H)，7.96(m，1.5H)，8.01(dd，J＝8.05Hz，1.22Hz，0.5H)，8.05(d，J＝8.30Hz，0.5H)，8.10(dd，J＝8.05Hz，1.22Hz，0.5H)
MS(APCI)m/z 375([M+H]+)；
C22H18N2O4的分析计算值：C：70.58 H：4.85 N：7.48。实测值：C：69.19 H：4.87 N：6.97。
实施例18
2-氰基-3-(2，6-二甲基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯
将2，6(二甲基)苯基溴化镁(50mL，1.0M/THF)在N2下滴加入2-氰基-3-萘-1-基-丙烯酸叔丁酯(11.6g，41.5mmol)的THF(170mL)搅拌溶液。搅拌反应物过夜，在此期间形成沉淀。然后将反应物用HCl(250ml，1N)处理，经乙酸乙酯(500mL)稀释。分离有机层，水层经乙酸乙酯(250ml)萃取。合并有机层，用饱和盐水(250mL)洗涤，Na2SO4干燥后真空浓缩，获得16.1g固体。重结晶粗产物，获得12.4g标题化合物。
mp 124-128℃；
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ1.23(s，9H)，1.33(s，6H)，5.10(d，J＝6.57Hz，1H)，5.44(d，J＝11.76Hz，0.5H)，5.58(d，J＝6.87Hz，1.5H)，7.00(s，1H)，7.07(m，1H)，7.35(m，1H)，7.44(m，1H)，7.53(m，0.5H)，7.59(t，J＝7.79Hz，1H)，7.64(d，J＝7.48Hz，0.5H)，7.87(t，J＝6.95Hz，1H)，7.92(dd，J＝11.53，8.17Hz，2H)
MS(ESI)m/z 403([M+NH4]+)；
C26H27NO2的分析计算值：C：81.01 H：7.06 N：3.63。实测值：C：80.67 H：7.08 N：3.55。
实施例19
(RR，SS)-2-氰基-3-(1-萘基)-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙酸叔丁酯
制备2-(三氟甲基)苯基溴化镁的THF溶液(J.Med.Chem.33(1990)，1452)，将这种物质用于实施例18所述的方法中，获得微红色固体标题化合物。经SiO2色谱法用105-40％乙酸乙酯/己烷提纯，获得白色固体标题化合物。
mp 120.5-125.0℃；1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ1.08(s，5H)，1.14(s，3H)，5.09(d，J＝7.79Hz，0.4H)，5.26(d，J＝7.94Hz，0.6H)，5.85(d，J＝7.79Hz，0.4H)，5.91(d，J＝7.79Hz，0.6H)，7.23(d，J＝7.18Hz，0.5H)，7.45(t，J＝7.64Hz，0.5H)，7.56(m，3H)，7.69(m，1.5H)，7.81(m，1.5H)，7.94(m，3H)，8.15(dd，J＝16.49，8.25Hz，1H)；
MS(ESI)m/z 443([M+NH4]+)；C25H22F3NO2的分析计算值：C：70.58 H：5.21 N：3.29。实测值：C：70.62 H：5.14
实施例20
(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯
将2-氰基-3-(2-甲氧基-苯基)-3-萘-1-基-丙酸叔丁酯的THF(25mL)溶液于室温用二三甲基甲硅烷基氨基化钾(3.64mL，2.4mmol，0.66M/甲苯)处理。搅拌反应物2小时，然后加入碘代甲烷(0.5mL，8mmol)。于室温搅拌反应物1小时，用1N HCl猝灭。反应物经乙酸乙酯稀释，分离有机层。有机层经饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩。将获得的固体与乙醇研磨，获得700mg白色粉末状标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.02(s，9H)，1.62(s，3H)，4.04(s，3H)，5.76(s，1H)，6.83(td，J＝7.50，1.10Hz，1H)，7.21(m，3H)，7.47(m，2H)，7.60(t，J＝7.32Hz，1H)，7.89(m，3H)，8.06(d，J＝7.08Hz，1H)
MS(APCI)m/z 402([M+H]+)；
C26H27NO3的分析计算值：C：77.78 H：6.78 N：3.49。实测值：C：77.41 H：6.84 N：3.67。
实施例21部分1
(-)(SS)2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸乙酯
将样品(RR，SS)氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸乙酯溶于甲醇，经制备型HPLC系用Chiralcel OD(25×5cm)柱和8∶2的甲醇∶水为洗脱液色谱法拆分。洗脱第一峰获得标题化合物。用乙醇重结晶，获得无色晶体标题化合物。
mp 134.5-135.5℃；
[α]D 25＝-297.79°(1％，CHCl3)；
实施例21部分2
(+)(R，R)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸乙酯
洗脱实施例21部分1的第二峰获得标题化合物，用乙醇重结晶，获得无色晶体标题化合物。
mp 134.5-135.5℃；
[α]D 25＝+289.80°(1％，CHCl3)；
实施例22
(RR，SS)-2-氰基-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-4-戊烯酸乙酯
根据实施例20，用烯丙基溴制备标题化合物。用甲醇重结晶粗产物，获得乳白色固体标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ0.73(t，J＝7.10Hz，3H)，2.43(dd，J＝13.74，6.72Hz，1H)，2.94(dd，J＝13.90，7.94Hz，1H)，3.92(m，2H)，4.06(s，3H)，5.18(dd，J＝11.07，1.60Hz，1H)，5.21(d，J＝3.05Hz，1H)，5.71(m，1H)，5.88(s，1H)，6.84(t，J＝7.02Hz，1H)，7.16(d，J＝8.25Hz，1H)，7.25(m，2H)，7.47(m，2H)，7.58(m，1H)，7.85(d，J＝8.25Hz，1H)，7.88(m，1H)，7.93(m，1H)，8.08(d，J＝7.02Hz，1H)
MS(ESI)m/z 417([M+NH4]+)；
C26H25NO3的分析计算值：C：78.17 H：6.31 N：3.51。实测值：C：78.53 H：6.31 N：3.48。
实施例23
(RR，SS)-2-苄基-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯
根据实施例20，用苄基溴制备标题化合物。用甲醇重结晶粗产物，获得白色固体标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ0.58(t，J＝7.10Hz，3H)，2.90(d，J＝13.44Hz，1H)，3.57(d，J＝13.59Hz，1H)，3.79(m，2H)，4.09(s，3H)，6.05(s，1H)，6.89(t，J＝7.86Hz，1H)，7.10(m，2H)，7.19(d，J＝7.94Hz，1H)，7.30(m，5H)，7.49(m，2H)，7.56(m，1H)，7.84(d，J＝8.25Hz，1H)，7.89(d，J＝9.47Hz，1H)，8.00(d，J＝8.09Hz，1H)，8.07(d，J＝7.18Hz，1H)
MS(ESI)m/z 467([M+NH4]+)；
C30H27NO3的分析计算值：C：80.15 H：6.05 N：3.12。实测值：C：79.99 H：6.00 N：3.04。
实施例24
(RR，SS)-2-氰基-3-(2-异丙基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯
根据实施例20，用2-氰基-3-(2-异丙基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯作为起始原料制备标题化合物。用MeOH重结晶，获得标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ0.26(d，J＝6.72Hz，3H)，1.19(d，J＝6.72Hz，2H)，1.21(s，9H)，1.54(s，3H)，2.95(m，1H)，5.62(s，1H)，7.26(m，2H)，7.33(m，1H)，7.44(m，2H)，7.58(m，1H)，7.72(t，J＝7.18Hz，1H)，7.88(d，J＝7.79Hz，1H)，7.99(dd，J＝7.79，4.28Hz，2H)，8.47(d，J＝8.70Hz，1H)
MS(ESI)m/z 370([M+H]+)；
C28H31NO2的分析计算值：C：81.32 H：7.56 N：3.39。实测值：C：81.23 H：7.54 N：3.38
实施例25部分1
(RS，SR)-2-氰基-2-甲基-3-(1-萘基)-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙酸叔丁酯
根据实施例20，用2-氰基-3-(2-三氟甲基)苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯作为起始原料制备标题化合物。用MeOH分级结晶固体，获得白色固体标题化合物。
mp 159-161℃；
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ1.14(s，9H)，1.57(s，3H)，5.78(s，1H)，7.48(t，J＝7.71Hz，1H)，7.54(m，1H)，7.57(t，J＝7.56Hz，2H)，7.70(ddd，J＝8.47，6.95，1.22Hz，1H)，7.74(d，J＝7.79Hz，1H)，7.91(m，2H)，7.98(d，J＝7.48Hz，1H)，8.30(d，J＝8.70Hz，1H)，8.40(d，J＝7.94Hz，1H)
MS(ESI)m/z 457([M+NH4]+)；
C26H24F3NO2的分析计算值：C：71.06 H：5.50 N：3.19。实测值：C：71.08 H：5.42 N：3.19。
实施例25部分2
(R，R/SS)2-氰基-2-甲基-3-(1-萘基)-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙酸叔丁酯
实施例25部分1的母液经Primesphere C18(25×5cm)柱以1∶4水∶甲醇分离。获得白色固体标题化合物。
mp 136-138℃；
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ0.94(s，9H)，1.58(s，3H)，5.81(s，1H)，7.51(t，J＝7.41Hz，1H)，7.58(m，3H)，7.79(d，J＝7.79Hz，1H)，7.82(d，J＝7.63Hz，1H)，7.93(dd，J＝10.69，8.55Hz，2H)，8.08(t，J＝8.17Hz，2H)，8.22(d，J＝7.94Hz，1H)
MS(ESI)m/z 457([M+NH4]+)；
C26H24F3NO2的分析计算值：C：71.06 H：5.50 N：3.19。实测值：C：71.10 H：5.48 N：3.03。
实施例26
(RS，SR)-2-氰基-3-(2，6-二甲基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯
根据实施例20，用2-氰基-3-(2，6-二甲基-苯基)-3-萘-1-基-丙酸叔丁酯作为起始原料制备标题化合物。用MeOH重结晶，获得白色固体标题化合物。
mp 155-156℃；
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ1.28(s，9H)，1.68(s，3H)，1.74(s，3H)，2.78(s，3H)，5.52(s，1H)，6.82(d，J＝7.48Hz，1H)，7.11(t，J＝7.64Hz，1H)，7.28(d，J＝7.33Hz，1H)，7.34(td，J＝7.71，1.07Hz，1H)，7.44(t，J＝7.41Hz，1H)，7.48(d，J＝8.70Hz，1H)，7.61(t，J＝7.79Hz，1H)，7.91(dd，J＝11.30，8.09Hz，2H)，8.01(d，J＝7.33Hz，1H)
MS(APCI)m/z 400([M+H]+)；
C27H29NO2的分析计算值：C：81.17 H：7.32 N：3.51。实测值：C：81.03 H：7.27 N：3.46。
实施例27
(RR，SS)-2-苄基-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯
根据实施例20，用苄基溴制备标题化合物。在甲醇中研磨固体，获得白色粉末状标题化合物。
mp 208℃；
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ0.85(s，9H)，2.89(d，J＝13.44Hz，1H)，3.53(d，J＝13.59Hz，1H)，4.09(s，3H)，6.00(s，1H)，6.90(td，J＝7.52，0.99Hz，1H)，7.17(m，3H)，7.29(m，4H)，7.36(dd，J＝7.79，1.53Hz，1H)，7.50(m，2H)，7.59(m，1H)，7.85(d，J＝8.25Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.09，1.07Hz，1H)，8.03(d，J＝8.40Hz，1H)，8.14(d，J＝7.18Hz，1H)
MS(ESI)m/z 495([M+NH4]+)；
C32H31NO3的分析计算值：C：80.48 H：6.54 N：2.93。实测值：C：80.48 H：6.42 N：2.93。
实施例28
(RR，SS)-2-(3-氯苄基)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯
根据实施例20，用(RR，SS)-2-苄基-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯和3-氯-苄基溴作为起始原料制备标题化合物。与甲醇研磨，获得白色固体标题化合物。
mp 175-179℃；
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ0.87(s，9H)，2.91(d，J＝13.59Hz，1H)，3.56(d，J＝13.74Hz，1H)，4.08(s，3H)，5.99(s，1H)，6.89(t，J＝7.56Hz，1H)，7.15(d，J＝7.18Hz，1H)，7.19(m，2H)，7.29(td，J＝7.83，1.30Hz，1H)，7.36(m，3H)，7.50(m，2H)，7.59(t，J＝7.79Hz，1H)，7.86(d，J＝8.25Hz，1H)，7.90(dd，J＝7.86，1.15Hz，1H)，8.01(d，J＝8.25Hz，1H)，8.12(d，J＝7.18Hz，1H)
MS(APCI)m/z 529([M+NH4]+)；
C32H30ClNO3的分析计算值：C：75.06 H：5.91 N：2.74。实测值：C：74.84 H：5.81 N：2.72。
实施例29
(RR，SS)-2-(2-溴苄基)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯
根据实施例20，用(RR，SS)-2-苄基-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯和2-溴-苄基溴作为起始原料制备标题化合物。经硅胶色谱法用25％乙酸乙酯/己烷为洗脱液提纯，获得白色固体标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ0.89(s，9H)，3.36(d，J＝14.35Hz，1H)，3.75(d，J＝14.51Hz，1H)，4.11(s，3H)，6.01(s，1H)，6.90(t，J＝7.33Hz，1H)，7.32(m，6H)，7.54(m，4H)，7.86(d，J＝8.09Hz，1H)，7.90(d，J＝7.79Hz，1H)，8.06(d，J＝8.55Hz，1H)，8.17(d，J＝7.02Hz，1H)
MS(ESI)m/z 575([M+NH4]+)；
C32H30BrNO3的分析计算值：C：69.07 H：5.43 N：2.52。实测值：C：69.16 H：5.42 N：2.50。
实施例30
(RR，SS)-2-(2-氯苄基)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯
根据实施例20，用(RR，SS)-2-苄基-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯和2-氯苄基溴作为起始原料制备标题化合物。与甲醇研磨，获得白色固体标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ0.89(s，9H)，3.32(d，J＝13.29Hz，1H)，3.71(d，J＝14.35Hz，1H)，4.10(s，3H)，6.01(s，1H)，6.90(td，J＝7.56，1.07Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.32，0.84Hz，1H)，7.30(m，4H)，7.42(m，2H)，7.51(m，2H)，7.59(m，1H)，7.86(d，J＝8.25Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.02，1.30Hz，1H)，8.06(d，J＝8.40Hz，1H)，8.16(d，J＝7.02Hz，1H)
MS(ESI)m/z 529([M+NH4]+)；
C32H30ClNO3·0.15 H2O的分析计算值：C：74.67 H：5.93 N：2.72。实测值：C：74.63 H：5.87 N：2.66。
实施例31
(RR，SS)-2-氰基-2-(2，6-二氯苄基)-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯
根据实施例20，用(RR，SS)-2-苄基-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯和2，6-二氯苄基溴作为起始原料制备标题化合物。与甲醇研磨，获得白色固体标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ0.80(s，9H)，3.61(d，J＝14.35Hz，1H)，3.83(d，J＝14.35Hz，1H)，4.11(s，3H)，6.05(s，1H)，6.89(td，J＝7.56，1.07Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.40，0.92Hz，1H)，7.30(m，2H)，7.42(m，2H)，7.53(m，4H)，7.86(d，J＝8.25Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.09，1.07Hz，1H)，8.17(t，J＝7.86Hz，2H)
MS(ESI)m/z 562([M+NH4]+)；
C32H29Cl2NO3·0.30 H2O的分析计算值：C：69.64 H：5.41 N：2.54实测值：C：69.57 H：5.44 N：2.44。
实施例32
(RR，SS)-2-氰基-3-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸乙酯
根据实施例20，用2-氰基-3-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯制备标题化合物。经硅胶色谱法用25％乙酸乙酯/己烷洗脱液提纯，获得白色粉末状标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ0.75(t，J＝7.02Hz，3H)，1.64(s，3H)，3.70(s，3H)，3.97(m，2H)，4.04(s，3H)，5.68(s，1H)，6.42(dd，J＝8.70，2.44Hz，1H)，6.69(d，J＝2.44Hz，1H)，7.03(d，J＝8.70Hz，1H)，7.46(dq，J＝9.62，0.92Hz，2H)，7.56(t，J＝7.48Hz，1H)，7.83(d，J＝8.25Hz，1H)，7.87(m，2H)，8.00(d，J＝7.18Hz，1H)
MS(ESI)m/z 404([M+H]+)；
C25H25NO4的分析计算值：C：74.42 H：6.25 N：3.47。实测值：C：73.77 H：6.32 N：3.31。
实施例33
(RS，SR)-2-氰基-2-甲基-3-(1-萘基)-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]丙酸叔丁酯
根据实施例20，用2-氰基-3-(1-萘基)-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]丙酸叔丁酯作为起始原料制备标题化合物。用乙醇重结晶，获得晶状固体标题化合物。
mp 150-153℃；
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ1.25(s，9H)，1.48(s，3H)，5.70(s，1H)，7.29(d，J＝8.40Hz，1H)，7.46(ddd，J＝8.09，7.33，1.07Hz，1H)，7.49(m，2H)，7.58(td，J＝7.25，5.65Hz，2H)，7.69(t，J＝7.41Hz，1H)，7.91(dd，J＝6.41，2.90Hz，1H)，7.99(d，J＝8.09Hz，1H)，8.18(dd，J＝7.86，0.99Hz，1H)，8.36(d，J＝8.70Hz，1H)
MS m/z 00-E1394P；
C26H24F3NO3的分析计算值：C：68.56 H：5.31 N：3.08。实测值：C：68.36 H：5.24 N：2.96。
实施例34
2-氰基-2-甲基-3，3-二(1-萘基)丙酸乙酯
将2-氰基-3，3-二-萘-1-基-丙酸乙酯的溶液溶于THF(3mL)，用二-三甲基甲硅烷基氨基化钠(39μl，1M/THF)于室温处理。5分钟后加入碘代甲烷(9μl)，搅拌反应物4小时。反应经1N HCl(3ml)猝灭，用乙酸异丙酯(3mL)稀释。有机层经碳酸氢盐、盐水依次洗涤；Na2SO4干燥，过滤后蒸发，获得晶状标题化合物。
mp 186-188℃；
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.81(t，J＝7.08Hz，3H)，1.66(s，3H)，4.01(m，2H)，6.19(s，1H)，7.32(td，J＝7.69，1.22Hz，1H)，7.43(q，J＝7.57Hz，2H)，7.57(d，J＝7.32Hz，1H)，7.62(td，J＝7.69，3.90Hz，2H)，7.77(td，J＝7.69，0.98Hz，1H)，7.89(m，4H)，8.01(d，J＝7.32Hz，1H)，8.10(d，J＝7.08Hz，1H)，8.76(d，J＝8.54Hz，1H)
MS(EI)m/z M+.(393)；
C27H23NO2的分析计算值：C：82.42 H：5.89 N：3.56。实测值：C：82.20 H：5.84 N：3.52。
实施例35
2-氰基-3-(3-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯
根据实施例15，用3-甲氧基-苯基溴化镁制备标题化合物。样品为粘性油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.85(t，J＝7.08Hz，1.5H)，0.90(t，J＝7.20Hz，1.5H)，2.04(s，1H)，3.66(s，1.5H)，3.67(s，1.5H)，3.97(m，2H)，5.30(d，J＝9.52Hz，0.5H)，5.38(d，J＝10.01Hz，0.5H)，5.46(d，J＝9.76Hz，0.5H)，5.50(d，J＝9.76Hz，0.5H)，6.76(m，1H)，6.89(d，J＝8.30Hz，0.5H)，6.97(t，J＝1.95Hz，0.5H)，7.10(m，1H)，7.15(t，J＝7.93Hz，0.5H)，7.20(t，J＝793Hz，0.5H)，7.49(m，1.5H)，757(t，J＝7.69Hz，0.5H)，7.70(d，J＝7.08Hz，0.5H)，7.81(d，J＝8.05Hz，0.5H)，7.90(m，2H)，8.16(d，J＝9.52Hz，0.5H)，8.30(d，J＝8.05Hz，0.5H)
MS(EI)m/z M+.(359)；
C23H21NO3的分析计算值：C：76.86 H：5.89 N：3.90。实测值：C：75.45 H：5.83 N：3.58
实施例36
2-氰基-3-(4-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯
根据实施例15，用4-甲氧基-苯基溴化镁制备标题化合物。样品为粘性油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.91(dt，J＝13.97，7.05Hz，3H)，3.66(s，1.5H)，3.69(s，1.5H)，4.01(m，2H)，5.26(d，J＝9.76Hz，0.5H)，5.33(d，J＝9.52Hz，0.5H)，5.45(d，J＝9.76Hz，0.5H)，5.49(d，J＝9.76Hz，0.5H)，6.69(m，0.5H)，6.84(ddd，J＝14.52，6.71，1.95Hz，2H)，7.30(d，J＝8.79Hz，1H)，7.48(m，3H)，7.58(t，J＝7.57Hz，0.5H)，7.71(d，J＝7.57Hz，0.5H)，7.83(d，J＝8.30Hz，0.5H)，7.91(m，2H)，8.14(dd，J＝5.74，4.03Hz，0.5H)，8.26(d，J＝8.30Hz，0.5H)
MS(EI)m/z M+.(359)；
C23H21NO3的分析计算值：C：76.86H：5.89N：3.90。实测值：C：75.32 H：5.89 N：3.53。
实施例37
2-氰基-3-(4-甲基苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯
根据实施例15，用4-甲基-苯基溴化镁制备标题化合物。样品为粘性油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.90(dt，J＝12.45，7.08Hz，3H)，2.06(s，3H)，2.19(s，1.5H)，2.22(s，1.5H)，4.00(ddd，J＝13.85，7.02，4.03Hz，2H)，5.28(d，J＝9.52Hz，0.5H)，5.35(d，J＝9.52Hz，0.5H)，5.46(d，J＝9.76Hz，0.5H)，5.50(d，J＝9.52Hz，0.5H)，7.09(dd，J＝15.13，7.81Hz，2H)，7.26(d，J＝8.30Hz，1H)，7.41(d，J＝8.30Hz，1H)，7.52(m，2.5H)，7.70(d，J＝6.59Hz，0.5H)，7.83(d，J＝8.05Hz，0.5H)，7.91(m，1H)，8.14(dd，J＝5.13，4.39Hz，0.5H)，8.26(d，J＝8.54Hz，0.5H)
MS(EI)m/z M+.(343)；
C23H21NO2的分析计算值：C：80.44 H：6.16 N：4.08。实测值：C：78.76 H：6.32 N：3.81。
实施例38
2-氰基-3-(2-甲基苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯
根据实施例15，用2-甲基-苯基溴化镁制备标题化合物。样品为粘性油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.81(t，J＝7.08Hz，1.5H)，0.92(t，J＝7.08Hz，1.5H)，2.13(s，3H)，3.88(m，1H)，4.05(q，J＝7.08Hz，1H)，5.22(t，J＝8.18Hz，1H)，5.62(d，J＝7.57Hz，0.5H)，5.67(d，J＝8.79Hz，0.5H)，7.20(m，3.5H)，7.48(m，1.5H)，7.57(m，1H)，7.65(m，1.5H)，7.77(d，J＝6.83Hz，0.5H)，7.89(m，2H)，7.97(dd，J＝8.05，0.98Hz，0.5H)，8.22(d，J＝8.54Hz，0.5H)
MS(APCI)m/z [M+H]+(344)；
C23H21NO2的分析计算值：C：80.44 H：6.16 N：4.08。实测值：C：78.56 H：6.10 N：3.91。
实施例39
2-氰基-3-(1-萘基)-3-(2-萘基)丙酸乙酯
根据实施例15，用2-萘基溴化镁制备标题化合物。样品为粘性油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.82(t，J＝7.08Hz，1.5H)，0.89(t，J＝7.08Hz，1.5H)，3.99(m，2H)，5.46(d，J＝9.76Hz，0.5H)，5.51(d，J＝9.76Hz，0.5H)，5.70(d，J＝9.76Hz，0.5H)，5.74(d，J＝9.76Hz，0.5H)，7.51(m，5H)，7.64(m，1H)，7.83(m，4H)，7.93(m，2H)，8.02(d，J＝7.08Hz，0.5H)，8.15(d，J＝1.46Hz，0.5H)，8.25(m，0.5H)，8.38(d，J＝8.54Hz，0.5H)
MS(APCI)m/z 380([M+H]+)；
C26H21NO2的分析计算值：C：82.30H：5.58N：3.69。实测值：C：81.94H：5.55N：3.43。
实施例40
2-氰基-3-(4-氟-1-萘基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯
根据实施例15，用4-氟-(1-萘基)溴化镁制备标题化合物。样品为白色泡沫状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.83(m，3H)，3.93(m，J＝17.51，14.15，7.14，3.66Hz，2H)，5.37(d，J＝2.20Hz，0.5H)，5.39(d，J＝2.20Hz，0.5H)，6.30(d，J＝7.81Hz，1H)，7.25(d，J＝8.05Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.32，0.98Hz，0.5H)，7.41(m，1H)，7.47(m，1H)，7.53(ddd，J＝8.48，6.89，1.46Hz，0.5H)，7.60(m，1.5H)，7.67(m，0.5H)，7.73(d，J＝7.32Hz，0.5H)，7.83(m，2.5H)，7.97(m，2H)，8.09(dd，J＝8.30，0.98Hz，0.5H)，8.13(dd，J＝8.18，1.10Hz，0.5H)，8.35(d，J＝8.54Hz，0.5H)，8.46(d，J＝8.79Hz，0.5H)
MS(APCI)m/z 398([M+H]+)；
C26H20FNO2的分析计算值：C：78.57 H：5.07 N：3.52。实测值：C：77.65 H：4.97 N：3.43。
实施例41
2-氰基-3-[4-(甲硫基)苯基]-3-(1-萘基)丙酸乙酯
根据实施例15，用4-(硫代甲基)苯基溴化镁制备标题化合物。样品为白色泡沫状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.91(dt，J＝14.34，7.11Hz，3H)，2.39(d，J＝9.76Hz，3H)，4.01(m，2H)，5.31(d，J＝9.52Hz，0.5H)，5.39(d，J＝9.52Hz，0.5H)，5.49(d，J＝9.52Hz，0.5H)，5.52(d，J＝9.76Hz，0.5H)，7.17(m，2H)，7.33(d，J＝8.30Hz，1H)，7.50(m，3.5H)，7.59(dd，J＝8.30，7.32Hz，0.5H)，7.72(d，J＝6.59Hz，0.5H)，7.84(d，J＝8.30Hz，0.5H)，7.92(m，2H)，8.15(m，0.5H)，8.27(d，J＝8.54Hz，0.5H)
MS(EI)m/z M+.(375)；
C23H21NO2S的分析计算值：C：73.57 H：5.64 N：3.73。实测值：C：73.45 H：5.44 N：3.71。
实施例42
3-[1，1′-联苯基]-4-基-2-氰基-3-(1-萘基)丙酸乙酯
根据实施例15，用4-联苯基溴化镁制备标题化合物。样品为白色泡沫状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.90(q，J＝7.08Hz，3H)，4.01(m，2H)，5.39(d，J＝9.76Hz，0.5H)，5.46(d，J＝9.76Hz，0.5H)，5.58(d，J＝9.76Hz，0.5H)，5.62(d，J＝10.01Hz，0.5H)，7.32(m，1H)，7.42(m，2H)，7.57(m，9H)，7.78(d，J＝6.59Hz，0.5H)，7.85(d，J＝8.30Hz，0.5H)，7.94(m，2H)，8.23(m，0.5H)，8.35(d，J＝8.30Hz，0.5H)
MS(APCI)m/z 404([M-H]-)；
C28H23NO2的分析计算值：C：82.94 H：5.72 N：3.45。实测值：C：82.84 H：5.71 N：3.38。
实施例43
3-[1，1′-联苯基]-2-基-2-氰基-3-(1-萘基)丙酸乙酯
根据实施例15，用2-联苯基溴化镁制备标题化合物。样品为白色泡沫状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.73(t，J＝7.08Hz，1.5H)，0.90(t，J＝7.08Hz，1.5H)，3.82(m，1H)，4.02(q，J＝7.08Hz，1H)，5.23(d，J＝8.30Hz，0.5H)，5.31(d，J＝9.52Hz，0.5H)，5.55(d，J＝8.30Hz，0.5H)，5.66(d，J＝9.52Hz，0.5H)，7.03(d，J＝8.79Hz，1.5H)，7.18(m，2.5H)，7.40(m，7.5H)，7.62(m，1H)，7.82(m，2H)，8.05(d，J＝7.57Hz，0.5H)
MS(APCI)m/z 404([M-H]-)；
C28H23NO2的分析计算值：C：82.94 H：5.72 N：3.45。实测值：C：82.40 H：5.94 N：3.39。
实施例44
3-(4-氯苯基)-2-氰基-3-(1-萘基)丙酸乙酯
根据实施例15，用4-氯苯基溴化镁制备标题化合物。样品为粘稠油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.89(dt，J＝16.60，7.08Hz，3H)，2.42(s，1.5H)，2.63(s，1.5H)，4.01(m，2H)，5.12(d，J＝7.08Hz，0.5H)，5.26(d，J＝8.79Hz，0.5H)，5.83(d，J＝7.32Hz，0.5H)，5.92(d，J＝8.79Hz，0.5H)，7.02(m，1H)，7.28(m，1.5)，7.39(t，J＝8.30Hz，1H)，7.56(m，3H)，7.88(m，3H)，8.24(d，J＝8.54Hz，0.5H)
MS(APCI)m/z [M+H]+(364)；
C22H18ClNO2的分析计算值：C：72.63 H：4.99 N：3.85。实测值：C：71.56 H：4.95 N：3.65。
实施例45
2-氰基-3-[2-(甲硫基)苯基]-3-(1-萘基)丙酸乙酯
根据实施例15，用2-(硫代甲基)苯基溴化镁制备标题化合物。样品为白色粘性泡沫状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.91(dt，J＝16.23，7.14Hz，3H)，4.01(m，2H)，5.36(d，J＝9.52Hz，0.5H)，5.43(d，J＝9.76Hz，0.5H)，5.56(d，J＝9.52Hz，0.5H)，5.60(d，J＝10.01Hz，0.5H)，7.39(m，3H)，7.55(m，4H)，7.72(d，J＝6.83Hz，0.5H)，7.85(d，J＝8.30Hz，0.5H)，7.92(m，2H)，8.17(m，0.5H)，8.29(d，J＝8.54Hz，0.5H)
MS(APCI)m/z[M+H]+(376)；
C23H21NO2S的分析计算值：C：73.57 H：5.64 N：3.73。实测值：C：73.58 H：5.88 N：3.58。
实施例46
(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸乙酯
将2-氰基-3-(2-甲氧基-苯基)-3-萘-1-基-丙酸乙酯(205mg，0.57mmol)的THF(10mL)溶液在干燥冰乙醇浴中冷却。滴加入KHMDS的溶液(1.04ml，0.68mmol，0.66M甲苯)。除去冷却浴，让反应物在1小时内升至室温。向反应物加入碘代甲烷(162mg，1.14mmol)，于室温搅拌反应物30分钟。反应经1N HCl猝灭后用乙酸乙酯稀释。分离有机层，经饱和碳酸氢盐溶液、盐水依次洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤后蒸发至固体。经硅胶色谱法提纯(20％乙酸乙酯/己烷)，获得固体标题化合物。用MeOH重结晶，获得白色晶状标题化合物(80mg)。
mp 134.5-135.5℃；
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.75(t，J＝7.08Hz，3H)，1.65(s，3H)，3.98(m，J＝17.79，10.65，7.08，3.78Hz，2H)，4.05(s，3H)，5.81(s，1H)，6.83(td，J＝7.50，1.10Hz，1H)，7.16(dt，J＝7.87，1.56Hz，1H)，7.26(td，J＝7.81，1.71Hz，1H)，7.46(m，1H)，7.58(dd，J＝8.18，7.44Hz，1H)，7.85(d，J＝8.54Hz，1H)，7.89(m，1H)，8.03(d，J＝7.08Hz，1H)
MS(APCI)m/z [M+H]+(374)；
C24H23NO3的分析计算值：C：77.19 H：6.21 N：3.75。实测值：C：77.05 H：6.24 N：3.74。
实施例47
(RR，SS)-2-氰基-2-甲基-3-[2-(甲硫基)苯基]-3-(1-萘基)丙酸乙酯
根据实施例46，用2-氰基-3-(2-甲基硫基-苯基)-3-萘-1-基-丙酸乙酯制备标题化合物。用MeOH获得白色晶状标题化合物。
mp 154-156℃；
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.75(t，J＝7.08Hz，3H)，1.71(s，3H)，2.70(s，3H)，3.96(m，2H)，5.81(s，1H)，7.11(td，J＝7.69，1.22Hz，1H)，7.29(td，J＝7.57，1.46Hz，1H)，7.34(dd，J＝7.93，1.34Hz，1H)，7.48(dt，J＝6.53，2.96Hz，2H)，7.53(dd，J＝8.05，0.98Hz，1H)，7.60(t，J＝7.57Hz，1H)，7.89(m，2H)，8.05(d，J＝7.08Hz，1H)，8.15(d，J＝9.52Hz，1H)
MS(APCI)m/z [M+H]+(390)；
C24H23NO2S的分析计算值：C：74.01 H：5.95 N：3.60。实测值：C：73.97 H：5.91 N：3.55。
实施例48
(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸
将(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸乙酯(12.42g，33.33mmol)溶于100mL THF，加入2.5M NaOH(18mL)。加热反应混合物至回流8小时，冷却后搅拌过夜。用1N HCl酸化反应混合物，溶于乙酸乙酯，经盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤后蒸发，用乙醇重结晶，获得11.44g晶状固体标题化合物。
mp 229℃(dec)；
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.62(s，2H)，4.05(s，2H)，5.77(s，1H)，6.80(td，J＝7.50，110Hz，1H)，7.11(dd，J＝769，1.59Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.30，0.98Hz，1H)，7.23(td，J＝7.81，1.71Hz，1H)，7.44(m，1H)，7.59(m，1H)，7.84(d，J＝8.30Hz，1H)，7.89(m，1H)，8.10(d，J＝7.32Hz，1H)
MS(APCI)m/z 344([M-H]-)；
C22H19NO3·0.35H2O的分析计算值：C：75.13 H：5.65 N：3.98。实测值：C：75.16 H：5.61 N：3.76。
实施例49
(RR，SS)-2-氰基-3-(2-异丙基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸
将样品(RR，SS)-2-氰基-3-(2-异丙基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯(3.9g，9.4mmol)溶于CH2Cl2(40mL)。用三氟乙酸(40mL)处理样品，搅拌2小时。蒸发混合物至固体。用乙酸乙酯/己烷重结晶，获得白色粉末状标题化合物。
mp 214℃(dec)；
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ0.33(d，J＝6.72Hz，3H)，1.17(d，J＝6.87Hz，3H)，1.52(s，3H)，2.97(m，1H)，5.68(s，1H)，7.25(m，2H)，7.32(td，J＝7.22，2.21Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.33，1.22Hz，1H)，7.47(t，J＝7.71Hz，1H)，7.58(m，1H)，7.70(td，J＝7.71，1.07Hz，1H)，7.87(d，J＝7.79Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.17，0.69Hz，1H)，8.05(d，J＝7.63Hz，1H)，8.46(d，J＝8.70Hz，1H)，14.01(bs，1H)
MS(ESI)m/z 375([M+NH4]+)；
C24H23NO2的分析计算值：C：80.64 H：6.49 N：3.92。实测值：C：80.75 H：6.54 N：3.87。
实施例50
(RS，SR)-2-氰基-2-甲基-3-(1-萘基)-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙酸
根据实施例49，用(RS，SR)-2-氰基-2-甲基-3-(1-萘基)-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙酸叔丁酯作为起始原料制备标题化合物。用乙酸乙酯/己烷重结晶，获得白色固体标题化合物。
mp 220℃(dec)；
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ1.54(s，3H)，5.83(s，1H)，7.52(m，4H)，7.69(m，2H)，7.90(m，2H)，7.97(d，J＝7.94Hz，1H)，8.32(d，J＝8.70Hz，1H)，8.48(d，J＝8.09Hz，1H)，14.08(bs，1H)
MS(ESI)m/z 401([M+NH4]+)；
C22H16F3NO2的分析计算值：C：68.93 H：4.21 N：3.65。实测值：C：68.93 H：4.20 N：3.61。
实施例51
(RR，SS)-2-苄基-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸
根据实施例49，用(RR，SS)-2-苄基-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯作为起始原料制备标题化合物。与庚烷研磨，获得白色固体标题化合物。
mp 230-233℃；
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ2.81(d，J＝13.29Hz，1H)，3.55(d，J＝13.44Hz，1H)，4.08(s，3H)，6.01(s，1H)，6.87(td，J＝7.52，0.69Hz，1H)，7.14(dd，J＝7.18，2.29Hz，2H)，7.18(d，J＝8.25Hz，1H)，7.29(m，5H)，7.47(m，2H)，7.57(m，1H)，7.84(d，J＝8.25Hz，1H)，7.88(dd，J＝7.18，2.75Hz，1H)，8.01(dd，J＝7.48，1.68Hz，1H)，8.18(d，J＝7.18Hz，1H)
MS(ESI)m/z 422([M+H]+)；
C28H23NO3·0.30H2O的分析计算值：C：78.78 H：5.57 N：3.28。实测值：C：78.84 H：5.50 N：3.28。
实施例52部分1
(R，R)-2-氰基-3-(2-异丙基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯
将样品(RR，SS)-2-氰基-3-(2-异丙基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯溶于甲醇，经制备型HPLC系用Chiralcel OD(25×5cm)柱和8∶2甲醇∶水为洗脱液色谱法拆分。洗脱第一峰获得标题化合物。用乙醇重结晶，获得无色晶体标题化合物。
[α]D 25＝-439.8°(1％，CHCl3)；
实施例52部分2
(S，S)-2-氰基-3-(2-异丙基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯
洗脱实施例51部分1的第二峰获得标题化合物。用甲醇重结晶，获得无色针状标题化合物。
[α]D 25＝+434.2°(1％，CHCl3)；
实施例53部分1
(S，S)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯
将样品(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯溶于甲醇，经制备型HPLC系用Chiralcel OD(25×5cm)柱和8∶2甲醇∶水为洗脱液色谱法拆分。洗脱第一峰获得标题化合物。用乙醇重结晶，获得无色晶体标题化合物。
[α]D 25＝-283.8°(0.5％，CHCl3)；
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ1.03(s，9H)，1.63(s，3H)，4.06(s，3H)，5.78(s，1H)，6.85(td，J＝7.48，1.07Hz，1H)，7.17(d，J＝8.25Hz，1H)，7.22(dd，J＝7.71，1.60Hz，1H)，7.26(ddd，J＝8.63，6.95，1.68Hz，1H)，7.48(m，2H)，7.62(t，J＝7.48Hz，1H)，7.87(d，J＝8.25Hz，1H)，7.92(m，2H)，8.08(d，J＝7.18Hz，1H)
C26H27NO3的分析计算值：C：77.78 H：6.78 N：3.49。实测值：C：76.93 H：6.86 N：3.47。
实施例53部分2
(R，R)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯
洗脱实施例53部分1的第二峰获得标题化合物。用甲醇重结晶，获得无色针状标题化合物。
[α]D 25＝+272.0°(0.5％，CHCl3)；
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ1.03(s，9H)，1.63(s，3H)，4.06(s，3H)，5.78(s，1H)，6.85(td，J＝7.48，1.07Hz，1H)，7.17(d，J＝8.25Hz，1H)，7.22(dd，J＝7.71，1.60Hz，1H)，7.26(ddd，J＝8.63，6.95，1.68Hz，1H)，7.48(m，2H)，7.62(t，J＝7.48Hz，1H)，7.87(d，J＝8.25Hz，1H)，7.92(m，2H)，8.08(d，J＝7.18Hz，1H)
C26H27NO3的分析计算值：C：77.78 H：6.78 N：3.49。实测值：C：77.31 H：6.86 N：3.48。
实施例54
(RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-(哌嗪-1-基羰基)丙腈
将(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸(10g，28.95mmol)溶于250mL THF。将催化量的DMF加入反应混合物。缓慢加入草酰氯(3.03mL，34.72mmol)。搅拌反应混合物直到不再放出气体。快速加热反应混合物至回流，冷却后蒸发。加入50mL甲苯，蒸发反应混合物至干。将酰基氯溶于500mL CH2Cl2后在氮气氛下放置。在另外一个烧瓶中将哌嗪(3g，34.74mmol)在氮气氛下溶于200mLCH2Cl2。向这种搅拌溶液加入DMAP(催化量)和三乙胺(14.12mL，101.33mmol)。将酰基氯溶液缓慢加入该搅拌混合物，让其反应过夜，然后将水加入反应混合物。分离有机层，经盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤后蒸发至干，经硅胶色谱法提纯(5％甲醇/二氯甲烷+0.5％Et3N)，获得7.26g白色泡沫状标题化合物。
1H NMR 500MHz(DMSO-D6)：δ7.95(d，1H，J＝7.18Hz)，7.85(m，2H)，7.78(d，1H，J＝8.25Hz)，7.52(t，1H，J＝7.48Hz)，7.41(m，2H)，7.21(td，1H，J＝7.71Hz，1.53Hz)，7.12(d，1H，J＝8.25Hz)，7.08(dd，1H，J＝7.79Hz，1.53Hz)，6.77(t，1H，J＝7.48Hz)，5.99(s，1H)，4.00(s，3H)，3.44(bs，4H)，2.62(bs，2H)，2.55(bs，2H)，1.59(s，3H)
MS(ESI)m/z 414([M+H]+)；
C26H27N3O2·0.20H2O的分析计算值：C：74.95 H：6.95 N：9.80。实测值：C：74.73 H：6.72 N：9.68
实施例55
(RR，SS)(3-[4-(3-氯-2-甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈)
将2-[(2-甲氧基-苯基)-萘-1-基-甲基]-2-甲基-3-氧代-3-哌嗪-1-基-丙腈(442mg，1.05mmol)、1-氯-3-碘-2-甲基-苯(258mg，1.02mol)、NaOtBu(140mg，1.45mmol)、Pd2(dba)3(27mg，0.029mol)、外消旋BINAP(39mg，0.06mmol)在甲苯(5mL)中的混合物在Carius管中用氩脱气。密封反应管后放入预热的油浴中(80°)21小时。冷却样品，经乙酸异丙酯(50mL)稀释，用盐水、水依次洗涤，Na2SO4干燥，过滤后浓缩为油状物。经硅胶色谱法用15％乙酸异丙酯/己烷提纯，获得泡沫状物，其经乙酸乙酯/己烷重结晶，获得220mg白色无定形粉末状标题化合物。
1H NMR 500MHz(DMSO-D6)：δ7.99(d，1H，J＝7.18Hz)，7.88(m，2H)，7.80(d，1H，J＝8.24Hz)，7.55(t，1H，J＝7.63Hz)，7.42(m，2H)，7.23(dt，1H，J＝8.56，1.53Hz)，&.14(m，4H)，7.12(brs，1H)，6.80(t，1h，J＝7.48Hz)，4.01(s，3H)，2.26(s，3H)，1.64(s，3H)；
MS(ESI)m/z 538([M+H]+)；C33H32ClN3O2的分析计算值：C：73.66H：5.99 N：7.81。实测值：C：73.98 H：6.33 N：7.46。
实施例56部分1
(RR，S，S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-2-{[4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-3-(1-萘基)丙腈
将(R，R/S，S)2-氰基-3-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-3-萘-1-基-丙酸(1.2g，347mmol)的THF(40mL)溶液用DMF(2滴)处理。滴加入草酰氯(0.4mL，4.60mmol)以便控制气体放出；当气体放出停止时，加热溶液至回流5分钟。冷却溶液，真空蒸发THF，将固体溶于干燥甲苯(15mL)，蒸发至固体。重复该步骤2次。将酰基氯溶于二氯甲烷(60mL)。将1-邻甲苯基-哌嗪盐酸盐(830mg，3.91mmol)和催化DMAP(acrystal of DMAP)加入酸溶液。然后滴加入TEA(1.1mL，7.84mmol)。搅拌反应物过夜。反应混合物经二氯甲烷(50mL)稀释，用HCl水溶液(10mL 0.5N)、饱和NaHCO3(10mL)和盐水(10mL)依次洗涤。样品经NaSO4干燥，过滤后真空浓缩。获得1.7g黄褐色固体。
MS(ESI)m/z 504([M+H]+)；
C33H33N3O2的分析计算值：C：78.70 H：6.60 N：8.34。实测值：C：78.51 H：6.85 N：7.91。
实施例56部分2
(SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-2-{[4-(2-甲基苯基)-1-哌嗪基]羰基}-3-(1-萘基)丙腈
将实施例56部分1制备的(RR，S，S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-2-{[4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-3-(1-萘基)丙腈在5％甲醇/水中进行制备型手性HPLC(Chiracel OD，25×2cm)，洗脱第一峰获得570mg标题化合物。用乙醇/己烷重结晶，获得乳白色晶体。
mp 175-177℃；
[α]D 25＝-188.7°(1％，CHCl3)；
1H NMR 500MHz(DMSO-D6)：δ7.99(d，1H，J＝7.17Hz)，87.89(d，1H，J＝9.78)，7.87(d，1H，J＝10.38Hz)，7.80(d，1H，J＝8.10Hz)，7.55(t，1H，J＝7.48Hz)，7.42(m，2H)，7.23(t，1H，J＝7.63Hz)，7.14(m，4H)，6.95(t，1H，J＝7.18Hz)，6.48(brs，1H)，6.79(t，1H，J＝7.48Hz)，6.02(s，1H)，4.01(s，3H)，3.86(brs，3H)，2.68(brs，3H)，2.22(s，3H)，1.65(s，3H)
MS(ESI)m/z ：504([M+H]+)
C33H33N3O2的分析计算值：C：78.70 H：6.60 N：8.34。实测值：C：78.33 H：6.63 N：8.28。
实施例56部分3
(R，R)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-2-{[4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-3-(1-萘基)丙腈
从实施例56部分2所述的制备型HPLC第二峰，获得510mg标题化合物。用乙醇/己烷重结晶，获得白色粉末状物。
mp 173-176℃；
[α]D 25＝+184.1°(1％，CHCl3)；
C33H33N3O2的分析计算值：C：78.70 H：6.60 N：8.34。实测值：C：77.93 H：6.63 N：8.13。
实施例57
(S，S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-2-{[4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-3-(1-萘基)丙腈
根据实施例2B，用外消旋体(RR，SS)(3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-2-{[4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-3-(1-萘基)丙腈作为起始原料制备标题化合物。用乙醇/乙醚重结晶，获得白色晶体。
mp 104-105℃；
[α]D 25＝-175.00°(1％，CHCl3)；
对1.00 C33H33N3O2的HRMS分析：理论值503.644；实测值：503.257277
实施例58
(S)-3-[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈
将(S，S)2-氰基-3-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-3-萘-1-基-丙酸(0.45g，1.30mmol)的THF(150mL)溶液用DMF(2滴)处理。滴加入草酰氯(0.16mL，1.84mmol)以便控制气体放出；当气体放出停止时，加热溶液至回流5分钟。冷却溶液，真空蒸发THF，将固体溶于干燥甲苯(15mL)，蒸发至固体。重复该步骤2次。将酰基氯溶于二氯甲烷(10mL)，将这种溶液加入1-(3，5-二甲氧基-苯基)-哌嗪(305mg，1.36mmol)和催化DMAP的二氯甲烷(15mL)溶液。然后滴加入TEA(0.6mL，4.27mmol)。搅拌反应物过夜。反应混合物经二氯甲烷(50mL)稀释，用HCl水溶液(10mL 0.5N)、饱和NaHCO3(10mL)和盐水(10mL)依次洗涤。样品经NaSO4干燥，过滤后真空浓缩。经硅胶色谱法用30％乙酸乙酯/己烷提纯，获得510mg白色固体标题化合物。用乙酸乙酯/己烷重结晶，获得无色针状物。
mp 186-188℃；
[α]D 25＝-153.91°(1％，CHCl3)；
1H NMR 500MHz(DMSO-D6)：δ7.96(d，1H，J＝7.33Hz)，7.86(m，2H)，7.78(d，1H，J＝8.24Hz)，7.53(t，1H，J＝7.94Hz)，7.22(t，1H，J＝7.48Hz)，7.12(m，2H)，6.79(t，1H，J＝7.49Hz)，6.01(m，4H)，4.01(s，3H)，3.68(s，6H)，3.05(brs，4H)，1.63(s，3H)
(ESI)m/z 550([M+H]+)；
C34H35N3O4的分析计算值：C：74.29 H：6.42 N：7.64。实测值：C：74.10 H：6.35 N：7.87。
实施例59
(S)3-(4-茚满-4-基-哌嗪-1-基)-2-[(S)(2-甲氧基-苯基)-萘-1-基-甲基]-2-甲基-3-氧代-丙腈
根据实施例58，用1-茚满-4-基-哌嗪盐酸盐制备标题化合物(77％产率)。用乙醇/乙醚重结晶，获得白色晶体。
mp 188-190℃；
[α]D 25＝-180.0°(1％，CHCl3)；1H NMR 500MHz(DMSO-D6)：δ7.98(d，1H，J＝7.07Hz)，7.87(m，2H)，7.79(d，1H，J＝8.17Hz)，7.54(t，1H，J＝7.78Hz)，7.43(m，2H)，7.23(t，1H，J＝7.38Hz)，7.13(m，2H)，7.03(t，1H，J＝7.63Hz)，6.88(d，1H，J＝7.33Hz)，6.79(t，1H，J＝7.63Hz)，6.57(brs，1H)，6.02(s，1H)，4.01(s，3H)，2.79(t，2H，J＝7.18Hz)，2.74(t，2H，J＝7.03Hz)，1.94(qiun，2H，J＝7.18Hz)，1.64(s，3H)；
MS(ESI)m/z 530([M+H]+)；
C35H35N3O2的分析计算值：C：79.37 H：6.66 N：7.93。实测值：C：78.82 H：6.76 N：7.81
实施例60
(S，S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-{[4-(1-萘基)哌嗪-1-基]羰基}丙腈
根据实施例58，用1-萘-4-基-哌嗪盐酸盐制备白色粉末状标题化合物。
[α]D 25＝-156.06°(1％，CHCl3)；
1H NMR 500MHz(DMSO-D6)：δ8.13(d，1H，J＝8.86Hz)，8.03(d，1H，J＝7.33Hz)，7.89(m，2H)，7.81(d，1H，J＝8.25Hz)，7.61(d，1H，J＝8.09Hz)，7.57(t，1H，J＝8.09Hz)，7.49(quin，2H，J＝3.82Hz)，7.43(quin，2H，J＝3.82Hz)，7.42D(t，1H，J＝8.25Hz)，7.23(t，1H，J＝7.33Hz)，7.14(s，1H)，7.13(d，1H，J＝4.29Hz)，6.98(brs，2H)，6.80(t，1H，J＝7.78Hz)，4.02(s，3H)，2.88(brs，2H)，1.67(s，3H)
MS(ESI)m/z 540([M+H]+)；
C36H33N3O2的分析计算值：C：80.12 H：6.16 N：7.79。实测值：C：79.37 H：6.42 N：7.25。
实施例61
(S)-3-[4-(3，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈
根据实施例58，用1-茚满-4-基-哌嗪盐酸盐制备标题化合物(25％产率)。用乙酸乙酯/己烷重结晶，获得白色固体。
mp 181-183℃；
[α]D 25＝-180.07°(1％，CHCl3)；H NMR 500MHz(DMSO-D6)：δ7.97(d，1H，J＝6.99Hz)，7.86(m，2H)，7.78(d，1H，J＝7.97Hz)，7.52(t，1H，J＝7.39Hz)，7.42(m，2H)，7.23(dt，1H，J＝8.36，1.60Hz)，7.12(m，2H)，6.95(d，1H，J＝8.36Hz)，6.79(t，1H，J＝7.57Hz)，6.70(s，1H)，6.61(d，1H，J＝7.38Hz)，6.01(s，1H)，4.01(s，3H)，3.67(brs，3H)，2.97(brs，3H)，2.14(s，3H)，2.10(s，3H)，1.63(s，3H)
MS(ESI)m/z 518([M+H]+)；
C34H35N3O2的分析计算值：C：78.89 H：6.81 N：8.12。实测值：C：77.36 H：6.59 N：7.85。
实施例62
(RR，SS)3-[4-(H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈
根据实施例58，用4-哌嗪-1-基-1H-吲哚盐酸盐和(RR，SS)2-氰基-3-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-3-萘-1-基-丙酸制备标题化合物(74％产率)。用乙酸乙酯/己烷重结晶，获得粉红色晶体。
mp 225-226℃；
1H NMR 500MHz(DMSO-D6)：δ11.03(s，1H)，7.98(d，1H j＝2.08Hz)，7.85(m，2H)，7.77(d，1H，J＝8.17Hz)，7.53(t，1H，J＝7.45Hz)，7.42(m，2H)，7.21(m，2H)，7.11(t，2H，J＝8.42Hz)，7.00(t，1H，J＝8.06Hz)，6.78(t，1H，J＝7.57Hz)，6.38(s，1H)，6.34(m，1H)，6.02(s，1H)，3.73(brm，3H)，2.97(brm，3H0，1.64(s，3H)
MS(ESI)m/z 529([M+H]+)；
C34H32N4O2的分析计算值：C：77.25 H：6.10 N：10.60。实测值：C：76.86 H：6.13 N：10.43。
实施例63
(S)-3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈
根据实施例58，用1-(3-氯苯基)-哌嗪盐酸盐制备标题化合物(72％产率)。用乙酸乙酯/己烷重结晶，获得白色晶体。
mp 174-176℃；
[α]D 25＝-146.5°(1％，CHCl3)；
1H NMR 500MHz(DMSO-D6)：δ7.97(d，1H，J＝7.33Hz)，7.86(m，2H)，7.78(d，1H J＝8.24Hz)，7.52(t，1H，J＝7.63Hz)，7.41(m，2H)，7.23(m，2H)，7.13(d，1H，J＝9.47Hz)，7.11(dd，1H，J＝6.11，1.68Hz)，6.91(s，1H)，6.86(dd，1H J＝8.40，1.83Hz)，6.80(d，1H，J＝7.64Hz)，6.78(dt，1H，J＝7.33，1.06Hz)，6.01(s，1H)，4.01(s，3H)，3.75(brm，3H)，3.12(brm，3H)，1.63(s，3H)
MS(ESI)m/z 524([M+H]+)；
C32H30ClN3O2的分析计算值：C：73.34 H：5.77 N：8.02。实测值：C：73.71 H：6.23 N：7.51。
实施例64
(S)-3-[4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈
根据实施例58，用1-(2，3-二甲基苯基)-哌嗪盐酸盐制备标题化合物(67％产率)。用乙酸乙酯/己烷重结晶，获得白色晶体。
mp 194-195℃；
[α]D 25＝-180.00°(1％，CHCl3)；
1H NMR 500MHz(DMSO-D6)：δ7.99(d，1H，J＝7.33Hz)，7.88(m，1H)，7.81(d，1H，J＝8.09Hz)，7.56(t，1H，J＝7.63Hz)，7.43(quin，2H，J＝1.83Hz)，7.23(t，1H，J＝6.88Hz)，7.13(d，2H，J＝8.09Hz)，7.01(t，1H，J＝7.64Hz)，6.87(d，1H，J＝7.48Hz)，6.80(t，1H，J＝7.63Hz)，6.71(brs，1H)，6.03(s，3H)，4.01(s，3H)，3.65(brm，3H)，2.65(brm，3H)，2.19(s，3H)，2.14(s，3H)，1.65(s，3H)，
MS(ESI)m/z 518([M+H]+)；
C34H35N3O2的分析计算值：C：78.01 H：6.76 N：8.12。实测值：C：78.48 H：6.88 N：8.00。
实施例65
(S)-3-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈
根据实施例58，用1-(4-氯-苯基)-哌嗪二盐酸盐制备标题化合物(35％产率)。用乙酸乙酯/己烷重结晶，获得白色晶体。
mp 178-180℃；
[α]D 25＝-155.6°(1％，CHCl3)；
1H NMR 500MHz(DMSO-D6)：δ7.98(d，1H，J＝7.33Hz)，7.87(m，2H)，7.98(d，1H，J＝8.25Hz)，7.53(t，1H，J＝7.63Hz)，7.43(d，1H，J＝9.32Hz)，7.43(quin，1H，J＝4.54Hz)，7.24(m，3H)，7.14(t，2H，J＝8.25Hz)，6.80(t，1H，J＝7.48Hz)，6.01(s，1H)，4.01(s，3H)，3.65(brs，3H)，3.09(brm，4H)，1.64(s，3H)
MS(ESI)m/z 524([M+H]+)；
C32H30ClN3O2的分析计算值：C：73.34 H：5.77 N：8.02。实测值：C：72.8 H：5.97 N：7.67
实施例66
(S)-3-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基-苯基)-萘-1-基-甲基]-2-甲基-3-氧代-丙腈
根据实施例58，用(S，S)2-氰基-3-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-3-萘-1-基-丙酸制备标题化合物(67％产率)。用乙酸乙酯/己烷重结晶，获得白色晶体。
mp 174-176℃；
[α]D 25＝-191.9°(1％，CHCl3)；
MS(ESI)m/z 529([M+H]+)；
C34H32N4O2的分析计算值：C：77.25 H：6.10 N：10.60。实测值：C：75.4 H：6.31 N：10.16
实施例67
(S，S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-({4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)丙腈
根据实施例58，用4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶制备标题化合物(75％产率)。用乙酸乙酯/己烷重结晶，获得白色晶体。
mp 123-127℃；
[α]D 25＝-144.4°(1％，CHCl3)；
1H NMR 500MHz(DMSO-D6)：δ8.02(d，1H，J＝7.03Hz)，7.88(m，2H)，7.82(d，1H，J＝8.25Hz)，7.56(t，1H，J＝7.79Hz)，7.51(brm，2H)，7.42(d，1H，J＝7.48Hz)，7.42(quin，1H，J＝3.51Hz)，7.23(t，1H，J＝7.03Hz)，7.14(m，2H)，6.80(t，1H，J＝7.48Hz)，6.02(s，1H)，4.37(brm，2H)，4.01(s，3H)，2.88(brm，2H)，1.66(s，3H)
MS(ESI)m/z 557([M+H]+)；
C34H31F3N2O2的分析计算值：C：73.35 H：5.61 N：5.03。实测值：C：73.99 H：6.00 N：4.72
实施例68
(S)-3-[4-(4-氯-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基-苯基)-萘-1-基-甲基]-2-甲基-3-氧代-丙腈
根据实施例58，用4-(4-氯-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶制备标题化合物(75％产率)。用乙酸乙酯/己烷重结晶，获得白色晶体。
mp 118-122℃；
[α]D 25＝-129.1°(1％，CHCl3)；
1H NMR 500MHz(DMSO-D6)：δ7.94(d，1H，J＝7.17Hz)，7.92(d，1H，J＝8.70Hz)，7.79(brm，1H)，7.76(d，1H，J＝8.25Hz)，7.49(t，1H，J＝7.64Hz)，7.39(m，6H)，7.23(t，1H，J＝7.18Hz)，7.18(brd，1H，J＝6.24Hz)，7.12(d，1H，J＝8.40Hz)，6.82(d，1H，J＝7.48Hz)，6.11(brs，1H)，6.03(s，1H)，3.99(s，1H)，1.64(s，3H)
MS(ESI)m/z 521([M+H]+)；
C33H29ClN2O2的分析计算值：C：76.07 H：5.61 N：5.38。实测值：C：75.51 H：5.63 N：5.19
实施例69
(S，S)-3-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-3-萘-1-基-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羰基]-丙腈
根据实施例58，用4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶盐酸盐制备白色固体标题化合物(49％产率)。
[α]D 25＝-123.5°(1％，CHCl3)
1H NMR 500MHz(DMSO-D6)：δ7.97(d，1H，J＝3.30Hz)，7.91(d，1H，J＝8.70Hz)，7.76(d，1H，J＝3.30Hz)，7.76(brs，1H)，7.75(d，1H，J＝8.24Hz)，7.65(brs，1H)，7.62(d，1H，J＝7.63Hz)，7.58(d，1H，J＝7.60Hz)，7.50(t，1H，J＝7.64Hz)，7.42(t，1H，J＝7.48Hz)，7.38(brm，1H)，7.24(t，1H，J＝7.18Hz)，7.22(brm，1H)，7.12(d，1H，J＝8.25Hz)，6.82(t，1H，J＝7.64Hz)，6.21(brs，1H)，6.03(s，1H)，4.01(s，3H)，1.65(s，3H)
MS(ESI)m/z 555([M+H]+)
C34H29F3N2O2的分析计算值：C：73.63 H：5.27 N：5.05。实测值：C：73.45 H：5.51 N：5.06。
实施例70
(SS)2-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-羰基]-3-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-3-萘-1-基-丙腈
根据实施例58，用4-(4-氯苯基)哌啶盐酸盐制备白色固体标题化合物(97％产率)。
mp 156-158℃；
[α]D 25＝-174.89°，(1％，CHCl3)；
1H NMR(DMSO-D6)：δ8.01(d，1H，J＝6.87Hz)，7.88(t，2H，J＝10.09Hz)，7.83(d，1H，J＝8.25Hz)，7.56(t，1H，J＝7.63Hz)，7.42(quin，2H，J＝9.05Hz)，7.30(brm，1H)，7.23(t，1H，J＝7.18Hz)，7.13(d，2H，J＝8.24Hz)，6.80(t，1H，J＝7.38Hz)，6.01(s，1H)，4.01(s，3H)，1.64(s，3H)
MS(ESI)m/z 523([M+H]+)；
C33H31ClN2O2的分析计算值：C：75.78 H：5.97 N：5.36。实测值：C：75.58 H：5.99：N：5.07
实施例71
(RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-({4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)丙腈
根据实施例56，用外消旋体4-(3-三氟甲基苯基)哌啶盐酸盐制备标题化合物(35％产率)。
MS(ESI)m/z 595([M+K]+)；
C34H31F3N2O2的分析计算值：C：73.37 H：5.61 N：5.03。实测值：C：73.31 H：5.88 N：4.78。
实施例72
(RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-(哌啶-1-基羰基)丙腈
将(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸(1g，2.89mmol)溶于50mL THF。将催化量的DMF加入反应混合物。缓慢加入草酰氯(0.303mL，3.47mmol)。搅拌反应混合物直到看不到气体放出。快速加热反应混合物至回流，冷却后蒸发。加入50mL甲苯，蒸发反应混合物至干。将酰基氯溶于10mL CH2Cl2后在氮气氛下放置。在另外一个烧瓶中将哌啶(0.49mL，4.91mmol)在氮气氛下溶于50mL CH2Cl2。向这种搅拌溶液加入DMAP(催化量)和三乙胺(0.69mL，4.91mmol)。将含酰基氯的CH2Cl2快速加入这种搅拌混合物，让其反应2小时，然后将水加入反应混合物。分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤后蒸发至干，经乙醇重结晶，获得851mg晶状固体标题化合物。
mp 194-196℃；
1H NMR 400MHz(DMSO-D6)：δ7.94(d，1H，J＝7.32Hz)，7.85(m，2H)，7.78(d，1H，J＝8.30Hz)，7.52(t，1H，J＝7.32Hz)，7.40(m，2H)，7.21(td，1H，J＝7.75Hz，1.71Hz)，7.12(dd，1H J＝8.30Hz，0.98Hz)，7.06(dd，1H，J＝7.81Hz，1.71Hz)，6.77(td，1H，J＝7.57Hz，0.98Hz)，5.99(s，1H)，4.01(s，3H)，3.49(bs，4H)，1.58(s，1H)，1.41(bs，6H)
MS(APCI)m/z 413([M+H]+)；
C27H28N2O2的分析计算值：C：78.61 H：6.84 N：6.79。实测值：C：78.32 H：6.86 N：6.69。
实施例73
(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰胺
将(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸(345mg，1mmol)溶于10mL THF。将催化量的DMF加入反应混合物。缓慢加入亚硫酰氯(131mg，1.1mmol)。搅拌反应混合物2小时。快速加热反应混合物至回流，冷却后蒸发。加入10mL甲苯，蒸发反应混合物至干。将酰基氯溶于5mL CH2Cl2后在氮气氛下放置。在另外一个烧瓶中将甲醇氨水(2M 1.5mL，3mmol)在氮气氛下溶于10mLCH2Cl2。向这种搅拌溶液加入DMAP(催化量)和三乙胺(0.35mL，2.5mmol)。将含酰基氯的CH2Cl2快速加入这种搅拌混合物，让其反应2小时，然后将水加入反应混合物。分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤后蒸发至干，经硅胶色谱法提纯(30％乙酸乙酯/己烷)，获得66mg标题化合物。
1H NMR 500MHz(DMSO-D6)：δ8.07(d，1H，J＝7.18Hz)，7.94(m，1H)，7.85(m，1H)，7.79(m，2H)，7.53(t，1H，J＝7.79Hz)，7.41(m，2H)，7.35(s，1H)，7.20(td，1H，J＝7.55Hz，1.53Hz)，7.11(d，1H，J＝7.94Hz)，7.08(dd，1H，J＝7.78Hz，1.53Hz)，6.76(t，1H，J＝7.17Hz)，85(s，1H)，4.03(s，3H)，1.57(s，3H)。
MS(ESI)m/z 362[M+NH4]+)；
C22H20N2O2的分析计算值：C：76.72 H：5.85 N：8.13。实测值：C：76.68 H：5.83 N：8.13。
实施例74
(RR，SS)-2-氰基-N-乙基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰胺
将(RRR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸(345mg，1mmol)溶于10mL THF。将催化量的DMF加入反应混合物。缓慢加入亚硫酰氯(131mg，1.1mmol)。搅拌反应混合物2小时。快速加热反应混合物至回流，冷却后蒸发。加入10mL甲苯，蒸发反应混合物至干。将酰基氯溶于CH2Cl2(5mL)后在氮气氛下放置。在另外一个烧瓶中将乙胺(135mg，3mmol)在氮气氛下溶于10mL CH2Cl2。向这种搅拌溶液加入DMAP(催化量)和三乙胺(0.35mL，2.5mmol)。将含酰基氯的CH2Cl2快速加入这种搅拌混合物，让其反应2小时，然后将水加入反应混合物。分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤后蒸发至干，经硅胶色谱法提纯(30％乙酸乙酯/己烷)，获得89mg标题化合物。
1H NMR 500MHz(DMSO-D6)：δ8.27(t，1H，J＝5.65Hz)，8.01(d，1H，J＝7.33Hz)，7.94(m，1H)，7.84(m，1H)，7.79(d，1H，J＝8.25Hz)，7.51(t，1H，J＝7.64Hz)，7.41(m，2H)，7.21(td，1H，J＝7.79Hz，1.60Hz)，7.13(m，2H)，7.78(td，1H，7.48Hz，0.91Hz)，5.86(s，1H)，4.02(s，3H)，2.89(q，1H，J＝7.02Hz)，2.87(q，1H，J＝7.02Hz)，1.55(s，3H)，0.58(t，3H，J＝7.18Hz)
MS(ESI)m/z 373([M+H]+)；
C24H24N2O2的分析计算值：C：77.39 H：6.49 N：7.52。实测值：C：77.37 H：6.65 N：7.59。
实施例75
(RR，SS)-N-(叔丁基)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰胺
将(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸(345mg，1mmol)溶于10mL THF。将催化量的DMF加入反应混合物。缓慢加入亚硫酰氯(131mg，1.1mmol)。搅拌反应混合物2小时。快速加热反应混合物至回流，冷却后蒸发。加入10mL甲苯，蒸发反应混合物至干。将酰基氯溶于5mL CH2Cl2后在氮气氛下放置。在另外一个烧瓶中将叔丁胺(219mg，3mmol)在氮气氛下溶于10mL CH2Cl2。向这种搅拌溶液加入DMAP(催化量)和三乙胺(0.35mL，2.5mmol)。将含酰基氯的CH2Cl2快速加入这种搅拌混合物，让其反应2小时，然后将水加入反应混合物。分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤后蒸发至干，经硅胶色谱法提纯(30％乙酸乙酯/己烷)，获得135mg标题化合物。
1H NMR 500MHz(DMSO-D6)：δ8.02(d，1H，J＝7.18Hz)，7.95(m，1H)，7.84(m，1H)，7.78(d，1H，J＝8.25Hz)，7.52(t，1H，J＝7.94Hz)，7.41(m，2H)，7.22(s，1H)，7.20(dd，1H，J＝7.48Hz，1.07Hz)，7.15(dd，1H，J＝7.79Hz，1.68Hz)，7.11(d，1H，J＝7.64Hz)，6.78(td，1H，J＝7.48Hz，0.92Hz)，5.86(s，1H)，4.02(s，3H)，1.59(s，3H)，0.94(s，9H)
MS(ESI)m/z 399([M-H]-)；
C26H28N2O2的分析计算值：C：77.97 H：7.05 N：6.99。实测值：C：77.80 H：7.19 N：6.84。
实施例76
(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-N，N，2-三甲基-3-(1-萘基)丙酰胺
将(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸(345mg，1mmol)溶于10mL THF。将催化量的DMF加入反应混合物。缓慢加入亚硫酰氯(131mg，1.1mmol)。搅拌反应混合物2小时。快速加热反应混合物至回流，冷却后蒸发。加入10mL甲苯，蒸发反应混合物至干。将酰基氯溶于5mL CH2Cl2后在氮气氛下放置。在另外一个烧瓶中将二甲胺(135mg，3mmol)在氮气氛下溶于10mL CH2Cl2。向这种搅拌溶液加入DMAP(催化量)和三乙胺(0.35mL，2.5mmol)。将含酰基氯的CH2Cl2快速加入这种搅拌混合物，让其反应2小时，然后将水加入反应混合物。分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤后蒸发至干，经硅胶色谱法提纯(30％乙酸乙酯/己烷)，获得129mg标题化合物。
1H NMR 500MHz(DMSO-D6)：δ7.91(d，1H，J＝7.18Hz)，7.86(t，1H，J＝6.41Hz)，7.85(t，1H，J＝7.18Hz)，7.78(d，1H，J＝8.25Hz)，7.52(t，1H，J＝7.64Hz)，7.41(m，2H)，7.21(td，1H，J＝7.79Hz，1.53Hz)，7.12(d，1H，J＝7.64Hz)，7.08(dd，1H，J＝6.26Hz，1.53Hz)，6.77(td，1H，J＝7.48Hz，0.84Hz)，6.01(s，1H)，4.01(s，3H)，2.95(bs，6H)，1.60(s，3H)
MS(ESI)m/z 373([M+H]+)；
C24H24N2O2的分析计算值：C：77.39 H：6.49 N：7.52。实测值：C：77.00 H：6.65 N：7.46。
实施例77
(RR，SS)-2-氰基-N-甲氧基-3-(2-甲氧基苯基)-N，2-二甲基-3-(1-萘基)丙酰胺
将(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸(1g，2.89mmol)溶于50mL THF。将催化量的DMF加入反应混合物。缓慢加入草酰氯(0.303mL，3.47mmol)。搅拌反应混合物直到看不到气体放出。快速加热反应混合物至回流，冷却后蒸发。加入50mL甲苯，蒸发反应混合物至干。将酰基氯溶于10mL CH2Cl2后在氮气氛下放置。在另外一个烧瓶中将N-O-二甲基-羟胺盐酸盐(424mg，4.34mmol)在氮气氛下溶于50mL CH2Cl2。向这种搅拌溶液加入DMAP(催化量)和三乙胺(0.69mL，4.91mmol)。将含酰基氯的CH2Cl2快速加入这种搅拌混合物，让其反应2小时，然后将水加入反应混合物。分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤后蒸发至干，经甲醇重结晶，获得644mg晶状固体标题化合物。
mp 151-153℃；
1H NMR 500MHz(DMSO-D6)：δ7.79(d，1H，J＝7.18Hz)，7.85(m，2H)，7.79(d，1H，J＝8.25Hz)，7.54(t，1H，J＝7.79Hz)，7.41(m，2H)，7.21(td，1H，J＝8.86Hz，1.68Hz)，7.13(d，1H，J＝8.25Hz)，7.06(dd，1H，J＝7.79Hz，1.37Hz)，6.76(t，1H，J＝7.48Hz)，6.01(s，1H)，4.03(s，3H)，3.82(s，3H)，3.00(s，3H)，1.59(s，3H)
MS(ESI)m/z 389([M+H]+)；
MS(ESI)m/z 406([M+NH4]+)；
C24H24N2O3的分析计算值：C：74.21 H：6.23 N：7.21。实测值：C：73.82 H：6.20 N：7.02。
实施例78
(RR，SS)-2-苄基-3-[4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-1-哌嗪基]-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-3-氧代丙腈
将(RR，SS)-2-苄基-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸(250mg，mmol)溶于10mL THF。将催化量的DMF加入反应混合物。缓慢加入草酰氯(0.062mL，0.712mmol)。搅拌反应混合物直到看不到气体放出。快速加热反应混合物至回流，冷却后蒸发。加入20mL甲苯，蒸发反应混合物至干。将酰基氯溶于5mL CH2Cl2后在氮气氛下放置。在另外一个烧瓶中将1-(3，5-二氯吡啶-4-基)哌嗪(207mg，0.890mmol)在氮气氛下溶于15mL CH2Cl2。向这种搅拌溶液加入DMAP(催化量)和三乙胺(0.250mL，1.78mmol)。将含酰基氯的CH2Cl2快速加入这种搅拌混合物，让其反应2小时，然后将水加入反应混合物。分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤后蒸发至干，经硅胶色谱法提纯(20％乙酸乙酯/己烷+1％NH4OH)，获得140mg白色泡沫状标题化合物。
1H NMR(DMSO-D6)：δ8.42(s，1H)，8.02(d，1H，J＝6.37Hz)，7.95(d，1H，J＝4.41Hz)，7.87(d，1H，J＝5.43Hz)，7.82(d，1H，8.19Hz)，7.57(t，1H，J＝7.63Hz)，7.47(m，2H)，7.35(m，3H)，7.28(m，3H)，7.19(m，3H)，6.86(t，1H，J＝7.54Hz)，6.36(s，1H)，4.07(s，3H)
MS(ESI)m/z 635([M+H]+)；
C37H32Cl2N4O2·0.20C6H14的分析计算值：C：70.28 H：5.37 N：8.58。实测值：C：70.03 H：5.04 N：8.26。
实施例79
(R，S)-3-[4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-[(R，S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈
将(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸(5g，14.47mmol)溶于50mL THF。将催化量的DMF加入反应混合物。缓慢加入草酰氯(1.52mL，17.36mmol)。搅拌反应混合物直到看不到气体放出。快速加热反应混合物至回流，冷却后蒸发。加入50mL甲苯，蒸发反应混合物至干。将酰基氯溶于50mL CH2Cl2后在氮气氛下放置。在另外一个烧瓶中将1-(2，3-二甲基-苯基)-哌嗪盐酸盐(5.58g，24.60mmol)在氮气氛下溶于100mL CH2Cl2。向这种搅拌溶液加入DMAP(催化量)和三乙胺(6.87mL，49.20mmol)。将含酰基氯的CH2Cl2快速加入这种搅拌混合物，让其反应2小时，然后将水加入反应混合物。分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤后蒸发至干，经乙酸乙酯/己烷重结晶，获得2.37g晶状固体标题化合物。
mp 219℃；
1H NMR 500MHz(DMSO-D6)：δ8.00(d，1H，J＝7.18Hz)，7.88(m，2H)，7.80(d，1H，J＝8.25Hz)，7.55(t，1H，J＝7.64Hz)，7.42(m，2H)，7.23(td，1H，J＝8.70Hz，1.68Hz)，7.13(dd，2H，J＝7.94Hz，1.68Hz)，7.00(t，1H，J＝7.79Hz)，6.80(t，1H，J＝7.94Hz)，6.70(bs，1H)，6.02(s，1H)，4.01(s，3H)，3.70(bs，4H)，2.62(bs，4H)，2.18(s，3H)，2.13(s，3H)，1.65(s，3H)
MS(ESI)m/z 518([M+H]+)；
C34H35N3O2的分析计算值：C：78.89 H：6.81 N：8.12。实测值：C：78.76 H：6.93 N：7.94。
实施例80
(R，S)-3-[4-(3-异丙基苯基)哌嗪-1-基]-2-[(R，S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈
将(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸(0.25g，0.72mmol)溶于10mL THF。将催化量的DMF加入反应混合物。缓慢加入草酰氯(0.075mL，0.87mmol)。搅拌反应混合物直到看不到气体放出。快速加热反应混合物至回流，冷却后蒸发。加入20mL甲苯，蒸发反应混合物至干。将酰基氯溶于10mL CH2Cl2后在氮气氛下放置。在另外一个烧瓶中将1-(3-异丙基-苯基)-哌嗪(178mg，0.087mmol)在氮气氛下溶于10mL CH2Cl2。向这种搅拌溶液加入DMAP(催化量)和三乙胺(0.35mL，2.53mmol)。将含酰基氯的CH2Cl2快速加入这种搅拌混合物，让其反应过夜，然后将水加入反应混合物。分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤后蒸发至干，经硅胶色谱法提纯(35％乙酸乙酯/己烷)，获得150mg白色粉末状标题化合物。
1H NMR 500MHz(DMSO-D6)：δ7.97(d，1H，J＝7.18Hz)，7.88(m，1H)，7.84(m，1H)，7.78(d，1H，J＝8.09Hz)，7.52(t，1H，J＝7.64Hz)，7.42(m，2H)，7.23(td，1H，J＝7.79Hz，1.53Hz)，7.12(m，3H)，6.79(t，1H，J＝7.48Hz)，6.69(d，2H，J＝7.64Hz)，6.01(s，1H)，4.01(s，3H)，3.68(bs，4H)，3.03(bs，4H)，2.79(sep，1H，J＝6.87Hz)，1.64(s，3H)，1.17(s，3H)，1.15(s，3H)
MS(ESI)m/z 532([M+H]+)；
C35H37N3O2·0.10H2O·0.15C6H14的分析计算值：C：78.91 H：7.25N：7.69。实测值：C：78.91 H：7.49 N：7.48。
实施例81
(RR，SS)-3-[4-(3，5-二氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基]-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈
将(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸(1.5g，4.34mmol)溶于50mL THF。将催化量的DMF加入反应混合物。缓慢加入草酰氯(0.46mL，5.21mmol)。搅拌反应混合物直到看不到气体放出。快速加热反应混合物至回流，冷却后蒸发。加入50mL甲苯，蒸发反应混合物至干。将酰基氯溶于20mL CH2Cl2后在氮气氛下放置。在另外一个烧瓶中将2，6-二氯-4-吡啶基-哌嗪(1.51g，6.51mmol)在氮气氛下溶于20mL CH2Cl2。向这种搅拌溶液加入DMAP(催化量)和三乙胺(1.81mL，13.02mmol)。将含酰基氯的CH2Cl2快速加入这种搅拌混合物，让其反应过夜，然后将水加入反应混合物。分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤后蒸发至干，经乙醇重结晶，获得1.92g晶状固体标题化合物。
mp 242-243℃；
1H NMR 500MHz(DMSO-D6)δ8.44(s，2H)，8.00(d，1H，J＝33Hz)，7.87(m，2H)，7.80(d，1H，J＝8.25Hz)，7.55(t，1H，J＝7.64Hz)，7.42(m，2H)，7.23(td，1H，J＝7.79Hz，1.53Hz)，7.14(m，2H)，6.80(td，1H，J＝7.48，0.92Hz)，6.02(s，1H)，4.01(s，3H)，3.65(bs，4H)，3.27(bs，4H)，1.66(s，3H)
MS(ESI)m/z 559([M+H]+)；
C31H28Cl2N4O2的分析计算值：C：66.55 H：5.04 N：10.01。实测值：C：66.29 H：4.79 N：9.76
实施例82
(2SS)-3-[4-(3-氯-2-甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈
将(S，S)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸(12g，34.74mmol)溶于500mL THF。将催化量的DMF加入反应混合物。缓慢加入草酰氯(3.64mL，41.69mmol)。搅拌反应混合物直到看不到气体放出。快速加热反应混合物至回流，冷却后蒸发。加入250mL甲苯，蒸发反应混合物至干。将酰基氯溶于250mL CH2Cl2后在氮气氛下放置。在另外一个烧瓶中将1-(3-氯-2-甲基苯基)哌嗪盐酸盐(10.67g，41.69mmol)在氮气氛下溶于250mL CH2Cl2。向这种搅拌溶液加入DMAP(催化量)和三乙胺(21.80mL，156.33mmol)。将含酰基氯的CH2Cl2快速加入这种搅拌混合物，让其反应过夜，然后将水加入反应混合物。分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤后蒸发至干，经硅胶提纯(20％己烷/CH2Cl2)，蒸发提纯的部分，经乙酸乙酯/己烷重结晶，获得12.58g晶状固体标题化合物。
mp 150-153℃；
[α]D 25＝-167.90(1％，CHCl3)；
1H NMR 500MHz(DMSO-D6)：δ8.00(d，1H，J＝7.33Hz)，7.88(m，2H)，7.86(d，1H，J＝8.25Hz)，7.55(t，1H，J＝7.64Hz)，7.43(m，2H)，7.23(td，1H，J＝7.79Hz，1.37Hz)，7.14(m，3H)，6.86(bs，1H)，6.80(t，1H，J＝7.48Hz)，6.02(s，1H)，4.01(s，3H)，3.69(bs，4H)，2.70(bs，4H)，2.27(s，3H)，1.65(s，3H)
MS(ESI)m/z 538([M+H]+)；
C33H32ClN3O2的分析计算值：C：73.66 H：5.99 N：7.81。实测值：C：73.33 H：6.04 N：7.72。
实施例83
(S)-3-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈
将(S，S)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸(450mg，1.30mmol)溶于20mL THF。将催化量的DMF加入反应混合物。缓慢加入草酰氯(0.160mL，1.82mmol)。搅拌反应混合物直到看不到气体放出。快速加热反应混合物至回流，冷却后蒸发。加入25mL甲苯，蒸发反应混合物至干。将酰基氯溶于10mL CH2Cl2后在氮气氛下放置。在另外一个烧瓶中将1-(2-氟-苯基)哌嗪盐酸盐(247mg，1.37mmol)在氮气氛下溶于15mL CH2Cl2。向这种搅拌溶液加入DMAP(催化量)和三乙胺(0.82mL，5.86mmol)。将含酰基氯的CH2Cl2快速加入这种搅拌混合物，让其反应过夜，然后将水加入反应混合物。分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤后蒸发至干，经甲醇重结晶，获得480mg晶状固体标题化合物。
mp 145-148℃；
[α]D 25＝-172.15°(1％，CHCl3)；
1H NMR 500MHz(DMSO-D6)：δ7.98(d，1H，J＝7.33Hz)，7.87(m，2H)，7.79(d，1H，J＝825Hz)，7.54(t，1H，J＝7.94Hz)，7.42(m，2H)，7.23(td，1H，J＝8.86Hz，1.53Hz)，7.12(m，4H)，6.98(m，1H)，6.93(bs，1H)，6.79(t，1H，J＝7.33Hz)，6.01(s，1H)，4.01(s，3H)，3.69(bs，4H)，2.88(bs，4H)，1.64(s，3H)
MS(ESI)m/z 508([M+H]+)；
C32H30FN3O2·0.25H2O的分析计算值：C：75.05 H：6.00 N：8.21。实测值：C：75.02 H：6.07 N：8.23。
实施例84
(S)-3-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈
将(S，S)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸(450mg，1.30mmol)溶于20mL THF。将催化量的DMF加入反应混合物。缓慢加入草酰氯(0.160mL，1.82mmol)。搅拌反应混合物直到看不到气体放出。快速加热反应混合物至回流，冷却后蒸发。加入25mL甲苯，蒸发反应混合物至干。将酰基氯溶于10mL CH2Cl2后在氮气氛下放置。在另外一个烧瓶中将1-(2-氯-苯基)哌嗪盐酸盐(269mg，1.37mmol)在氮气氛下溶于15mL CH2Cl2。向这种搅拌溶液加入DMAP(催化量)和三乙胺(0.82mL，5.86mmol)。将含酰基氯的CH2Cl2快速加入这种搅拌混合物，让其反应过夜，然后将水加入反应混合物。分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤后蒸发至干，经甲醇重结晶，获得430mg晶状固体标题化合物。
mp 145-147℃；
[α]D 25＝-168.03°(1％溶液，CHCl3)；
1H NMR 500MHz(DMSO-D6)：δ7.98(d，1H，J＝7.18Hz)，7.87(m，2H)，7.79(d，1H，J＝8.25Hz)，7.54(t，1H，J＝7.94Hz)，7.42(m，3H)，7.28(t，1H，J＝7.33Hz)，7.23(t，1H，J＝7.18Hz)，7.12(m，2H)，6.80(t，1H，J＝7.64Hz)，6.01(s，1H)，4.01(s，3H)，3.69(bs，4H)，2.88(bs，4H)，1.64(s，3H)
MS(ESI)m/z 524([M+H]+)；
C32H30ClN3O2O2·0.20H2O的分析计算值：C：72.84 H：5.81 N：7.96。实测值：C：72.79 H：5.88 N：7.92。
实施例85
(S，S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-2-甲基-3-(1-萘基)丙腈
将(S，S)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸(450mg，1.30mmol)溶于20mL THF。将催化量的DMF加入反应混合物。缓慢加入草酰氯(0.160mL，1.82mmol)。搅拌反应混合物直到看不到气体放出。快速加热反应混合物至回流，冷却后蒸发。加入25mL甲苯，蒸发反应混合物至干。将酰基氯溶于10mL CH2Cl2后在氮气氛下放置。在另外一个烧瓶中将1-(3-甲氧基-苯基)哌嗪二盐酸盐(593mg，1.37mmol)在氮气氛下溶于15mL CH2Cl2。向这种搅拌溶液加入DMAP(催化量)和三乙胺(0.82mL，5.86mmol)。将含酰基氯的CH2Cl2快速加入这种搅拌混合物，让其反应过夜，然后将水加入反应混合物。分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤后蒸发至干，经乙醇/二乙醚重结晶，获得530mg晶状固体标题化合物。
mp 147-148℃；
[α]D 25＝-160.87°(1％，CHCl3)；
1H NMR 500MHz(DMSO-D6)：δ7.97(d，1H，J＝7.33Hz)，7.87(m，1H)，7.84(m，1H)，7.78(d，1H，J＝8.25Hz)，7.52(t，1H，J＝7.79Hz)，7.41(m，2H)，7.23(td，1H，J＝7.79Hz，1.53Hz)，7.12(m，3H)，6.79(t，1H，J＝7.33Hz)，6.48(d，1H，J＝8.40Hz)，6.42(s，1H)，6.38(dd，1H，J＝8.09Hz，1.83Hz)，6.01(s，1H)，4.01(s，3H)，3.70(s，3H)，3.67(bs，4H)，3.08(bs，4H)，1.63(s，3H)
MS(ESI)m/z 520([M+H]+)；
C33H33N3O3的分析计算值：C：76.28 H：6.40 N：8.09。实测值：C：76.06 H：6.39 N：8.06。
实施例86
(R，S)-3-[4-(3-氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基]-2-[(R，S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈
将(R，S)-3-[4-(3，5-二氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基]-2-[(R，S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈(600mg)、10％碳载钯(50mg)、三乙胺(1mL)溶于THF(20mL)，抽空后在1个氢气压下放置过夜。过滤反应混合物后浓缩至干。经硅胶提纯(50％乙酸乙酯/CH2Cl2)，获得167mg乳白色固体标题化合物。
1H NMR 400MHz(DMSO-D6)：δ8.41(s，1H)，8.32(d，1H，J＝5.44Hz)，7.97(d，1H，J＝7.19Hz)，7.87(m，2H)，7.79(d，1H，8.16Hz)，7.54(t，1H，J＝7.87Hz)，7.42(m，2H)，7.23(m，1H)，7.12(m，2H)，7.00(s，1H)，6.80(t，1H，J＝6.80Hz)，6.01(s，1H)，4.01(s，3H)，3.71(bs，4H)，3.25(bs，4H)，1.64(s，3H)；
MS(ESI)m/z 525([M+H]+)；
C31H29ClN4O2·0.30C6H14·CH2Cl2的分析计算值：C：70.22 H：5.99N：9.94。实测值：C：70.31 H：5.86 N：9.81。
实施例87
(S)-3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈
将(S，S)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸(450mg，1.30mmol)溶于20mL THF。将催化量的DMF加入反应混合物。缓慢加入草酰氯(0.160mL，1.82mmol)。搅拌反应混合物直到看不到气体放出。快速加热反应混合物至回流，冷却后蒸发。加入25mL甲苯，蒸发反应混合物至干。将酰基氯溶于10mL CH2Cl2后在氮气氛下放置。在另外一个烧瓶中将1-(2，3-二氯-苯基)哌嗪盐酸盐(367mg，1.37mmol)在氮气氛下溶于15mL CH2Cl2。向这种搅拌溶液加入DMAP(催化量)和三乙胺(0.82mL，5.86mmol)。将含酰基氯的CH2Cl2快速加入这种搅拌混合物，让其反应过夜，然后将水加入反应混合物。分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤后蒸发至干。经硅胶提纯(CH2Cl2)，获得462mg粉末状标题化合物。
[α]D 25＝-159.1°(1％，CHCl3)；
1H NMR 500MHz(DMSO-D6)：δ799(d，1H，J＝7.33Hz)，7.87(m，2H)，7.79(d，1H，8.25Hz)，7.55(t，1H，J＝7.79Hz)，7.42(m，2H)，7.31(m，2H)，7.23(m，1H)，7.13(d，2H，J＝8.09Hz)，7.02(bs，1H)，6.80(t，1H，J＝7.48Hz)，6.01(s，1H)，4.01(s，3H)，3.67(bs，4H)，2.85(bs，4H)，1.64(s，3H)
MS(ESI)m/z 558([M+H]+)；
C32H29Cl2H29Cl2N3O2·0.25C6H14的分析计算值：C：69.37 H：5.65N：7.24。实测值：C：69.61 H：5.53 N：7.24。
实施例88
(2S)-3-[4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈
将(S，S)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸(500mg，1.45mmol)溶于20mL THF。将催化量的DMF加入反应混合物。缓慢加入草酰氯(0.152mL，1.73mmol)。搅拌反应混合物直到看不到气体放出。快速加热反应混合物至回流，冷却后蒸发。加入25mL甲苯，蒸发反应混合物至干。将酰基氯溶于10mL CH2Cl2后在氮气氛下放置。在另外一个烧瓶中将1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3，6-二氢吡啶盐酸盐(520mg，1.73mmol)在氮气氛下溶于15mL CH2Cl2。向这种搅拌溶液加入DMAP(催化量)和三乙胺(0.91mL，6.51mmol)。将含酰基氯的CH2Cl2快速加入这种搅拌混合物，让其反应过夜，然后将水加入反应混合物。分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤后蒸发至干。经硅胶提纯(20％己烷/CH2Cl2)，获得406mg标题化合物。
1H NMR 500MHz(DMSO-D6)：δ7.95(d，1H，J＝7.18Hz)，7.91(d，1H，J＝8.70Hz)，7.71(m)，7.49(t，1H，J＝7.79Hz)，7.42(m，1H)，7.37(bs，1H)，7.24(m，1H)，7.22(bs，1H)，7.12(d，1H，J＝8.25Hz)，6.83(t，1H，J＝7.48Hz)，6.22(bs，1H)，6.02(s，1H)，3.98(s，3H)，3.60(2H，bs)，1.65(s，3H)
MS(ESI)m/z 587([M-H]-)；
C34H28ClF3N2O2的分析计算值：69.33 H：4.79 N：4.76。实测值：C：69.06 H：4.87 N：4.65。
实施例89
(2S)-3-{4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈
将(S，S)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸(500mg，1.45mmol)溶于20mL THF。将催化量的DMF加入反应混合物。缓慢加入草酰氯(0.152mL，1.73mmol)。搅拌反应混合物直到看不到气体放出。快速加热反应混合物至回流，冷却后蒸发。加入25mL甲苯，蒸发反应混合物至干。将酰基氯溶于10mL CH2Cl2后在氮气氛下放置。在另外一个烧瓶中将1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-吡啶盐酸盐(520mg，1.73mmol)在氮气氛下溶于15mL CH2Cl2。向这种搅拌溶液加入DMAP(催化量)和三乙胺(0.91mL，6.51mmol)。将含酰基氯的CH2Cl2快速加入这种搅拌混合物，让其反应过夜，然后将水加入反应混合物。分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤后蒸发至干。经硅胶提纯(20％己烷/CH2Cl2)，获得510mg标题化合物。
1H NMR 500MHz(DMSO-D6)：δ8.02(d，1H，J＝7.02Hz)，7.88(dd，2H，J＝6.18Hz，2.52Hz)，7.81(d，1H，J＝8.40Hz)，7.61(bs，2H)，7.56(t，1H，J＝7.79Hz)，7.42(m，2H)，7.23(td，1H，J＝6.87Hz，1.37Hz)，7.14(m，2H)，6.80(t，1H，J＝7.48Hz)，6.02(s，1H)，4.35(bs，1H)，4.01(s，3H)，2.89(bs，4H)，1.75(bs，4H)，1.65(s，3H)
MS(ESI)m/z 649([M+CH3COO]-)；
C34H30C1F3N2O2的分析计算值：C：69.09 H：5.12 N：4.74。实测值：C：69.21 H：5.13 N：4.62。
实施例90
2-氰基-3，3-二(1-萘基)丙酰胺
将2-氰基-3，3-二(1-萘基)丙酸乙酯(250mg，0.66mmol)溶于THF(2mL)，向其加入浓氢氧化铵(5mL)。搅拌反应混合物过夜，然后溶于乙酸乙酯，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经MgSO4干燥后蒸发，用硅胶提纯，获得38mg标题化合物。
1H NMR 400MHz(DMSO-D6)：δ8.27(m，2H)，7.93(m，3H)，7.81(m，2H)，7.65(d，1H，J＝7.65Hz)，7.50(m，8H)，6.35(d，1H，J＝9.76Hz)，4.90m(d，1H，J＝9.76Hz)。
MS(APCI)m/z 368([M+NH4)+)；
C24H18N2O·0.5H2O·0.25C6H14的分析计算值：C：80.39 H：5.95 N：7.35。实测值：C：80.27 H：5.69 N：7.11。
实施例91
(RR/SS)-3-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-3-萘-1-基-2-(4-氧基-4-邻甲苯基-哌嗪-1-羰基)-丙腈
将(RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-2-{[4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-3-(1-萘基)丙腈(256mg，0.50mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液用3-氯过苯甲酸(86mg，0.5mmol)于回流处理53小时(LC/MS显示约35％转化)。冷却样品后用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。有机层经水洗涤，Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩。经二氧化硅色谱法用5％甲醇/二氯甲烷提纯，获得80mg标题化合物。用己烷/乙酸乙酯重结晶，获得白色晶体标题化合物。
mp 178-180℃dec；
1H NMR 500MHz(CDCl3)：δ8.01(d，1H，J＝7.17Hz)，7.88(m，2H)，7.81(d，1H，J＝8.24Hz)，7.56(t，1H，J＝7.63Hz)，7.44(quin，2H，J＝4.12Hz)，7.28(brm，2H)，7.81(t，2H，J＝7.18Hz)，7.14(d，1H，J＝8.24Hz)，7.13(t，1H，J＝4.59Hz)，6.03(s，1H)，7.81(d，1H，J＝8.24Hz)，4.02(s，3H)，3.63(brs，3H)，3.23(brs，3H)，2.72(brs，3H)，3.63(brs，3H)，1.68(s，3H)，
MS(ESI)m/z 520([M+H]+)；
C33H33N3O3的分析计算值：C：76.28 H：6.40 N：8.09。实测值：C：75.19 H：6.53 N：7.86。
实施例92
(RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-({4-[3-(三氟甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)丙腈
将(RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-(哌嗪-1-基羰基)丙腈(377mg，0.913mmol)、间三氟甲氧基溴苯(200mg，0.830mmol)、叔丁醇钠(111mg，1.16mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(22.8mg，0.025mmol)、外消旋BINAP(31mg，0.05mmol)和甲苯(3mL)在Carius管中混合，真空脱气后在氩气氛下放置，密封后加热至80℃过夜。冷却反应物，溶于二乙醚后过滤，经水、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤后蒸发，经硅胶提纯(10％己烷/CH2Cl2)，获得255mg白色粉末状标题化合物。
1H NMR 500MHz(DMSO-D6)：δ7.97(d，1H，J＝7.18Hz)，7.88(m，1H)，7.84(m，1H)，7.78(d，1H，J＝8.25Hz)，7.52(t，1H，J＝7.48Hz)，7.41(m，2H)，7.30(t，1H，J＝8.25Hz)，7.23(td，1H，J＝7.79Hz，1.68Hz)，7.12(m，2H)，6.91(dd，1H，J＝8.40Hz，1.68Hz)，6.79(m，2H)，6.72(d，1H，J＝8.09Hz)，6.01(s，1H)，4.01(s，3H)，3.68(bs，4H0，3.16(bs，4H)，1.63(s，3H)
MS(ESI)m/z 574([M+H]+)；
C33H30F3N3O3·0.35C6H14的分析计算值：C：69.82 H：5.83 N：6.96。实测值：C：69.81 H：5.91 N：6.74。
实施例93
(R，S)-3-[4-(2，3-二氟苯基)哌嗪-1-基]-2-[(R，S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈
将(RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-(哌嗪-1-基羰基)丙腈(471mg，1.14mmol)、2，3-二氟溴苯(200mg，1.04mmol)、叔丁醇钠(139mg，1.45mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(28mg，0.031mmol)、外消旋BINAP(39mg，0.062mmol)和甲苯(3mL)在Carius管中混合，真空脱气，在氩气氛下放置，密封后加热至80℃过夜。冷却反应物，溶于二乙醚后过滤，经水、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤后蒸发，经硅胶提纯(10％己烷/CH2Cl2)，获得280mg乳白色晶状固体标题化合物。
mp 198-200℃；
1H NMR 500MHz(DMSO-D6)：δ7.98(d，1H，J＝7.33Hz)，7.86(m，2H)，7.79(d，1H，J＝8.25Hz)，7.54(t，1H，J＝7.64Hz)，7.42(m，2H)，7.23(t，1H，J＝7.64Hz)，7.12(m，2H)，7.08(m，1H)，7.00(q，1H，J＝9.01Hz)，6.79(m，2H)，6.01(s，1H)，4.01(s，3H)，3.73(bs，4H)，2.96(bs，4H)，1.64(s，3H)
MS(ESI)m/z 526([M+H]+)；
C32H29F2N3O2·0.20H2O的分析计算值：C：72.63 H：5.60 N：7.94实测值：C：72.65 H：5.58 N：7.79。
实施例94
(R，S)-3-[4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基]-2-[(R，S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈
将(RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-(哌嗪-1-基羰基)丙腈(519mg，1.25mmol)、3-氟溴苯(200mg，1.14mmol)、叔丁醇钠(154mg，1.60mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(31mg，0.034mmol)、外消旋BINAP(42mg，0.068mmol)和甲苯(3mL)在Carius管中混合，真空脱气，在氩气氛下放置，密封后加热至80℃过夜。冷却反应物，溶于二乙醚后过滤，经水、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤后蒸发，经硅胶提纯(10％己烷/CH2Cl2)，获得295mg白色粉末状标题化合物。
1H NMR 500MHz(DMSO-D6)：δ7.96(d，1H，J＝7.18Hz)，7.88(m，1H)，7.83(m，1H)，7.52(t，1H，J＝7.48Hz)，7.41(m，2H)，7.21(m，2H)，7.12(m，2H)＜6.79(td，1H，J＝7.48Hz，0.84Hz)，6.72(m，2H)，6.56(td，1H，J＝8.40Hz，1.68Hz)，6.01(s，1H)，4.01(s，3H)，3.68(bs，4H)，3.14(bs，4H)，1.63(s，3H)
MS(ESI)m/z 508([M+H]+)；
C32H30FN3O2·0.20H2O的分析计算值：C：75.18 H：5.99 N：8.22。实测值：C：75.15 H：5.95 N：8.02。
实施例95
(RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-[(4-吡啶-3-基哌嗪-1-基)羰基]丙腈
将(RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-(哌嗪-1-基羰基)丙腈(576mg，1.39mmol)、3-溴吡啶(200mg，1.27mmol)、叔丁醇钠(170mg，1.77mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(35mg，0.038mmol)、外消旋BINAP(47mg，0.076mmol)和甲苯(3mL)在Carius管中混合，真空脱气，在氩气氛下放置，密封后加热至80℃过夜。冷却反应物，溶于二乙醚后过滤，经水、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤后蒸发，经硅胶提纯(5％甲醇/乙酸异丙酯)，获得234mg标题化合物，其经乙醇重结晶，获得158mg晶状固体标题化合物。
mp 186-188℃；
1H NMR 500MHz(DMSO-D6)：δ8.26(d，1H，J＝2.75Hz)，8.01(dd，1H，J＝4.43Hz，1.07Hz)，7.97(d，1H，J＝7.18Hz)，7.88(m，1H)，7.78(d，1H，J＝8.25z)，7.53(t，1H，7.64Hz)，7.42(m，2H)，7.28(dd，1H，J＝8.40Hz，1.53Hz)，7.22(m，2H)，7.12(t，2H，J＝7.79Hz)，6.79(t，1H，J＝7.79Hz)，6.01(s，1H)，4.01(s，3H)，3.62(bs，4H)，3.17(bs，4H)，1.64(s，3H)
MS(ESI)m/z 491([M+H]+)；
C31H30N4O2的分析计算值：C：75.89 H：6.16 N：11.42。实测值：C：75.70 H：6.22 N：11.32。
实施例96
(RR，SS)-3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈
将(RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-(哌嗪-1-基羰基)丙腈(403mg，0.97mmol)、2，3-二氯溴苯(200mg，0.89mmol)、叔丁醇钠(119mg，1.24mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(24mg，0.027mmol)、外消旋BrNAP(33mg，0.053mmol)和甲苯(3mL)在Carius管中混合，真空脱气，在氩气氛下放置，密封后加热至80℃过夜。冷却反应物，溶于二乙醚后过滤，经水、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤后蒸发，经硅胶提纯(10％己烷/CH2Cl2)，用乙醇重结晶，获得228mg晶状固体标题化合物。
mp 220-222℃；
1H NMR 500MHz(DMSO-D6)：δ7.99(d，1H，J＝7.33Hz)，7.87(m，2H)，7.80(d，1H，J＝8.25Hz)，7.55(t，1H，J＝7.64Hz)，7.43(m，2H)，7.31(m，2H)，7.23(td，1H，J＝8.55Hz，1.53Hz)，7.14(d，2H，J＝7.94Hz)，7.02(bs，1H)，6.80(td，1H，J＝7.56Hz，0.92Hz)，6.02(s，1H)，4.02(s，3H)，3.63(bs，4H)，2.85(bs，4H)，1.65(s，3H)
MS(ESI)m/z 558([M+H]+)；
C32H29Cl2N3O2的分析计算值：C：68.82 H：5.23 N：7.52。实测值：C：68.59 H：5.19 N：7.34。
制备芳基哌嗪酰胺的通用步骤
用含草酰氯和DMF的二氯甲烷由母酸制备(SS)2-氰基-3-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-3-萘-1-基-丙酰氯的乙腈溶液(0.5M)。制备胺的乙腈溶液(0.5M)，以及制备三乙胺的乙腈溶液(1.5M)。
将450μL胺溶液、酰基氯溶液和三乙胺溶液各150μL加入小瓶，盖上瓶盖并于室温震荡过夜。真空除去溶剂，将样品再溶于二氯甲烷(2mL)和磷酸盐缓冲液(2mL，1.0M，pH7.0)。将样品涡旋1分钟，然后离心分离直到形成2层。将二氯甲烷层移除加入干净小瓶。水层经二氯甲烷(2mL)萃取，合并有机层。有机层经10％NaHCO3水溶液(2mL)和水(2mL)萃取。每次涡旋混合物1分钟，离心分离获得2层，除去水层。真空下取出有机层，将残余物用DMSO稀释到至多800μL。这种溶液直接用于测试步骤。
实施例97
(RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-2-{[4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-3-(1-萘基)丙腈
1.00 C33H33N3O2的HRMS分析：理论值503.644；实测值：503.257277
实施例98
(RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-(吡咯烷-1-基羰基)丙腈
C26H26N2O2的HRMS分析；理论值：398.5047；实测值：398.199428
实施例99
(RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-2-(吗啉-4-基羰基)-3-(1-萘基)丙腈
1.00 C26H26N2O3的HRMS分析：理论值：414.5041；实测值：414.194343
实施例100
(RR，SS)-3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈
1.00 C28H31N3O3的HRMS分析：理论值：457.5726；实测值：457.236542
实施例101
(RR，SS)-3-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈
1.00 C28H30N2O3的HRMS分析：理论值442.5579；实测值：442.225643
实施例102
(RR，SS)-2-氰基-N，N-二乙基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰胺
1.00 C26H28N2O2的HRMS分析：理论值400.5206；实测值：400.215078
实施例103
(RR，SS)-2-氰基-N-[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰胺
1.00 C25H26N2O4的HRMS分析：理论值418.4925；实测值：418.189258
实施例104
(RR，SS)-3-氮杂环丁烷-1-基-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈
1.00 C25H24N2O2的HRMS分析：理论值384.4778；实测值：384.183778
实施例105
(RR，SS)-2-氰基-N，N-二异丙基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰胺
1.00 C28H32N2O2的HRMS分析：理论值428.5744；实测值：428.246378
实施例106
(RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-[(3，3，5-三甲基氮杂环庚烷-1-基)羰基]丙腈
1.00 C31H36N2O2的HRMS分析：理论值468.6391；实测值：468.27767878
实施例107
(RR，SS)-3-(2，3-二氢-H-吲哚-1-基)-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈
1.00 C30H26N2O2的HRMS分析：理论值446.5487；实测值：446.199428
实施例108
(RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-(硫代吗啉-4-基羰基)丙腈
1.00 C26H26N2O2S的HRMS分析：理论值430.5707；实测值：430.171498
实施例109
(RR，SS)-3-氮杂环庚烷-1-基-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈
1.00 C28H30N2O2的HRMS分析：理论值426.5585；实测值：426.230728
实施例110
(RR，SS)-2-氰基-N-环己基-3-(2-甲氧基苯基)-N，2-二甲基-3-(1-萘基)丙酰胺
1.00 C29H32N2O2的HRMS分析：理论值440.5854；实测值：440.246378
实施例111
(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-N，2-二甲基-3-(1-萘基)丙酰胺
1.00 C23H22N2O2的HRMS分析：理论值358.44；实测值：358.168128
实施例112
(RR，SS)-3-(4-苄基哌嗪-1-基)-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈
1.00 C33H33N3O2的HRMS分析：理论值503.644；实测值：503.257277
实施例113
(RR，SS)-3-(3，4-二氢异喹啉-2(H)-基)-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈
1.00 C31H28N2O2的HRMS分析：理论值460.5756；实测值：460.215078
实施例114
(RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-2-{[4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-3-(1-萘基)丙腈
1.00 C33H33N3O2的HRMS分析：理论值503.644；实测值：503.257277
实施例115
(RR，SS)-N，N-二苄基-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰胺
1.00 C36H32N2O2的HRMS分析：理论值524.6624；实测值：524.246378
实施例116
(RR，SS)-3-氮杂环辛烷-1-基-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈
1.00 C36H32N2O2的HRMS分析：理论值440.5854；实测值：440.246378
制备“酰基哌嗪”酰胺的通用方法
制备(RR，SS)3-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-3-萘-1-基-2-(哌嗪-1-羰基)-丙腈溶于THF的0.25M储备溶液和酰化剂(异氰酸酯、酰基氯、异硫氰酸酯、氯甲酸酯或酸酐)溶于THF的0.25M储备溶液。制备三乙胺溶于THF的0.25M储备溶液。
将200μL(50μmol，leq)酰基哌嗪溶液用200μL(50μmol，leq)酰化剂溶液在小瓶中处理。酰化剂为酰基氯、酸酐或氯甲酸酯时，将220μL(55μmol，1.leq)的TEA溶液加入小瓶中。于室温震荡溶液6小时。真空蒸发样品，将残余物用DMSO稀释到至多800μL。这种溶液直接用于测试步骤。
实施例117
4-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰基]哌嗪-1-甲酸4-氯苯基酯
C33H30ClN3O4的HRMS分析；理论值568.0717；实测值：567.192484
实施例118
4-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰基]哌嗪-1-甲酸2-硝基苯基酯
C33H30N4O6的HRMS分析；理论值578.6246；实测值：578.216536
实施例119
4-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰基]哌嗪-1-甲酸4-(甲氧基羰基)苯基酯
C35H33N3O6的HRMS分析；理论值578.6246；实测值：591.236937
实施例120
4-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰基]哌嗪-1-甲酸4-甲基苯基酯
C34H33N3O4的HRMS分析；理论值547.6538；实测值：547.247107
实施例121
4-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰基]-N-(2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
C34H34N4O3的HRMS分析；理论值546.6691；实测值：5462637
实施例122
4-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰基]-N-[2-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺
C34H31F3N4O3的HRMS分析；理论值600.6405；实测值：600.234825
实施例123
4-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰基]-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
C34H34N4O4的HRMS分析；理论值562.6685；实测值：562.258006
实施例124
4-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰基]-N-(4-乙氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
C35H36N4O4的HRMS分析；理论值576.6954；实测值：576.273656
实施例125
N-(2-溴苯基)-4-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰基]哌嗪-1-甲酰胺
C33H31BrN4O3的HRMS分析；理论值611.5383；实测值：610.157952
实施例126
4-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰基]-N-(4-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
C34H34N4O3的HRMS分析；理论值546.6691；实测值：546.263091
实施例127
4-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰基]哌嗪-1-甲酸苯酯
C33H31N3O4的HRMS分析；理论值533.627；实测值：533.231457
实施例128
4-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰基]哌嗪-1-甲酸4-氟苯基酯
C33H30FN3O3的HRMS分析；理论值551.6174；实测值：551.222035
实施例129
(RR，SS)-3-[4-(4-溴苯甲酰基)哌嗪-1-基]-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈
C33H30BrN3O3的HRMS分析；理论值596.5236；实测值：595.14705
实施例130
N-(4-氯苯基)-4-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰基]哌嗪-1-甲酰胺
C33H31ClN4O3的HRMS分析；理论值567.087；实测值：566.208468。
实施例131
(2S)-3-[4-(3-溴苯基)哌嗪-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈
根据实施例58，用3-溴苯基哌嗪盐酸盐制备标题化合物(256mg)。用乙酸乙酯/己烷重结晶，获得白色晶体。
mp 180-182℃；[α]D 25＝-130.90°(c＝1％溶液，CHCl3)
C32H30BrN3O2的计算值：C，67.61；H，5.32；N，7.39。实测值：C，67.84；H，5.75；N，6.76。
实施例132
(2S，3S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-{[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)哌啶-1-基]羰基}丙腈
根据实施例58，用2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)哌啶制备标题化合物。用甲醇/水重结晶，获得194mg粉红色晶体。
mp 227-230℃；
[α]D 25＝-211.20°(c＝1％溶液，CHCl3)；
MS(ES)m/z 542.2
C35H33N3O3的分析计算值：C，77.32；H，6.12；N，7.73。实测值：C，77.03；H，5.82；N，7.42。
实施例133
(2S，3S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-[(4-吡啶-4-基哌嗪-1-基)羰基]丙腈
根据实施例58，用4-吡啶基哌嗪制备标题化合物。用甲醇/水重结晶，获得175mg白色晶体。
mp 142-144℃；
[α]D 25＝-129.42°(c＝.79％溶液，CHCl3)；
MS(ES)m/z 491.15；
C31H30N4O2的分析计算值：C，75.89；H，6.16；N，11.42。实测值：C，73.40；H，6.43；N，10.68
实施例134
(2S，3S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-{[4-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)哌啶-1-基]羰基}丙腈
根据实施例58，用[4-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)哌啶制备标题化合物。用CH2Cl2/己烷重结晶，获得267mg微细晶体。
mp 265-267℃；
[α]D 25＝-203.0°(c＝1％溶液，CHCl3)；
MS(ES)m/z 558.2；MS(ES)m/z 575.2；MS(ES)m/z 580.2；
C36H35N3O3的分析计算值：C，77.53；H，6.33；N，7.53。实测值：C，77.29；H，6.51；N，7.46。
实施例135
(2S)-3-[4-(4-溴苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈
根据实施例58，用4-(4-溴苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶制备标题化合物。用乙酸乙酯/己烷结晶固体，获得695mg乳白色玫瑰花形标题化合物。
mp 136-139℃；
[α]D 25＝-120.36°(c＝1％溶液，CHCl3)；
MS(ESI)m/z 565([M+H]+)；
实施例136
(2S，3S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-({4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)丙腈
根据实施例58，用1-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪盐酸盐制备标题化合物(76％产率)。用乙酸乙酯/己烷重结晶，获得白色固体。
mp 158-162℃；
[α]D 25＝-136.07°(c＝.59％溶液，CHCl3)；
MS(ESI)m/z 558([M+H]+)；
C33H30F3N3O2的分析计算值：C，71.08；H，5.42；N，7.54。实测值：C，71.60；H，5.76；N，7.22。
实施例137
(2S)-3-[4-(4-氟苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈
根据实施例58，用4-(4-氟-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶盐酸盐制备标题化合物(86％产率)。用乙酸乙酯/己烷重结晶，获得乳白色固体。
[α]D 25＝-137.12°(c＝.57％溶液，CHCl3)；。
MS(ESI)m/z 505([M+H]+)；
C33H29FN2O2的分析计算值：C，78.55；H，5.79；N，5.55。实测值：C，77.84；H，5.75；N，5.31。
实施例138
(2S，3S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基-3-(1-萘基)丙腈
根据实施例58，用4-(2-甲氧基-苯基)哌啶制备标题化合物(84％产率)。用丙酮重结晶，获得莲座晶体标题化合物(78％产率)。
mp 135-140℃；
[α]D 25＝-189.58°(c＝1％溶液，CHCl3)；
MS(ESI)m/z 519([M+H]+)；
C34H34N2O3的分析计算值：C，78.74；H，6.61；N，5.40。实测值：C，77.71；H，6.89；N，5.09。
实施例139
(2S，3S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-({4-[3-(三氟甲基)环己基]哌啶-1-基}羰基)丙腈
如下分离标题化合物：将35g样品(S，S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-({4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)丙腈(实施例67)进行色谱分离。经硅胶色谱法用25％CH2Cl2/己烷提纯，获得6g含标题化合物的混合流分。经硅胶用40％甲基叔丁基醚/己烷进一步提纯，获得200mg标题化合物。
mp 160-165℃；
[α]D 25＝-124.68°(c＝1％溶液，CHCl3)；
MS(ES)m/z 563.2([M+H]+)；
MS(ES)m/z 580.3([M+NH4]+)；
C34H37F3N2O2的分析计算值：C，72.58；H，6.63；N，4.98。实测值：C，72.50；H，6.73；N，4.75。
实施例140
(2S)-3-{4-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈
经硅胶色谱法用30％甲基叔丁基醚/己烷分离实施例67的母液，获得4.5g混合流分。将其中2.5g样品经硅胶用40％乙酸乙酯/己烷进一步提纯。获得180mg白色固体标题化合物(95％HPLC纯度)。
[α]D 25＝-142.94°(c＝5.98mg/0.7mL，CHCl3)；
MS(ESI)m/z 573([M+H]+)；
实施例141
(2S*，3S*)-2-氰基-2-(甲氧基甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸甲酯
向NaH(600mg，15mmol，60％矿物油分散液)在冷却至0℃的干燥DMF(75mL)中的悬浮液一次性加入2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸甲酯(5.18g，15.0mmol)。于0℃搅拌反应混合物1小时，然后加入氯甲基甲醚(12.08g，11.4mL，150mmol)。于0℃搅拌反应混合物45分钟，然后除去冷却浴。于室温搅拌反应物过夜后将其倒入水中，用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。合并的有机层经水洗涤后用Na2SO4干燥。真空除去溶剂，获得油状物，其经SiO2快速色谱法提纯(15％乙酸乙酯/己烷-20％乙酸乙酯/己烷)。分离获得2种组分：组分1(2.88g)和组分2(490mg)。用乙酸乙酯/己烷/二氯甲烷重结晶主要成分，获得白色晶体标题化合物(2.53g)。
mp 148.3-151℃；
1H NMR 500MHz(DMSO-D6)：δ3.31(s，3H)；3.49(d，J＝9.16Hz，1H)；3.51(s，3H)；4.09(s，3H)；4.14(d，J＝9.16Hz，1H)；5.83(s，1H)；6.84(t，J＝7.10Hz，1H)；7.17(t，J＝8.39Hz，2H)；7.25-7.29(m，1H)；7.47-7.49(m，2H)；7.60(t，J＝7.79Hz，1H)；7.84-7.91(m，3H)；8.08(d，J＝3.59Hz，1H)；
MS(ESI)m/z 390([M+H]+)；
MS(ESI)m/z 407([M+NH4]+)；
C24H23NO4的分析计算值：C：74.02 H：5.95 N：3.60。实测值：C：74.51 H：6.33 N：3.41
实施例142
(2S*，3S*)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-(吡啶-4-基甲基)丙酸甲酯
根据实施例141，用4-氯甲基吡啶盐酸盐(1.23g)制备标题化合物(31％产率)。后续处理时，需要注意某些固体既不溶于水层也不溶于有机层。滤出这种物质，用水洗涤，获得白色固体标题化合物(1.02g)。
mp 228-230℃dec.；
1H NMR 500MHz(DMSO-d6)δ2.95(d，J＝13.27Hz，1H)；3.37(s，3H)；3.61(d，J＝13.28Hz，1H)；4.10(s，3H)；6.07(s，1H)；6.90(t，J＝7.55Hz，1H)；7.13(d，J＝5.95Hz，2H)；7.21(d，J＝7.94Hz，1H)；7.27(dd，J＝1.53Hz，7.79Hz，1H)；7.32(td，J＝1.37Hz，7.82Hz，1H)；7.48-7.53(m，2H)；7.58(t，J＝7.79Hz，1H)；7.87(d，J＝8.24Hz，1H)；7.91-7.92(m，1H)；7.98(d，J＝8.69Hz，1H)；8.03(d，J＝7.33Hz，1H)；8.53(d，J＝5.95Hz，2H)；
MS(ES)m/z 437.13([M+H]+)；
C28H24N2O3·0.50H2O的分析计算值：C：75.49 H：5.66 N：6.29。实测值：C：75.52 H：5.34 N：6.19。
实施例143
(2S*，3S*)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-(吡啶-2-基甲基)丙酸甲酯
向NaH(80mg，2mmol，60％矿物油分散液)在冷却至0℃的干燥DME(5mL)中的悬浮液一次性加入2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸甲酯(345mg，1.0mmol)。于0℃搅拌反应物1小时，然后将2-氯甲基吡啶盐酸盐(164mg，1.0mmol)加入反应物。75℃加热反应物1小时，然后将冷却的反应混合物如实施例141进行后续处理。粗物质经SiO2快速色谱法提纯(25％乙酸乙酯/己烷)，获得白色粉末状标题化合物(180mg，41％)。
mp 194.4-196.3℃；
1H NMR 500MHz(DMSO-d6)δ3.06(d，J＝13.88Hz，1H)；3.41(s，3H)；3.77(d，J＝13.89Hz，1H)；4.11(s，3H)；6.05(s，1H)；6.89(t，J＝7.48Hz，1H)；7.20(dd，J＝7.93Hz，14.19Hz，2H)；7.31-7.33(m，3H)；7.48-7.53(m，2H)；7.58(t，J＝7.78Hz，1H)；7.74(td，J＝1.78Hz，7.71Hz，1H)；7.86(d，J＝8.24Hz，1H)；7.90-7.92(m，1H)；8.00(d，J＝8.24Hz，1H)；8.10(d，J＝7.17Hz，1H)；8.50(dt，J＝0.84Hz，4.73Hz，1H)；
MS(ES)m/z 437.13([M+H]+)；
C28H24N2O3的分析计算值：C：77.04 H：5.54 N：6.42。实测值：C：76.78 H：5.52 N：6.30
实施例144
(2S*，3S*)-2-氰基-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸甲酯
根据实施例141，用2-甲氧基乙氧基甲基氯(9.34g，8.56mL，75.0mmol)制备标题化合物。粗物质经SiO2快速色谱法提纯2次(20％乙酸乙酯/己烷)，然后用10％乙酸乙酯/己烷1次，获得白色至无色油性泡沫状标题化合物(560mg，b)。
1H NMR 500MHz(DMSO-d6)δ3.17(s，3H)；3.36(t，J＝4.52Hz，2H)；3.46(s，3H)；3.48-3.59(m，3H)；4.02(s，3H)；4.20(d，J＝9.51Hz，1H)；5.77(s，1H)；6.76-6.80(m，1H)；7.10-7.13(m，2H)；7.19-7.24(m，1H)；7.40-7.44(m，2H)；7.55(t，J＝7.75Hz，1H)；7.77-7.87(m，3H)；8.02(d，J＝7.08Hz，1H)；
MS(ES)m/z 434.2([M+H]+)；
MS(ES)m/z 451.1([M+NH4]+)；
MS(ES)m/z 884.4([2M+NH4]+)；
C26H27NO5的分析计算值：C：72.04 H：6.28 N：3.23。实测值：C：71.65 H：6.54 N：3.03。
实施例145
(2S*，3S*)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-(吡啶-3-基甲基)丙酸甲酯
向NaH(360mg，15mmol，干燥)在冷却至0℃的干燥DMF(38mL)中的悬浮液一次性加入2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸甲酯(2.59g，7.5mmol)。于0℃搅拌反应混合物1.5小时，然后加入3-氯甲基吡啶盐酸盐(1.23g，7.5mmol)。于78℃加热反应物3.75小时。然后将冷却的反应混合物如实施例141后续处理。粗物质经SiO2快速色谱法提纯(25％乙酸乙酯/己烷)，获得黄色固体，该固体经乙酸乙酯/甲醇重结晶，获得米色晶体标题化合物(400mg，12％)。
mp 160-164.4℃；
1H NMR 500MHz(DMSO-d6)δ2.93(d，J＝13.67Hz，1H)；3.30(s，3H)；3.59(d，J＝13.79Hz，1H)；4.06(s，3H)；6.03(s，1H)；6.85(td，J＝0.98Hz，7.50Hz，1H)；7.16(dd，J＝0.98Hz，8.30Hz，1H)；7.20-34(m，3H)；7.42-7.55(m，4H)；7.82(d，J＝8.30Hz，1H)；7.85-7.87(m，1H)；7.93-7.95(m，1H)；7.97(d，J＝7.19Hz，1H)；8.25(d，J＝1.70Hz，1H)；8.47(dd，J＝1.59Hz，4.76Hz，1H)；
MS(ES)m/z 437.15([M+H]+)；
C28H24N2O3的分析计算值：C：77.04 H：5.54 N：6.42。实测值：C：76.64 H：5.59 N：6.25。
实施例146
(2S*，3S*)-2-[(苄氧基)甲基]-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸甲酯
向NaH(200mg，5mmol，60％矿物油分散液)在冷却至0℃的干燥DMF(5mL)中的悬浮液一次性加入2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸甲酯(1.73g，5.0mmol)。于0℃搅拌反应混合物1小时，然后将苄氧基甲基氯(783mg，1.16mL，5.0mmol；75％纯度)一次性加入反应混合物。然后于95℃加热反应混合物2小时，冷却反应混合物后倒入水中，用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。有机层经水洗涤，Na2SO4干燥后过滤。真空除去溶剂，获得2.8g黄色油状物。该油状物经SiO2快速色谱法用混合物乙酸乙酯/己烷提纯，获得1.17g标题化合物(50％)。用乙酸乙酯/己烷重结晶这种物质，获得白色晶体标题化合物。
mp 132.9-134.4℃；
1H NMR 500MHz(DMSO-d6)δ3.51(s，3H)；3.56(d，J＝9.00Hz，1H)；3.99(s，3H)；4.17(d，J＝9.15Hz，1H)；4.52(d，J＝12.06Hz，1H)；4.60(d，J＝12.06Hz，1H)；5.79(s，1H)；6.82(t，J＝7.48Hz，1H)；7.11-7.15(m，2H)；7.23-7.39(m，6H)；7.43-7.48(m，2H)；7.61(t，J＝7.78Hz，1H)；7.79-7.81(m，1H)；7.87-7.91(m，2H)；8.07(d，J＝7.32Hz，1H)；MS(ES)m/z 466.2([M+H]+)；MS(ES)m/z 483.2([M+NH4]+)；MS(ES)m/z 488.2([M+Na]+)；MS(ES)m/z 948.4([2M+NH4]+)；
C30H27NO4的分析计算值：C：77.40 H：5.85 N：3.01。实测值：C：77.26 H：6.02 N：2.92。
实施例147
(2S*)-2-氰基-2-[(S*)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-4-吗啉-4-基丁酸甲酯
向NaH(400mg，10mmol，60％矿物油分散液)在冷却至0℃的干燥DMF(25mL)中的悬浮液一次性加入2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸甲酯(1.725g，5.0mmol)。于0℃搅拌反应混合物1小时然后一次性加入4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(930mg，5mmol)。于100℃加热反应混合物4小时，然后于室温搅拌混合物60小时。于100℃加热反应混合物3小时，然后冷却。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取(3×75mL)。合并的有机层经水洗涤，Na2SO4干燥后过滤。真空除去溶剂，获得米色泡沫状物。将泡沫状物溶于MeOH后将干燥HCl气体通入溶液。真空除去溶剂，获得浅黄色固体。该固体经乙酸乙酯/甲醇重结晶，获得浅黄色正方晶标题化合物(535mg)。浓缩母液，重结晶残余物，获得额外的标题化合物(417mg)。
1H NMR 500MHz(DMSO-d6)δ2.29(t，J＝11.07Hz，1H)；2.75(t，J＝11.45Hz，1H)；3.03-3.15(m，3H)；3.17(s，3H)；3.23-3.40(m，3H)；3.76(四重峰，13.12Hz，2H)；3.81-3.99(m，2H)；4.10(s，3H)；5.90(s，1H)；6.86(t，J＝7.55Hz，1H)；7.19(t，J＝9.23Hz，2H)；7.27-7.30(m，1H)；7.48-7.51(m，2H)；7.61(t，J＝7.71Hz，1H)；7.88-7.92(m，3H)；8.02(d，J＝7.17Hz，1H)；11.20(d，J＝1.22Hz，1H)；
MS(ES)m/z 459.2([M+H]+)；
C28H30N2O4·HCl的分析计算值：C：67.94 H：6.31 N：5.66。实测值：C：65.80 H：6.78 N：5.35。
实施例148
(2S*)-2-氰基-4-(二乙基氨基)-2-[(S*)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]丁酸甲酯
向NaH(400mg，10mmol，60％矿物油分散液)在冷却至0℃的干燥DMF(25mL)中的悬浮液一次性加入2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸甲酯(1.725g，5.0mmol)。于0℃搅拌反应混合物1小时，然后一次性加入2-(二乙基氨基)乙基溴氢溴化物(1.31g，5mmol)。于100℃搅拌反应物4小时，然后将其冷却至室温，搅拌过夜。反应物然后如实施例141后续处理，获得油状物。将这种油状物溶于MeOH后将干燥HCl气体通入溶液。真空除去溶剂，获得固体，其经二乙醚/乙酸乙酯/甲醇重结晶，获得217mg白色晶体。重结晶母液获得额外的产物。获得白色晶体标题化合物(784mg，32.5％总产率)。
mp 174℃dec.；
1H NMR 500MHz(DMSO-d6)：δ1.16(t，J＝7.02Hz，6H)；2.24(td，J＝5.21Hz，13.44Hz，1H)；2.71(td，J＝5.83Hz，12.66Hz，1H)；3.00-3.07(m，1H)；3.07-3.10(m，5H)；3.50(s，3H)；4.09(s，3H)；5.90(s，1H)；6.87(t，J＝7.48Hz，1H)；7.19-7.24(m，2H)；7.30(t，J＝7.86Hz，1H)；7.48-7.50(m，2H)；7.61(t，J＝7.78Hz，1H)；7.88-7.93(m，3H)；8.02(d，J＝7.31Hz，1H)；10.07(d，J＝1.83Hz，1H)；
MS(ES)m/z 445.2([M+H]+)；
C28H32N2O3·HCl的分析计算值：C：69.91 H：6.91 N：5.82。实测值：C：69.33 H：6.91 N：5.70。
实施例149
(2S*，3S*)-2-氰基-2-(甲氧基甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯
根据实施例141，用2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯(1.94g，5.0mmol)、2-甲氧基乙氧基甲基氯(4.02g，3.8mL，50.0mmol)和NaH(200mg，5.0mmol，60％矿物油分散液)制备标题化合物(43％产率)。浓缩后续步骤中使用的乙酸乙酯后，从溶液结晶部分标题化合物。过滤晶体，用冷乙酸乙酯洗涤，经乙酸乙酯重结晶，获得白色晶体标题化合物(789mg)。母液经乙酸乙酯/己烷重结晶2次，获得额外的标题化合物(148mg，总产量927mg)。
mp 163-165.3℃；
1H NMR 500MHz(DMSO-d6)δ0.95(s，9H)；3.27(s，3H)；3.44(d，J＝9.27Hz，1H)；4.01-4.03(m，4H)；5.73(s，1H)；6.81(td，J＝1.06Hz，7.56Hz，1H)；7.10(m，1H)；7.19-7.23(m，2H)；7.40-7.46(m，2H)；7.55-7.59(m，1H)；7.812-7.87(m，3H)；8.09(d，J＝7.19Hz，1H)；
MS(ES)m/z 432.2([M+H]+)；
MS(ES)m/z 449.2([M+NH4]+)；
MS(ES)m/z 880.4([2M+NH4]+)；
C27H29NO4的分析计算值：C：75.15 H：6.77 N：3.25。实测值：C：74.28 H：6.69 N：3.19。
实施例150
(2S，3S)-2-氰基-2-(甲氧基甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸甲酯
将实施例141制备的1.0g样品(2S*，3S*)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸甲酯溶于29mL EtOH和CH2Cl2的溶液，用ChiralpakAD(2×25cm)柱分离为它的对映异构体，经己烷∶异丙醇(4∶1)洗脱。用乙酸乙酯/己烷重结晶两种对映异构体，获得320mg(2R，3R)-2-氰基-2-(甲氧基甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸甲酯(其从柱首先洗脱)和250mg(2S，3S)-2-氰基-2-(甲氧基甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸甲酯(其从柱第二批洗脱)。
(2S，3S)-2-氰基-2-(甲氧基甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸甲酯
mp 176-178℃；
[α]D 25＝-300.06°(c＝1％溶液，CHCl3)；
1H NMR 500MHz(DMSO-d6)δ3.27(s，3H)；3.44(d，J＝9.27Hz，1H)；3.46(s，3H)；4.04(s，3H)；4.09(d，J＝9.15Hz，1H)；5.78(s，1H)；6.79(td，J＝0.98Hz，7.54Hz，1H)；7.12(td，J＝1.30Hz，8.54Hz，2H)；7.20-7.24(m，1H)；7.40-7.45(m，2H)；7.55(t，J＝7.75Hz，1H)；7.79-7.87(m，3H)；8.03(d，J＝7.20Hz，1H)；
MS(ES)m/z 390.1([M+H]+)；
MS(ES)m/z 407.1([M+NH4]+)；
MS(ES)m/z 796.3([2M+NH4]+)；
C24H23NO4的分析计算值：C：74.02 H：5.95 N：3.60。实测值：C：73.87 H：6.06 N：3.54。
实施例151
(2R，3R)-2-氰基-2-(甲氧基甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸甲酯
mp 175.6-177.6℃；
[α]D 25＝+308.06°(c＝1％溶液，CHCl3)
1H NMR 500MHz(DMSO-d6)δ3.26(s，3H)；3.45(d，J＝14.52Hz，1H)；3.46(s，3H)；4.04(s，3H)；4.09(d，J＝9.28Hz，1H)；5.78(s，1H)；6.79(td，J＝1.09Hz，7.50Hz，1H)；7.12(td，J＝1.26Hz，8.02Hz，2H)；7.20-7.24(m，1H)；7.40-7.45(m，2H)；7.55(dd，J＝7.45Hz，8.06Hz，1H)；7.78-7.87(m，3H)；8.03(d，J＝7.20Hz，1H)；
MS(ES)m/z 390.2([M+H]+)；
MS(ES)m/z 407.2([M+NH4]+)；
MS(ES)m/z 796.3([2M+NH4]+)；
C24H23NO4的分析计算值：C：74.02 H：5.95 N：3.60。实测值：C：73.94 H：5.97 N：3.51。
实施例152
(2S*，3S*)-2-(4-溴苄基)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸甲酯
根据实施例141，用4-溴苄基溴(525mg，2.1mmol)制备这种化合物(62％产率)。加入4-溴苄基溴后，除去冷却浴。粗物质经乙酸乙酯/己烷重结晶，获得白色晶体标题化合物(640mg，62％)。
mp 218-219℃；
1H NMR 500MHz(DMSO-d6)δ2.85(d，J＝13.42Hz，1H)；3.32(s，3H)；3.53(d，J＝13.54Hz，1H)；4.05(s，3H)；6.00(s，1H)；6.84(dt，J＝4.03Hz，14.03Hz，1H)；7.00(d，J＝8.42Hz，2H)；7.15(d，J＝8.30Hz，1H)；7.21(dd，J＝1.58Hz，7.69Hz，1H)；7.24-7.28(m，1H)；7.42-7.49(m，4H)；7.53(t，J＝7.81Hz，1H)；7.81(d，J＝8.17Hz，1H)；7.84-7.87(m，1H)；7.92-7.94(m，1H)；7.99(d，J＝7.20Hz，1H)；
MS(ES)m/z 514.1([M+H]+)；
MS(ES)m/z 516.1([M+2+H]+)；
C29H24BrNO3的分析计算值：C：67.71 H：4.70 N：2.72。实测值：C：67.53 H：4.76 N：2.66。
实施例153
(2S*，3S*)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-{[3′-(三氟甲基)-1，1′-联苯基-4-基]甲基}丙酸甲酯
将(2S*，3S*)-2-(4-溴苄基)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸甲酯(257mg，0.50mmol)、3-三氟甲基苯基硼酸(104mg，0.55mmol)和K3PO4(159mg，0.75mmol)的混合物用氮净化。然后依次加入Pd(PPh3)4(6mol％，34.6mg，30mmol)、1，4-二氧杂环己烷(4mL)。于80-90℃加热反应混合物3小时，然后冷却反应物至室温。将反应物倒入水中，用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。合并的有机层经Na2SO4干燥后过滤。真空除去溶剂，获得黑色油状物，其经SiO2快速色谱法提纯(15％乙酸乙酯/己烷)，然后经乙酸乙酯/己烷重结晶，获得白色晶体标题化合物(195mg，67％)。
mp 202-204.1℃；
1H NMR 500MHz(DMSO-d6)δ2.93(d，J＝13.54Hz，1H)；3.34(s，3H)；3.62(d，J＝13.54Hz，1H)；4.07(s，3H)；6.05(s，1H)；6.86(td，J＝0.93Hz，7.53Hz，1H)；7.17-7.19(m，3H)；7.23-7.30(m，2H)；7.43-7.49(m，2H)；7.53(t，J＝7.75Hz，1H)；7.63-7.70(m，4H)；7.82(d，J＝8.30Hz，1H)；7.84-7.88(m，1H)；7.93-7.97(m，3H)；8.02(d，J＝7.20Hz，1H)；
MS m/z 580([M+H]+)；
MS m/z 597([M+H2O])；
C36H28F3NO3的分析计算值：C：74.60 H：4.87 N：2.42。实测值：C：74.69 H：5.01 N：2.41
实施例154
(2S*，3S*)-2-[(苄氧基)甲基]-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯
根据实施例146，用苄氧基甲基氯(783mg，1.16mL，5.0mmol，75％纯度)制备标题化合物(43％产率)。粗产物经SiO2快速色谱法提纯(10％乙酸乙酯/石油醚-15％乙酸乙酯/石油醚)，然后经乙酸乙酯重结晶，获得白色晶体标题化合物(1.26g，60％)。
mp 166-170℃；
1H NMR 500MHz(DMSO-d6)δ0.96(s，9H)；3.54(d，J＝9.00Hz，1H)；4.00(s，3H)；4.13(d，J＝9.15Hz，1H)；4.51(d，J＝11.9Hz，1H)；4.62(d，J＝12.05Hz，1H)；5.75(s，1H)；6.84(t，J＝7.48Hz，1H)；7.13(d，J＝8.39Hz，1H)；7.24-7.27(m，2H)；7.30-7.34(m，3H)；7.36-7.40(m，2H)；7.46-7.48(m，2H)；7.62(t，J＝7.78Hz，1H)；7.83-7.91(m，3H)；8.14(d，J＝7.17Hz，1H)；
MS(ES)m/z 525.2([M+NH4]+)；
C33H33NO4的分析计算值：C：78.08 H：6.55 N：2.76。实测值：C：77.75 H：6.57 N：2.77。
实施例155
(2R，3R)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-(吡啶-3-基甲基)丙酸甲酯
将实施例145制备的140mg样品(2S*，3S*)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-(吡啶-3-基甲基)丙酸甲酯溶于CH2Cl2和己烷∶异丙醇(4∶1)的溶液，用Chiralpak AD(5×25cm)柱分离为其对映异构体，经己烷∶异丙醇(4∶1)洗脱。获得48mg(2R，3R)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-(吡啶-3-基甲基)丙酸甲酯(其从柱首先洗脱)和60mg(2S，3S)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-(吡啶-3-基甲基)丙酸甲酯(其从柱第二批洗脱)。
mp 193℃dec.；
[α]D 25＝-311.22°(c＝1％溶液，CHCl3)；ee＝91.02％；
1H NMR 500MHz(DMSO-d6)δ2.94(d，J＝13.66Hz，1H)；3.30(s，3H)；3.59(d，J＝13.79Hz，1H)；4.06(s，3H)；6.04(s，1H)；6.85(td，J＝0.94Hz，7.53Hz，1H)；7.16(dd，J＝0.86Hz，8.30Hz，1H)；7.20-7.34(m，3H)；7.42-7.55(m，4H)；7.81-7.87(m，2H)；7.93-7.99(m，2H)；8.26(d，J＝1.71Hz，1H)；8.47(dd，J＝1.59Hz，4.76Hz，1H)。
实施例156
(2S，3S)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-(吡啶-3-基甲基)丙酸甲酯
[α]D 25＝+336.8°(c＝1％溶液，CHCl3)；
mp 193℃dec.；ee＝94.56％；
1H NMR 500MHz(DMSO-d6)δ2.94(d，J＝13.66Hz，1H)；3.30(s，3H)；3.59(d，J＝13.79Hz，1H)；4.06(s，3H)；6.04(s，1H)；6.85(td，J＝0.94Hz，7.53Hz，1H)；7.16(dd，J＝0.86Hz，8.30Hz，1H)；7.20-7.34(m，3H)；7.42-7.55(m，4H)；7.81-7.87(m，2H)；7.93-7.99(m，2H)；8.26(d，J＝1.71Hz，1H)；8.47(dd，J＝1.59Hz，4.76Hz，1H)。
实施例157
(2S*)-2-氰基-4-(二甲基氨基)-2-[(S*)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]丁酸甲酯
向NaH(410mg，10.25mmol，60％矿物油分散液)在冷却至0℃的干燥DMF(25mL)中的悬浮液一次性加入2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸甲酯(1.725g，5.0mmol)。于0℃搅拌反应混合物1小时。然后加入2-二甲基氨基乙基氯盐酸盐(756mg，5.25mmol)，于室温搅拌混合物过夜。然后于100℃加热反应混合物6小时，然后再加入额外量的NaH(180mg，7.5mmol，60％矿物油分散液)。于室温搅拌反应混合物过夜，再加入2-二甲基氨基乙基氯盐酸盐(720mg，5.00mmol)。于100℃加热反应混合物3.5小时。冷却反应混合物至室温，如实施例141后续处理。残余物经SiO2快速色谱法提纯(10％异丙醇/乙酸乙酯)，获得粉红色固体标题化合物。该固体经己烷/乙酸乙酯重结晶，获得桃色晶体标题化合物(375mg，18％)。
mp 142-144.5℃；
1H NMR 500MHz(DMSO-d6)δ1.6-1.69(m，1H)；2.04(s，6H)；2.20-2.29(m，1H)；2.32-2.45(m，2H)；3.39(s，3H)；4.02(s，3H)；5.79(s，1H)；6.78(td，J＝0.93Hz，7.50Hz，1H)；7.10(dd，J＝0.73Hz，8.18Hz，1H)；7.16-7.22(m，2H)；7.41-7.43(m，2H)；7.54(t，J＝7.81Hz，1H)；7.79-7.85(m，2H)；7.89-7.91(m，1H)；8.08(d，J＝7.20Hz，1H)；
MS(ES)m/z 417.07([M+H]+)；
MS(ES)m/z 833.25([2M+H]+)；
C26H28N2O3的分析计算值：C：74.98 H：6.78 N：6.73。实测值：C：74.48H：7.06 N：7.49
实施例158
(2S，3S)-2-氰基-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸甲酯
实施例159
(2R，3R)-2-氰基-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸甲酯
将实施例144制备的150mg样品(2S*，3S*)-2-氰基-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸甲酯溶于6mL乙醇/乙腈(5∶1)溶液，用Chiralpak AS(2×25cm)柱经己烷∶异丙醇(9∶1)洗脱将其分离为它的对映异构体。获得14mg无色油状(2S，3S)-2-氰基-2-(甲氧基甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸甲酯(其从柱首先洗脱)和23mg白色至无色油状(2R，3R)-2-氰基-2-(甲氧基甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸甲酯(其从柱第二批洗脱)。
(2S，3S)-2-氰基-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸甲酯
[α]D 25＝-369.34°(c＝1％溶液，CHCl3)；
1H NMR 500MHz(CDCl3)δ3.30(s，3H)；3.44-3.49(m，2H)；3.55(s，3H)；3.56-3.61(m，1H)；3.65-3.70(m，2H)，4.03(s，3H)；4.35(d，J＝9.52Hz，1H)；5.90(s，1H)；6.81(td，J＝0.94Hz，7.57Hz，1H)；6.90-6.92(m，1H)；7.15-7.20(m，1H)；7.33-7.40(m，3H)；7.47(t，J＝7.81Hz，1H)；7.70-7.75(m，2H)；7.90-7.93(m，1H)；8.21(d，J＝7.32Hz，1H)。
(2R，3R)-2-氰基-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸甲酯
[α]D 25＝+249.38°(c＝1％溶液，CHCl3)；
1H NMR 500MHz(DMSO-d6)δ3.17(s，3H)；3.36(t，J＝4.51Hz，2H)；3.46(s，3H)；3.48-3.53(m，3H)；4.02(s，3H)；4.20(d，J＝9.40Hz，1H)；5.76(s，1H)；6.78(td，J＝3.17Hz，7.53Hz，1H)；7.10-7.13(m，2H)；7.21(td，J＝1.59Hz，7.81Hz，1H)；7.40-7.44(m，2H)；7.55(t，J＝7.75Hz，1H)；7.78-7.86(m，3H)；8.02(d，J＝7.08Hz，1H)。
实施例160，部分1
(2E)-2-氰基-3-喹啉-4-基丙烯酸甲酯或(2E)-2-氰基-3-(喹啉-4-基)丙-2-烯酸甲酯
向4-喹啉甲醛(1.58g，10mmol)的乙醇(20mL)搅拌溶液加入氰基乙酸甲酯(882μ，10mmol)。于室温搅拌反应物16小时，固体从溶液沉淀。冷却混合物后真空过滤，滤液经冷冻的乙醇洗涤若干次，回收获得2.24g标题化合物(94％)。
mp 162-163.6℃；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.94(s，3H)，7.74(ddd，J＝8.34，6.92，1.29Hz，1H)，7.89(m，2H)，8.08(dd，J＝8.54，0.78Hz，1H)，8.15(dd，J＝8.54，0.52Hz，1H)，9.09(d，J＝1.03Hz，1H)，9.10(d，J＝4.40Hz，1H)
MS(ESI)m/z 239([M+H]+)；
HRMS：C14H10N2O2的计算值，238.0742(M)，239.08151([M+H]+)；实测值(ESI+)，239.08069
实施例160，部分2
2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(喹啉-4-基)丙酸甲酯
向(2E)-2-氰基-3-(喹啉-4-基)丙-2-烯酸甲酯(1.8g，7.6mmol)溶于无水THF(20mL)的搅拌冷却(0C)溶液在氮气氛下加入2-甲氧基苯基溴化镁的THF 1M溶液(8mL)。加入Grignard试剂后，让反应物升至室温。2小时后，反应经饱和氯化铵水溶液猝灭。除去有机相，水相经乙酸乙酯萃取。合并有机相，干燥(Na2SO4)后过滤，浓缩。粗制残余物经快速柱色谱法(Biotage40Mi柱)进一步提纯，用梯度30-50％甲基叔丁基醚/己烷洗脱，获得1.44g非对映异构混合物(55％)。
mp 169.3-170.7℃；
HRMS：C21H18N2O3的计算值，346.1317(M)，347.13902([M+H]+)；
实测值(ESI_FT)，347.13838
实施例160，部分3a
2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(喹啉-4-基)丙酸甲酯
将氢化钠(48mg，1.2mmol，60％矿物油分散液)加入2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(喹啉-4-基)丙酸甲酯(347mg，1.0mmol)的无水DMF(10mL)的搅拌冷却(0C)溶液。将混合物升至室温，0.5小时后，加入碘代甲烷(170mg，1.2mmol)。持续搅拌混合物16小时。反应混合物的LCMS分析表明起始原料耗尽，已经形成2种产物。加入水，用乙酸乙酯萃取水相，使较低极性产物分离。较高极性产物保留于水相中，向其加入HCl水溶液直到pH4。酸化的水相经二氯甲烷/异丙醇(3∶1)萃取，获得较高极性产物的萃取物，测定其为烷化酸(185mg，53％)。较低极性产物经快速柱色谱法(Biotage40Mi柱)提纯，获得158mg标题化合物(44％)。
mp 192-193.9℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.67(s，3H)，3.60(s，3H)，4.06(s，3H)，5.83(s，1H)，6.85(td，J＝7.54，1.04Hz，1H)，7.12(dd，J＝7.80，1.56Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.32，104Hz，1H)，7.30(m，1H)，7.56(ddd，J＝8.45，7.02，1.43Hz，1H)，7.71(ddd，J＝8.38，6.95，1.30Hz，1H)，7.91(m，2H)，8.01(m，1H)，8.99(d，J＝4.68Hz，1H)
MS(ESI)m/z 361([M+H]+)；
HRMS：C22H20N2O3的计算值，360.1474(M)，361.15467([M+H]+)；实测值(ESI_FT)，361.15449
实施例160，部分3b
2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(喹啉-4-基)丙酸甲酯
还可用六甲基乙硅烷氨基化钾(potassiumhexamethyldisilamide)(2.5mmol)的甲苯0.5M溶液处理2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(喹啉-4-基)丙酸酯(347mg，1.0mmol)的THF溶液制备标题化合物。1小时后，加入碘代甲烷(156mg，1.1mmol)，持续搅拌混合物3小时。加入水，水相经乙酸乙酯萃取。有机相经(Na2SO4)干燥，过滤后浓缩，加样于Biotage40Mi柱，用梯度30-50％甲基叔丁基醚/己烷洗脱，获得348mg固体标题化合物(97％)。
实施例161，部分1
2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-喹啉-4-基丙酸
向(2E)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(喹啉-4-基)丙-2-烯酸甲酯(208mg，0.572mmol)的甲醇搅拌浆液加入50％氢氧化钠水溶液(50mg，0.63mmol)。加热(50℃)混合物16小时后成为同质物。真空浓缩混合物，加入水，溶液经2N HCl水溶液中和直到酸性，使溶液形成白色沉淀。吸滤收集固体(200mg，91％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.65(s，3H)，4.06(s，3H)，5.84(s，1H)，6.85(td，J＝7.50，1.03Hz，1H)，7.13(dd，J＝7.76，1.81Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.54，1.03Hz，1H)，7.30(ddd，J＝8.60，7.05，1.68Hz，1H)，7.67(ddd，J＝8.47，7.05，1.03Hz，1H)，7.82(ddd，J＝8.34，7.05，1.16Hz，1H)，8.00(d，J＝8.02Hz，1H)，8.11(dd，J＝8.41，0.91Hz，1H)，8.13(d，J＝4.91Hz，1H)，9.14(d，J＝4.91Hz，1H)
MS(ESI)m/z 347([M+H]+)；MS(ESI)m/z 345([M-H]-)；
HRMS：C21H18N2O3·HCl的计算值382.1084(M)，347.13902([M+H]+)；实测值(ESI_FT)，347.13753；
实施例161，部分2
3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-喹啉-4-基-2-({4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)丙腈
将草酰氯(103μL，1.17mmol)加入2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-喹啉-4-基丙酸(90mg，0.235mmol)的二氯甲烷(2.5mL)搅拌悬浮液，然后加入0.25M二氯甲烷的DMF溶液(20μL)。3小时后，真空除去挥发物，将获得的固体溶于二氯甲烷(2mL)。将包含活化酸的溶液加入包含4-[3-(三氟甲基)苯基哌啶鎓盐酸盐(126mg，0.47mmol)和三乙胺(98μL，0.705mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中。于室温搅拌混合物16小时。减少二氯甲烷的体积(约50％)，将反应混合物直接加样于快速柱色谱法的Biotage(40Mi)柱(1-2.5％甲醇/二氯甲烷)，使90mg固体(97％)分离，其经乙醇重结晶。
mp 163-165℃；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.47(d，J＝19.92Hz，2H)，1.66(s，3H)，1.88(d，J＝11.12Hz，2H)，2.97(t，J＝11.77Hz，4H)，4.06(s，3H)，4.40(br m，1H)，6.04(s，1H)，6.82(td，J＝7.57，1.16Hz，1H)，7.09(dd，J＝7.76，1.55Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.54，1.03Hz，1H)，7.28(ddd，J＝8.47，7.05，1.81Hz，1H)，7.51(ddd，J＝8.47，7.05，1.29Hz，2H)，7.58(s，3H)，7.67(ddd，J＝8.34，6.92，1.29Hz，1H)，7.96(m，3H)，8.96(d，J＝4.66Hz，1H)
MS(ESI)m/z 558([M+H]+)；
HRMS：C33H30F3N3O2的计算值，557.2290(M)，558.23629([M+H]+)；实测值(ESI+)，558.23505；
C33H30F3N3O2的分析计算值：C，71.08；H，5.42；N，7.54。实测值：C，70.93；H，5.21；N，7.45。
实施例162
(RR，SS)-2-氰基-2-(甲氧基甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-3-喹啉-4-基丙酸甲酯
用氢化钠(261mg，6.52mmol，60％矿物油分散液)、2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(喹啉-4-基)丙酸甲酯(2.052g，5.92mmol)、无水DMF(30mL)和甲基氯甲基醚(495μL，6.52mmol)，根据实施例160部分3a所述的相同方法制备标题化合物。产物经快速柱色谱法的Biotage(40Mi)柱(30-50％甲基叔丁基醚/己烷)提纯，分离获得986mg白色固体(43％)。
mp 199.6-201.0℃；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.31(s，3H)，3.50(d，J＝9.10Hz，1H)，3.57(s，3H)，4.08(s，3H)，4.11(d，J＝9.36Hz，1H)，5.84(s，1H)，6.86(td，J＝7.54，1.30Hz，1H)，7.18(td，J＝8.19，1.30Hz，2H)，7.31(ddd，J＝8.51，7.21，1.69Hz，1H)，7.57(ddd，J＝＝8.45，7.02，1.17Hz，1H)，7.72(ddd，J＝8.32，6.89，1.17Hz，1H)，7.85(d，J＝8.32Hz，1H)，7.96(d，J＝4.42Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.45，0.91Hz，1H)，9.01(d，J＝4.68Hz，1H)
MS(ESI)m/z 391([M+H]+)；
HRMS：C23H22N2O4的计算值，390.1580(M)，391.16524([M+H]+)；实测值(ESI_FT)，391.16473；
C23H22N2O4的分析计算值：C，70.75；H，5.68；N，7.17。实测值：C，70.57；H，5.27；N，7.04
实施例163，部分1
(2E)-2-氰基-3-喹啉-3-基丙烯酸甲酯或(2E)-2-氰基-3-(喹啉-3-基)丙-2-烯酸甲酯
用3-喹啉甲醛(1.58g，10mmol)和氰基乙酸甲酯(882μL，10mmol)在乙醇(20mL)中，根据实施例160部分1所述的相同方法制备标题化合物，回收获得2.27g黄色固体(95％)。
mp 180-182.5℃；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.92(s，3H)，7.74(ddd，J＝8.15，6.85，1.03Hz，1H)，7.95(ddd，J＝8.47，6.92，1.42Hz，1H)，8.11(ddd，J＝7.57，2.39，1.42Hz，2H)，8.64(s，1H)，9.05(d，J＝2.33Hz，1H)，9.40(d，J＝2.33Hz，1H)
MS(ESI)m/z 239([M+H]+)；
HRMS：C14H10N2O2的计算值，238.0742(M)，239.08151([M+H]+)；实测值(ESI+)，239.08088；
C14H10N2O2的分析计算值：C，70.58；H，4.23；N，11.76。实测值：C，70.51；H，4.32；N，11.77。
实施例163，部分2
(2E)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(喹啉-3-基)丙酸甲酯
用(2E)-2-氰基-3-(喹啉-3-基)丙-2-烯酸甲酯(1.8g，7.6mmol)、无水THF(20mL)和2-甲氧基苯基溴化镁(8mL)的THF 1M溶液，根据实施例160部分2所述的相同方法制备标题化合物。非对映异构产物经快速柱色谱法的Biotage(40Mi)柱(30-50％甲基叔丁基醚/己烷)分离，分离获得2.60g白色固体(99％)。
mp 140.2-143℃；
HRMS：C21H18N2O3的计算值，346.1317(M)，347.13902([M+H]+)；实测值(ESI_FT)，347.13869
实施例163，部分3
(SS，RR)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(喹啉-3-基)丙酸甲酯
用2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(喹啉-3-基)丙酸酯(850mg，2.45mmol)、六甲基乙硅烷氨基化钾(5.4mL，2.7mmol)的甲苯0.5M溶液和碘代甲烷(160mg，2.58mmol)，根据实施例160部分3b所述的相同方法制备标题化合物。将粗产物加样于快速柱色谱法的Biotage40Mi柱，用梯度30-50％甲基叔丁基醚/己烷洗脱，获得626mg固体(71％)。
mp 127.7-131℃；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.62(s，3H)，3.63(s，3H)，3.86(s，3H)，5.31(s，1H)，7.04(td，J＝7.54，1.30Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.32，1.04Hz，1H)，7.35(ddd，J＝8.58，7.02，1.56Hz，1H)，7.63(m，2H)，7.77(ddd，J＝8.45，6.89，1.30Hz，1H)，8.02(m，2H)，8.39(d，J＝2.60Hz，1H)，8.74(d，J＝2.34Hz，1H)
MS(ESI)m/z 361([M+H]+)；
HRMS：C22H20N2O3的计算值，360.1474(M)，361.15467([M+H]+)；实测值(ESI_FT)，361.15490；
C22H20N2O3的分析计算值：C，73.32；H，5.59；N，7.77。实测值：C，73.08；H，5.41；N，7.59。
实施例164，部分1
2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-喹啉-3-基丙酸
用2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(喹啉-3-基)丙酸甲酯(500mg，1.39mmol)和50％氢氧化钠水溶液(61mg，1.52mmol)，根据实施例160部分4所述的相同方法制备标题化合物。吸滤后回收产物，获得427mg白色固体(80％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.60(s，3H)，3.85(s，3H)，5.34(s，1H)，7.04(td，J＝7.63，1.03Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.54，1.03Hz，1H)，7.35(m，1H)，7.64(dd，J＝7.76，1.55Hz，1H)，7.74(ddd，J＝8.21，7.05，1.03Hz，1H)，7.89(ddd，J＝8.41，6.98，1.42Hz，1H)，8.14(dd，J＝12.54，7.89Hz，2H)，8.69(d，J＝2.07Hz，1H)，8.91(d，J＝2.33Hz，1H)
MS(ESI)m/z 347([M+H]+)；MS(ESI)m/z 345([M-H]-)；
HRMS：C21H18N2O3·HCl的计算值，382.1084(M)，347.13902([M+H]+)；实测值(ESI_FT)，347.13774。
实施例164，部分2
3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-喹啉-3-基-2-({4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)丙腈
用草酰氯(114μL，1.3mmol)、2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-喹啉-3-基丙酸(100mg，0.26mmol)、4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶鎓盐酸盐(76mg，0.29mmol)和三乙胺(109μL，0.78mmol)，根据实施例160部分5所述的相同方法制备标题化合物。粗产物经快速柱色谱法的Biotage40Mi柱提纯，用梯度30-50％甲基叔丁基醚/己烷洗脱后，标题化合物分离，获得626mg固体(71％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.59(s，3H)，1.86(br m，3H)，2.97(br tt，J＝12.00，3.14Hz，1H)，3.34(br s，2H)，3.88(s，3H)，4.42(brs，3H)，5.68(s，1H)，7.00(td，J＝7.50，1.03Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.28，1.03Hz，1H)，7.34(td，J＝7.82，1.68Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.76，1.55Hz，1H)，7.59(m，5H)，7.74(ddd，J＝8.41，6.98，1.42Hz，1H)，7.99(m，2H)，8.38(d，J＝2.33Hz，1H)，8.74(d，J＝2.33Hz，1H)
MS(ESI)m/z 558([M+H]+)；
HRMS：C33H30F3N3O2的计算值，557.2290(M)，558.23629([M+H]+)；实测值(ESI_FT)，558.23579。
实施例165
(2S*，3R*)-2-氰基-2-(甲氧基甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-3-喹啉-3-基丙酸甲酯
用氢化钠(137mg，3.43mmol，60％矿物油分散液)、2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(喹啉-3-基)丙酸甲酯(1.08g，3.12mmol)、无水DMF(30mL)和甲基氯甲基醚(260μL，3.43mmol)，根据实施例160部分3a所述的相同方法制备标题化合物。产物经快速柱色谱法的Biotage(40Mi)柱(30-50％甲基叔丁基醚/己烷)提纯，分离获得392mg无定形固体(32％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.29(s，3H)，3.57(d，J＝9.36Hz，1H)，3.59(s，3H)，3.87(s，3H)，3.92(d，J＝9.36Hz，1H)，5.32(s，1H)，7.04(td，J＝7.54，1.04Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.32，1.04Hz，1H)，7.35(ddd，J＝8.58，7.02，1.56Hz，1H)，7.65(m，J＝8.25，8.25，7.28，1.43Hz，2H)，7.78(ddd，J＝8.38，6.95，1.56Hz，1H)，8.02(m，2H)，8.41(d，J＝2.34Hz，1H)，8.74(d，J＝2.34Hz，1H)
MS(ESI)m/z 391([M+H]+)；
HRMS：C23H22N2O4的计算值，390.1580(M)，391.16524([M+H]+)；实测值(ESI_FT)，391.16464
实施例166，部分1
2-氰基-3-(喹啉-4-基)丙-2-烯酸叔丁酯
向4-喹啉甲醛(628mg，4.0mmol)的乙醇(20mL)搅拌悬浮液加入氰基乙酸叔丁酯(564mg，4.0mmol)。搅拌混合物10天变为同质物。真空除去乙醇，获得的油状物经快速柱色谱法的Biotage(40Mi)柱(50％甲基叔丁基醚/己烷)提纯，分离获得1.0g白色固体(89％)，其包含杂质(17％)。标题化合物直接使用不再进一步提纯。
MS(ESI)m/z 281([M+H]+)；
实施例166，部分2
2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-喹啉-4-基丙酸叔丁酯
用2-氰基-3-(喹啉-4-基)丙-2-烯酸叔丁酯(900mg，2.66mmol，17％杂质)、2-甲氧基苯基溴化镁(3.5mL，3.5mmol)和无水THF(10mL)，根据实施例160部分2所述的相同方法制备标题化合物。经快速柱色谱法的Biotage(40Mi)柱(50％甲基叔丁基醚/己烷)分离，获得426mg油状物(41％)。
MS(ESI)m/z 389([M+H]+)；MS(ESI)m/z 387([M-H]-)；
实施例166，部分3
2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-(吡啶-3-基甲基)-3-喹啉-4-基丙酸叔丁酯
将2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-喹啉-4-基丙酸叔丁酯(20mg，0.51mmol)的无水DMF(1mL)溶液加入氢化钠(51mg，60％矿物油分散液)的无水DMF(1mL)搅拌浆液中。于室温1小时后，一次性加入固体3-氯甲基吡啶盐酸盐(101mg，0.62mmol)。加入水，过滤收集产生的固体。固体经乙醇重结晶，获得194mg标题化合物(79％)。
mp 225-228℃；
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.01(s，9H)，2.97(d，J＝13.71Hz，1H)，3.57(d，J＝13.71Hz，1H)，4.10(s，3H)，6.13(s，1H)，6.95(td，J＝7.63，1.03Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.28，0.78Hz，1H)，7.28(m，2H)，7.51(m，2H)，7.67(m，2H)，8.08(ddd，J＝10.93，8.60，0.91Hz，2H)，8.18(d，J＝4.66Hz，1H)，8.48(d，J＝2.07Hz，1H)，8.55(dd，J＝4.79，1.68Hz，1H)，8.93(d，J＝4.66Hz，1H)
MS(ESI)m/z 480([M+H]+)；
HRMS：C30H29N3O3的计算值，479.2209(M)，480.22817([M+H]+)；实测值(ESI+)，480.22753；
实施例167部分1
(RR，SS)-2-氰基-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸
将(RR，SS)-2-氰基-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸甲酯(6.0g，13.8mmol)悬浮于10％甲醇水溶液(100mL)，加入氢氧化钾(4.7g，83mmol)。加热(35℃)混合物同时搅拌(22小时)。加入2N盐酸(42mL)中和反应物，然后加入水(75mL)，产生白色固体沉淀。吸滤收集固体后干燥，获得4.62g产物(79％)。
mp 224-225℃；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.22(s，3H)，3.42(t，J＝4.66Hz，2H)，3.54(d，J＝9.31，1H)，3.59(m，2H)，4.07(s，3H)，4.24(d，J＝9.31Hz，1H)，5.78(s，1H)，6.82(td，J＝7.57，1.16Hz，1H)，7.16(ddd，J＝13.06，8.15，1.29Hz，2H)，7.24(m，1H)，7.46(td，J＝6.60，3.36Hz，2H)，7.60(m，1H)，7.87(m，3H)，7.90(d，J＝3.36Hz，1H)，8.19(d，J＝7.24Hz，1H)
MS(ESI)m/z 420([M+H]+)；
实施例167部分2
(RR，SS)-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]丙腈
将草酰氯(636μL，7.3mmol)加入(RR，SS)-2-氰基-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸(420mg，1.0mmol)的搅拌浆液，然后加入DMF的二氯甲烷0.25M溶液(40μL)。于室温搅拌混合物16小时，获得澄清的同质溶液。真空除去挥发物，将获得的固体溶于无水二氯甲烷后再浓缩(3×)。将固体溶于无水二氯甲烷后加入包含4-(嘧啶-2-基)哌嗪基二盐酸盐(261mg，1.1mmol)和三乙胺(488μL，3.5mmol)的二氯甲烷溶液中。于室温搅拌混合物16小时。有机相经5％碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)后过滤，浓缩，用快速柱色谱法的Biotage(40Mi)柱(30-100％甲基叔丁基醚/己烷)提纯，获得323mg产物(57％)。
mp 205.5-206.8℃；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.20(s，3H)，3.43(t，J＝4.53Hz，2H)，3.60(m，5H)，3.76(s，6H)，4.06(s，3H)，4.20(d，J＝9.31Hz，1H)，6.08(s，1H)，6.68(t，J＝4.79Hz，1H)，6.79(td，J＝7.50，1.29Hz，1H)，7.13(ddd，J＝15.39，8.15，1.29Hz，2H)，7.25(ddd，J＝8.47，7.18，1.68Hz，1H)，7.42(m，2H)，7.55(dd，J＝8.28，7.50Hz，1H)，7.83(m，3H)，8.02(d，J＝7.24Hz，1H)，8.39(d，J＝4.66Hz，2H)
MS(ESI)m/z 566([M+H]+)；
HRMS：C33H35N5O4的计算值，565.2689(M)，566.27618([M+H]+)；实测值(ESI_FT)，566.27482；
实施例168
(RR，SS)-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-({4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)丙腈
用草酰氯(636μL，7.3mmol)、(RR，SS)-2-氰基-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸(420mg，1.0mmol)、4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶鎓盐酸盐(292mg，1.1mmol)和三乙胺(488μL，3.5mmol)，根据实施例167所述的相同方法制备，获得531mg标题化合物(84％)。
mp 86-88℃；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 1.78(br s，3H)，2.92(brt，J＝11.12Hz，2H)，3.18(s，3H)，3.32(s，3H)，3.44(m，2H)，3.60(m，4H)，4.05(s，3H)，4.22(d，J＝9.31Hz，1H)，6.09(s，1H)，6.80(t，J＝7.11Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.41，0.91Hz，2H)，7.24(td，J＝7.76，1.81Hz，1H)，7.44(m，4H)，7.58(m，3H)，7.86(m，3H)，8.09(s，1H)
MS(ESI)m/z 631([M+H]+)；
HRMS：C37H37F3N2O4的计算值，630.2705(M)，631.27782([M+H]+)；实测值(ESI_ET)，631.27872；
实施例169
(RR，SS)-N-(叔丁基)-2-氰基-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酰胺
将草酰氯(436μL，5.0mmol)加入(RR，SS)-2-氰基-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸(420mg，1.0mmol)的搅拌浆液，然后加入DMF的二氯甲烷0.25M溶液(20μL)。于室温搅拌混合物16小时，获得澄清的同质溶液。真空除去挥发物，将获得的固体溶于无水二氯甲烷后再浓缩(3×)。将固体溶于无水乙腈(10mL)并分为2等份。将第1份加入包含叔丁胺(106μL，1mmol)和三乙胺(140μL，1mmol)的二氯甲烷溶液，混合溶液16小时。减少体积后将残余物溶于二氯甲烷，直接加样于快速柱色谱法的Biotage(40Mi)柱(30-50％甲基叔丁基醚/己烷)，获得199mg产物(84％)。
mp 182.6-183℃；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.92(s，9H)，3.23(s，3H)，3.42(t，J＝4.68Hz，2H)，3.57(m，3H)，4.05(s，3H)，4.24(d，J＝9.88Hz，1H)，5.85(s，1H)，6.82(td，J＝7.54，1.04Hz，1H)，6.94(s，1H)，7.11(dd，J＝8.32，0.78Hz，1H)，7.23(m，2H)，7.44(m，2H)，7.55(dd，J＝8.19，7.41Hz，1H)，7.81(d，J＝8.32Hz，1H)，7.86(m，1H)，7.95(m，1H)，8.11(d，J＝7.28Hz，1H)；
MS(ESI)m/Z 475([M+H]+)；
HRMS：C29H34N2O4的计算值，474.2519(M)，475.25914([M+H]+)；实测值(ESI_FT)，475.25834；
C29H34N2O4的分析计算值：C，73.39；H，7.22；N，5.90。实测值：C，73.54；H，7.25；N，5.73。
实施例170
(RR，SS)-2-氰基-N-(2，2-二甲基丙基)-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酰胺
用实施例169所述的第2份酰基氯、新戊胺(118μL，1mmol)和三乙胺(140μL，1mmol)，根据实施例7所述的相同方法制备，获得244mg标题化合物(99％)。
mp 172.1-173℃；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.50(s，9H)，2.62(dd，J＝12.99，5.98Hz，1H)，2.80(dd，J＝12.99，6.76Hz，1H)，3.21(s，3H)，3.40(t，J＝4.68Hz，2H)，3.54(m，3H)，4.07(s，3H)，4.28(d，J＝9.88Hz，1H)，5.90(s，1H)，6.80(td，J＝7.54，1.30Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.32，1.04Hz，1H)，7.21(m，2H)，7.43(td，J＝6.50，3.38Hz，2H)，7.51(dd，J＝8.06，7.28Hz，1H)，7.83(m，2H)，7.93(td，J＝6.50，3.12Hz，1H)，7.98(t，J＝6.24Hz，1H)，8.17(d，J＝7.28Hz，1H)；
MS(ESI)m/z 489([M+H]+)；
HRMS：C30H36N2O4的计算值，488.2675(M)，489.27479([M+H]+)；实测值(ESI_FT)，489.27274；
实施例171
(RR，SS)-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-[(4-吡嗪-2-基哌嗪-1-基)羰基]丙腈
用草酰氯(218μL，2.5mmol)、(RR，SS)-2-氰基-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸(209mg，0.5mmol)、4-(吡嗪-2-基)哌嗪(84mg，0.51mmol)和三乙胺(140μL，1mmol)，根据实施例167部分2所述的相同方法制备，获得227mg标题化合物(80％)。
mp 198-200℃；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.19(s，3H)，3.32(s，3H)，3.43(m，3H)，3.59(m，5H)，3.61(s，2H)，4.06(s，3H)，4.19(d，J＝9.36Hz，1H)，6.08(s，1H)，6.79(td，J＝7.54，1.04Hz，1H)，7.12(ddd，J＝19.56，8.12，1.17Hz，2H)，7.25(ddd，J＝8.58，7.02，1.56Hz，1H)，7.42(m，2H)，7.56(m，1H)，7.83(m，3H)，7.88(d，J＝2.60Hz，1H)，8.01(d，J＝7.28Hz，1H)，8.11(dd，J＝2.60，1.30Hz，1H)，8.33(d，J＝1.30Hz，1H)；
MS(ESI)m/z 566([M+H]+)；
HRMS：C33H35N5O4的计算值，565.2689(M)，566.27618([M+H]+)；实测值(ESI_FT)，566.27454；
C33H35N5O4的分析计算值：C，70.07；H，6.24；N，12.38。实测值：C，69.89；H，6.51；N，12.36。
实施例172
(RR，SS)-3-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-[(S*)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-3-氧代丙腈
用草酰氯(218μL，2.5mmol)、(RR，SS)-2-氰基-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸(209mg，0.5mmol)、3-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-1H-吲哚(101mg，0.51mmol)和三乙胺(140μL，1mmol)，根据实施例167部分2所述的相同方法制备，获得223mg标题化合物(74％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.54(s，2H)，3.15(s，3H)，3.32(s，2H)，3.39(s，3H)，3.57(m，3H)，3.64(d，J＝9.36Hz，1H)，4.04(s，3H)，4.19(d，J＝9.36Hz，1H)，6.10(s，2H)，6.80(td，J＝7.54，1.04Hz，1H)，7.05(ddd，J＝7.99，7.08，1.30Hz，1H)，7.13(m，3H)，7.25(m，1H)，7.42(m，5H)，7.77(d，J＝8.32Hz，1H)，7.83(m，3H)，8.01(d，J＝7.28Hz，1H)，11.18(s，1H)；
MS(ESI)m/z 600([M+H]+)；
HRMS：C38H37N3O4的计算值，599.2784(M)，600.28569([M+H]+)；实测值(ESI_FT)，600.28542。
实施例173
(RR，SS)-2-氰基-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯
向(RR，SS)-2-氰基-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸(209mg，0.5mmol)的无水THF(2mL)和环己烷(1mL)的搅拌浆液加入2，2，2-三氯乙亚氨酸叔丁酯(179μL，1mmol)，然后加入三氟化硼醚合物(10μL)。16小时后，反应物经固体碳酸氢钠猝灭，过滤后浓缩，用快速柱色谱法的Biotage(40Mi)柱(30-50％甲基叔丁基醚/己烷)提纯，获得171mg产物(72％)。
mp 137.3-143.8℃；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.01(s，9H)，3.23(s，3H)，3.42(t，J＝4.55Hz，2H)，3.59(m，3H)，4.07(s，3H)，4.19(d，J＝9.62Hz，1H)，5.77(s，1H)，6.84(td，J＝7.54，1.30Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.84，1.04Hz，1H)，7.26(td，J＝7.34，1.69Hz，2H)，7.48(m，2H)，7.62(dd，J＝8.19，7.41Hz，1H)，7.89(m，3H)，8.13(d，J＝6.76Hz，1H)；
MS(ESI)m/z 493(M+NH4)+)；MS(ESI)m/z 420(M+H-C3H8)+)；
HRMS：C29H33NO5的计算值，475.2359(M)，476.24315([M+H]+)；实测值(ESI_FT)，476.24454；
C29H33NO5的分析计算值：C，73.24；H，6.99；N，2.95。实测值：C，73.16；H，7.13；N，2.86。
实施例174
(RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-(吡啶-3-基甲基)-2-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]丙腈
将草酰氯(436μL，5.0mmol)加入(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-(吡啶-3-基甲基)丙酸(459mg，1.0mmol)的搅拌浆液，然后加入DMF的二氯甲烷0.25M溶液(20μL)。于室温搅拌混合物2小时，获得澄清的同质溶液。真空除去挥发物，将获得的固体悬浮于无水二氯甲烷后再浓缩(3×)。将固体再悬浮于二氯甲烷和包含4-(嘧啶-2-基)哌嗪基二盐酸盐(261mg，1.1mmol)和三乙胺(488μL，3.5mmol)的浆液。于室温搅拌混合物16小时。有机相经5％碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)后过滤，浓缩，经快速柱色谱法的Biotage(40Mi)柱(0-1％甲醇/乙酸乙酯)提纯，获得300mg标题化合物(52％)。
mp 227-229℃；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.99(d，J＝13.45Hz，2H)，3.19(s，2H)，3.43(s，2H)，3.60(s，2H)，3.72(d，J＝13.45Hz，1H)，4.07(s，4H)，6.36(s，1H)，6.65(t，J＝4.79Hz，1H)，6.89(t，J＝7.11Hz，1H)，7.19(d，J＝7.76Hz，1H)，7.30(td，J＝7.89，1.55Hz，2H)，7.37(dd，J＝7.76，4.91Hz，1H)，7.47(m，2H)，7.59(m，2H)，7.85(m，2H)，7.99(m，2H)，8.36(m，3H)，8.50(dd，J＝4.66，1.55Hz，1H)；
MS(ESI)m/z 569([M+H]+)；
HRMS：C35H32N6O2的计算值，568.2587(M)，569.26595([M+H]+)；实测值(ESI_FT)，569.2662；
实施例175
(RR，SS)-N-(叔丁基)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-(吡啶-3-基甲基)丙酰胺
用草酰氯(436μL，5.0mmol)、(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-(吡啶-3-基甲基)丙酸(229mg，0.5mmol)、叔丁胺(106μL，1mmol)和三乙胺(140μL，1mmol)，根据实施例167部分2所述的相同方法制备，获得230mg标题化合物(97％)。
mp 291.3-293℃；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.72(s，9H)，2.83(d，J＝13.77Hz，1H)，3.83(d，J＝13.77Hz，1H)，4.08(s，3H)，6.14(s，1H)，6.89(td，J＝7.54，1.04Hz，1H)，7.06(br s，1H)，7.17(dd，J＝8.32，1.04Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.32(ddd，J＝7.80，4.68，0.78Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.80，1.56Hz，1H)，7.49(m，3H)，7.58(m，1H)，7.81(d，J＝8.32Hz，1H)，7.87(m，1H)，8.10(dd，J＝7.28，0.78Hz，1H)，8.13(d，J＝8.58Hz，1H)，8.36(dd，J＝2.34，0.52Hz，1H)，8.47(dd，J＝4.81，1.69Hz，1H)；
MS(ESI)m/z 478([M+H]+)；
HRMS：C31H31N3O2的计算值，477.2416(M)，478.24891([M+H]+)；实测值(ESI_FT)，478.24761。
实施例176
(RR，SS)-2-氰基-N-(2，2-二甲基丙基)-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-(吡啶-3-基甲基)丙酰胺
用草酰氯(436μL，5.0mmol)、(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-(吡啶-3-基甲基)丙酸(229mg，0.5mmol)、新戊胺(118μL，1mmol)和三乙胺(140μL，1mmol)，根据实施例167部分2所述的相同方法制备，获得200mg标题化合物(82％)。
mp 193.6-194℃；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 0.20(s，9H)，2.46(m，1H)，2.72(dd，J＝12.99，7.02Hz，1H)，2.82(d，J＝13.77Hz，1H)，3.32(s，1H)，3.81(d，J＝13.77Hz，1H)，4.10(s，3H)，6.18(s，1H)，6.87(td，J＝7.54，1.04Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.32，1.04Hz，1H)，7.30(m，3H)，7.48(m，3H)，7.80(d，J＝8.32Hz，1H)，7.86(m，1H)，8.06(t，J＝6.24Hz，1H)，8.13(m，2H)，8.28(d，J＝1.56Hz，1H)，8.46(dd，J＝4.81，1.69Hz，1H)；
MS(ESI)m/z 492([M+H]+)；MS(ESI)m/z 490([M-H]-)；
HRMS：C32H33N3O2的计算值，491.2573(M)，492.26456([M+H]+)；实测值(ESI_FT)，492.2642
实施例177
(RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-[(4-吡嗪-2-基哌嗪-1-基)羰基]-2-(吡啶-3-基甲基)丙腈
用草酰氯(218μL，2.5mmol)、(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-(吡啶-3-基甲基)丙酸(229mg，0.5mmol)、4-(吡嗪-2-基)哌嗪(84mg，0.51mmol)和三乙胺(140μL，1mmol)，根据实施例167部分2所述的相同方法制备，获得148mg标题化合物(52％)。
mp 247-248℃；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.98(d，J＝13.51Hz，1H)，3.25(s，6H)，3.71(d，J＝12.99Hz，2H)，4.07(s，4H)，6.36(s，1H)，6.89(td，J＝7.54，1.04Hz，1H)，7.19(d，J＝7.80Hz，1H)，7.34(m，3H)，7.47(m，2H)，7.58(m，2H)，7.85(m，3H)，7.99(dd，J＝19.88，7.41Hz，2H)，8.05(s，1H)，8.17(s，1H)，8.38(d，J＝1.82Hz，1H)，8.49(dd，J＝4.81，1.69Hz，1H)；
MS(ESI)m/z 569([M+H]+)；
HRMS：C35H32N6O2的计算值，568.2587(M)，569.26595([M+H]+)；
实测值(ESI_FT)，569.26613。
实施例178
(RR，SS)-3-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基甲基)丙腈
用草酰氯(218μL，2.5mmol)、(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-(吡啶-3-基甲基)丙酸(229mg，0.5mmol)、3-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-1H-吲哚(101mg，0.51mmol)和三乙胺(140μL，1mmol)，根据实施例167部分2所述的相同方法制备，获得230mg标题化合物(76％)。
mp 270℃decomp.；
MS(ESI)m/z 603([M+H]+)；MS(ESI)m/z 601([M-H]-)；
HRMS：C40H34N4O2的计算值，602.26818(M)，603.27546([M+H]+)；实测值(ESI_FT)，603.27355
实施例179
(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-(吡啶-3-基甲基)丙酸叔丁酯
向(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-(吡啶-3-基甲基)丙酸(229mg，0.5mmol)在无水THF(2mL)和环己烷(1mL)中的搅拌浆液依次加入2，2，2-三氯乙亚氨酸叔丁酯(179μL，1mmol)和三氟化硼醚合物(10μL)。16小时后，反应经固体碳酸氢钠猝灭，过滤后浓缩，用快速柱色谱法的Biotage(40Mi)柱(2-4％甲醇/二氯甲烷)提纯，获得209mg标题化合物(88％)。
mp 236.3-239℃；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.82(s，9H)，2.93(d，J＝13.77Hz，1H)，3.55(d，J＝13.77Hz，1H)，4.07(s，3H)，5.99(s，1H)，6.87(td，J＝7.54，1.30Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.58，1.04Hz，1H)，7.30(m，3H)，7.48(m，J＝15.30，8.28，6.95，1.43Hz，2H)，7.57(m，2H)，7.83(d，J＝8.32Hz，1H)，7.87(m，1H)，7.99(d，J＝8.32Hz，1H)，8.08(d，J＝7.02Hz，1H)，8.34(d，J＝1.56Hz，1H)，8.48(dd，J＝4.94，1.56Hz，1H)；
MS(ESI)m/z 479([M+H]+)；
HRMS：C31H30N2O3的计算值，478.2256(M)，479.23292([M+H]+)；实测值(ESI_FT)，479.23116。
实施例180
(RR，SS)-N-(叔丁基)-2-氰基-2-(甲氧基甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酰胺
将草酰氯(308μL，3.5mmol)加入(RR，SS)-2-氰基-2-(甲氧基甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸(265mg，0.71mmol)在二氯甲烷中的搅拌浆液，然后加入DMF的二氯甲烷0.25M溶液(20μL)。于室温搅拌混合物16小时，获得澄清的同质溶液。真空除去挥发物，将获得的固体溶于无水二氯甲烷后再浓缩(3×)。将固体溶于无水二氯甲烷(6mL)并分为2等份。将第1部分加入包含叔丁胺(116μL，1.05mmol)和三乙胺(197μL，1.4mmol)的二氯甲烷溶液中，混合溶液16小时。减少体积，将残余物溶于二氯甲烷后直接加样于快速柱色谱法的Biotage(40Mi)柱(30-50％甲基叔丁基醚/己烷)，获得122mg标题化合物(80％)。
mp 180.9-183.4℃；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.89(s，9H)，3.29(s，3H)，3.41(d，J＝9.62Hz，1H)，4.05(s，3H)，4.17(d，J＝9.88Hz，1H)，5.86(s，1H)，6.82(td，J＝7.54，1.04Hz，1H)，6.99(s，1H)，7.12(dd，J＝8.32，1.04Hz，1H)，7.24(m，2H)，7.44(m，2H)，7.55(dd，J＝8.19，7.41Hz，1H)，7.85(m，2H)，7.96(m，1H)，8.12(d，J＝7.28Hz，1H)；
MS(ESI)m/z 431([M+H]+)；
HRMS：C27H30N2O3的计算值，430.2256(M)，431.23292([M+H]+)；实测值(ESI_FT)，431.23303；
C27H30N2O3的分析计算值：C，75.32；H，7.02；N，6.51。实测值：C，75.29；H，7.00；N，6.47。
实施例181
(2S*，3S*)-2-氰基-N-(2，2-二甲基丙基)-2-(甲氧基甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酰胺
用(RR，SS)-2-氰基-2-(甲氧基甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸、新戊胺(124μL，1.05mmol)和三乙胺(197μL，1.4mmol)，根据实施例180所述的相同方法制备，获得128mg标题化合物(82％)。
mp 184.9-185.5℃；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.46(s，9H)，2.62(dd，J＝12.99，5.98Hz，1H)，2.80(dd，J＝12.99，6.76Hz，1H)，3.26(s，3H)，3.37(d，J＝9.10Hz，1H)，4.07(s，3H)，4.18(d，J＝9.36Hz，1H)，5.91(s，1H)，6.81(s，1H)，7.13(dd，J＝8.32，1.04Hz，1H)，7.22(m，2H)，7.43(m，2H)，7.51(dd，J＝8.19，7.41Hz，1H)，7.84(m，2H)，7.94(m，1H)，8.01(t，J＝6.24Hz，1H)，8.17(d，J＝7.28Hz，1H)；
MS(ESI)m/z 445([M+H]+)；
HRMS：C28H32N2O3的计算值，444.2413(M)，445.24857([M+H]+)；实测值(ESI_FT)，445.24759；
C28H32N2O3的分析计算值：C，75.65；H，7.26；N，6.30。实测值：C，75.46；H，7.28；N，6.26。
实施例182
(2S)-3-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈
将(2S，3S)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸(0.34g，1.0mmol)、1-羟基苯并三唑(0.27g，2.0mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(0.38g，2.0mmol)在DMF(100ml)中混合，于室温搅拌1小时。向其中加入3-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-1H-吲哚(0.2g，1.0mmol)，于室温搅拌混合物15小时。然后浓缩混合物，在乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液之间分配。分离的有机层经水洗涤，无水Na2SO4干燥后真空浓缩。残余物经Biotage色谱法(FlasH40i，乙酸乙酯/己烷，2/8)提纯，获得所需乳白色固体产物。将该固体产物用乙酸乙酯和最少量己烷重结晶，获得白色晶体标题化合物。
mp 229-231℃；
MS(ESI)m/z 526([M+H]+)；MS(ESI)m/z 524([M-H]-)；
C35H31N3O2·0.30H2O的分析计算值：C，79.16；H，6.00；N，7.91。实测值：C，79.20；H，5.96；N，7.83。
实施例183
(2S，3S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-{[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]羰基}丙腈
根据实施例182的方法，用4-(2-酮基-1-苯并咪唑啉基)哌啶制备标题化合物。粗产物经Biotage(FlasH40i，乙酸乙酯/己烷，4/6)提纯，所需产物经乙酸乙酯和最少量己烷重结晶，获得白色固体标题化合物。
mp 197-200℃；
MS(ESI)m/z 545([M+H]+)；MS(ESI)m/z 543([M-H]-)；
C34H32N4O3·H2O的分析计算值：C，72.58；H，6.09；N，9.96。实测值：C，72.71；H，6.29；N，9.61
实施例184
(2S，3S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-[(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基)羰基]丙腈
根据实施例182的方法，用1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮制备标题化合物。粗产物经Biotage(FlasH40i，乙酸乙酯/己烷，4/6)提纯，获得所需白色固体产物，该固体经乙酸乙酯和最少量的己烷与乙醚的混合物重结晶，获得白色固体标题化合物。
mp 176-178℃；
MS(ESI)m/z 559([M+H]+)；MS(ESI)m/z 557([M-H]-)；
C35H34N4O3·0.40H2O的分析计算值：C，74.29；H，6.20；N，9.90。实测值：C，74.58；H，6.60；N，9.68
实施例185
(2S)-3-{3-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-2[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈
根据实施例182的方法，用4-[3-(三氟甲基)苯基]-3-哌啶醇制备标题化合物。粗产物经Biotage(FlasH40i，乙酸乙酯/己烷，4/6)提纯，获得所需固体产物，将该固体用乙酸乙酯和最少量的己烷重结晶，获得白色固体标题化合物。
mp 259℃；
MS(ESI)m/z 573([M+H]+)；
C34H31F3N2O3的分析计算值：C，71.32；H，5.46；N，4.89。实测值：C，71.18；H，5.59；N，4.83。
实施例186
(2S)-3-[4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈
根据实施例182的方法，用4-(4-氯苯基)-3-哌啶醇制备标题化合物。粗产物经Biotage高压液相色谱法用10-50-70％甲基叔丁基醚/己烷提纯，获得所需白色固体产物。该固体经CH2Cl2和最少量的己烷重结晶，获得白色固体标题化合物。
mp 202-204℃；
MS(ESI)m/z [M+H]+＝(539)；
C33H31ClN2O3的分析计算值：C，73.53；H，5.80；N，5.20。实测值：C，73.34；H，5.67；N，5.00。
实施例187
(2S)-3-[4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈
根据实施例182的方法，用3-哌啶-4-基-1H-吲哚制备标题化合物。粗产物经Biotage高压液相色谱法用10-50-70％甲基叔丁基醚/己烷提纯，获得所需白色固体产物。该固体经CH2Cl2和最少量的己烷重结晶，获得白色固体标题化合物。
mp 267-268℃；
MS(ESI)m/z[M+H]+＝(528)；MS(ESI)m/z [M-H]-＝(526)；
C35H33N3O2·0.40H2O的分析计算值：C，78.60；H，6.37；N，7.86。实测值：C，78.47；H，6.02；N，7.65。
实施例188
(2S)-3-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基-2-甲基-3-氧代丙腈
根据实施例182的方法，用1，4-二氧杂-8-氮杂螺(4，5)癸烷制备标题化合物。粗产物经Biotage高压液相色谱法用10-50-70％甲基叔丁基醚/己烷提纯，获得所需白色固体产物。该固体经CH2Cl2和最少量的己烷重结晶，获得白色固体标题化合物。
mp 217℃；
MS(ESI)m/z 471([M+H]+)；
C29H30N2O4的分析计算值：C，74.02；H，6.43；N，5.95。实测值：C，73.87；H，6.20；N，5.90。
实施例189
(2S)-3-(8-氟-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈
根据实施例182的方法，用6-氟-1，2，3，4-四氢吡啶并[4，3-b]吲哚制备标题化合物。粗产物经Biotage高压液相色谱法用10-50-70％甲基叔丁基醚/己烷提纯，获得所需绒毛状白色固体产物。该固体经CH2Cl2和最少量的己烷与乙醚的混合物重结晶，获得白色固体标题化合物。
mp 172-174℃；
MS(ESI)m/z[M+H]+＝(518)；MS(ESI)m/z[M-H]-＝(516)；
C33H28FN3O2的分析计算值：C，76.58；H，5.45；N，8.12。实测值：C，76.53；H，5.44；N，7.81。
实施例190
(2S，3S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-(1，3，4，9-四氢-2H-β-咔啉-2-基羰基)丙腈
根据实施例182的方法，用1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚制备标题化合物。粗产物经Biotage高压液相色谱法用10-50-70％甲基叔丁基醚/己烷提纯，获得所需绒毛状白色固体产物。该固体经CH2Cl2和最少量的己烷与乙醚的混合物重结晶，获得白色固体标题化合物。
mp 212-213℃；
MS(ESI)m/z 500([M+H]+)；MS(ESI)m/z 498([M-H]-)；
C33H29N3O2的分析计算值：C，79.33；H，5.85；N，8.41。实测值：C，79.23；H，5.83；N，8.29。
实施例191
(2S，3S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-[(4-氧代哌啶-1-基)羰基]丙腈
根据实施例182的方法，用4-哌啶酮一水合盐酸盐制备标题化合物。粗产物经Biotage高压液相色谱法用10-50-70％甲基叔丁基醚/己烷提纯，获得所需白色固体产物。该固体经乙醚和最少量的己烷重结晶，获得白色固体标题化合物。
mp 209-210℃；
MS(ESI)m/z 426([M+H]+)；
C27H26N2O3的分析计算值：C，76.03；H，6.14；N，6.57。实测值：C，75.66；H，5.98；N，6.39。
实施例192
(2S，3S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]丙腈
根据实施例182的方法，用1-(2-嘧啶基)-哌嗪制备标题化合物。粗产物经Biotage高压液相色谱法用10-50-70％甲基叔丁基醚/己烷提纯，获得所需白色固体产物。该固体经CH2Cl2和最少量的己烷重结晶，获得白色固体标题化合物。
mp 153-154℃；
MS(ESI)m/z 492([M+H]+)；
C30H29N5O2的分析计算值：C，73.30；H，5.95；N，14.25。实测值：C，72.95；H，5.87；N，14.26。
实施例193
(2S)-3-[4-(4-溴苯基)-4-羟基哌啶-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈
根据实施例182的方法，用4-(4-溴苯基)-4-哌啶醇制备标题化合物。粗产物经Biotage高压液相色谱法用10-50-70％甲基叔丁基醚/己烷提纯，获得所需白色固体产物。将该固体用乙酸乙酯和最少量的己烷与乙醚的混合物重结晶，获得白色固体标题化合物。
mp 206-208℃；
MS(ESI)m/z 583/585([M+H]+)；
C33H31BrN2O3的分析计算值：C，67.93；H，5.35；N，4.80。实测值：C，67.89；H，5.22；N，4.72。
实施例194
(2S，3S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-[(4-苯基-4-丙酰基哌啶-1-基)羰基]丙腈
根据实施例182的方法，用4-苯基-4-丙酰基哌啶盐酸盐制备标题化合物。粗产物经Biotage高压液相色谱法用10-50-70％甲基叔丁基醚/己烷提纯，获得所需白色固体产物。该固体经乙醚和最少量的己烷重结晶，获得白色固体标题化合物。
mp 126-128℃；
MS(ESI)m/z 531([M+H]+)；
C36H36N2O3的分析计算值：C，79.38；H，6.66；N，5.14。实测值：C，79.67；H，6.62；N，5.00。
实施例195
(2S)-3-(4-乙酰基-4-苯基哌啶-1-基)-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈
根据实施例182的方法，用4-乙酰基-4-苯基哌啶盐酸盐制备标题化合物。粗产物经Biotage高压液相色谱法用10-50-70％甲基叔丁基醚/己烷提纯，获得所需白色固体产物。该固体经乙醚和最少量的己烷重结晶，获得白色固体标题化合物。
mp 134-135℃；
MS(ESI)m/z 545([M+H]+)；
C35H34N2O3的分析计算值：C，79.22；H，6.46；N，5.28。实测值：C，79.29；H，6.75；N，5.09。
实施例196
(2S)-3-(4-环己基哌嗪-1-基)-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈
根据实施例182的方法，用4-环己基哌嗪制备标题化合物。粗产物经Biotage高压液相色谱法用10-50-70％甲基叔丁基醚/己烷提纯，获得所需白色固体产物。该固体经乙醚和最少量的己烷重结晶，获得白色固体标题化合物。
mp 137-138℃；
MS(ESI)m/z 496([M+H]+)；
C32H37N3O2的分析计算值：C，77.54；H，7.52；N，8.48。实测值：C，77.76；H，7.50；N，8.40。
实施例197
(2S)-3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈
根据实施例182的方法，用1-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪制备标题化合物。粗产物经Biotage高压液相色谱法用10-50-70％甲基叔丁基醚/己烷提纯，获得所需白色固体产物。该固体经CH2Cl2和最少量的己烷与乙醚的混合物重结晶，获得白色固体标题化合物。
mp 144℃；
MS(ESI)m/z 472([M+H]+)；
C29H33N3O3的分析计算值：C，73.86；H，7.05；N，8.91。实测值：C，73.42；H，7.05；N，8.86
实施例198
(2S，3S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-2-{[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]羰基}-3-(1-萘基)丙腈
根据实施例182的方法，用哌嗪基乙酸吗啉制备标题化合物。将浓缩的反应混合物用CH2Cl2处理以沉淀白色固体。然后滤出固体，用CH2Cl2洗涤，获得白色固体标题化合物。
mp 201℃；
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.43(s，3H，CH3)，δ2.64(t，4H，2NCH2CH2O)，δ3.07(t，4H，2NCH2CH2NC＝ON)，δ3.44(t，2H，OCH2CH2N)，δ3.49(t，2H，OCH2CH2N)，δ3.58(4H，2NCH2CH2NC＝ON)，δ3.98(s，3H，OCH3)，δ5.87(s，1H，CH)，δ6.72-δ8.20(11H，芳族Hs)；
C32H36N4O4·1.60H2O的分析计算值：C，67.49；H，6.94；N，9.84。实测值：C，67.23；H，7.20；N，10.49；
HRMS：C32H36N4O4的计算值，541.28094([M+H]+)；实测值(ESI+)，541.27891
实施例199
(2S)-3-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈
根据实施例182的方法，用1-(2-呋喃甲酰基)-哌嗪制备标题化合物。将浓缩的反应混合物用CH2Cl2处理以沉淀白色固体。然后滤出固体，用CH2Cl2洗涤，获得白色固体标题化合物。
mp 193℃；
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.44(s，3H，CH3)，δ3.06(t，4H，2NCH2CH2N)，δ3.76(s，4H，2NCH2CH2N)，δ4.03(s，3H，OCH3)，δ5.68(s，1H，CH)，δ6.67(dd，1H，CHCHO)，δ7.01(dd，1H，CHCO)，δ7.84(d，1H，CHO)，δ6.73-δ8.24(11H，芳族Hs)；
C31H29N3O4·2.00H2O的分析计算值：C，68.49；H，6.12；N，7.73。实测值：C，68.75；H，6.09；N，7.95
HRMS：C31H29N3O4的计算值，508.22309([M+H]+)；实测值(ESI+)，508.22313
实施例200
(RR，SS)-2-(甲氧基甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]丙腈
根据实施例182的方法，用1-(2-嘧啶基)-哌嗪和(RR，SS)-2-(甲氧基甲基)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸制备标题化合物。粗产物经Biotage(FlasH40i，乙酸乙酯/己烷，3/7，1/1)提纯，获得所需固体产物，其经CH2Cl2和最少量的乙醚重结晶，获得白色固体标题化合物。
mp 288-289℃；
MS(ESI)m/z 522([M+H]+)；
C31H31N5O3·0.25H2O的分析计算值：C，70.77；H，6.03；N，13.31。实测值：C，70.85；H，5.80；N，13.11
实施例201
(2S，3S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-{[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]羰基}丙腈
根据实施例182的方法，用哌嗪基乙酸吡咯烷制备标题化合物。粗产物经Biotage(FlasH40i，乙酸乙酯/己烷，9/1)提纯，获得所需固体产物，其经CH2Cl2和最少量的己烷与乙醚的混合物重结晶，获得白色固体标题化合物。
mp 203℃；
MS(ESI)m/z 525([M+H]+)；
C32H36N4O3·0.50H2O的分析计算值：C，72.02；H，6.99；N，10.50。实测值：C，72.03；H，6.86；N，10.46
实施例202
(2S)-3-{4-[3-(二甲基氨基)丙基]哌嗪-1-基}-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈
根据实施例182的方法，用1-(3-二甲基氨基丙基)-哌嗪制备标题化合物。粗产物经Biotage(FlasH40i，乙酸乙酯/MeOH/NH4OH，90/10/0.1)提纯，获得所需固体产物，其经CH2Cl2和最少量的乙醚重结晶，获得白色固体标题化合物。
mp 78-80℃；
MS(ESI)m/z 499([M+H]+)；
HRMS：C31H38N4O2的计算值，499.30676([M+H]+)；实测值(ESI+)，499.30559
实施例203
(2S，3S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-2-[(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)羰基]-3-(1-萘基)丙腈
根据实施例182的方法，用4-(4-吗啉基)-哌啶制备标题化合物。粗产物经Biotage(FlasH40i，CH2Cl2/MeOH，9.5/0.5，9/1)提纯，获得所需固体产物，其经CH2Cl2和最少量的己烷与乙醚重结晶，获得白色固体标题化合物。
mp 209-210℃；
MS(ESI)m/z 499([M+H]+)；
C31H35N3O3·0.25H2O的分析计算值：C，74.15；H，7.13；N，8.37。实测值：C，74.18；H，7.37；N，8.23
实施例204
3-{4-[3-(二甲基氨基)丙基]哌嗪-1-基}-2-(甲氧基甲基)-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-3-氧代丙腈
根据实施例182的方法，用1-(3-二甲基氨基丙基)-哌嗪和(RR，SS)-2-(甲氧基甲基)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸制备标题化合物。粗产物经Biotage(FlasH40i，CH2Cl2/MeOH，9/1，8/2)提纯，获得所需固体产物，其经CH2Cl2和最少量的乙醚重结晶，获得白色固体标题化合物。
mp 174-175℃；
MS(ESI)m/z 529([M+H]+)；
C32H40N4O3的分析计算值：C，72.70；H，7.63；N，10.60。实测值：C，70.19；H，7.25；N，11.84
实施例205
(2Sr*)-2-[(苄氧基)甲基]-3-{4-[3-(二甲基氨基)丙基]哌嗪-1-基}-2-[(R*)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-3-氧代丙腈
根据实施例182的方法，用1-(3-二甲基氨基丙基)-哌嗪和(RR，SS)-2-[(苄氧基)甲基]-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸制备标题化合物。粗产物经Biotage(FlasH40i，CH2Cl2/MeOH，9/1，8/2)提纯，获得所需油状产物，将其与CH2Cl2和最少量的乙醚研磨，获得白色固体标题化合物。
mp 192-193℃；
MS(ESI)m/z 605([M+H]+)；
HRMS：C38H44N4O3的计算值，605.34862([M+H]+)；实测值(ESI+)，605.34834
实施例206
3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-2-(甲氧基甲基)-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-3-氧代丙腈
根据实施例182的方法，用1-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪和(RR，SS)-2-(甲氧基甲基)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸制备标题化合物。粗产物经Biotage(FlasH40i，CH2Cl2/MeOH，9.75/0.25)提纯，获得所需固体产物，其经CH2Cl2和最少量的乙醚重结晶，获得白色固体标题化合物。
mp 156-158℃；
MS(ESI)m/z 502([M+H]+)；
HRMS：C30H35N3O4的计算值，502.27004([M+H]+)；实测值(ESI+)，502.26953
实施例207
2-[(苄氧基)甲基]-3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-3-氧代丙腈
根据实施例182的方法，用1-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪和(RR，SS)-2-[(苄氧基)甲基]-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸制备标题化合物。粗产物经Biotage(FlasH40i，CH2Cl2/MeOH，9.75/0.25)提纯，获得所需固体产物，其经CH2Cl2和最少量的乙醚重结晶，获得白色固体标题化合物。
mp 140-141℃；
MS(ESI)m/z 578([M+H]+)；
HRMS：C36H39N3O4的计算值，578.30134([M+H]+)；实测值(ESI_FT)，578.3001
实施例208
2-[(苄氧基)甲基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(2-吗啉-4-基乙基)哌嗪-1-基]羰基}-3-(1-萘基)丙腈
根据实施例182的方法，用1-(2-吗啉代乙基)-哌嗪和(RR，SS)-2-[(苄氧基)甲基]-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸制备标题化合物。粗产物经Biotage(FlasH40i，CH2Cl2/MeOH，9.75/0.25)提纯，获得所需固体产物，其经CH2Cl2和最少量的乙醚重结晶，获得白色固体标题化合物。
mp 162℃；
MS(ESI)m/z 633([M+H]+)；
HRMS：C39H44N4O4的计算值，633.34354([M+H]+)；实测值(ESI_FT)，633.34249
实施例209
(RR，SS)-3-(4-环己基哌嗪-1-基)-2-(甲氧基甲基)-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-3-氧代丙腈
将(RR，SS)-2-氰基-2-(甲氧基甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸(0.19g，0.5mmol)于0℃在CH2Cl2中冰浴搅拌。向其中滴加入草酰氯(0.26ml，3.0mmol)和催化量的DMF。再搅拌反应混合物1小时直到混合物澄清。然后蒸发(RR，SS)-2-氰基-2-(甲氧基甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酰基氯至干。向其中滴加入1-环己基-哌嗪(0.084g，0.5mmol)和三乙胺(0.08ml，0.6mmol)的CH2Cl2并于0℃冰浴搅拌。于0℃进一步搅拌反应混合物2小时后浓缩，经Biotage色谱法(FlasH40i，乙酸乙酯/己烷，7/3，乙酸乙酯)提纯，获得所需固体产物。该固体经二氯甲烷和最少量的乙醚重结晶，获得白色固体标题化合物。
mp 206℃；
MS(ESI)m/z 526([M+H]+)；
C33H39N3O3的分析计算值：C，75.40；H，7.48；N，7.99。实测值：C，75.28；H，7.76；N，7.92。
实施例210
(2S，3S)-2-(甲氧基甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]丙腈
(RR，SS)-2-(甲氧基甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]丙腈根据实施例200的方法，用1-(2-嘧啶基)-哌嗪制备。通过正相手性HPLC拆分外消旋体，用己烷/EtOH(75/25)作流动相，在Whelk O-1(S，S)柱上于室温用(-)旋转手性检测(CD)进行，获得所需产物。产物经乙醚和最少量的己烷重结晶，获得乳白色固体标题化合物。
mp 140℃；
MS(ESI)m/z 522([M+H]+)；
HRMS：C31H31N5O3的计算值，522.24997([M+H]+)；实测值(ESI_FT)，522.24924。
实施例211
(2R，3R)-2-(甲氧基甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]丙腈
(RR，SS)-2-(甲氧基甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]丙腈根据实施例200的方法，用1-(2-嘧啶基)-哌嗪制备。通过正相手性HPLC拆分外消旋体，用己烷/EtOH(75/25)作流动相，在Whelk O-1(S，S)柱上于室温用(+)旋转手性检测(CD)进行，获得所需产物。产物经乙醚和最少量的己烷重结晶，获得浅黄褐色固体标题化合物。
mp 136-137℃；
旋光度：[α]D 16.5＝+15/EtOH
MS(ESI)m/z 522([M+H]+)；
HRMS：C31H31N5O3的计算值，522.24997([M+H]+)；实测值(ESI_FT)，522.24943
实施例212
(RR，SS)-2-(甲氧基甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-[(4-吡嗪-2-基哌嗪-1-基)羰基]丙腈
根据实施例2098，用1-(2-吡嗪基-哌嗪制备标题化合物。粗产物经Biotage(FlasH40i，乙酸乙酯/己烷，3/7，7/3)提纯，获得所需固体产物，其经CH2Cl2和最少量的乙醚重结晶，获得白色固体标题化合物。
mp 259-260℃；
MS(ESI)m/z 522([M+H]+)；
C31H31N5O3·0.20C4H8O2的分析计算值：C，70.83；H，6.09；N，12.99。实测值：C，70.93；H，5.94；N，13.03
实施例213
(RR，SS)-3-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]-2-(甲氧基甲基)-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-3-氧代丙腈
根据实施例209，用3-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-1H-吲哚制备标题化合物。真空浓缩反应混合物，用二氯甲烷洗涤若干次，获得所需淡黄色固体产物。
mp 285℃；
MS(ESI)m/z 556([M+H]+)；MS(ESI)m/z 554([M-H]-)；
C36H33N3O3·0.75H2O的分析计算值：C，75.97；H，6.11；N，7.38。实测值：C，75.71；H，6.21；N，7.41
实施例214
(2S，3S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-[(4-吡嗪-2-基哌嗪-1-基)羰基]丙腈
根据实施例209，用(2S，3S)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸和1-(2-吡嗪基)-哌嗪制备标题化合物。粗产物经Biotage(FlasH40i，乙酸乙酯)提纯，获得所需固体产物，其经乙醚和最少量的己烷冰浴重结晶，获得白色固体标题化合物。
mp 143-144℃；
MS(ESI)m/z 492([M+H]+)；
C30H29N5O2·0.10H2O的分析计算值：C，73.03；H，5.97；N，14.19。实测值：C，72.84；H，5.95；N，13.92
实施例215
(2S，3S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-2-{[4-(2-吗啉-4-基乙基)哌嗪-1-基]羰基}-3-(1-萘基)丙腈
根据实施例209，用(2S，3S)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸和1-(2-吗啉代乙基)-哌嗪制备标题化合物。粗产物经Biotage(FlasH40i，CH2Cl2/MeOH，9.5/0.5)提纯，获得所需固体产物，其经CH2Cl2和最少量的乙醚冰浴重结晶，获得白色固体标题化合物。
mp 102-103℃；
MS(ESI)m/z 527([M+H]+)；
C32H38N4O3·0.10H2O的分析计算值：C，72.73；H，7.29；N，10.60。实测值：C，72.45；H，7.29；N，10.52
实施例216
(2S)-3-{4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈
根据实施例209，用(2S，3S)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸和1-(3-二甲基氨基丙基)-哌嗪制备标题化合物。粗产物经Biotage(FlasH40i，CH2Cl2/MeOH，9.75/0.25，9.5/0.5)提纯，获得所需固体产物，其经CH2Cl2和最少量的乙醚与己烷的混合物冰浴重结晶，获得白色固体标题化合物。
mp 84-85℃；
MS(ESI)m/z 485([M+H]+)；
HRMS：C30H36N4O2的计算值，485.29111([M+H]+)；实测值(ESI_FT)，485.29173
实施例217
(RR，SS)-2-[(苄氧基)甲基]-3-(4-环己基哌嗪-1-基)-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-3-氧代丙腈
根据实施例209，用(RR，SS)-2-[(苄氧基)甲基]-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸和1-环己基哌嗪制备标题化合物。粗产物经Biotage(FlasH40i，CH2Cl2/MeOH，9.75/0.25，9.5/0.5)提纯，获得所需固体产物，其经CH2Cl2和最少量的乙醚与己烷的混合物冰浴重结晶，获得白色固体标题化合物。
mp 84-85℃；
MS(ESI)m/z 485([M+H]+)；
HRMS：C39H43N3O3的计算值，602.33772([M+H]+)；实测值(ESI_FT)，602.33634
实施例218
(RR，SS)-2-[(苄氧基)甲基]-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]丙腈
根据实施例208，用(RR，SS)-2-[(苄氧基)甲基]-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸和1-(2-嘧啶基)-哌嗪制备标题化合物。粗产物经Biotage(FlasH40i，乙酸乙酯/己烷，2/8)提纯，获得所需固体产物，其经CH2Cl2和最少量的乙醚重结晶，获得白色固体标题化合物。
mp 217℃；
MS(ESI)m/z 598([M+H]+)；
HRMS：C37H35N5O3的计算值，598.28127([M+H]+)；实测值(ESI_FT)，598.27985
实施例219
(RR，SS)-2-(甲氧基甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(2-吗啉-4-基乙基)哌嗪-1-基]羰基}-3-(1-萘基)丙腈
根据实施例209，用(RR，SS)-2-(甲氧基甲基)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸和1-(2-吗啉代乙基)-哌嗪制备标题化合物。粗产物经Biotage(FlasH40i，CH2Cl2/MeOH，9.75/0.25)提纯，获得所需固体产物，其经二氯甲烷和最少量的乙醚重结晶，获得白色固体标题化合物。
mp 219-221℃；
MS(ESI)m/z 557([M+H]+)；
HRMS：C37H35N5O3的计算值，557.31224([M+H]+)；实测值(ESI_FT)，557.31308
实施例220
(RR，SS)-2-[(苄氧基)甲基]-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-[(4-吡嗪-2-基哌嗪-1-基)羰基]丙腈
根据实施例209，用(RR，SS)-2-[(苄氧基)甲基]-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸和1-(2-吡嗪基)-哌嗪制备标题化合物。粗产物经Biotage(FlasH40i，乙酸乙酯/己烷，3/7)提纯，获得所需固体产物，其经CH2Cl2和最少量的己烷重结晶，获得白色固体标题化合物。
mp 202℃；
MS(ESI)m/z 598([M+H]+)；
HRMS：C37H35N5O3的计算值，578.28127([M+H]+)；实测值(ESI_FT)，598.28125
实施例221
(2S，3S)-3-(4-环己基哌嗪-1-基)-2-(甲氧基甲基)-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-3-氧代丙腈
(RR，SS)-3-(4-环己基哌嗪-1-基)-2-(甲氧基甲基)-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-3-氧代丙腈根据实施例209，用1-环己基-哌嗪制备。通过正相手性HPLC拆分外消旋体，用己烷/EtOH(40/60)作流动相，在AD柱上于23℃用(-)旋转手性检测(CD)进行，获得所需产物。产物经CH2Cl2和最少量的己烷重结晶，获得白色固体标题化合物。
mp 200℃；
旋光度：[α]D 239＝-162/EtOH；
MS(ESI)m/z 526([M+H]+)；
C33H39N3O3·0.75H2O的分析计算值：C，73.51；H，7.57；N，7.79。实测值：C，73.4；H，7.91；N，7.44
实施例222
(2R，3R)-3-(4-环己基哌嗪-1-基)-2-(甲氧基甲基)-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-3-氧代丙腈
(RR，SS)-3-(4-环己基哌嗪-1-基)-2-(甲氧基甲基)-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-3-氧代丙腈根据实施例209，用1-环己基-哌嗪制备。通过正相手性HPLC拆分外消旋体，用己烷/EtOH(40/60)作流动相，在AD柱上于23℃用(+)旋转手性检测(CD)进行，获得所需产物。产物经CH2Cl2和最少量的己烷重结晶，获得白色固体标题化合物。
mp 198℃；
旋光度：[α]D 24.0＝+185/EtOH；
MS(ESI)m/z 526([M+H]+)；
C33H39N3O3的分析计算值：C，75.4；H，7.48；N，7.99。实测值：C，75.1；H，7.51；N，7.8
实施例223
(2S，3S)-2-(甲氧基甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-[(4-吡嗪-2-基哌嗪-1-基)羰基]丙腈
(RR，SS)-2-(甲氧基甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-[(4-吡嗪-2-基哌嗪-1-基)羰基]丙腈根据实施例209，用1-(2-吡嗪基)-哌嗪制备。通过正相手性HPLC拆分外消旋体，用30％ACN/70％SFC CO2作流动相，在OD-H 20×250mm柱上于30℃用(-)旋转手性检测(CD)进行，获得所需产物。产物经CH2Cl2和最少量的己烷重结晶，获得白色固体标题化合物。
mp 149℃；
旋光度：[α]D 23.9＝-219/EtOH；
MS(ESI)m/z 522([M+H]+)；
C33H39N3O3·0.5H2O的分析计算值：C，70.17；H，6.08；N，13.20。实测值：C，70.19；H，5.96；N，13.03
实施例224
(2R，3R)-2-(甲氧基甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-[(4-吡嗪-2-基哌嗪-1-基)羰基]丙腈
(RR，SS)-2-(甲氧基甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-[(4-吡嗪-2-基哌嗪-1-基)羰基]丙腈根据实施例209，用1-(2-吡嗪基)-哌嗪制备。通过正相手性HPLC拆分外消旋体，用30％ACN/70％SFC CO2作流动相，在OD-H 20×250mm柱上于30℃用(+)旋转手性检测(CD)进行，获得所需产物。产物经CH2Cl2和最少量的己烷重结晶，获得白色固体标题化合物。
mp 150℃；
旋光度：[α]D 23.9＝+208/EtOH；
MS(ESI)m/z 522([M+H]+)
C33H39N3O3·0.6H2O的分析计算值：C，69.93；H，6.10；N，13.15。实测值：C，69.96；H，5.76；N，12.77
实施例225
((2S，3S)-3-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]-2-(甲氧基甲基)-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-3-氧代丙腈
(RR，SS)-3-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]-2-(甲氧基甲基)-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-3-氧代丙腈根据实施例209制备。通过正相手性HPLC拆分外消旋体，用己烷/CH2Cl2/EtOH(60/35/5)作流动相，在R，R-DACH-DNB 5/100 25cm×4.6mm柱上于23℃用(-)旋转手性检测(CD)进行，获得所需产物。产物经CH2Cl2和最少量的己烷重结晶，获得淡黄色固体标题化合物。
mp 171-173℃；
MS(ESI)m/z 554([M-H]-)；
C36H33N3O3·0.50C6H14·H2O的分析计算值：C，75.95；H，6.86；N，6.81。实测值：C，75.62；H，6.59；N，6.87。
实施例226
((2R，3R)-3-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]-2-(甲氧基甲基)-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-3-氧代丙腈
(RR，SS)-3-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]-2-(甲氧基甲基)-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-3-氧代丙腈根据实施例209制备。通过正相手性HPLC拆分外消旋体，用己烷/CH2Cl2/EtOH(60/35/5)作流动相，在R，R-DACH-DNB 5/10025cm×4.6mm柱上于23℃用(+)旋转手性检测(CD)进行，获得所需产物。产物经CH2Cl2和最少量的己烷重结晶，获得乳白色固体标题化合物。
mp 178-180℃；
MS(ESI)m/z 554([M-H]-)；
C36H33N3O3·0.75H2O的分析计算值：C，75.97；H，6.11；N，7.38。实测值：C，75.88；H，6.45；N，7.08。
可拆分(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸(实施例48)获得实施例67。下面的实施例介绍了对实施例227、228、229和230的2S，3S(实施例48)进行拆分。
实施例227--步骤1
(2S，3S)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸(+)-(1S，2R)-麻黄碱盐
将(+)麻黄碱盐酸盐(11.4g，56.5mmol)在乙醚(200ml)和10％碳酸钠溶液(100ml)的混合物中释出。水相经乙醚(50ml)萃取。合并的乙醚萃取物经无水硫酸钠干燥，直接过滤入2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸(17.84g，51.65mmol)的乙醚(150ml)溶液中。真空浓缩混合物为泡沫状物，将其溶于热甲醇(200ml)，冷却至室温后用乙醚(250ml)稀释。将纯非对映异构盐的可信样品播种于澄清的溶液，在冰箱放置过夜。
倾析出澄清的上清液，用乙醚洗涤残余物。晶状残余物命名为AA(8g，y＝30％，95％ee)。保存全部滤液并命名为ML A。
将晶状残余物AA(8g，95％ee)与ML B的(+)麻黄碱盐(4g)合并。合并后的盐经热甲醇(150ml)/乙醚(200ml)结晶，静置过夜后，获得白色固体标题化合物(8.9g，99％ee)。真空浓缩滤液，用甲醇(75ml)/乙醚(100ml)结晶，获得额外量的产物(1.6g，98.8％ee)。(+)麻黄碱盐的总产量为10.5g(理论值的36％)。绝对构型通过单晶X-射线衍射确定。
Mp 196℃(dec)；
[α]D 25＝-270.1°(1％DMSO)；
MS(ESI)m/z 344；
C22H19NO3·C10H15NO的分析计算值：C，75.27；H，6.71；N，5.49。实测值：C，75.10；H，6.80；N，5.39。
用甲酯进行手性LC分析。样品盐通过用乙醚和1N盐酸萃取释出。有机相经硫酸镁干燥，浓缩(在氮流下)至固体。将这种物质溶于较小量甲醇，用几滴(三甲基甲硅烷基)-重氮甲烷/己烷的2M溶液处理，然后在氮流下蒸发，获得固体(其经手性LC分析)。
实施例227--步骤2
(-)-(2S，3S)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸
将实施例226--步骤1制备的(+)麻黄碱盐通过用乙酸乙酯/1N盐酸萃取释出酸。有机相经盐水洗涤，硫酸镁干燥后过滤。真空浓缩滤液为泡沫状物，将其溶于乙醚(100mL)，用己烷(100mL)处理，获得晶状沉淀。晶体在冰箱冷藏15小时。过滤获得白色晶状固体标题化合物(5.46g，99.9％ee，化学纯度：99.2％)。
mp 230-233℃dec；
[α]D 25＝-270.0°(c＝1％溶液，CHCl3)；
MS(ESI)m/z 344；
C22H19NO3的分析计算值：C，76.50；H，5.54；N，4.06。实测值：C，76.27；H，5.47；N，3.95。
如上所述用甲酯进行手性LC分析。
实施例228--步骤1
(2R，3R)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸
(-)-(1R，2S)-麻黄碱盐
通过乙醚/1N盐酸萃取，将ML A释出酸，获得手性富集起始酸(11.2g，32.4mmol)，将其溶于甲醇(100ml)，加入(-)-(1R，2S)-麻黄碱(5.9g，35.7mmol)的甲醇(50ml)溶液。用乙醚(200ml)处理澄清溶液，在冰箱保存过夜。
过滤晶体后用乙醚洗涤，获得白色固体(11.6g，99.8％ee)。将命名为ML B(6g(-)-麻黄碱盐)的滤液转化为(+)-麻黄碱盐，与实施例227--步骤1所述的晶状残余物AA合并后用于制备SS酸。
mp 196(dec)；
[α]D 25＝+258.90°(c＝7.933MG/0.793ML，DMSO)；
C22H19NO3·C10H15NO的分析计算值：C，75.27；H，6.71；N，5.49。实测值：C，75.06；H，6.85；N，5.26
用甲酯如实施例227--步骤1所述进行手性LC分析。
实施例228--步骤2
(-)-(2R，3R)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸
用盐如实施例226--步骤2所述释出RR酸。
mp 232-234℃
实施例229--步骤1
(2S，3S)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸辛可尼丁盐
将2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸(20g，58mmol)溶于热乙酸异丙酯(1L)。向该溶液加入(-)辛可尼丁(25g，84.9mmol)和乙酸异丙酯(500mL)。加热溶液至回流，获得澄清溶液。冷却溶液至室温过夜。过滤获得的固体后干燥，将少量样品转化为甲酯，用其进行手性HPLC分析。该物质78％ee。用乙酸异丙酯进行第2次结晶，获得10.75gSS酸(98.7％ee)。
mp 155-158℃；
[α]D 25＝-250.85°(c＝1％溶液，CHCl3)；
MS(ESI)m/z 344；
C22H19NO3·C19H22N2O的分析计算值：C，76.97；H，6.46；N，6.57。实测值：C，75.76；H，6.63；N，6.27。
如下所述衍化上述甲酯从而测定ee：将5mg非对映异构盐溶于CHCl2(5mL)，向该溶液加入20mg哌啶树脂(Tetrahedron Letters，40(1999)，7031)。混合样品5分钟，让树脂沉淀，将上清液吸移到THF/MeOH(4.5∶0.5mL)的混合物中。向其中加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷/己烷的2M溶液直到恒定黄色。在氮流下浓缩样品后进行手性HPLC分析(Chiralcel OD(25×0.46cm)，用15％H2O/MeOH(0.01％DEA)，0.5mL/分钟)。
实施例229--步骤2
(-)-(2S，3S)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸
用盐如实施例227步骤2所述释出SS酸。
mp 232-234℃
实施例230--步骤1
(2S，3S)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸奎尼丁盐
将2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸(30g，87mmol)溶于四氢呋喃(250mL)。将这种溶液加入奎尼丁盐(28.18g，87mmol)的CH2Cl2(150mL)和乙酸异丙酯(200mL)溶液。将溶液升温至回流，获得澄清溶液，冷却后真空蒸发至固体。将盐在乙酸异丙酯(1.4L)中回流，热过滤后冷却至室温。获得19.50g非对映异构盐(98.5％ee)。用乙酸异丙酯第2次重结晶，获得17.5g盐(99.5％ee)。
mp 171-172℃；
[α]D 25＝-11.26°(c＝1％溶液，CHCl3)；
MS(ESI)m/z 344；
C22H19NO3·C20H24N2O2的分析计算值：C，75.31；H，6.47；N，6.27。实测值：C，75.01；H，6.58；N，6.21。
实施例230--步骤2
(-)-(2S，3S)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸
用盐如实施例227--步骤2所述释出SS酸。
mp 232-234℃。
实施例231--步骤1
(2S，3S)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸辛可尼丁盐
将2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸(20g)溶于乙酸异丙酯(1L)。加入辛可尼丁(25g)后加入500mL乙酸异丙酯。将溶液升温至回流，获得澄清溶液。过滤热盐溶液后冷却至室温。获得非对映异构盐(78％ee)。用乙酸异丙酯第2次重结晶，获得10.75g盐(98.7％ee)。
mp 171-172℃；
[α]D 25＝-11.26°(c＝1％溶液，CHCl3)；
1H NMR(DMSO-d6)：d 02-2644-PNH；
MS(ESI)m/z 344。
实施例231--步骤2
(-)-(2S，3S)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸
用辛可尼丁盐如实施例227-部分2所述释出SS酸。
mp 232-234℃
当本文的物理性质(例如分子量)或化学性质(例如化学结构式)使用范围时，应当包括特定实施方案范围中的所有组合和次级组合。
本文引用或介绍的各个专利、专利申请和出版物的公开内容通过整体引用结合到本文中。
本领域技术人员应当明白，对本发明优选实施方案可进行许多变化和修改，并且这样的变化和修改可在不脱离本发明宗旨的条件下产生。因此，它们都属于下面的权利要求的等同实施方案范畴。

Claims (12)

1.一种以下结构式I化合物或其药物学上可接受的盐，
其中
B和D独立为CH或N，前提条件是B和D不都为N；
R1、R1a、R2各自独立为氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、硝基、氰基、1-6个碳原子的硫代烷基、芳基、1-6个碳原子的烷硫基、CF3、-OCF3、-NR5R6或羟基；
或者R1和R2与它们连接的碳原子一起形成稠合苯环，这样形成的萘环任选被下列基团取代：卤素、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、硝基、氰基、1-6个碳原子的硫代烷基、芳基、1-6个碳原子的烷硫基、CF3、-OCF3、-NR5R6或羟基；
R3为氢、1-6个碳原子的烷基、烷基部分具有1-6个碳原子的芳基烷基、2-7个碳原子的烯基、环烷基部分具有3-8个碳原子的环烷基甲基、芳基烷氧基烷基、烷氧基烷基、烷基部分具有1-6个碳原子的二烷基氨基烷基、或烷基部分具有1-6个碳原子的Het-烷基；
R4为-NR5R6、-OR6、
Figure A2004800184020003C1
或A，其中R4中的任何苯环任选被R7取代；
R5和R6各自独立为氢、1-6个碳原子的烷基、芳基、烷基部分具有1-6个碳原子的芳基烷基、烷基部分具有1-6个碳原子的Het-烷基、1-6个碳原子的羟基烷基、1-6个碳原子的二羟基烷基、或3-8个碳原子的环烷基；
R7为1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、卤素、硝基、氰基、1-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的硫代烷基、CF3或-OCF3；
R8为1-6个碳原子的烷基；
A为氢、3-8个碳原子的环烷基、烷基和烷氧基部分具有1-6个碳原子的烷氧基烷基、烷基部分具有1-6个碳原子的二烷基氨基烷基、芳基、Het、1-6个碳原子的羟基烷基、1-6个碳原子的二羟基烷基、烷基部分具有1-6个碳原子的Het-烷基、烷基部分具有1-6个碳原子的芳基烷基或
Figure A2004800184020004C1
W为芳基、-Y-芳基或者Het或-Y-Het；
Y为-O-或-NH-；
Z为O或S；
Het为具有4-12个环原子而且其中1-3个环原子为选自N、O或S的杂原子的饱和、不饱和或部分不饱和杂环或环系，其可任选被1-3个R7取代；
芳基为环或环系中具有6-14个碳原子的芳环或环系，其可任选被1-3个R7取代；
前提条件是R1、R1a或R2中至少1个不为氢。
2.权利要求1的化合物或其药物学上可接受的盐，其中R4为-NR5R6、-OR6、
Figure A2004800184020004C2
或
Figure A2004800184020004C3
且
A为氢、芳基或Het。
3.权利要求2的化合物或其药物学上可接受的盐，其中R4为
或 且
A为氢、芳基或Het。
4.权利要求1的化合物，其中B和D都为CH。
5.权利要求1的化合物，其为下列化合物或其药物学上可接受的盐：
1)    2-氰基-3-(2，6-二甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯；
2)    2-氰基-3-(2，6-二氯苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯；
3)    2-氰基-3-[4-(二甲基氨基)苯基]-3-(1-萘基)丙酸乙酯；
4)    2-氰基-3-(1-萘基)-3-[2(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯；
5)    2-氰基-3-(2-异丙基苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯；
6)    2-氰基-3-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯；
7)    2-氰基-3-(2，5-二甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯；
8)    2-氰基-3-(1-萘基)-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙酸叔丁酯；
9)    2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯；
10)   (RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯；
11)   2-氰基-3-(2-异丙基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯；
12)   2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯；
13)   2-氰基-3-(1-萘基)-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]丙酸叔丁酯；
14)   2-氰基-3-(1-萘基)-3-(2-硝基苯基)丙酸乙酯；
15)   2-氰基-3-(2，6-二甲基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯；
16)   (RR，SS)-2-氰基-3-(1-萘基)-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙酸叔丁酯；
17)   (RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸叔丁
      酯；
18)   (-)(SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸乙酯；
19)   (+)(R，R)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸乙酯；
20)   (RR，SS)-2-氰基-2-[(2-甲氟基苯基)(1-萘基)甲基]-4-戊烯酸乙酯；
21)   (RR，SS)-2-苄基-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯；
22)   (RR，SS)-2-氰基-3-(2-异丙基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸叔丁
      酯；
23)   (RS，SR)-2-氰基-2-甲基-3-(1-萘基)-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙酸叔
      丁酯；
24)   (RS，SR)-2-氰基-3-(2，6-二甲基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸叔丁
      酯；
25)   (RR，SS)-2-苄基-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁
      酯；
26)   (RR，SS)-2-(3-氯苄基)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔
      丁酯；
27)   (RR，SS)-2-(2-溴苄基)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔
      丁酯；
28)   (RR，SS)-2-(2-氯苄基)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔
      丁酯；
29)   (RR，SS)-2-氰基-2-(2，6-二氯苄基)-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙
      酸叔丁酯；
30)   (RR，SS)-2-氰基-3-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸乙
      酯；
31)   (RR，SR-2-氰基-2-甲基-3-(1-萘基)-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]丙酸
      叔丁酯；
32)   2-氰基-3-(3-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯；
33)   2-氰基-3-(4-甲基苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯；
34)   2-氰基-3-(2-甲基苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯；
35)   2-氰基-3-(1-萘基)-3-(2-萘基)丙酸乙酯；
36)   2-氰基-3-(4-氟-1-萘基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯；
37)   2-氰基-3-[4-(甲硫基)苯基]-3-(1-萘基)丙酸乙酯；
38)   3-[1，1′-联苯基]-4-基-2-氰基-3-(1-萘基)丙酸乙酯；
39)   3-[1，1′-联苯基]-2-基-2-氰基-3-(1-萘基)丙酸乙酯；
40)   3-(4-氯苯基)-2-氰基-3-(1-萘基)丙酸乙酯；
41)   2-氰基-3-[2-(甲硫基)苯基]-3-(1-萘基)丙酸乙酯；
42)   (RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸乙酯；
43)   (RR，SS)-2-氰基-2-甲基-3-[2-(甲硫基)苯基]-3-(1-萘基)丙酸乙
      酯；
44)   (RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸；
45)   (RR，SS)-2-氰基-3-(2-异丙基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸；
46)   (RS，SR)-2-氰基-2-甲基-3-(1-萘基)-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙酸；
47)   (RR，SS)-2-苄基-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸；
48)   (R，R)-2-氰基-3-(2-异丙基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯；
49)   (S，S)-2-氰基-3-(2-异丙基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯；
50)   (S，S)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯；
51)   (R，R)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯；
52)   (RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-(哌嗪-1-基羰基)
      丙腈；
53)   (RR，SS)(3-[4-(3-氯-2-甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-[(2-甲氧基苯基)(1-
      萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈)；
54)   (RR，S，S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-2-{[4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]
      羰基}-3-(1-萘基)丙腈；
55)   (SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-2-{[4-(2-甲基苯基)-1-哌嗪基]羰
      基}-3-(1-萘基)丙腈；
56)   (R，R)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-2-{[4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]羰
      基}-3-(1-萘基)丙腈；
57)   (S，S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-2-{[4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基]羰
      基}-3-(1-萘基)丙腈；
58)   (S)-3-[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-
      萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；
59)   (S)3-(4-茚满-4-基-哌嗪-1-基)-2-[(S)(2-甲氧基-苯基)-萘-1-基-甲
      基]-2-甲基-3-氧代-丙腈；
60)   (S，S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-{[4-(1-萘基)哌嗪-1-
      基]羰基}丙腈；
61)   (S)-3-[4-(3，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘
      基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；
62)   (RR，SS)3-[4-(H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)
      甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；
63)   (S)-3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲
      基]-2-甲基-3-氧代丙腈；
64)   (S)-3-[4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘
      基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；
65)   (S)-3-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲
      基]-2-甲基-3-氧代丙腈；
66)   (S)-3-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基-苯基)-萘-1-
      基-甲基]-2-甲基-3-氧代-丙腈；
67)   (S，S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-({4-[3-(三氟甲基)苯
      基]哌啶-1-基}羰基)丙腈；
68)   (S)-3-[4-(4-氯-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基-苯
      基)-萘-1-基-甲基]-2-甲基-3-氧代-丙腈；
69)   (S，S)-3-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-3-萘-1-基-2-[4-(3-三氟甲基-苯
      基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羰基]-丙腈；
70)   (SS)2-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-羰基]-3-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-3-
      萘-1-基-丙腈；
71)   (RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-({4-[3-(三氟甲基)
      苯基]哌啶-1-基}羰基)丙腈；
72)   (RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-(哌啶-1-基羰基)
      丙腈；
73)   (RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰胺；
74)   (RR，SS)-2-氰基-N-乙基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰
      胺；
75)   (RR，SS)-N-(叔丁基)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)
      丙酰胺；
76)   (RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-N，N，2-三甲基-3-(1-萘基)丙酰
      胺；
77)   (RR，SS)-2-氰基-N-甲氧基-3-(2-甲氧基苯基)-N，2-二甲基-3-(1-萘
      基)丙酰胺；
78)   (RR，SS)-2-苄基-3-[4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-1-哌嗪基]-2-[(2-甲氧基
      苯基)(1-萘基)甲基]-3-氧代丙腈；
79)   (R，S)-3-[4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-[(R，S)-(2-甲氧基苯
      基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；
80)   (R，S)-3-[4-(3-异丙基苯基)哌嗪-1-基]-2-[(R，S)-(2-甲氧基苯基)(1-
      萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；
81)   (RR，SS)-3-[4-(3，5-二氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基]-2-[(2-甲氧基苯
      基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；
82)   (2SS)-3-[4-(3-氯-2-甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘
      基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；
83)   (S)-3-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲
      基]-2-甲基-3-氧代丙腈；
84)   (S)-3-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲
      基]-2-甲基-3-氧代丙腈；
85)   (S，S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-2-
      甲基-3-(1-萘基)丙腈；
86)   (R，S)-3-[4-(3-氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基]-2-[R，S)-(2-甲氧基苯基)(1-
      萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；
87)   (S)-3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)
      甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；
88)   (2S)-3-[4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]-2-
      [(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；
89)   (2S)-3-{4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-2-[(S)-(2-甲氧基苯
      基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；
90)   (RR/SS)-3-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-3-萘-1-基-2-(4-氧基-4-邻甲苯
      基-哌嗪-1-羰基)-丙腈；
91)   (RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-({4-[3-(三氟甲氧
      基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)丙腈；
92)   (R，S)-3-[4-(2，3-二氟苯基)哌嗪-1-基]-2-[(R，S)-(2-甲氧基苯基)(1-
      萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；
93)   (R，S)-3-[4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基]-2-[(R，S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)
      甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；
94)   (RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-[(4-吡啶-3-基哌
      嗪-1-基)羰基]丙腈；
95)   (RR，SS)-3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘
      基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；
96)   (RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-2-{[4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基]
      羰基}-3-(1-萘基)丙腈；
97)   (RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-(吡咯烷-1-基羰
      基)丙腈；
98)   (RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-2-(吗啉-4-基羰基)-3-(1-萘基)
      丙腈；
99)   (RR，SS)-3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)
      甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；
100)  (RR，SS)-3-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲
      基]-2-甲基-3-氧代丙腈；
101)  (RR，SS)-2-氰基-N，N-二乙基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)
      丙酰胺；
102)  (RR，SS)-2-氰基-N-[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-3-(2-甲氧基苯基)-
      2-甲基-3-(1-萘基)丙酰胺；
103)  (RR，SS)-3-氮杂环丁烷-1-基-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-
      甲基-3-氧代丙腈；
104)  (RR，SS)-2-氰基-N，N-二异丙基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘
      基)丙酰胺；
105)  (RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-[(3，3，5-三甲基氮
      杂环庚烷-1-基)羰基]丙腈；
106)  (RR，SS)-3-(2，3-二氢-H-吲哚-1-基)-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲
      基]-2-甲基-3-氧代丙腈；
107)  (RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-(硫代吗啉-4-基羰
      基)丙腈；
108)  (RR，SS)-3-氮杂环庚烷-1-基-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-
      甲基-3-氧代丙腈；
109)  (RR，SS)-2-氰基-N-环己基-3-(2-甲氧基苯基)-N，2-二甲基-3-(1-萘
      基)丙酰胺；
110)  (RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-N，2-二甲基-3-(1-萘基)丙酰
      胺；
111)  (RR，SS)-3-(4-苄基哌嗪-1-基)-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-
      甲基-3-氧代丙腈；
112)  (RR，SS)-3-(3，4-二氢异喹啉-2(H)-基)-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)
      甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；
113)  (RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-2-{[4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基]
      羰基}-3-(1-萘基)丙腈；
114)  (RR，SS)-N，N-二苄基-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)
      丙酰胺；
115)  (RR，SS)-3-氮杂环辛烷-1-基-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-
      甲基-3-氧代丙腈；
116)  4-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰基]哌
      嗪-1-甲酸4-氯苯酯；
117)  4-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰基]哌
      嗪-1-甲酸2-硝基苯基酯；
118)  4-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰基]哌
      嗪-1-甲酸4-(甲氧基羰基)苯基酯；
119)  4-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰基]哌
      嗪-1-甲酸4-甲基苯基酯；
120)  4-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰基]-
      N-(2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺；
121)  4-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰基]-
      N-[2-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺；
122)  4-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰基]-
      N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺；
123)  4-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰基]-
      N-(4-乙氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺；
124)  N-(2-溴苯基)-4-[RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-
      萘基)丙酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
125)  4-[(RR，SS-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰基]-
      N-(4-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺；
126)  4-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰基]哌
      嗪-1-甲酸4-氟苯基酯；
127)  4-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰基]哌
      嗪-1-甲酸苯酯；
128)  (RR，SS)-3-[4-(4-溴苯甲酰基)哌嗪-1-基]-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘
      基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；
129)  N-(4-氯苯基)-4-[RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-
      萘基)丙酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
130)  (2E)-2-氰基-3-(喹啉-3-基)丙-2-烯酸甲酯。
6.一种化合物，其选自：
(SS，RR)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(喹啉-3-基)丙酸甲酯；
3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-喹啉-3-基-2-({4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)丙腈；
(2S*，3R*)-2-氰基-2-(甲氧基甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-3-喹啉-3-基丙酸甲酯；
以及它们的药物学上可接受的盐。
7.一种药用组合物，所述组合物包含：
药物学上的载体；和
权利要求1-6任一项的化合物或其药物学上可接受的盐。
8.一种治疗炎性疾病的方法，该方法包括给予有效量的权利要求1-6任一项的化合物或其药物学上可接受的盐。
9.权利要求8的方法，其中所述疾病选自动脉粥样硬化、心肌梗塞、充血性心力衰竭、炎症性肠病、关节炎、II型糖尿病和自身免疫性疾病。
10.权利要求9的方法，其中所述自身免疫性疾病为多发性硬化或类风湿性关节炎。
11.一种制备权利要求1要求保护的结构式I化合物的方法，该方法包括步骤(a)、(b)、(c)、(d)或(e)、或者(f)或(g)：
(a)使以下结构式化合物与结构式Ar1MX的化合物反应：
Figure A2004800184020013C1
其中R6为权利要求1的定义，只是不为氢，且Ar为以下结构式(A)、(B)或(C)的基团：
Figure A2004800184020013C2
或
其中R1、R2和R1a为权利要求1的定义；结构式Ar1MX中的Ar1为结构式(A)或(B)的基团，前提条件是Ar和Ar1不都为结构式(A)或(B)，获得结构式I化合物，其中R4为OR6，R6为权利要求1的定义，只是不为氢，且R3为氢；
(b)使以下结构式化合物与结构式R3L的烷化剂进行烷化反应：
其中R6、Ar1和Ar的定义同上，前提条件是R6不为氢，而结构式R3L中的L为离去基团，R3为权利要求1的定义，只是不为氢，获得权利要求1定义的相应的结构式I化合物；
(c)水解以下结构式的酯，
其中Ar、Ar1、R3和R6的定义同上，前提条件是R6不为氢，获得相应的结构式I化合物，其中R4为OR6而R6为氢；
(d)使以下结构式的活化酸化合物：
Figure A2004800184020014C3
其中Ar、Ar1和R3的定义同上，与一种以下结构式的胺反应：HNR5R6、
Figure A2004800184020015C1
或
(e)使以下结构式化合物，
其中R6的定义同上，只是不为氢，
在强碱存在下与以下结构式的卤化物反应，
                      Ar1ArCHX
其中Ar和Ar1的定义同前且X为卤素，获得相应的结构式I化合物，其中R3为氢，
或者
(f)转化权利要求1定义的具有反应取代基或位点的结构式I化合物，获得不同的结构式I化合物；
或
(g)转化结构式I化合物为其药物学上可接受的盐。
12.一种方法，该方法包括以下步骤：
形成权利要求1或6的化合物或其药物学上可接受的盐的麻黄碱盐、辛可尼丁盐或奎尼丁盐；然后用溶剂萃取所述麻黄碱盐、辛可尼丁盐或奎尼丁盐，从而形成权利要求1或6化合物的大体上纯的对映异构体。
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