CN1812776A - 抑制蛋白激酶c-mu(pkd)用作心脏肥大和心力衰竭的疗法 - Google Patents
抑制蛋白激酶c-mu(pkd)用作心脏肥大和心力衰竭的疗法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1812776A CN1812776A CNA2004800139983A CN200480013998A CN1812776A CN 1812776 A CN1812776 A CN 1812776A CN A2004800139983 A CNA2004800139983 A CN A2004800139983A CN 200480013998 A CN200480013998 A CN 200480013998A CN 1812776 A CN1812776 A CN 1812776A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cell
- pkd
- inhibitor
- cardiac hypertrophy
- promoter
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 title claims abstract description 92
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 title claims abstract description 88
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 title claims abstract description 73
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 58
- 108010061269 protein kinase D Proteins 0.000 title claims description 51
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 203
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 112
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims abstract description 88
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 claims abstract description 76
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 claims abstract description 76
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims abstract description 72
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims abstract description 72
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims abstract description 20
- 238000013518 transcription Methods 0.000 claims abstract description 16
- 230000035897 transcription Effects 0.000 claims abstract description 16
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 102100031790 Myelin expression factor 2 Human genes 0.000 claims abstract description 9
- 101710107751 Myelin expression factor 2 Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 243
- 102100037310 Serine/threonine-protein kinase D1 Human genes 0.000 claims description 138
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 126
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 85
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 68
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 68
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 claims description 53
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 claims description 53
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 47
- -1 G07874 Chemical compound 0.000 claims description 46
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 claims description 44
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 44
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 claims description 37
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 37
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 35
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 35
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 35
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 32
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 31
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 claims description 28
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 27
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 27
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 27
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 26
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 21
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 21
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 claims description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 20
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 claims description 18
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 18
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 18
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 claims description 18
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims description 18
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 claims description 16
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims description 16
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 claims description 15
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 claims description 15
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 claims description 15
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 claims description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 15
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 13
- 102400000096 Substance P Human genes 0.000 claims description 12
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 claims description 12
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 12
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 claims description 12
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 12
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 12
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 12
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 claims description 11
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 claims description 11
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 11
- HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N ent-staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 claims description 10
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 10
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 claims description 10
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 claims description 10
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 claims description 10
- LLEJIEBFSOEYIV-UHFFFAOYSA-N chelerythrine Chemical compound C1=C2OCOC2=CC2=CC=C3C4=CC=C(OC)C(OC)=C4C=[N+](C)C3=C21 LLEJIEBFSOEYIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 claims description 9
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 claims description 8
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 8
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 claims description 8
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 8
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 8
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 8
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 claims description 8
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 8
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 7
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 claims description 7
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 claims description 7
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZVPDNRVYHLRXLX-UHFFFAOYSA-N 1-ter-butyl-3-p-tolyl-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ylamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=NN(C(C)(C)C)C2=NC=NC(N)=C12 ZVPDNRVYHLRXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QJTQKPNNQVLHHO-UHFFFAOYSA-N 9h-carbazole;1h-indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1.C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 QJTQKPNNQVLHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 claims description 6
- 101800000407 Brain natriuretic peptide 32 Proteins 0.000 claims description 6
- RATMHCJTVBHJSU-UHFFFAOYSA-N Dihydrochelerythrine Natural products C1=C2OCOC2=CC2=C(N(C)C(O)C=3C4=CC=C(C=3OC)OC)C4=CC=C21 RATMHCJTVBHJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KOZFSFOOLUUIGY-SOLYNIJKSA-N K-252a Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@](C(=O)OC)(O)[C@]4(C)O1 KOZFSFOOLUUIGY-SOLYNIJKSA-N 0.000 claims description 6
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 claims description 6
- PBBRWFOVCUAONR-UHFFFAOYSA-N PP2 Chemical compound C12=C(N)N=CN=C2N(C(C)(C)C)N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 PBBRWFOVCUAONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940122924 Src inhibitor Drugs 0.000 claims description 6
- LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N Trans-resveratrol Chemical group C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 6
- 230000008602 contraction Effects 0.000 claims description 6
- 229940045109 genistein Drugs 0.000 claims description 6
- TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N genistein Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000006539 genistein Nutrition 0.000 claims description 6
- ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N genistein 7-O-beta-D-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=C2C(=O)C(C=3C=CC(O)=CC=3)=COC2=C1 ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N 0.000 claims description 6
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 claims description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 6
- 229940016667 resveratrol Drugs 0.000 claims description 6
- 235000021283 resveratrol Nutrition 0.000 claims description 6
- DEZFNHCVIZBHBI-ZHACJKMWSA-N rottlerin Chemical compound CC(=O)C1=C(O)C(C)=C(O)C(CC=2C(=C(C(=O)\C=C\C=3C=CC=CC=3)C=3OC(C)(C)C=CC=3C=2O)O)=C1O DEZFNHCVIZBHBI-ZHACJKMWSA-N 0.000 claims description 6
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 claims description 6
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 5
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 claims description 5
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 claims description 5
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 claims description 5
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 claims description 5
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 claims description 5
- 230000003321 amplification Effects 0.000 claims description 5
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000010354 integration Effects 0.000 claims description 5
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 claims description 5
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 claims description 4
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 claims description 4
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 claims description 4
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 claims description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000000749 co-immunoprecipitation Methods 0.000 claims description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 4
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 claims description 4
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 claims description 4
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 claims description 4
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 claims description 4
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 4
- 102000010825 Actinin Human genes 0.000 claims description 3
- 108010063503 Actinin Proteins 0.000 claims description 3
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 claims description 3
- 108010069091 Dystrophin Proteins 0.000 claims description 3
- 102000001039 Dystrophin Human genes 0.000 claims description 3
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 claims description 3
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 claims description 3
- 102100026925 Myosin regulatory light chain 2, ventricular/cardiac muscle isoform Human genes 0.000 claims description 3
- 102000004903 Troponin Human genes 0.000 claims description 3
- 108090001027 Troponin Proteins 0.000 claims description 3
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 claims description 3
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 claims description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 3
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 claims description 3
- 108010065781 myosin light chain 2 Proteins 0.000 claims description 3
- HPNRHPKXQZSDFX-OAQDCNSJSA-N nesiritide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 HPNRHPKXQZSDFX-OAQDCNSJSA-N 0.000 claims description 3
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 3
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 claims description 2
- 101710125089 Bindin Proteins 0.000 claims description 2
- 102400000667 Brain natriuretic peptide 32 Human genes 0.000 claims description 2
- 101800002247 Brain natriuretic peptide 45 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000936911 Chionoecetes opilio Sarcoplasmic/endoplasmic reticulum calcium ATPase Proteins 0.000 claims description 2
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 claims description 2
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 claims description 2
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 claims description 2
- 108050008072 Cytochrome c oxidase subunit IV Proteins 0.000 claims description 2
- 102000000634 Cytochrome c oxidase subunit IV Human genes 0.000 claims description 2
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 claims description 2
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 claims description 2
- 101150052863 THY1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 claims description 2
- 230000002686 anti-diuretic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940124538 antidiuretic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003160 antidiuretic agent Substances 0.000 claims description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N beta-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N 0.000 claims description 2
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 claims description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 claims description 2
- ZUBDGKVDJUIMQQ-ZTNLKOGPSA-N endothelin i Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-ZTNLKOGPSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 108091022911 insulin-like growth factor binding Proteins 0.000 claims description 2
- 102000028416 insulin-like growth factor binding Human genes 0.000 claims description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 2
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 claims description 2
- CKICBBJJCUQLPO-UHFFFAOYSA-N 2-oxaspiro[4.5]decan-3-one Chemical compound C1OC(=O)CC21CCCCC2 CKICBBJJCUQLPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 101100290713 Caenorhabditis elegans mef-2 gene Proteins 0.000 claims 3
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 claims 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002236 anti-hypertrophic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- 102100021453 Histone deacetylase 5 Human genes 0.000 description 57
- 101000899255 Homo sapiens Histone deacetylase 5 Proteins 0.000 description 57
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 54
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 46
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 41
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 35
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 33
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 31
- 206010056370 Congestive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 29
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 29
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 29
- 201000010046 Dilated cardiomyopathy Diseases 0.000 description 28
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 28
- 230000006870 function Effects 0.000 description 24
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 23
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 22
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 19
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 19
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 18
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 18
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 18
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 17
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 17
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 102000004899 14-3-3 Proteins Human genes 0.000 description 16
- 101000723543 Homo sapiens 14-3-3 protein theta Proteins 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 16
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 16
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 description 16
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 16
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 16
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 15
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 15
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 14
- 238000001994 activation Methods 0.000 description 14
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 14
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 14
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 14
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 14
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 13
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 13
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 13
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 13
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 13
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 12
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 12
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 12
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 11
- 101710186708 Agglutinin Proteins 0.000 description 11
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 11
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 11
- 101710146024 Horcolin Proteins 0.000 description 11
- 101710189395 Lectin Proteins 0.000 description 11
- 101710179758 Mannose-specific lectin Proteins 0.000 description 11
- 101710150763 Mannose-specific lectin 1 Proteins 0.000 description 11
- 101710150745 Mannose-specific lectin 2 Proteins 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 239000000910 agglutinin Substances 0.000 description 11
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 11
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 11
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 11
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 11
- SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(4-phenylbutan-2-yl)amino]ethyl}benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 10
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 10
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 10
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 10
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 10
- 229960001632 labetalol Drugs 0.000 description 10
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 10
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 10
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 10
- 208000010370 Adenoviridae Infections Diseases 0.000 description 9
- 206010060931 Adenovirus infection Diseases 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 9
- 102100037787 Protein-tyrosine kinase 2-beta Human genes 0.000 description 9
- 208000011589 adenoviridae infectious disease Diseases 0.000 description 9
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 9
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 9
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 9
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000829100 Macaca mulatta polyomavirus 1 Species 0.000 description 8
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 8
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000219 Sympatholytic Substances 0.000 description 8
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 8
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 8
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 8
- 238000013461 design Methods 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 8
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 8
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 8
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 8
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 8
- 238000011160 research Methods 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 230000000948 sympatholitic effect Effects 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 8
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 7
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 7
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 7
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 7
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 7
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 7
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 7
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 7
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 7
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 7
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 7
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 7
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 6
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 6
- 102400000686 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 6
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 6
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 6
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 6
- UVTNFZQICZKOEM-UHFFFAOYSA-N disopyramide Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C(N)=O)(CCN(C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 UVTNFZQICZKOEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 6
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 6
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 6
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 6
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 6
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 6
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 6
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 6
- 239000006152 selective media Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 5
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 5
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 5
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 5
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 5
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 5
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 5
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 5
- 229960002122 acebutolol Drugs 0.000 description 5
- GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N acebutolol Chemical compound CCCC(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(C(C)=O)=C1 GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 229940124572 antihypotensive agent Drugs 0.000 description 5
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 229940030611 beta-adrenergic blocking agent Drugs 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 5
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 5
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 5
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 5
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 5
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 5
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 5
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 5
- PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N ionomycin Chemical compound O1[C@H](C[C@H](O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)/C=C/C[C@@H](C)C[C@@H](C)C(/O)=C/C(=O)[C@@H](C)C[C@@H](C)C[C@@H](CCC(O)=O)C)CC[C@@]1(C)[C@@H]1O[C@](C)([C@@H](C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N 0.000 description 5
- PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N ionomycin Natural products O1C(CC(O)C(C)C(O)C(C)C=CCC(C)CC(C)C(O)=CC(=O)C(C)CC(C)CC(CCC(O)=O)C)CCC1(C)C1OC(C)(C(C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 5
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 5
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004255 nadolol Drugs 0.000 description 5
- VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N nadolol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- 238000012207 quantitative assay Methods 0.000 description 5
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 5
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 5
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 5
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 5
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 5
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 5
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 5
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 5
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 5
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010035563 Chloramphenicol O-acetyltransferase Proteins 0.000 description 4
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 4
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 4
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000944251 Emericella nidulans (strain FGSC A4 / ATCC 38163 / CBS 112.46 / NRRL 194 / M139) Calcium/calmodulin-dependent protein kinase cmkA Proteins 0.000 description 4
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 4
- 108091029865 Exogenous DNA Proteins 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 4
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 4
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010047956 Nucleosomes Proteins 0.000 description 4
- 102000042846 PKC family Human genes 0.000 description 4
- 108091082203 PKC family Proteins 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DYUQAZSOFZSPHD-UHFFFAOYSA-N Phenylpropyl alcohol Natural products CCC(O)C1=CC=CC=C1 DYUQAZSOFZSPHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000003302 anti-idiotype Effects 0.000 description 4
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 4
- 108010084541 asialoorosomucoid Proteins 0.000 description 4
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 4
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 229960001222 carteolol Drugs 0.000 description 4
- LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N carteolol Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010523 cascade reaction Methods 0.000 description 4
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 4
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 4
- WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N digitoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)CC5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N 0.000 description 4
- 229960000648 digitoxin Drugs 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 4
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 4
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 4
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 4
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- WDKXLLJDNUBYCY-UHFFFAOYSA-N ibopamine Chemical compound CNCCC1=CC=C(OC(=O)C(C)C)C(OC(=O)C(C)C)=C1 WDKXLLJDNUBYCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 4
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 4
- 210000001623 nucleosome Anatomy 0.000 description 4
- 238000007500 overflow downdraw method Methods 0.000 description 4
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 4
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 4
- KQXKVJAGOJTNJS-HNNXBMFYSA-N penbutolol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=CC=CC=C1C1CCCC1 KQXKVJAGOJTNJS-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 4
- 229960002035 penbutolol Drugs 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 4
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 4
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 4
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 4
- VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N terazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCO1 VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 4
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 4
- QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N wortmannin Chemical compound C1([C@]2(C)C3=C(C4=O)OC=C3C(=O)O[C@@H]2COC)=C4[C@@H]2CCC(=O)[C@@]2(C)C[C@H]1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N 0.000 description 4
- QDLHCMPXEPAAMD-UHFFFAOYSA-N wortmannin Natural products COCC1OC(=O)C2=COC(C3=O)=C2C1(C)C1=C3C2CCC(=O)C2(C)CC1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N (2R)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2R,3S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-amino-1-hydroxyethylidene)amino]-3-carboxy-1-hydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1,5-dihydroxy-5-iminopentylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]hexanoic acid Chemical compound C[C@@H]([C@@H](C(=N[C@@H](CS)C(=N[C@@H](C)C(=N[C@@H](CO)C(=NCC(=N[C@@H](CCC(=N)O)C(=NC(CS)C(=N[C@H]([C@H](C)O)C(=N[C@H](CS)C(=N[C@H](CO)C(=NCC(=N[C@H](CS)C(=NCC(=N[C@H](CCCCN)C(=O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)N=C([C@H](CS)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](C)N=C(CN=C([C@H](CO)N=C([C@H](CS)N=C(CN=C(C(CS)N=C(C(CC(=O)O)N=C(CN)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N 0.000 description 3
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 3
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 3
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 3
- WEEFNMFMNMASJY-UHFFFAOYSA-M 1,2-dimethoxy-12-methyl-[1,3]benzodioxolo[5,6-c]phenanthridin-12-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=C2OCOC2=CC2=CC=C3C4=CC=C(OC)C(OC)=C4C=[N+](C)C3=C21 WEEFNMFMNMASJY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,4b,5,6,10,10a-octahydrophenanthrene-1-carboxylic acid Chemical compound C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical group C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- DVKQVRZMKBDMDH-UUOKFMHZSA-N 8-Br-cAMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1Br DVKQVRZMKBDMDH-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 3
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 3
- YKJYKKNCCRKFSL-UHFFFAOYSA-N Anisomycin Natural products C1=CC(OC)=CC=C1CC1C(OC(C)=O)C(O)CN1 YKJYKKNCCRKFSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010058207 Anistreplase Proteins 0.000 description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100029886 Caenorhabditis elegans lov-1 gene Proteins 0.000 description 3
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 3
- WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N Digitoxin Natural products O([C@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@@](C)([C@H](C6=CC(=O)OC6)CC5)CC4)CC3)CC2)C[C@H]1O)[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N 0.000 description 3
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 3
- JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N Dobutamine Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1CCNC(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- 108010066671 Enalaprilat Proteins 0.000 description 3
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VXLCNTLWWUDBSO-UHFFFAOYSA-N Ethiazide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)NC(CC)NC2=C1 VXLCNTLWWUDBSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 3
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 3
- WDZVGELJXXEGPV-YIXHJXPBSA-N Guanabenz Chemical compound NC(N)=N\N=C\C1=C(Cl)C=CC=C1Cl WDZVGELJXXEGPV-YIXHJXPBSA-N 0.000 description 3
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100021454 Histone deacetylase 4 Human genes 0.000 description 3
- 101000899259 Homo sapiens Histone deacetylase 4 Proteins 0.000 description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 3
- LLLQTDSSHZREGW-AATRIKPKSA-N KN-93 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(CCO)C1=CC=CC=C1CN(C)C\C=C\C1=CC=C(Cl)C=C1 LLLQTDSSHZREGW-AATRIKPKSA-N 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003792 Metallothionein Human genes 0.000 description 3
- 108090000157 Metallothionein Proteins 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 102100035044 Myosin light chain kinase, smooth muscle Human genes 0.000 description 3
- 108010074596 Myosin-Light-Chain Kinase Proteins 0.000 description 3
- 241001028048 Nicola Species 0.000 description 3
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 3
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- IYOZTVGMEWJPKR-IJLUTSLNSA-N Y-27632 Chemical compound C1C[C@@H]([C@H](N)C)CC[C@@H]1C(=O)NC1=CC=NC=C1 IYOZTVGMEWJPKR-IJLUTSLNSA-N 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 3
- LVEXHFZHOIWIIP-UHFFFAOYSA-N amosulalol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)C1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 LVEXHFZHOIWIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950010351 amosulalol Drugs 0.000 description 3
- 229960002105 amrinone Drugs 0.000 description 3
- RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N amrinone Chemical compound N1C(=O)C(N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126317 angiotensin II receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 3
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- BHIAIPWSVYSKJS-UHFFFAOYSA-N arotinolol Chemical compound S1C(SCC(O)CNC(C)(C)C)=NC(C=2SC(=CC=2)C(N)=O)=C1 BHIAIPWSVYSKJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950010731 arotinolol Drugs 0.000 description 3
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 3
- 229950011321 azaserine Drugs 0.000 description 3
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 description 3
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 3
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 3
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000003130 cardiopathic effect Effects 0.000 description 3
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 3
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 3
- 229960004042 diazoxide Drugs 0.000 description 3
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 3
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VQKLRVZQQYVIJW-UHFFFAOYSA-N dihydralazine Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=C(NN)C2=C1 VQKLRVZQQYVIJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002877 dihydralazine Drugs 0.000 description 3
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 3
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 3
- 229960001066 disopyramide Drugs 0.000 description 3
- 229960001089 dobutamine Drugs 0.000 description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 3
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 3
- AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N esmolol Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950007164 ethiazide Drugs 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 3
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 3
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 229960004553 guanabenz Drugs 0.000 description 3
- ACGDKVXYNVEAGU-UHFFFAOYSA-N guanethidine Chemical compound NC(N)=NCCN1CCCCCCC1 ACGDKVXYNVEAGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003602 guanethidine Drugs 0.000 description 3
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 3
- 229940083094 guanine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 3
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 239000004041 inotropic agent Substances 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 3
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- IMYZQPCYWPFTAG-IQJOONFLSA-N mecamylamine Chemical compound C1C[C@@H]2C(C)(C)[C@@](NC)(C)[C@H]1C2 IMYZQPCYWPFTAG-IQJOONFLSA-N 0.000 description 3
- 229960002525 mecamylamine Drugs 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 3
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 3
- 238000013546 non-drug therapy Methods 0.000 description 3
- 229940088938 norpace Drugs 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 3
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 3
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 3
- 239000003531 protein hydrolysate Substances 0.000 description 3
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 3
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 3
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 3
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 3
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 description 3
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 3
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 3
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 3
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 3
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 3
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 3
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 3
- 229960001693 terazosin Drugs 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 3
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 3
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 3
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 3
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isradipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC2=NON=C12 HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N (+-)-Oxprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1OCC=C CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKJYKKNCCRKFSL-RDBSUJKOSA-N (-)-anisomycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)CN1 YKJYKKNCCRKFSL-RDBSUJKOSA-N 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- SSEBTPPFLLCUMN-CYBMUJFWSA-N (1r)-2-(tert-butylamino)-1-(7-ethyl-1-benzofuran-2-yl)ethanol Chemical compound CCC1=CC=CC2=C1OC([C@H](O)CNC(C)(C)C)=C2 SSEBTPPFLLCUMN-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N (2r)-1-(2,6-dimethylphenoxy)propan-2-amine Chemical compound C[C@@H](N)COC1=C(C)C=CC=C1C VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- NXQMNKUGGYNLBY-GFCCVEGCSA-N (2r)-1-(3-methylphenoxy)-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=CC(C)=C1 NXQMNKUGGYNLBY-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- NXWGWUVGUSFQJC-GFCCVEGCSA-N (2r)-1-[(2-methyl-1h-indol-4-yl)oxy]-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=CC2=C1C=C(C)N2 NXWGWUVGUSFQJC-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- CTNPHHZPAJYPFO-PDXBGNJTSA-N (3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-[(2r,4s,5r,6r)-5-[(2r,3s,4s,5r,6s)-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-4-methoxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5,14-dihydroxy-13-methyl-17-(5-oxo-2h-furan Chemical compound C1([C@@H]2[C@@]3(C)CC[C@@H]4[C@@]5(C=O)CC[C@@H](C[C@@]5(O)CC[C@H]4[C@@]3(O)CC2)O[C@H]2C[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)O2)O[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H](CO)O2)O)OC)=CC(=O)OC1 CTNPHHZPAJYPFO-PDXBGNJTSA-N 0.000 description 2
- SGUAFYQXFOLMHL-ACJLOTCBSA-N (R,R)-labetalol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(C(O)=CC=1)C(N)=O)CC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-ACJLOTCBSA-N 0.000 description 2
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 2
- UUOJIACWOAYWEZ-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylamino)-3-[(2-methyl-1H-indol-4-yl)oxy]propan-2-yl benzoate Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1OCC(CNC(C)(C)C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 UUOJIACWOAYWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJDRUOGAGYHKKD-RQBLFBSQSA-N 1pon08459r Chemical compound CN([C@H]1[C@@]2(C[C@@]3([H])[C@@H]([C@@H](O)N42)CC)[H])C2=CC=CC=C2[C@]11C[C@@]4([H])[C@H]3[C@H]1O CJDRUOGAGYHKKD-RQBLFBSQSA-N 0.000 description 2
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBIAKUMOEKILTF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl]-1-piperazinyl]-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CN1CCN(CCCC(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ZBIAKUMOEKILTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical compound N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMKSAYKQLCHXDK-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenyl-N-(1-phenylethyl)-1-propanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)NCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NMKSAYKQLCHXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJKVTPMWOKAVMS-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1-benzopyran-2-one Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C(O)=CC2=C1 MJKVTPMWOKAVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTSOENFXCPOCHG-GQCTYLIASA-N 4-chloro-6-[[(e)-3-oxobut-1-enyl]amino]-1-n-prop-2-enylbenzene-1,3-disulfonamide Chemical compound CC(=O)\C=C\NC1=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C1S(=O)(=O)NCC=C LTSOENFXCPOCHG-GQCTYLIASA-N 0.000 description 2
- LBXHRAWDUMTPSE-AOOOYVTPSA-N 4-chloro-N-[(2S,6R)-2,6-dimethyl-1-piperidinyl]-3-sulfamoylbenzamide Chemical compound C[C@H]1CCC[C@@H](C)N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 LBXHRAWDUMTPSE-AOOOYVTPSA-N 0.000 description 2
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- VGLGVJVUHYTIIU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,1-dioxo-3-[(prop-2-enylthio)methyl]-3,4-dihydro-2H-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC(CSCC=C)NS2(=O)=O VGLGVJVUHYTIIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKYKPTRYDKTTJY-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-(cyclopentylmethyl)-1,1-dioxo-3,4-dihydro-2H-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1CCCC1 BKYKPTRYDKTTJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDCJFONQCRLHND-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-[(4-fluorophenyl)methyl]-1,1-dioxo-3,4-dihydro-2h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=C(F)C=C1 JDCJFONQCRLHND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N Alacepril Chemical compound CC(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N 0.000 description 2
- JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N Aldoclor Chemical class C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010072661 Angiotensin Amide Proteins 0.000 description 2
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 2
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 2
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 2
- 241001598984 Bromius obscurus Species 0.000 description 2
- 108090000565 Capsid Proteins Proteins 0.000 description 2
- JOATXPAWOHTVSZ-UHFFFAOYSA-N Celiprolol Chemical compound CCN(CC)C(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)(C)C)C(C(C)=O)=C1 JOATXPAWOHTVSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 102100023321 Ceruloplasmin Human genes 0.000 description 2
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 2
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 2
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 2
- 108010062677 Diacylglycerol Kinase Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- YARKMNAWFIMDKV-UHFFFAOYSA-N Epanolol Chemical compound C=1C=CC=C(C#N)C=1OCC(O)CNCCNC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 YARKMNAWFIMDKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJBNUMBKLMJRSA-UHFFFAOYSA-N Flecainide Chemical compound FC(F)(F)COC1=CC=C(OCC(F)(F)F)C(C(=O)NCC2NCCCC2)=C1 DJBNUMBKLMJRSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 2
- INJOMKTZOLKMBF-UHFFFAOYSA-N Guanfacine Chemical compound NC(=N)NC(=O)CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl INJOMKTZOLKMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 2
- 108010068250 Herpes Simplex Virus Protein Vmw65 Proteins 0.000 description 2
- 102100037907 High mobility group protein B1 Human genes 0.000 description 2
- 101710168537 High mobility group protein B1 Proteins 0.000 description 2
- 102100038720 Histone deacetylase 9 Human genes 0.000 description 2
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 2
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMCPLEZZPVJJIS-UHFFFAOYSA-N Hypadil (TN) Chemical compound C1C(O[N+]([O-])=O)COC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)C OMCPLEZZPVJJIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018251 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 108010091358 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 2
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- CJDRUOGAGYHKKD-UHFFFAOYSA-N Iso-ajmalin Natural products CN1C2=CC=CC=C2C2(C(C34)O)C1C1CC3C(CC)C(O)N1C4C2 CJDRUOGAGYHKKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHIREUBIEIPPMC-UHFFFAOYSA-N K-Strophanthin-beta Natural products O1C(C)C(OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)C(OC)CC1OC(CC1(O)CCC2C3(O)CC4)CCC1(C=O)C2CCC3(C)C4C1=CC(=O)OC1 FHIREUBIEIPPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 229930188389 Lanatoside Natural products 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 2
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 2
- 108010059343 MM Form Creatine Kinase Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N Methyclothiazide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CCl)NC2=C1 CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNQQBFNIYODEMB-UHFFFAOYSA-N Meticrane Chemical compound C1CCS(=O)(=O)C2=C1C=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C2 FNQQBFNIYODEMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBNPJJILLOYFJU-VMPREFPWSA-N Mibefradil Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC=C2[C@H](C(C)C)[C@@]1(OC(=O)COC)CCN(C)CCCC1=NC2=CC=CC=C2N1 HBNPJJILLOYFJU-VMPREFPWSA-N 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical group CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000042866 PKD family Human genes 0.000 description 2
- 108091082284 PKD family Proteins 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N Pentaerythritol Tetranitrate Chemical class [O-][N+](=O)OCC(CO[N+]([O-])=O)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 241001505332 Polyomavirus sp. Species 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011195 Profilin Human genes 0.000 description 2
- 108050001408 Profilin Proteins 0.000 description 2
- HRSANNODOVBCST-UHFFFAOYSA-N Pronethalol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(O)CNC(C)C)=CC=C21 HRSANNODOVBCST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010071563 Proto-Oncogene Proteins c-fos Proteins 0.000 description 2
- 102000007568 Proto-Oncogene Proteins c-fos Human genes 0.000 description 2
- 244000061121 Rauvolfia serpentina Species 0.000 description 2
- 108010034782 Ribosomal Protein S6 Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000009738 Ribosomal Protein S6 Kinases Human genes 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930187443 Scillaren Natural products 0.000 description 2
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 2
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 102000054727 Serum Amyloid A Human genes 0.000 description 2
- 108700028909 Serum Amyloid A Proteins 0.000 description 2
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 2
- 102000001435 Synapsin Human genes 0.000 description 2
- 108050009621 Synapsin Proteins 0.000 description 2
- HTWFXPCUFWKXOP-UHFFFAOYSA-N Tertatalol Chemical compound C1CCSC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C HTWFXPCUFWKXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 2
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 2
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 102000002070 Transferrins Human genes 0.000 description 2
- 108010015865 Transferrins Proteins 0.000 description 2
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTKIYFITIVXBLE-UHFFFAOYSA-N Trichostatin A Natural products ONC(=O)C=CC(C)=CC(C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000013394 Troponin I Human genes 0.000 description 2
- 108010065729 Troponin I Proteins 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 2
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 2
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 2
- 239000009466 Valverde Substances 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- DXPOSRCHIDYWHW-UHFFFAOYSA-N Xamoterol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1OCC(O)CNCCNC(=O)N1CCOCC1 DXPOSRCHIDYWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFGQJKBUXPKSAW-ZUDKKNPISA-N [(2r,3r,4s)-6-[(2r,3s,4s)-4-hydroxy-6-[(2r,3s,4s)-4-hydroxy-6-[[(3s,9s,10s,13r,17r)-14-hydroxy-10,13-dimethyl-17-(5-oxo-2h-furan-3-yl)-1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-2-methyloxan-3-yl]oxy-2-methyloxan-3-y Chemical compound O([C@H]1[C@@H](OC(C)=O)CC(O[C@@H]1C)O[C@H]1[C@@H](O)CC(O[C@@H]1C)O[C@H]1[C@@H](O)CC(O[C@@H]1C)O[C@@H]1CC2[C@]([C@@H]3C(C4(CC[C@@H]([C@@]4(C)CC3)C=3COC(=O)C=3)O)CC2)(C)CC1)C1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O YFGQJKBUXPKSAW-ZUDKKNPISA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 2
- 229960004332 ajmaline Drugs 0.000 description 2
- 229950007884 alacepril Drugs 0.000 description 2
- 229950007522 altizide Drugs 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229950007019 ambuside Drugs 0.000 description 2
- IYIKLHRQXLHMJQ-UHFFFAOYSA-N amiodarone Chemical compound CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCCN(CC)CC)C(I)=C1 IYIKLHRQXLHMJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 2
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 2
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 2
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N benzthiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1N=C2CSCC1=CC=CC=C1 NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001541 benzthiazide Drugs 0.000 description 2
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229960003588 bevantolol Drugs 0.000 description 2
- HXLAFSUPPDYFEO-UHFFFAOYSA-N bevantolol Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNCC(O)COC1=CC=CC(C)=C1 HXLAFSUPPDYFEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 description 2
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229960001035 bopindolol Drugs 0.000 description 2
- 229950006886 bufuralol Drugs 0.000 description 2
- VCVQSRCYSKKPBA-UHFFFAOYSA-N bunitrolol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1C#N VCVQSRCYSKKPBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950008581 bunitrolol Drugs 0.000 description 2
- HGBFRHCDYZJRAO-UHFFFAOYSA-N butizide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)NC(CC(C)C)NC2=C1 HGBFRHCDYZJRAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950008955 butizide Drugs 0.000 description 2
- NMBNQRJDEPOXCP-UHFFFAOYSA-N butofilolol Chemical compound CCCC(=O)C1=CC(F)=CC=C1OCC(O)CNC(C)(C)C NMBNQRJDEPOXCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950009191 butofilolol Drugs 0.000 description 2
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 2
- BQXQGZPYHWWCEB-UHFFFAOYSA-N carazolol Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)C BQXQGZPYHWWCEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004634 carazolol Drugs 0.000 description 2
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 description 2
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 description 2
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 description 2
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 2
- 229960002320 celiprolol Drugs 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- UWCBNAVPISMFJZ-UHFFFAOYSA-N cetamolol Chemical compound CNC(=O)COC1=CC=CC=C1OCC(O)CNC(C)(C)C UWCBNAVPISMFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950003205 cetamolol Drugs 0.000 description 2
- 229960001523 chlortalidone Drugs 0.000 description 2
- JIVPVXMEBJLZRO-UHFFFAOYSA-N chlorthalidone Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005025 cilazapril Drugs 0.000 description 2
- HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N cilazapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 2
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 2
- 229960004070 clopamide Drugs 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 2
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 230000027326 copulation Effects 0.000 description 2
- 238000011262 co‐therapy Methods 0.000 description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 2
- ZGFASEKBKWVCGP-UHFFFAOYSA-N cyclocoumarol Chemical compound C12=CC=CC=C2OC(=O)C2=C1OC(OC)(C)CC2C1=CC=CC=C1 ZGFASEKBKWVCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003206 cyclopenthiazide Drugs 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 description 2
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 description 2
- 229950007304 denopamine Drugs 0.000 description 2
- VHSBBVZJABQOSG-MRXNPFEDSA-N denopamine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C=C1 VHSBBVZJABQOSG-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- 239000000551 dentifrice Substances 0.000 description 2
- 229920003045 dextran sodium sulfate Polymers 0.000 description 2
- GJQPMPFPNINLKP-UHFFFAOYSA-N diclofenamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 GJQPMPFPNINLKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005081 diclofenamide Drugs 0.000 description 2
- DOBMPNYZJYQDGZ-UHFFFAOYSA-N dicoumarol Chemical compound C1=CC=CC2=C1OC(=O)C(CC=1C(OC3=CC=CC=C3C=1O)=O)=C2O DOBMPNYZJYQDGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950007942 dilevalol Drugs 0.000 description 2
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 2
- XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N disodium;azanylidyneoxidanium;iron(2+);pentacyanide Chemical compound [Na+].[Na+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].[O+]#N XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001857 dopexamine Drugs 0.000 description 2
- RYBJORHCUPVNMB-UHFFFAOYSA-N dopexamine Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1CCNCCCCCCNCCC1=CC=CC=C1 RYBJORHCUPVNMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 2
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 2
- 229960002680 enalaprilat Drugs 0.000 description 2
- LZFZMUMEGBBDTC-QEJZJMRPSA-N enalaprilat (anhydrous) Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LZFZMUMEGBBDTC-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 2
- PJWPNDMDCLXCOM-UHFFFAOYSA-N encainide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1CCC1N(C)CCCC1 PJWPNDMDCLXCOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 108700004025 env Genes Proteins 0.000 description 2
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229960002711 epanolol Drugs 0.000 description 2
- RINBGYCKMGDWPY-UHFFFAOYSA-N epitizide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC(CSCC(F)(F)F)NS2(=O)=O RINBGYCKMGDWPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010350 epitizide Drugs 0.000 description 2
- 229960003745 esmolol Drugs 0.000 description 2
- 229960004351 etafenone Drugs 0.000 description 2
- OEGDFSLNGABBKJ-UHFFFAOYSA-N etafenone Chemical compound CCN(CC)CCOC1=CC=CC=C1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 OEGDFSLNGABBKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012869 ethanol precipitation Methods 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 2
- 229960002602 fendiline Drugs 0.000 description 2
- 229960002637 fenquizone Drugs 0.000 description 2
- DBDTUXMDTSTPQZ-UHFFFAOYSA-N fenquizone Chemical compound N1C=2C=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC=2C(=O)NC1C1=CC=CC=C1 DBDTUXMDTSTPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700004026 gag Genes Proteins 0.000 description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 2
- 230000002005 ganglioplegic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000001476 gene delivery Methods 0.000 description 2
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 2
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 2
- 101150028578 grp78 gene Proteins 0.000 description 2
- 229960002048 guanfacine Drugs 0.000 description 2
- BPMFZUMJYQTVII-UHFFFAOYSA-N guanidinoacetic acid Chemical compound NC(=N)NCC(O)=O BPMFZUMJYQTVII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 2
- 208000018578 heart valve disease Diseases 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 239000012145 high-salt buffer Substances 0.000 description 2
- WRYZEGZNBYOMLE-UHFFFAOYSA-N hydracarbazine Chemical compound NNC1=CC=C(C(N)=O)N=N1 WRYZEGZNBYOMLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950002598 hydracarbazine Drugs 0.000 description 2
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 229960003313 hydroflumethiazide Drugs 0.000 description 2
- DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N hydroflumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- BJRNKVDFDLYUGJ-RMPHRYRLSA-N hydroquinone O-beta-D-glucopyranoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=C(O)C=C1 BJRNKVDFDLYUGJ-RMPHRYRLSA-N 0.000 description 2
- 229960004370 ibopamine Drugs 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N indapamide Chemical compound CC1CC2=CC=CC=C2N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004569 indapamide Drugs 0.000 description 2
- MPGBPFMOOXKQRX-UHFFFAOYSA-N indenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1C=CC2 MPGBPFMOOXKQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950008838 indenolol Drugs 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 230000002608 insulinlike Effects 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 238000001155 isoelectric focusing Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 2
- 229960004427 isradipine Drugs 0.000 description 2
- 108010045069 keyhole-limpet hemocyanin Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229940063699 lanoxin Drugs 0.000 description 2
- 229960001941 lidoflazine Drugs 0.000 description 2
- 210000000088 lip Anatomy 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 229960003134 mepindolol Drugs 0.000 description 2
- 229960003739 methyclothiazide Drugs 0.000 description 2
- VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpropyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003738 meticrane Drugs 0.000 description 2
- 229960002704 metipranolol Drugs 0.000 description 2
- BLWNYSZZZWQCKO-UHFFFAOYSA-N metipranolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC(C)[NH2+]CC(O)COC1=CC(C)=C(OC(C)=O)C(C)=C1C BLWNYSZZZWQCKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002817 metolazone Drugs 0.000 description 2
- AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N metolazone Chemical compound CC1NC2=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1C AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003404 mexiletine Drugs 0.000 description 2
- 229960004438 mibefradil Drugs 0.000 description 2
- 239000004531 microgranule Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- LFTFGCDECFPSQD-UHFFFAOYSA-N moprolol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CNC(C)C LFTFGCDECFPSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950002481 moprolol Drugs 0.000 description 2
- RLWRMIYXDPXIEX-UHFFFAOYSA-N muzolimine Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C(C)N1N=C(N)CC1=O RLWRMIYXDPXIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001788 muzolimine Drugs 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 2
- 229950000754 nipradilol Drugs 0.000 description 2
- 229960000227 nisoldipine Drugs 0.000 description 2
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010050 oleandrin Drugs 0.000 description 2
- JLPDBLFIVFSOCC-XYXFTTADSA-N oleandrin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1C[C@@H](CC[C@H]2[C@]3(C[C@@H]([C@@H]([C@@]3(C)CC[C@H]32)C=2COC(=O)C=2)OC(C)=O)O)[C@]3(C)CC1 JLPDBLFIVFSOCC-XYXFTTADSA-N 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 229960004570 oxprenolol Drugs 0.000 description 2
- 229960001818 oxyfedrine Drugs 0.000 description 2
- GDYUVHBMFVMBAF-LIRRHRJNSA-N oxyfedrine Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)CCN[C@@H](C)[C@H](O)C=2C=CC=CC=2)=C1 GDYUVHBMFVMBAF-LIRRHRJNSA-N 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 229950006493 paraflutizide Drugs 0.000 description 2
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 2
- CYXKNKQEMFBLER-UHFFFAOYSA-N perhexiline Chemical compound C1CCCNC1CC(C1CCCCC1)C1CCCCC1 CYXKNKQEMFBLER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000989 perhexiline Drugs 0.000 description 2
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 description 2
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- 108700004029 pol Genes Proteins 0.000 description 2
- 208000030151 polycystic kidney disease 3 with or without polycystic liver disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229950000992 pronetalol Drugs 0.000 description 2
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 2
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 2
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000577 quinethazone Drugs 0.000 description 2
- AGMMTXLNIQSRCG-UHFFFAOYSA-N quinethazone Chemical compound NS(=O)(=O)C1=C(Cl)C=C2NC(CC)NC(=O)C2=C1 AGMMTXLNIQSRCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 2
- 229960004482 quinidine sulfate Drugs 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000010837 receptor-mediated endocytosis Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 2
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 2
- NXJOCELNFPGKIV-ARHXXGKOSA-N scillaren A Chemical compound C=1([C@@H]2[C@@]3(C)CC[C@@H]4[C@@]5(C)CC[C@@H](C=C5CC[C@H]4[C@@]3(O)CC2)O[C@@H]2O[C@H]([C@@H]([C@@H](O)[C@H]2O)O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C)C=CC(=O)OC=1 NXJOCELNFPGKIV-ARHXXGKOSA-N 0.000 description 2
- OVUOVMIMOCJILI-KFZANIOBSA-N scillarenin Chemical compound C=1([C@H]2CC[C@]3(O)[C@H]4[C@@H]([C@]5(CC[C@H](O)C=C5CC4)C)CC[C@@]32C)C=CC(=O)OC=1 OVUOVMIMOCJILI-KFZANIOBSA-N 0.000 description 2
- 125000003607 serino group Chemical class [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 2
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 2
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940083618 sodium nitroprusside Drugs 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229940093252 sorbitrate Drugs 0.000 description 2
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 210000001768 subcellular fraction Anatomy 0.000 description 2
- PAQZZCOZHPGCFW-UHFFFAOYSA-N sulfinalol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(S(C)=O)=C1 PAQZZCOZHPGCFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950005165 sulfinalol Drugs 0.000 description 2
- MBGGBVCUIVRRBF-UHFFFAOYSA-N sulfinpyrazone Chemical compound O=C1N(C=2C=CC=CC=2)N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)C1CCS(=O)C1=CC=CC=C1 MBGGBVCUIVRRBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 229960003658 talinolol Drugs 0.000 description 2
- MXFWWQICDIZSOA-UHFFFAOYSA-N talinolol Chemical compound C1=CC(OCC(O)CNC(C)(C)C)=CC=C1NC(=O)NC1CCCCC1 MXFWWQICDIZSOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUTZRTRUIMWMJZ-UHFFFAOYSA-N teclothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC(C(Cl)(Cl)Cl)NS2(=O)=O GUTZRTRUIMWMJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950009303 teclothiazide Drugs 0.000 description 2
- 229960003352 tertatolol Drugs 0.000 description 2
- 235000019818 tetrasodium diphosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 2
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 2
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 2
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 2
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 2
- 229950000245 toliprolol Drugs 0.000 description 2
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 2
- 229940034610 toothpaste Drugs 0.000 description 2
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000003146 transient transfection Methods 0.000 description 2
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 description 2
- 229960004813 trichlormethiazide Drugs 0.000 description 2
- LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N trichlormethiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC(C(Cl)Cl)NS2(=O)=O LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N trichostatin A Chemical compound ONC(=O)/C=C/C(/C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N 0.000 description 2
- YNZXWQJZEDLQEG-UHFFFAOYSA-N trimazosin Chemical compound N1=C2C(OC)=C(OC)C(OC)=CC2=C(N)N=C1N1CCN(C(=O)OCC(C)(C)O)CC1 YNZXWQJZEDLQEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002906 trimazosin Drugs 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHLOVGKIEARANS-QZHINBJYSA-N tripamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(=O)NN2C[C@@H]3[C@H]4CC[C@H](C4)[C@@H]3C2)=C1 UHLOVGKIEARANS-QZHINBJYSA-N 0.000 description 2
- 229950004678 tripamide Drugs 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 2
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 2
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 2
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 2
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 2
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004928 xamoterol Drugs 0.000 description 2
- MTZBBNMLMNBNJL-UHFFFAOYSA-N xipamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=C(Cl)C=C1O MTZBBNMLMNBNJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000537 xipamide Drugs 0.000 description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRHWTZAMPFLHAX-UHFFFAOYSA-N (1-pyridin-4-ylethylideneamino)thiourea Chemical class NC(=S)NN=C(C)C1=CC=NC=C1 SRHWTZAMPFLHAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APUDBKTWDCXQJA-XQBPLPMBSA-N (1R)-4-[(2S,6R)-2,6-dimethylpiperidin-1-yl]-1-phenyl-1-pyridin-2-ylbutan-1-ol Chemical compound C[C@H]1CCC[C@@H](C)N1CCC[C@](O)(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 APUDBKTWDCXQJA-XQBPLPMBSA-N 0.000 description 1
- WFTSRDISOMSAQC-ZNFOTRSXSA-N (1R,15S,17R,18R,19S,20S)-3-[2-(diethylamino)ethyl]-6,18-dimethoxy-17-[oxo-(3,4,5-trimethoxyphenyl)methoxy]-11,12,14,15,16,17,18,19,20,21-decahydro-1H-yohimban-19-carboxylic acid methyl ester Chemical compound O([C@@H]1C[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H]1OC)C(=O)OC)C[C@@H]1C=3N(C4=CC(OC)=CC=C4C=3CCN1C2)CCN(CC)CC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 WFTSRDISOMSAQC-ZNFOTRSXSA-N 0.000 description 1
- TWUSDDMONZULSC-HZMBPMFUSA-N (1r,2s)-2-(tert-butylamino)-1-(2,5-dimethoxyphenyl)propan-1-ol Chemical compound COC1=CC=C(OC)C([C@@H](O)[C@H](C)NC(C)(C)C)=C1 TWUSDDMONZULSC-HZMBPMFUSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- APSWDBKJUOEMOA-MTEWDWANSA-N (2S)-4-amino-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S,3S)-2-[(2-aminoacetyl)amino]-3-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O APSWDBKJUOEMOA-MTEWDWANSA-N 0.000 description 1
- BUJAGSGYPOAWEI-SECBINFHSA-N (2r)-2-amino-n-(2,6-dimethylphenyl)propanamide Chemical compound C[C@@H](N)C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C BUJAGSGYPOAWEI-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- QIJLJZOGPPQCOG-NFAWXSAZSA-N (2s)-1-[(2s)-3-[(2r)-2-(cyclohexanecarbonylamino)propanoyl]sulfanyl-2-methylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H](C)C(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(=O)C1CCCCC1 QIJLJZOGPPQCOG-NFAWXSAZSA-N 0.000 description 1
- YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylpropanoic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N 0.000 description 1
- JWOGUUIOCYMBPV-GMFLJSBRSA-N (3S,6S,9S,12R)-3-[(2S)-Butan-2-yl]-6-[(1-methoxyindol-3-yl)methyl]-9-(6-oxooctyl)-1,4,7,10-tetrazabicyclo[10.4.0]hexadecane-2,5,8,11-tetrone Chemical compound N1C(=O)[C@H](CCCCCC(=O)CC)NC(=O)[C@H]2CCCCN2C(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]1CC1=CN(OC)C2=CC=CC=C12 JWOGUUIOCYMBPV-GMFLJSBRSA-N 0.000 description 1
- LLOKIGWPNVSDGJ-AFBVCZJXSA-N (3s,6s,9s,12r)-3,6-dibenzyl-9-[6-[(2s)-oxiran-2-yl]-6-oxohexyl]-1,4,7,10-tetrazabicyclo[10.3.0]pentadecane-2,5,8,11-tetrone Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N1)=O)CCCCCC(=O)[C@H]1OC1)C1=CC=CC=C1 LLOKIGWPNVSDGJ-AFBVCZJXSA-N 0.000 description 1
- NWXMGUDVXFXRIG-WESIUVDSSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O NWXMGUDVXFXRIG-WESIUVDSSA-N 0.000 description 1
- UQIPVSBPFZSWGD-ILYVXUQDSA-N (8r,9s,13s,14s,16r)-16-chloro-3-methoxy-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=O)[C@H](Cl)C[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 UQIPVSBPFZSWGD-ILYVXUQDSA-N 0.000 description 1
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O (R)-carnitinium Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC(O)=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- HVAKUYCEWDPRCA-IZZDOVSWSA-N (e)-1-(2,4-dimethoxyphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1\C=C\C(=O)C1=CC=C(OC)C=C1OC HVAKUYCEWDPRCA-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 1
- KAJZGRFYZKWYDX-VQHVLOKHSA-N (e)-3-methyl-4-phenylbut-3-enamide Chemical compound NC(=O)CC(/C)=C/C1=CC=CC=C1 KAJZGRFYZKWYDX-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 1
- QRPSQQUYPMFERG-LFYBBSHMSA-N (e)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-n-hydroxypent-2-en-4-ynamide Chemical compound ONC(=O)\C=C\C#CC1=CC=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 QRPSQQUYPMFERG-LFYBBSHMSA-N 0.000 description 1
- LJOQGZACKSYWCH-LHHVKLHASA-N (s)-[(2r,4s,5r)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol Chemical compound C1=C(OC)C=C2C([C@H](O)[C@H]3C[C@@H]4CCN3C[C@@H]4CC)=CC=NC2=C1 LJOQGZACKSYWCH-LHHVKLHASA-N 0.000 description 1
- XULIXFLCVXWHRF-UHFFFAOYSA-N 1,2,2,6,6-pentamethylpiperidine Chemical compound CN1C(C)(C)CCCC1(C)C XULIXFLCVXWHRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGLLQAPXHCAZBP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-(morpholin-4-ylmethyl)purine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CN1CCOCC1 HGLLQAPXHCAZBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMWCIQZXVOZEGG-UHFFFAOYSA-N 1,4,5-IP3 Natural products OC1C(O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(O)C1OP(O)(O)=O MMWCIQZXVOZEGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZKWNLZUYAGVOT-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenothiazin-10-yl)-3-(diethylamino)propan-1-one Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(C(=O)CCN(CC)CC)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZZKWNLZUYAGVOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSMSBSWKLKKXGG-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-2-isopropylaminoethanol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=CC=C1Cl SSMSBSWKLKKXGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJBSVTAYVZKMDM-UHFFFAOYSA-N 1-(2-nitrophenyl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=C([N+]([O-])=O)C=1C1(C(=O)O)CC1 KJBSVTAYVZKMDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUDQSRFCCHQIIU-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-dichloro-2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)hexan-1-one Chemical compound CCCCCC(=O)C1=C(O)C(Cl)=C(OC)C(Cl)=C1O VUDQSRFCCHQIIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUKOGYUKYPZBFP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-4-piperidin-1-ylbutan-1-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCCCC1 LUKOGYUKYPZBFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-KJFJCRTCSA-N 1-[(4s,5s)-4-azido-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-KJFJCRTCSA-N 0.000 description 1
- IVVNZDGDKPTYHK-JTQLQIEISA-N 1-cyano-2-[(2s)-3,3-dimethylbutan-2-yl]-3-pyridin-4-ylguanidine Chemical compound CC(C)(C)[C@H](C)N=C(NC#N)NC1=CC=NC=C1 IVVNZDGDKPTYHK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- GJHKWLSRHNWTAN-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-4-(4-pentylcyclohexyl)benzene Chemical compound C1CC(CCCCC)CCC1C1=CC=C(OCC)C=C1 GJHKWLSRHNWTAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZLZWPPUNLXJEA-UHFFFAOYSA-N 11,17-dimethoxy-18-[3-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-acryloyloxy]-yohimbane-16-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(OC)C1OC(=O)C=CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 SZLZWPPUNLXJEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZILRTFVGWVPLE-UHFFFAOYSA-N 2,3,3-tris(4-methoxyphenyl)-n,n-dimethylprop-2-en-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)=C(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=C(OC)C=C1 KZILRTFVGWVPLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFWCYNPOPKQOKV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-3-methoxyphenyl)chromen-4-one Chemical compound COC1=CC=CC(C=2OC3=CC=CC=C3C(=O)C=2)=C1N QFWCYNPOPKQOKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003315 2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoic acid Substances 0.000 description 1
- YYRYCTNXXHOENE-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-ylmethyl)-2-phenylindene-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)CN1CCOCC1 YYRYCTNXXHOENE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YREYLAVBNPACJM-UHFFFAOYSA-N 2-(tert-butylamino)-1-(2-chlorophenyl)ethanol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=CC=C1Cl YREYLAVBNPACJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSMAGQUYOIHWFS-ZETCQYMHSA-N 2-[(1s)-1-(2,6-dichlorophenoxy)ethyl]-4,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound O([C@@H](C)C=1NCCN=1)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl KSMAGQUYOIHWFS-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- IULOBWFWYDMECP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]ethyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IULOBWFWYDMECP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMWVZGDJPAKBDE-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-4-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(O)=O RMWVZGDJPAKBDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCVBHUKHCDVNRY-JEDNCBNOSA-N 2-aminohexanoic acid (2S)-2-amino-4-methylpentanoic acid Chemical compound N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O.NC(C(=O)O)CCCC ZCVBHUKHCDVNRY-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- HGAVKWUHBLHFNP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxybenzenesulfonic acid;piperazine Chemical compound C1CNCCN1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC1=CC=C(O)C(S(O)(=O)=O)=C1 HGAVKWUHBLHFNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNFGQCCHVMMMRF-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbutanamide Chemical compound CCC(C(N)=O)C1=CC=CC=C1 UNFGQCCHVMMMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXZZEXZZKAWDSP-UHFFFAOYSA-N 3-(2-(4-Benzamidopiperid-1-yl)ethyl)indole Chemical compound C1CN(CCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CCC1NC(=O)C1=CC=CC=C1 JXZZEXZZKAWDSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQVIAVUSQAWMKL-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(ethylamino)-1-hydroxyethyl]phenol Chemical compound CCNCC(O)C1=CC=CC(O)=C1 SQVIAVUSQAWMKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPOAOTPXWNWTSH-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-3-methylglutaric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C)CC(O)=O NPOAOTPXWNWTSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- OVUOVMIMOCJILI-UHFFFAOYSA-N 3alpha-Scillarenin Natural products CC12CCC(C3(CCC(O)C=C3CC3)C)C3C1(O)CCC2C=1C=CC(=O)OC=1 OVUOVMIMOCJILI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CANLULJYEHSQFU-UHFFFAOYSA-N 4-(1-aminoethyl)benzonitrile Chemical compound CC(N)C1=CC=C(C#N)C=C1 CANLULJYEHSQFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URIZBPYQIRFMBF-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[3-methyl-5-(5-oxo-2h-furan-3-yl)-1-benzofuran-2-yl]ethoxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=C2C(C)=C(C(OC(=O)CCC(O)=O)C)OC2=CC=C1C1=CC(=O)OC1 URIZBPYQIRFMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=NC(N)=C1 ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 5-methylcytosine Chemical compound CC1=CNC(=O)N=C1N LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTDYUFSDZATMKU-UHFFFAOYSA-N 6-(1,3-dioxo-2-benzo[de]isoquinolinyl)-N-hydroxyhexanamide Chemical compound C1=CC(C(N(CCCCCC(=O)NO)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 JTDYUFSDZATMKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCNBCFYKPSFHLH-UHFFFAOYSA-N 6-(furan-2-yl)pteridine-2,4,7-triamine Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CO1 HCNBCFYKPSFHLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LREQLEBVOXIEOM-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-methyl-2-heptanol Chemical compound CC(N)CCCC(C)(C)O LREQLEBVOXIEOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWPRCRWQMGIBOT-UHFFFAOYSA-N 7-(2-hydroxyethyl)-1,3-dimethylpurine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1N(CCO)C=N2 NWPRCRWQMGIBOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVNFBBAOMBJTST-UHFFFAOYSA-N 8-(2-phenylethyl)-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound O1C(=O)NCC11CCN(CCC=2C=CC=CC=2)CC1 FVNFBBAOMBJTST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWJFNRJRHXWEPT-UHFFFAOYSA-N ADP ribose Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(O)C(O)C(O)C=O)C(O)C1O PWJFNRJRHXWEPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRNWOUGRCWSEMX-TYASJMOZSA-N ADP-D-ribose Chemical compound C([C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@@H]1O)O)N1C=2N=CN=C(C=2N=C1)N)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O SRNWOUGRCWSEMX-TYASJMOZSA-N 0.000 description 1
- 108010011376 AMP-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000014156 AMP-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010022579 ATP dependent 26S protease Proteins 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 1
- 102000000452 Acetyl-CoA carboxylase Human genes 0.000 description 1
- 108010016219 Acetyl-CoA carboxylase Proteins 0.000 description 1
- DJQOOSBJCLSSEY-UHFFFAOYSA-N Acipimox Chemical compound CC1=CN=C(C(O)=O)C=[N+]1[O-] DJQOOSBJCLSSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 102100033312 Alpha-2-macroglobulin Human genes 0.000 description 1
- 102100023635 Alpha-fetoprotein Human genes 0.000 description 1
- 241000352333 Amegilla alpha Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229930195573 Amycin Natural products 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000272525 Anas platyrhynchos Species 0.000 description 1
- 108010001779 Ancrod Proteins 0.000 description 1
- 102100022987 Angiogenin Human genes 0.000 description 1
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 1
- 229940123073 Angiotensin antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 102000005427 Asialoglycoprotein Receptor Human genes 0.000 description 1
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 description 1
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 208000000412 Avitaminosis Diseases 0.000 description 1
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 1
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 102000006734 Beta-Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010087504 Beta-Globulins Proteins 0.000 description 1
- QVZCXCJXTMIDME-UHFFFAOYSA-N Biopropazepan Trimethoxybenzoate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)OCCCN2CCN(CCCOC(=O)C=3C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=3)CCC2)=C1 QVZCXCJXTMIDME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010018763 Biotin carboxylase Proteins 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000829192 Bos taurus polyomavirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701822 Bovine papillomavirus Species 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 description 1
- KRBZRVBLIUDQNG-JBVYASIDSA-M Bucladesine sodium Chemical compound [Na+].C([C@H]1O2)OP([O-])(=O)O[C@H]1[C@@H](OC(=O)CCC)[C@@H]2N1C(N=CN=C2NC(=O)CCC)=C2N=C1 KRBZRVBLIUDQNG-JBVYASIDSA-M 0.000 description 1
- 241000197194 Bulla Species 0.000 description 1
- RHLJLALHBZGAFM-UHFFFAOYSA-N Bunazosinum Chemical compound C1CN(C(=O)CCC)CCCN1C1=NC(N)=C(C=C(OC)C(OC)=C2)C2=N1 RHLJLALHBZGAFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001260012 Bursa Species 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 description 1
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- VMNRZYKMPOZISX-UHFFFAOYSA-M COC(C[Hg]O)Cc1cccc2cc(C(O)=O)c(=O)oc12 Chemical compound COC(C[Hg]O)Cc1cccc2cc(C(O)=O)c(=O)oc12 VMNRZYKMPOZISX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QLTVVOATEHFXLT-UHFFFAOYSA-N Cadralazine Chemical compound CCOC(=O)NNC1=CC=C(N(CC)CC(C)O)N=N1 QLTVVOATEHFXLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004631 Calcineurin Human genes 0.000 description 1
- 108010042955 Calcineurin Proteins 0.000 description 1
- 102000013830 Calcium-Sensing Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010050543 Calcium-Sensing Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- KSQIAZKOUOEHSA-UHFFFAOYSA-N Carbocromen hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC1=C(CC[NH+](CC)CC)C(=O)OC2=CC(OCC(=O)OCC)=CC=C21 KSQIAZKOUOEHSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 241000490499 Cardamine Species 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100027992 Casein kinase II subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 101710158100 Casein kinase II subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- GZVMBXDQUQRICT-BRTRNLDHSA-N Cerberoside Natural products O(C[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H](OC)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@@](C)([C@@H]5[C@H]([C@]6(O)[C@@](C)([C@H](C7=CC(=O)OC7)CC6)CC5)CC4)CC3)O[C@@H]2C)O1)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 GZVMBXDQUQRICT-BRTRNLDHSA-N 0.000 description 1
- 101710163595 Chaperone protein DnaK Proteins 0.000 description 1
- 229940123150 Chelating agent Drugs 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 1
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- IPOBOOXFSRWSHL-UHFFFAOYSA-N Cibenzoline Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C=2C=CC=CC=2)CC1C1=NCCN1 IPOBOOXFSRWSHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVKNDPRBJVBDSS-UHFFFAOYSA-N Cicletanine Chemical compound O1CC2=C(O)C(C)=NC=C2C1C1=CC=C(Cl)C=C1 CVKNDPRBJVBDSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N Ciprofibrate Natural products C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1[C@H]1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- BMOVQUBVGICXQN-UHFFFAOYSA-N Clinofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(CC)C(O)=O)=CC=C1C1(C=2C=CC(OC(C)(CC)C(O)=O)=CC=2)CCCCC1 BMOVQUBVGICXQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPMWFZKOWULPGT-UHFFFAOYSA-N Clorexolone Chemical compound C1C=2C=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC=2C(=O)N1C1CCCCC1 VPMWFZKOWULPGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- OPHYOSQDKQYDCM-UHFFFAOYSA-N Convallatoxin Natural products CC1OC(OC2CCC3(C=O)C4CCC5(C)C(CCC5(O)C4CCC3(O)C2)C6=CCC(=O)O6)C(O)C(O)C1O OPHYOSQDKQYDCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001778 Coronary Occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 102100021507 Costars family protein ABRACL Human genes 0.000 description 1
- 102000005636 Cyclic AMP Response Element-Binding Protein Human genes 0.000 description 1
- 108010045171 Cyclic AMP Response Element-Binding Protein Proteins 0.000 description 1
- XQCGNURMLWFQJR-ZNDDOCHDSA-N Cymarin Chemical compound O1[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)CC[C@@H]3[C@@]2(C=O)CC1 XQCGNURMLWFQJR-ZNDDOCHDSA-N 0.000 description 1
- XQCGNURMLWFQJR-UESCRGIISA-N Cymarin Natural products O=C[C@@]12[C@@](O)(C[C@@H](O[C@H]3O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C3)CC1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)CC[C@H]21 XQCGNURMLWFQJR-UESCRGIISA-N 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- MMWCIQZXVOZEGG-XJTPDSDZSA-N D-myo-Inositol 1,4,5-trisphosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1OP(O)(O)=O MMWCIQZXVOZEGG-XJTPDSDZSA-N 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 108010076804 DNA Restriction Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010008286 DNA nucleotidylexotransferase Proteins 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- DLVJMFOLJOOWFS-UHFFFAOYSA-N Depudecin Natural products CC(O)C1OC1C=CC1C(C(O)C=C)O1 DLVJMFOLJOOWFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEEBRPGZBVVINN-UHFFFAOYSA-N Desacetyl-bufotalin Natural products CC12CCC(C3(CCC(O)CC3CC3)C)C3C1(O)CCC2C=1C=CC(=O)OC=1 QEEBRPGZBVVINN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVBMAZKKCSYWQR-BPJCFPRXSA-N Deserpidine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cccc3 CVBMAZKKCSYWQR-BPJCFPRXSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000011107 Diacylglycerol Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102100030221 Diacylglycerol kinase theta Human genes 0.000 description 1
- 241000224495 Dictyostelium Species 0.000 description 1
- 240000001879 Digitalis lutea Species 0.000 description 1
- 102100024746 Dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- JYGLAHSAISAEAL-UHFFFAOYSA-N Diphenadione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C1C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JYGLAHSAISAEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 241000255581 Drosophila <fruit fly, genus> Species 0.000 description 1
- 101100408813 Drosophila melanogaster polo gene Proteins 0.000 description 1
- 102100031480 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710146526 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010013801 Duchenne Muscular Dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 102100021238 Dynamin-2 Human genes 0.000 description 1
- 206010013974 Dyspnoea paroxysmal nocturnal Diseases 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- ZVXBAHLOGZCFTP-UHFFFAOYSA-N Efloxate Chemical compound C=1C(OCC(=O)OCC)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=CC=C1 ZVXBAHLOGZCFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000710188 Encephalomyocarditis virus Species 0.000 description 1
- 102100038132 Endogenous retrovirus group K member 6 Pro protein Human genes 0.000 description 1
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 108700041152 Endoplasmic Reticulum Chaperone BiP Proteins 0.000 description 1
- 102100021451 Endoplasmic reticulum chaperone BiP Human genes 0.000 description 1
- 102100039328 Endoplasmin Human genes 0.000 description 1
- 101710091045 Envelope protein Proteins 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010088842 Fibrinolysin Proteins 0.000 description 1
- RGLLOUBXMOGLDQ-IVEVATEUSA-N Furazabol Chemical compound C([C@@H]1CC2)C3=NON=C3C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@](C)(O)[C@@]2(C)CC1 RGLLOUBXMOGLDQ-IVEVATEUSA-N 0.000 description 1
- XQLWNAFCTODIRK-UHFFFAOYSA-N Gallopamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 XQLWNAFCTODIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- 241000713813 Gibbon ape leukemia virus Species 0.000 description 1
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- QITDIWRKOXBKAM-UHFFFAOYSA-N Gofrusid Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC(CCC2C3(CCC(C3(C)CCC32)C=2COC(=O)C=2)O)C3(C=O)CC1 QITDIWRKOXBKAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGFYECXYGUIODH-UHFFFAOYSA-N Guanfacine hydrochloride Chemical compound Cl.NC(N)=NC(=O)CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DGFYECXYGUIODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005772 HDAC11 Proteins 0.000 description 1
- 108010086786 HLA-DQA1 antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010067802 HLA-DR alpha-Chains Proteins 0.000 description 1
- 101150112743 HSPA5 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000035211 Heart Murmurs Diseases 0.000 description 1
- 101710178376 Heat shock 70 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101710152018 Heat shock cognate 70 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 241000237369 Helix pomatia Species 0.000 description 1
- 102100022130 High mobility group protein B3 Human genes 0.000 description 1
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 description 1
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 description 1
- 102100039996 Histone deacetylase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100039385 Histone deacetylase 11 Human genes 0.000 description 1
- 102100039999 Histone deacetylase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100021455 Histone deacetylase 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100022537 Histone deacetylase 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100038715 Histone deacetylase 8 Human genes 0.000 description 1
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 1
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 101000677808 Homo sapiens Costars family protein ABRACL Proteins 0.000 description 1
- 101000817607 Homo sapiens Dynamin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001006375 Homo sapiens High mobility group nucleosome-binding domain-containing protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001045794 Homo sapiens High mobility group protein B3 Proteins 0.000 description 1
- 101001035024 Homo sapiens Histone deacetylase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001035011 Homo sapiens Histone deacetylase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000899282 Homo sapiens Histone deacetylase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000899330 Homo sapiens Histone deacetylase 6 Proteins 0.000 description 1
- 101001032113 Homo sapiens Histone deacetylase 7 Proteins 0.000 description 1
- 101001032118 Homo sapiens Histone deacetylase 8 Proteins 0.000 description 1
- 101001032092 Homo sapiens Histone deacetylase 9 Proteins 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000584177 Homo sapiens Myosin light chain kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001035694 Homo sapiens Polyamine deacetylase HDAC10 Proteins 0.000 description 1
- 101000687438 Homo sapiens Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 1
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 1
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000282620 Hylobates sp. Species 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021135 Hypovitaminosis Diseases 0.000 description 1
- 108700002232 Immediate-Early Genes Proteins 0.000 description 1
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 102100027268 Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUYWAWARQUIQLE-UHFFFAOYSA-N Isoetharine Chemical compound CC(C)NC(CC)C(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HUYWAWARQUIQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N Isosorbide Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- SXFPNMRWIWIAGS-UHFFFAOYSA-N Khellin Natural products COC1C2CCOC2C(OC)C3OC(C)CC(=O)C13 SXFPNMRWIWIAGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQISRDCJNBUVMM-UHFFFAOYSA-N L-Histidinol Natural products OCC(N)CC1=CN=CN1 ZQISRDCJNBUVMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXFIGDLSSYIKKV-RCOVLWMOSA-N L-Metaraminol Chemical compound C[C@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 WXFIGDLSSYIKKV-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ZQISRDCJNBUVMM-YFKPBYRVSA-N L-histidinol Chemical compound OC[C@@H](N)CC1=CNC=N1 ZQISRDCJNBUVMM-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 101710128836 Large T antigen Proteins 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 240000000599 Lentinula edodes Species 0.000 description 1
- 235000001715 Lentinula edodes Nutrition 0.000 description 1
- 241000270322 Lepidosauria Species 0.000 description 1
- 241001523405 Limax Species 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 206010024712 Liver tenderness Diseases 0.000 description 1
- 241001625930 Luria Species 0.000 description 1
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100028123 Macrophage colony-stimulating factor 1 Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010031099 Mannose Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 description 1
- LEROTMJVBFSIMP-UHFFFAOYSA-N Mebutamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(C(C)CC)COC(N)=O LEROTMJVBFSIMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNOERSLNYGGOU-UHFFFAOYSA-N Mefruside Chemical compound C=1C=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=CC=1S(=O)(=O)N(C)CC1(C)CCCO1 SMNOERSLNYGGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABSPRNADVQNDOU-UHFFFAOYSA-N Menaquinone 1 Natural products C1=CC=C2C(=O)C(CC=C(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 ABSPRNADVQNDOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150076359 Mhc gene Proteins 0.000 description 1
- 241000711408 Murine respirovirus Species 0.000 description 1
- 208000029549 Muscle injury Diseases 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 102100030783 Myosin light chain kinase 3 Human genes 0.000 description 1
- PTJGLFIIZFVFJV-UHFFFAOYSA-N N'-hydroxy-N-(3-pyridinyl)octanediamide Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CN=C1 PTJGLFIIZFVFJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGZDBVOTUVNQFP-UHFFFAOYSA-N N-(1-phthalazinylamino)carbamic acid ethyl ester Chemical compound C1=CC=C2C(NNC(=O)OCC)=NN=CC2=C1 WGZDBVOTUVNQFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWGBHDIHIVGYLZ-UHFFFAOYSA-N N-[4-[3-[[[7-(hydroxyamino)-7-oxoheptyl]amino]-oxomethyl]-5-isoxazolyl]phenyl]carbamic acid tert-butyl ester Chemical compound C1=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NCCCCCCC(=O)NO)=NO1 WWGBHDIHIVGYLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- KEECCEWTUVWFCV-UHFFFAOYSA-N N-acetylprocainamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 KEECCEWTUVWFCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZIQYAYUUNMDMU-UHFFFAOYSA-N N.[Br+] Chemical compound N.[Br+] UZIQYAYUUNMDMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJSIDGIQWBAVPN-UHFFFAOYSA-N NC(=N)N.[Cl] Chemical compound NC(=N)N.[Cl] CJSIDGIQWBAVPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000783356 Naja sputatrix Cytotoxin Proteins 0.000 description 1
- 108091061960 Naked DNA Proteins 0.000 description 1
- 240000002853 Nelumbo nucifera Species 0.000 description 1
- 235000006508 Nelumbo nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 235000006510 Nelumbo pentapetala Nutrition 0.000 description 1
- 102400000064 Neuropeptide Y Human genes 0.000 description 1
- 101800003845 Neuropeptide Y Proteins 0.000 description 1
- YSEXMKHXIOCEJA-FVFQAYNVSA-N Nicergoline Chemical compound C([C@@H]1C[C@]2([C@H](N(C)C1)CC=1C3=C2C=CC=C3N(C)C=1)OC)OC(=O)C1=CN=CC(Br)=C1 YSEXMKHXIOCEJA-FVFQAYNVSA-N 0.000 description 1
- KUEUWHJGRZKESU-UHFFFAOYSA-N Niceritrol Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)OCC(COC(=O)C=1C=NC=CC=1)(COC(=O)C=1C=NC=CC=1)COC(=O)C1=CC=CN=C1 KUEUWHJGRZKESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRAHPESAMYMDQI-UHFFFAOYSA-N Nicomol Chemical compound C1CCC(COC(=O)C=2C=NC=CC=2)(COC(=O)C=2C=NC=CC=2)C(O)C1(COC(=O)C=1C=NC=CC=1)COC(=O)C1=CC=CN=C1 VRAHPESAMYMDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N Nilvadipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C#N)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- 108010077850 Nuclear Localization Signals Proteins 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- JWOGUUIOCYMBPV-UHFFFAOYSA-N OT-Key 11219 Natural products N1C(=O)C(CCCCCC(=O)CC)NC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CN(OC)C2=CC=CC=C12 JWOGUUIOCYMBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010031123 Orthopnoea Diseases 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- DJWYOLJPSHDSAL-UHFFFAOYSA-N Pantethine Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCSSCCNC(=O)CCNC(=O)C(O)C(C)(C)CO DJWYOLJPSHDSAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001504519 Papio ursinus Species 0.000 description 1
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004327 Paroxysmal Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 108010067902 Peptide Library Proteins 0.000 description 1
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 1
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 description 1
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 description 1
- 102000014750 Phosphorylase Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010064071 Phosphorylase Kinase Proteins 0.000 description 1
- VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJEWTUDSLQGTOA-UHFFFAOYSA-N Piretanide Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC=1C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=CC=1N1CCCC1 UJEWTUDSLQGTOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 102100039388 Polyamine deacetylase HDAC10 Human genes 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010071690 Prealbumin Proteins 0.000 description 1
- 108010015078 Pregnancy-Associated alpha 2-Macroglobulins Proteins 0.000 description 1
- ADUKCCWBEDSMEB-NSHDSACASA-N Prenalterol Chemical compound CC(C)NC[C@H](O)COC1=CC=C(O)C=C1 ADUKCCWBEDSMEB-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N Prenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)CCNC(C)CC1=CC=CC=C1 IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940096437 Protein S Drugs 0.000 description 1
- 108010066124 Protein S Proteins 0.000 description 1
- 102000029301 Protein S Human genes 0.000 description 1
- 101710188315 Protein X Proteins 0.000 description 1
- 101710192597 Protein map Proteins 0.000 description 1
- 108700020978 Proto-Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000052575 Proto-Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 229930189630 Protoveratrine Natural products 0.000 description 1
- HYTGGNIMZXFORS-MGYKWWNKSA-N Protoveratrine A Chemical compound O1[C@@]([C@H](CC[C@]23C)OC(=O)[C@@](C)(O)CC)(O)[C@H]3[C@@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]3[C@@]12C[C@H]1[C@H](CN2[C@@H](CC[C@H](C)C2)[C@@]2(C)O)[C@@H]2[C@@H](O)[C@H](OC(=O)[C@H](C)CC)[C@@]31O HYTGGNIMZXFORS-MGYKWWNKSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037368 Pulmonary congestion Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 101100438227 Rattus norvegicus Calm2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000868151 Rattus norvegicus Somatotropin Proteins 0.000 description 1
- 108091005682 Receptor kinases Proteins 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000004531 Renal Artery Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 206010038378 Renal artery stenosis Diseases 0.000 description 1
- 241001068295 Replication defective viruses Species 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- MMUMZMIKZXSFSD-ADSVITMPSA-N Rescimetol Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(OC)=C1 MMUMZMIKZXSFSD-ADSVITMPSA-N 0.000 description 1
- SZLZWPPUNLXJEA-FMCDHCOASA-N Rescinnamine Natural products O=C(O[C@H]1[C@@H](OC)[C@@H](C(=O)OC)[C@@H]2[C@H](C1)CN1[C@@H](c3[nH]c4c(c3CC1)ccc(OC)c4)C2)/C=C/c1cc(OC)c(OC)c(OC)c1 SZLZWPPUNLXJEA-FMCDHCOASA-N 0.000 description 1
- 241000244173 Rhabditis Species 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- CQXADFVORZEARL-UHFFFAOYSA-N Rilmenidine Chemical compound C1CC1C(C1CC1)NC1=NCCO1 CQXADFVORZEARL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000714474 Rous sarcoma virus Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 101100111629 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) KAR2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010083387 Saralasin Proteins 0.000 description 1
- 241000555745 Sciuridae Species 0.000 description 1
- 108091058545 Secretory proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000040739 Secretory proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- JLRNKCZRCMIVKA-UHFFFAOYSA-N Simfibrate Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1OC(C)(C)C(=O)OCCCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 JLRNKCZRCMIVKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 1
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 1
- 206010042573 Superovulation Diseases 0.000 description 1
- 108700025695 Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 108700005078 Synthetic Genes Proteins 0.000 description 1
- ZCDNRPPFBQDQHR-SSYATKPKSA-N Syrosingopine Chemical compound C1=C(OC)C(OC(=O)OCC)=C(OC)C=C1C(=O)O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C(=O)OC)[C@H]2C[C@@H]3C(NC=4C5=CC=C(OC)C=4)=C5CCN3C[C@H]2C1 ZCDNRPPFBQDQHR-SSYATKPKSA-N 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001081186 Tetrahymena pyriformis High mobility group protein Proteins 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N Torsemide Chemical compound CC(C)NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CN=CC=C1NC1=CC=CC(C)=C1 NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 102100029290 Transthyretin Human genes 0.000 description 1
- GSNOZLZNQMLSKJ-UHFFFAOYSA-N Trapidil Chemical compound CCN(CC)C1=CC(C)=NC2=NC=NN12 GSNOZLZNQMLSKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLOKIGWPNVSDGJ-UHFFFAOYSA-N Trapoxin B Natural products C1OC1C(=O)CCCCCC(C(NC(CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1)=O)NC(=O)C2CCCN2C(=O)C1CC1=CC=CC=C1 LLOKIGWPNVSDGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N Trimetazidine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1CN1CCNCC1 UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 108091000117 Tyrosine 3-Monooxygenase Proteins 0.000 description 1
- 102000048218 Tyrosine 3-monooxygenases Human genes 0.000 description 1
- 102400000757 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- ICMGLRUYEQNHPF-UHFFFAOYSA-N Uraprene Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC=2N(C(=O)N(C)C(=O)C=2)C)CC1 ICMGLRUYEQNHPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009982 Ventricular Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N Vidarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- 102100035071 Vimentin Human genes 0.000 description 1
- 108010065472 Vimentin Proteins 0.000 description 1
- 108700005077 Viral Genes Proteins 0.000 description 1
- GVBNSPFBYXGREE-CXWAGAITSA-N Visnadin Chemical compound C1=CC(=O)OC2=C1C=CC1=C2[C@@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)CC)C(C)(C)O1 GVBNSPFBYXGREE-CXWAGAITSA-N 0.000 description 1
- GVBNSPFBYXGREE-UHFFFAOYSA-N Visnadine Natural products C1=CC(=O)OC2=C1C=CC1=C2C(OC(C)=O)C(OC(=O)C(C)CC)C(C)(C)O1 GVBNSPFBYXGREE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010046516 Wheat Germ Agglutinins Proteins 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRGWBRLULZUWAJ-XFFXIZSCSA-N [(2s)-2-[(1r,3z,5s,8z,12z,15s)-5,17-dihydroxy-4,8,12,15-tetramethyl-16-oxo-18-bicyclo[13.3.0]octadeca-3,8,12,17-tetraenyl]propyl] acetate Chemical compound C1\C=C(C)/CC\C=C(C)/CC[C@H](O)\C(C)=C/C[C@@H]2C([C@@H](COC(C)=O)C)=C(O)C(=O)[C@]21C VRGWBRLULZUWAJ-XFFXIZSCSA-N 0.000 description 1
- YOKPRDAUBGOISU-UHFFFAOYSA-N [1-(3-methylbutoxy)-3-morpholin-4-ylpropan-2-yl] 3,4,5-trimethoxybenzoate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)OC(COCCC(C)C)CN2CCOCC2)=C1 YOKPRDAUBGOISU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNOMCFWTCNOVHP-UHFFFAOYSA-M [3-[(3-carboxy-2,2,3-trimethylcyclopentanecarbonyl)amino]-2-methoxypropyl]mercury(1+) hydroxide Chemical compound COC(CNC(=O)C1CCC(C)(C(O)=O)C1(C)C)C[Hg]O HNOMCFWTCNOVHP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GRALFSQRIBJAHX-UHFFFAOYSA-N [4-(diethylamino)-3-methylbutan-2-yl] 4-(2-methylpropoxy)benzoate Chemical compound CCN(CC)CC(C)C(C)OC(=O)C1=CC=C(OCC(C)C)C=C1 GRALFSQRIBJAHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNWFIPVDEINBAI-UHFFFAOYSA-N [5-hydroxy-4-[4-(1-methylindol-5-yl)-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3-yl]-2-propan-2-ylphenyl] dihydrogen phosphate Chemical compound C1=C(OP(O)(O)=O)C(C(C)C)=CC(C=2N(C(=O)NN=2)C=2C=C3C=CN(C)C3=CC=2)=C1O JNWFIPVDEINBAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229950005879 acecainide Drugs 0.000 description 1
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108020002494 acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000005421 acetyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- DFDGRKNOFOJBAJ-UHFFFAOYSA-N acifran Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C)OC(C(O)=O)=CC1=O DFDGRKNOFOJBAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000146 acifran Drugs 0.000 description 1
- 229960003526 acipimox Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 201000005180 acute myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000008649 adaptation response Effects 0.000 description 1
- 229940099424 adenocard Drugs 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000695 adrenergic alpha-agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000923 adrenergic beta-3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 1
- GRTOGORTSDXSFK-XJTZBENFSA-N ajmalicine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4[C@H](C)OC=C([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 GRTOGORTSDXSFK-XJTZBENFSA-N 0.000 description 1
- HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N albendazole Chemical compound CCCSC1=CC=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002669 albendazole Drugs 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002170 aldosterone antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 description 1
- WNMJYKCGWZFFKR-UHFFFAOYSA-N alfuzosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(C)CCCNC(=O)C1CCCO1 WNMJYKCGWZFFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004607 alfuzosin Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- 101150087698 alpha gene Proteins 0.000 description 1
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 description 1
- CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N alpha-methyl-L-dopa Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229960002213 alprenolol Drugs 0.000 description 1
- PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N alprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1CC=C PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960002266 amezinium metilsulfate Drugs 0.000 description 1
- ZEASXVYVFFXULL-UHFFFAOYSA-N amezinium metilsulfate Chemical compound COS([O-])(=O)=O.COC1=CC(N)=CN=[N+]1C1=CC=CC=C1 ZEASXVYVFFXULL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- NGXUUAFYUCOICP-UHFFFAOYSA-N aminometradine Chemical compound CCN1C(=O)C=C(N)N(CC=C)C1=O NGXUUAFYUCOICP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001887 aminometradine Drugs 0.000 description 1
- 229950011175 aminopicoline Drugs 0.000 description 1
- 229960005260 amiodarone Drugs 0.000 description 1
- FXNYSZHYMGWWEZ-UHFFFAOYSA-N amisometradine Chemical compound CC(=C)CN1C(N)=CC(=O)N(C)C1=O FXNYSZHYMGWWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008305 amisometradine Drugs 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003173 amoproxan Drugs 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- HSNWZBCBUUSSQD-UHFFFAOYSA-N amyl nitrate Chemical compound CCCCCO[N+]([O-])=O HSNWZBCBUUSSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003116 amyl nitrite Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N anagrelide Chemical compound N1=C2NC(=O)CN2CC2=C(Cl)C(Cl)=CC=C21 OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001694 anagrelide Drugs 0.000 description 1
- 229960004233 ancrod Drugs 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 229960001119 angiotensinamide Drugs 0.000 description 1
- JYPVVOOBQVVUQV-CGHBYZBKSA-N angiotensinamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 JYPVVOOBQVVUQV-CGHBYZBKSA-N 0.000 description 1
- 229960002138 anisindione Drugs 0.000 description 1
- XRCFXMGQEVUZFC-UHFFFAOYSA-N anisindione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O XRCFXMGQEVUZFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000983 anistreplase Drugs 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 230000001466 anti-adreneric effect Effects 0.000 description 1
- 230000002959 anti-hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 206010002906 aortic stenosis Diseases 0.000 description 1
- 108010082820 apicidin Proteins 0.000 description 1
- 229930186608 apicidin Natural products 0.000 description 1
- NZLBHDRPUJLHCE-UHFFFAOYSA-N aprindine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1N(CCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 NZLBHDRPUJLHCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004957 aprindine Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000271 arbutin Drugs 0.000 description 1
- KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N argatroban Chemical compound OC(=O)[C@H]1C[C@H](C)CCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C1NC[C@H](C)C2 KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N 0.000 description 1
- 229960003856 argatroban Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 108010006523 asialoglycoprotein receptor Proteins 0.000 description 1
- 210000000467 autonomic pathway Anatomy 0.000 description 1
- FMTFZYKYVZBISL-HUVRVWIJSA-N azacosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](N(C)CCCN(C)C)[C@@]1(C)CC2 FMTFZYKYVZBISL-HUVRVWIJSA-N 0.000 description 1
- 229950005866 azacosterol Drugs 0.000 description 1
- 229950009336 azamethonium bromide Drugs 0.000 description 1
- IIOPLILENRZKRV-UHFFFAOYSA-N azosemide Chemical compound C=1C=CSC=1CNC=1C=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC=1C1=NN=N[N]1 IIOPLILENRZKRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004988 azosemide Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003855 balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 229960003060 bambuterol Drugs 0.000 description 1
- ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N bambuterol Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC(OC(=O)N(C)C)=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=C1 ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008698 baroreceptors Proteins 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- YWQGBCXVCXMSLJ-UHFFFAOYSA-N beclobrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(CC)C(=O)OCC)=CC=C1CC1=CC=C(Cl)C=C1 YWQGBCXVCXMSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009252 beclobrate Drugs 0.000 description 1
- ZPQPDBIHYCBNIG-UHFFFAOYSA-N befunolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1OC(C(C)=O)=C2 ZPQPDBIHYCBNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004374 befunolol Drugs 0.000 description 1
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 description 1
- FYJJXENSONZJRG-UHFFFAOYSA-N bencyclane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1(OCCCN(C)C)CCCCCC1 FYJJXENSONZJRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000945 bencyclane Drugs 0.000 description 1
- 229960003515 bendroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N bendroflumethiazidum Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=CC=C1 HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001264 benfluorex Drugs 0.000 description 1
- 229950010443 benfurodil hemisuccinate Drugs 0.000 description 1
- 229950008586 benzalamide Drugs 0.000 description 1
- HFACYLZERDEVSX-UHFFFAOYSA-N benzidine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C=C1 HFACYLZERDEVSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004411 benziodarone Drugs 0.000 description 1
- CZCHIEJNWPNBDE-UHFFFAOYSA-N benziodarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 CZCHIEJNWPNBDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJAVTWRYCDNHSM-UHFFFAOYSA-N benzoic acid 2-[1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]propan-2-ylamino]ethyl ester Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCCNC(C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 CJAVTWRYCDNHSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEECHQPWQHYEDE-UHFFFAOYSA-N bepridil hydrochloride monohydrate Chemical compound [H+].O.[Cl-].C1CCCN1C(COCC(C)C)CN(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 UEECHQPWQHYEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 108010051210 beta-Fructofuranosidase Proteins 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004980 betanidine Drugs 0.000 description 1
- NIVZHWNOUVJHKV-UHFFFAOYSA-N bethanidine Chemical compound CN\C(=N/C)NCC1=CC=CC=C1 NIVZHWNOUVJHKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004383 bietaserpine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- BFYRHDVAEJIBON-UHFFFAOYSA-N binifibrate Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)OCC(COC(=O)C=1C=NC=CC=1)OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 BFYRHDVAEJIBON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004495 binifibrate Drugs 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004620 bitolterol Drugs 0.000 description 1
- FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N bitolterol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(O)CNC(C)(C)C)C=C1OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002352 blister Diseases 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007767 bonding agent Substances 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- AAQOQKQBGPPFNS-UHFFFAOYSA-N bretylium Chemical compound CC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1Br AAQOQKQBGPPFNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002624 bretylium tosilate Drugs 0.000 description 1
- 229940097683 brevibloc Drugs 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 229950004502 bromindione Drugs 0.000 description 1
- NPUZIGSOEWMFKK-UHFFFAOYSA-N bromindione Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O NPUZIGSOEWMFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005263 bucladesine Drugs 0.000 description 1
- CIJVBYRUFLGDHY-UHFFFAOYSA-N bucumolol Chemical compound O1C(=O)C=CC2=C1C(OCC(O)CNC(C)(C)C)=CC=C2C CIJVBYRUFLGDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002568 bucumolol Drugs 0.000 description 1
- DQGFCLJXYFXXIJ-LFIBNONCSA-N budralazine Chemical compound C1=CC=C2C(N/N=C(C)/C=C(C)C)=NN=CC2=C1 DQGFCLJXYFXXIJ-LFIBNONCSA-N 0.000 description 1
- 229950001730 budralazine Drugs 0.000 description 1
- RFIXURDMUINBMD-UHFFFAOYSA-N bufeniode Chemical compound C=1C(I)=C(O)C(I)=CC=1C(O)C(C)NC(C)CCC1=CC=CC=C1 RFIXURDMUINBMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003250 bufeniode Drugs 0.000 description 1
- AKLNLVOZXMQGSI-UHFFFAOYSA-N bufetolol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1OCC1OCCC1 AKLNLVOZXMQGSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009385 bufetolol Drugs 0.000 description 1
- ATLJNLYIJOCWJE-CWMZOUAVSA-N bufogenin Chemical compound C=1([C@H]2C[C@H]3O[C@@]43[C@H]3[C@@H]([C@]5(CC[C@H](O)C[C@H]5CC3)C)CC[C@@]42C)C=CC(=O)OC=1 ATLJNLYIJOCWJE-CWMZOUAVSA-N 0.000 description 1
- 229950006858 bufogenin Drugs 0.000 description 1
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 description 1
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWGZXRYELYWJBD-UHFFFAOYSA-N bunaftine Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N(CCN(CC)CC)CCCC)=CC=CC2=C1 WWGZXRYELYWJBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005458 bunaftine Drugs 0.000 description 1
- 229960002467 bunazosin Drugs 0.000 description 1
- 229960000330 bupranolol Drugs 0.000 description 1
- HQIRNZOQPUAHHV-UHFFFAOYSA-N bupranolol Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(OCC(O)CNC(C)(C)C)=C1 HQIRNZOQPUAHHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHBXORBAOCQNMC-UHFFFAOYSA-N butan-2-yl-[2-hydroxy-2-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1CCCC2=CC(C(O)C[NH2+]C(C)CC)=CC=C21 KHBXORBAOCQNMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009770 butaxamine Drugs 0.000 description 1
- HZIYHIRJHYIRQO-UHFFFAOYSA-N butazolamide Chemical compound CCCC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 HZIYHIRJHYIRQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000426 butazolamide Drugs 0.000 description 1
- 229950003097 butidrine Drugs 0.000 description 1
- ZKSIPEYIAHUPNM-ZEQRLZLVSA-N butobendine Chemical compound C([C@H](CC)N(C)CCN(C)[C@@H](CC)COC(=O)C=1C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=1)OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 ZKSIPEYIAHUPNM-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- 229950001141 butobendine Drugs 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229960005211 cadralazine Drugs 0.000 description 1
- 229940075397 calomel Drugs 0.000 description 1
- 229950008603 camphotamide Drugs 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 1
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMTSPAGBAFCORP-UHFFFAOYSA-N cannogenin-alpha-L-thevetoside Natural products OC1C(OC)C(O)C(C)OC1OC1CC(CCC2C3(CCC(C3(C)CCC32)C=2COC(=O)C=2)O)C3(C=O)CC1 PMTSPAGBAFCORP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002680 canonical nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005057 canrenone Drugs 0.000 description 1
- UJVLDDZCTMKXJK-WNHSNXHDSA-N canrenone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CCC(=O)C=C3C=C2)C)CC[C@@]11C)C[C@@]11CCC(=O)O1 UJVLDDZCTMKXJK-WNHSNXHDSA-N 0.000 description 1
- 229950007443 capobenic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229960005003 carbocromen Drugs 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229960001386 carbuterol Drugs 0.000 description 1
- KEMXXQOFIRIICG-UHFFFAOYSA-N carbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC(N)=O)=C1 KEMXXQOFIRIICG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002371 cardiac agent Substances 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000002340 cardiotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000677 cardiotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 1
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 1
- FYBXRCFPOTXTJF-UHFFFAOYSA-N carteolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].N1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OCC(O)C[NH2+]C(C)(C)C FYBXRCFPOTXTJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002165 carteolol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 101150055766 cat gene Proteins 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 230000012820 cell cycle checkpoint Effects 0.000 description 1
- 230000018486 cell cycle phase Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000010307 cell transformation Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 229940083181 centrally acting adntiadrenergic agent methyldopa Drugs 0.000 description 1
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000080 chela (arthropods) Anatomy 0.000 description 1
- PBKVEOSEPXMKDN-LZHUFOCISA-N chembl2311030 Chemical class CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)C(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)C(C)CC)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)CC(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@](C(N21)=O)(NC(=O)[C@H]1CN(C)[C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 PBKVEOSEPXMKDN-LZHUFOCISA-N 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000003837 chick embryo Anatomy 0.000 description 1
- IHJCXVZDYSXXFT-UHFFFAOYSA-N chloraminophenamide Chemical compound NC1=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C1S(N)(=O)=O IHJCXVZDYSXXFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRZQHIVOIFJEEE-UHFFFAOYSA-N chlorazanil Chemical compound NC1=NC=NC(NC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 YRZQHIVOIFJEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002325 chlorazanil Drugs 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229940060038 chlorine Drugs 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- IXWDUZLHWJKVPX-UHFFFAOYSA-N chlorisondamine Chemical compound ClC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C2=C1C[N+](CC[N+](C)(C)C)(C)C2 IXWDUZLHWJKVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002565 chlorisondamine Drugs 0.000 description 1
- BJFGVYCULWBXKF-UHFFFAOYSA-M chlormerodrin Chemical compound Cl[Hg]CC(OC)CNC(N)=O BJFGVYCULWBXKF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950002901 chlormerodrin Drugs 0.000 description 1
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 1
- CPCIOUMUZMHAAR-UHFFFAOYSA-N chromen-2-one;sodium Chemical compound [Na].C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 CPCIOUMUZMHAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 229960004757 cibenzoline Drugs 0.000 description 1
- 229960001932 cicletanine Drugs 0.000 description 1
- AJPLPOWGYORUIF-UHFFFAOYSA-N ciclosidomine Chemical compound C1CCCCC1C(/[O-])=N/C(ON=1)=C[N+]=1N1CCOCC1 AJPLPOWGYORUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008471 ciclosidomine Drugs 0.000 description 1
- DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N cinnarizine Chemical compound C1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1C\C=C\C1=CC=CC=C1 DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 229960000876 cinnarizine Drugs 0.000 description 1
- 229960002174 ciprofibrate Drugs 0.000 description 1
- KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N ciprofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1C1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 description 1
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003072 clinofibrate Drugs 0.000 description 1
- 229950008441 clofibric acid Drugs 0.000 description 1
- TXCGAZHTZHNUAI-UHFFFAOYSA-N clofibric acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 TXCGAZHTZHNUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 229950004347 clonitrate Drugs 0.000 description 1
- SUAJWTBTMNHVBZ-UHFFFAOYSA-N clonitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(CCl)O[N+]([O-])=O SUAJWTBTMNHVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004893 cloranolol Drugs 0.000 description 1
- XYCMOTOFHFTUIU-UHFFFAOYSA-N cloranolol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC(Cl)=CC=C1Cl XYCMOTOFHFTUIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005315 clorexolone Drugs 0.000 description 1
- 229960001261 cloridarol Drugs 0.000 description 1
- KBFBRIPYVVGWRS-UHFFFAOYSA-N cloridarol Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2OC=1C(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 KBFBRIPYVVGWRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001307 clorindione Drugs 0.000 description 1
- NJDUWAXIURWWLN-UHFFFAOYSA-N clorindione Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O NJDUWAXIURWWLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011462 clorprenaline Drugs 0.000 description 1
- 108010087236 cobra venom endonuclease Proteins 0.000 description 1
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002508 compound effect Effects 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- HULMNSIAKWANQO-JQKSAQOKSA-N convallatoxin Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)CC[C@@H]3[C@@]2(C=O)CC1 HULMNSIAKWANQO-JQKSAQOKSA-N 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229950001111 coumetarol Drugs 0.000 description 1
- BUCJFFQZPGTGPX-UHFFFAOYSA-N coumetarol Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C(C(C=3C(OC4=CC=CC=C4C=3O)=O)COC)=C(O)C2=C1 BUCJFFQZPGTGPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229940009995 cryptenamine Drugs 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002423 cyclocoumarol Drugs 0.000 description 1
- BOCUKUHCLICSIY-QJWLJZLASA-N cyclothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2C1[C@H](C=C2)C[C@H]2C1 BOCUKUHCLICSIY-QJWLJZLASA-N 0.000 description 1
- 229960003176 cyclothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960003083 cymarin Drugs 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKRSEIPLAZTSFD-UHFFFAOYSA-N d-quinotoxine Natural products C12=CC(OC)=CC=C2N=CC=C1C(=O)CCC1CCNCC1C=C DKRSEIPLAZTSFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008150 daltroban Drugs 0.000 description 1
- RFWZESUMWJKKRN-UHFFFAOYSA-N dapiprazole Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1CCN(CCC=2N3CCCCC3=NN=2)CC1 RFWZESUMWJKKRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002947 dapiprazole Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- OBATZBGFDSVCJD-UHFFFAOYSA-N de-O-acetyl-lanatoside C Natural products CC1OC(OC2CC3C(C4C(C5(CCC(C5(C)C(O)C4)C=4COC(=O)C=4)O)CC3)(C)CC2)CC(O)C1OC(OC1C)CC(O)C1OC(OC1C)CC(O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O OBATZBGFDSVCJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWPGJSVJDAJRLW-UHFFFAOYSA-N debrisoquin Chemical compound C1=CC=C2CN(C(=N)N)CCC2=C1 JWPGJSVJDAJRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004096 debrisoquine Drugs 0.000 description 1
- 229960004120 defibrotide Drugs 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- DLVJMFOLJOOWFS-INMLLLKOSA-N depudecin Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1\C=C\[C@H]1[C@H]([C@H](O)C=C)O1 DLVJMFOLJOOWFS-INMLLLKOSA-N 0.000 description 1
- ISMCNVNDWFIXLM-WCGOZPBSSA-N deserpidine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 ISMCNVNDWFIXLM-WCGOZPBSSA-N 0.000 description 1
- 229960001993 deserpidine Drugs 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- OBATZBGFDSVCJD-LALPQLPRSA-N deslanoside Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@@H]1C)O[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@@H]1C)O[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@@H]1C)O[C@@H]1C[C@@H]2[C@]([C@@H]3[C@H]([C@]4(CC[C@@H]([C@@]4(C)[C@H](O)C3)C=3COC(=O)C=3)O)CC2)(C)CC1)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O OBATZBGFDSVCJD-LALPQLPRSA-N 0.000 description 1
- 229960001324 deslanoside Drugs 0.000 description 1
- 229950001625 dexlofexidine Drugs 0.000 description 1
- 229950010915 dexsotalol Drugs 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 229960001912 dicoumarol Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- LJOQGZACKSYWCH-UHFFFAOYSA-N dihydro quinine Natural products C1=C(OC)C=C2C(C(O)C3CC4CCN3CC4CC)=CC=NC2=C1 LJOQGZACKSYWCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020001096 dihydrofolate reductase Proteins 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 201000011304 dilated cardiomyopathy 1A Diseases 0.000 description 1
- 229960001079 dilazep Drugs 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- ZOMNIUBKTOKEHS-UHFFFAOYSA-L dimercury dichloride Chemical compound Cl[Hg][Hg]Cl ZOMNIUBKTOKEHS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002547 dimetofrine Drugs 0.000 description 1
- ZKGDBJAHIIXDDW-UHFFFAOYSA-N dimetofrine Chemical compound CNCC(O)C1=CC(OC)=C(O)C(OC)=C1 ZKGDBJAHIIXDDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHDICGSRVLBVLC-UHFFFAOYSA-N dioxethedrin Chemical compound CCNC(C)C(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 OHDICGSRVLBVLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005373 dioxethedrin Drugs 0.000 description 1
- 229960000267 diphenadione Drugs 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- RQXWFEXQGWCOGQ-UHFFFAOYSA-K disodium;carboxylatomethylsulfanyl-[3-[(3-carboxylato-2,2,3-trimethylcyclopentanecarbonyl)amino]-2-methoxypropyl]mercury Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CS[Hg]CC(OC)CNC(=O)C1CCC(C)(C([O-])=O)C1(C)C RQXWFEXQGWCOGQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- RCFKEIREOSXLET-UHFFFAOYSA-N disulfamide Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C1S(N)(=O)=O RCFKEIREOSXLET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008177 disulfamide Drugs 0.000 description 1
- HTAFVGKAHGNWQO-UHFFFAOYSA-N droprenilamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)CCNC(C)CC1CCCCC1 HTAFVGKAHGNWQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011072 droprenilamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 238000007877 drug screening Methods 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 229960003859 efloxate Drugs 0.000 description 1
- 229960005135 eicosapentaenoic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N enalapril maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N 0.000 description 1
- 229960001142 encainide Drugs 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- ALAXZYHFVBSJKZ-UHFFFAOYSA-N endralazine Chemical compound C1CC=2N=NC(NN)=CC=2CN1C(=O)C1=CC=CC=C1 ALAXZYHFVBSJKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002029 endralazine Drugs 0.000 description 1
- 108010048367 enhanced green fluorescent protein Proteins 0.000 description 1
- 229960000610 enoxaparin Drugs 0.000 description 1
- 229960000972 enoximone Drugs 0.000 description 1
- ZJKNESGOIKRXQY-UHFFFAOYSA-N enoximone Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C(=O)C1=C(C)NC(=O)N1 ZJKNESGOIKRXQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007159 enucleation Effects 0.000 description 1
- 101150030339 env gene Proteins 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 description 1
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 description 1
- 229940040520 ergoloid mesylates Drugs 0.000 description 1
- AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N etacrynic acid Chemical compound CCC(=C)C(=O)C1=CC=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1Cl AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003199 etacrynic acid Drugs 0.000 description 1
- IRVLBORJKFZWMI-JQWIXIFHSA-N etafedrine Chemical compound CCN(C)[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IRVLBORJKFZWMI-JQWIXIFHSA-N 0.000 description 1
- 229950002456 etafedrine Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 1
- 229950005098 ethoxzolamide Drugs 0.000 description 1
- OUZWUKMCLIBBOG-UHFFFAOYSA-N ethoxzolamide Chemical compound CCOC1=CC=C2N=C(S(N)(=O)=O)SC2=C1 OUZWUKMCLIBBOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002822 ethyl biscoumacetate Drugs 0.000 description 1
- SEGSDVUVOWIWFX-UHFFFAOYSA-N ethyl biscoumacetate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(C=3C(C4=CC=CC=C4OC=3O)=O)C(=O)OCC)=C(O)OC2=C1 SEGSDVUVOWIWFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035423 ethyl ether Drugs 0.000 description 1
- UPCIBFUJJLCOQG-UHFFFAOYSA-L ethyl-[2-[2-[ethyl(dimethyl)azaniumyl]ethyl-methylamino]ethyl]-dimethylazanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].CC[N+](C)(C)CCN(C)CC[N+](C)(C)CC UPCIBFUJJLCOQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004695 etilefrine Drugs 0.000 description 1
- 229960003501 etofibrate Drugs 0.000 description 1
- XXRVYAFBUDSLJX-UHFFFAOYSA-N etofibrate Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)OCCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 XXRVYAFBUDSLJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005387 etofylline Drugs 0.000 description 1
- 229960004514 etozolin Drugs 0.000 description 1
- ZCKKHYXUQFTBIK-KTKRTIGZSA-N etozoline Chemical compound O=C1N(C)C(=C/C(=O)OCC)/SC1N1CCCCC1 ZCKKHYXUQFTBIK-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 238000002270 exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- DOBLSWXRNYSVDC-UHFFFAOYSA-N fenalcomine Chemical compound C1=CC(C(O)CC)=CC=C1OCCNC(C)CC1=CC=CC=C1 DOBLSWXRNYSVDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009129 fenalcomine Drugs 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002724 fenoldopam Drugs 0.000 description 1
- TVURRHSHRRELCG-UHFFFAOYSA-N fenoldopam Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1C2=CC(O)=C(O)C(Cl)=C2CCNC1 TVURRHSHRRELCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 1
- 229960002912 fenspiride Drugs 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940001501 fibrinolysin Drugs 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000004503 fine granule Substances 0.000 description 1
- 235000019688 fish Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960000449 flecainide Drugs 0.000 description 1
- MXVLJFCCQMXEEE-UHFFFAOYSA-N floredil Chemical compound CCOC1=CC(OCC)=CC(OCCN2CCOCC2)=C1 MXVLJFCCQMXEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011336 floredil Drugs 0.000 description 1
- 229960001606 flosequinan Drugs 0.000 description 1
- UYGONJYYUKVHDD-UHFFFAOYSA-N flosequinan Chemical compound C1=C(F)C=C2N(C)C=C(S(C)=O)C(=O)C2=C1 UYGONJYYUKVHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960005298 fluindione Drugs 0.000 description 1
- NASXCEITKQITLD-UHFFFAOYSA-N fluindione Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O NASXCEITKQITLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGUQWGXAYZNLMI-UHFFFAOYSA-N flumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O RGUQWGXAYZNLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003028 flumethiazide Drugs 0.000 description 1
- SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N flunarizine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)N1CCN(C\C=C\C=2C=CC=CC=2)CC1 SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- 229960000326 flunarizine Drugs 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940087051 fragmin Drugs 0.000 description 1
- 229950010710 furazabol Drugs 0.000 description 1
- 229950001523 furterene Drugs 0.000 description 1
- VRGWBRLULZUWAJ-UHFFFAOYSA-N fusaproliferin Natural products C1C=C(C)CCC=C(C)CCC(O)C(C)=CCC2C(C(COC(C)=O)C)=C(O)C(=O)C21C VRGWBRLULZUWAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150098622 gag gene Proteins 0.000 description 1
- 229960000457 gallopamil Drugs 0.000 description 1
- FODTZLFLDFKIQH-FSVGXZBPSA-N gamma-Oryzanol (TN) Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)O[C@@H]2C([C@@H]3CC[C@H]4[C@]5(C)CC[C@@H]([C@@]5(C)CC[C@@]54C[C@@]53CC2)[C@H](C)CCC=C(C)C)(C)C)=C1 FODTZLFLDFKIQH-FSVGXZBPSA-N 0.000 description 1
- 229950008114 ganglefene Drugs 0.000 description 1
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 1
- 238000012226 gene silencing method Methods 0.000 description 1
- 238000010363 gene targeting Methods 0.000 description 1
- 231100000025 genetic toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000734 genotoxic potential Toxicity 0.000 description 1
- 229960005059 gepefrine Drugs 0.000 description 1
- WTDGMHYYGNJEKQ-ZETCQYMHSA-N gepefrine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC(O)=C1 WTDGMHYYGNJEKQ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 210000002816 gill Anatomy 0.000 description 1
- 229940118313 gitalin Drugs 0.000 description 1
- LKRDZKPBAOKJBT-CNPIRKNPSA-N gitoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(C[C@H](O)[C@@H]([C@@]6(C)CC5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LKRDZKPBAOKJBT-CNPIRKNPSA-N 0.000 description 1
- 229950000974 gitoxin Drugs 0.000 description 1
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 1
- 108010017007 glucose-regulated proteins Proteins 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 102000006602 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 150000002333 glycines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- WQVAYGCXSJMPRT-UHFFFAOYSA-N guanacline Chemical compound CC1=CCN(CCN=C(N)N)CC1 WQVAYGCXSJMPRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006795 guanacline Drugs 0.000 description 1
- HPBNRIOWIXYZFK-UHFFFAOYSA-N guanadrel Chemical compound O1C(CNC(=N)N)COC11CCCCC1 HPBNRIOWIXYZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003845 guanadrel Drugs 0.000 description 1
- ZCVAIGPGEINFCX-UHFFFAOYSA-N guanazodine Chemical compound NC(=N)NCC1CCCCCCN1 ZCVAIGPGEINFCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004614 guanazodine Drugs 0.000 description 1
- 229960004746 guanfacine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N guanosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 229960001016 guanoxabenz Drugs 0.000 description 1
- QKIQJNNDIWGVEH-UUILKARUSA-N guanoxabenz Chemical compound ONC(/N)=N/N=C/C1=C(Cl)C=CC=C1Cl QKIQJNNDIWGVEH-UUILKARUSA-N 0.000 description 1
- HIUVKVDQFXDZHU-UHFFFAOYSA-N guanoxan Chemical compound C1=CC=C2OC(CNC(=N)N)COC2=C1 HIUVKVDQFXDZHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000760 guanoxan Drugs 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 1
- 230000009067 heart development Effects 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960005402 heptaminol Drugs 0.000 description 1
- 229950006187 hexamethonium bromide Drugs 0.000 description 1
- 229960002212 hexobendine Drugs 0.000 description 1
- KRQAMFQCSAJCRH-UHFFFAOYSA-N hexobendine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)OCCCN(C)CCN(C)CCCOC(=O)C=2C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=2)=C1 KRQAMFQCSAJCRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000708 hexoprenaline Drugs 0.000 description 1
- OXLZNBCNGJWPRV-UHFFFAOYSA-N hexoprenaline Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1C(O)CNCCCCCCNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 OXLZNBCNGJWPRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 1
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003667 hormone antagonist Substances 0.000 description 1
- 102000057593 human F8 Human genes 0.000 description 1
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 1
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 1
- YOJQZPVUNUQTDF-UHFFFAOYSA-N hydrastinine Chemical compound C1=C2C(O)N(C)CCC2=CC2=C1OCO2 YOJQZPVUNUQTDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229960000811 hydroquinidine Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000015210 hypertensive heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 239000012133 immunoprecipitate Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- UCEWGESNIULAGX-UHFFFAOYSA-N indecainide Chemical compound C1=CC=C2C(CCCNC(C)C)(C(N)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UCEWGESNIULAGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004448 indecainide Drugs 0.000 description 1
- 229960003422 indobufen Drugs 0.000 description 1
- AYDXAULLCROVIT-UHFFFAOYSA-N indobufen Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)CC)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 AYDXAULLCROVIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002056 indoramin Drugs 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000001573 invertase Substances 0.000 description 1
- 235000011073 invertase Nutrition 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002479 isosorbide Drugs 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 230000009916 joint effect Effects 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 229940072289 kerlone Drugs 0.000 description 1
- FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N ketanserin Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=O)=O)CC1 FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005417 ketanserin Drugs 0.000 description 1
- HSMPDPBYAYSOBC-UHFFFAOYSA-N khellin Chemical compound O1C(C)=CC(=O)C2=C1C(OC)=C1OC=CC1=C2OC HSMPDPBYAYSOBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002801 khellin Drugs 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 229940096773 levatol Drugs 0.000 description 1
- IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N levobunolol Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=CC=C2OC[C@@H](O)CNC(C)(C)C IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960000831 levobunolol Drugs 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000003912 lipotropic agent Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012160 loading buffer Substances 0.000 description 1
- 229960001725 lorajmine Drugs 0.000 description 1
- LAHDERDHXJFFJU-ZWNKPRIXSA-N lorajmine Chemical compound CN([C@H]1[C@@H]2C3)C4=CC=CC=C4[C@]11C[C@@H]4N2[C@H](O)[C@@H](CC)[C@H]3[C@@H]4[C@H]1OC(=O)CCl LAHDERDHXJFFJU-ZWNKPRIXSA-N 0.000 description 1
- 229960001074 lorcainide Drugs 0.000 description 1
- XHOJAWVAWFHGHL-UHFFFAOYSA-N lorcainide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1N(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C(=O)CC1=CC=CC=C1 XHOJAWVAWFHGHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 229950004407 mabuterol Drugs 0.000 description 1
- JSJCTEKTBOKRST-UHFFFAOYSA-N mabuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(C(F)(F)F)=C1 JSJCTEKTBOKRST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229960004119 mebutamate Drugs 0.000 description 1
- ORAUEDBBTFLQSK-UHFFFAOYSA-N medibazine Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1CN(CC1)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ORAUEDBBTFLQSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000437 medibazine Drugs 0.000 description 1
- 229960004678 mefruside Drugs 0.000 description 1
- 210000001501 megacaryocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960001961 meglutol Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000034217 membrane fusion Effects 0.000 description 1
- 229950009531 meobentine Drugs 0.000 description 1
- SPLVKBMIQSSFFN-UHFFFAOYSA-N meobentine Chemical compound CNC(=NC)NCC1=CC=C(OC)C=C1 SPLVKBMIQSSFFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005795 meralluride Drugs 0.000 description 1
- 229950005826 mercumatilin sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000224 mersalyl Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003663 metaraminol Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N methazolamide Chemical compound CC(=O)\N=C1/SC(S(N)(=O)=O)=NN1C FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N 0.000 description 1
- 229960004083 methazolamide Drugs 0.000 description 1
- OEHAYUOVELTAPG-UHFFFAOYSA-N methoxyphenamine Chemical compound CNC(C)CC1=CC=CC=C1OC OEHAYUOVELTAPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005405 methoxyphenamine Drugs 0.000 description 1
- COAPCKUZMKOWBC-ZEJGPHSTSA-N methyl (1s,4ar,4bs,7e,8r,8as,9s,10ar)-9-hydroxy-1,4a,8-trimethyl-7-[2-[2-(methylamino)ethoxy]-2-oxoethylidene]-3,4,4b,5,6,8,8a,9,10,10a-decahydro-2h-phenanthrene-1-carboxylate Chemical compound [C@H]1([C@@](CCC2)(C)C(=O)OC)[C@@]2(C)[C@H]2CC\C(=C/C(=O)OCCNC)[C@H](C)[C@@H]2[C@@H](O)C1 COAPCKUZMKOWBC-ZEJGPHSTSA-N 0.000 description 1
- ZOSQTCOGKFRDET-UHFFFAOYSA-L methyl sulfate;trimethyl-[3-(3,5,8,8-tetramethyl-3-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)propyl]azanium Chemical compound COS([O-])(=O)=O.COS([O-])(=O)=O.C1[N+](C)(CCC[N+](C)(C)C)CC2(C)CCC1C2(C)C ZOSQTCOGKFRDET-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229950009263 methylchromone Drugs 0.000 description 1
- ABJKIHHNDMEBNA-UHFFFAOYSA-N methylchromone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C)=COC2=C1 ABJKIHHNDMEBNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005579 metochalcone Drugs 0.000 description 1
- 238000005497 microtitration Methods 0.000 description 1
- MGCQZNBCJBRZDT-UHFFFAOYSA-N midodrine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].COC1=CC=C(OC)C(C(O)CNC(=O)CN)=C1 MGCQZNBCJBRZDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 229960003574 milrinone Drugs 0.000 description 1
- PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N milrinone Chemical compound N1C(=O)C(C#N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1C PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229940064639 minipress Drugs 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 208000019266 moderate heart failure Diseases 0.000 description 1
- 238000007479 molecular analysis Methods 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 229960002608 moracizine Drugs 0.000 description 1
- FUBVWMNBEHXPSU-UHFFFAOYSA-N moricizine Chemical compound C12=CC(NC(=O)OCC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1C(=O)CCN1CCOCC1 FUBVWMNBEHXPSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 229950006549 moveltipril Drugs 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 101150008049 mx gene Proteins 0.000 description 1
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OOVXZFCPCSVSEM-NADOGSGZSA-N mytatrienediol Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 OOVXZFCPCSVSEM-NADOGSGZSA-N 0.000 description 1
- QPHACUMLBDXKIF-UHFFFAOYSA-M n,n-diethyl-1-methylpyridin-1-ium-3-carboxamide;4,7,7-trimethyl-3-oxobicyclo[2.2.1]heptane-2-sulfonate Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=C[N+](C)=C1.C1CC2(C)C(=O)C(S([O-])(=O)=O)C1C2(C)C QPHACUMLBDXKIF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NYQGJEQCYOJBPV-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichlorophenyl)-n-(oxan-2-yl)-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1N(C=1NCCN=1)C1OCCCC1 NYQGJEQCYOJBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHRNQOGXBRYCHF-UHFFFAOYSA-N n-[2-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-(propan-2-ylamino)ethyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NS(C)(=O)=O)=C1 HHRNQOGXBRYCHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBMZVLHSJCTVON-GFCCVEGCSA-N n-[4-[(1s)-1-hydroxy-2-(propan-2-ylamino)ethyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ZBMZVLHSJCTVON-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N n-pentyl nitrite Chemical compound CCCCCON=O CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPZVYDSBLFNMLK-UHFFFAOYSA-N nadoxolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CC(/N)=N/O)=CC=CC2=C1 UPZVYDSBLFNMLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004501 nadoxolol Drugs 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 229960003642 nicergoline Drugs 0.000 description 1
- 229960000827 niceritrol Drugs 0.000 description 1
- XPPXHQUWVYMTDM-UHFFFAOYSA-N nicoclonate Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(C(C)C)OC(=O)C1=CC=CN=C1 XPPXHQUWVYMTDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011138 nicoclonate Drugs 0.000 description 1
- 229950005171 nicofibrate Drugs 0.000 description 1
- RARQHAFNGNPQCZ-UHFFFAOYSA-N nicofibrate Chemical compound C=1C=CN=CC=1COC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 RARQHAFNGNPQCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001071 nicomol Drugs 0.000 description 1
- UAORFCGRZIGNCI-UHFFFAOYSA-N nifenalol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 UAORFCGRZIGNCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000096 nifenalol Drugs 0.000 description 1
- 229960005366 nilvadipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004145 nucleotide salvage Effects 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 208000012144 orthopnea Diseases 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000004681 ovum Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950001773 oxazidione Drugs 0.000 description 1
- FJCFFCXMEXZEIM-UHFFFAOYSA-N oxiniacic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C[N+]([O-])=C1 FJCFFCXMEXZEIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005065 oxiniacic acid Drugs 0.000 description 1
- SHZKQBHERIJWAO-AATRIKPKSA-N ozagrel Chemical compound C1=CC(/C=C/C(=O)O)=CC=C1CN1C=NC=C1 SHZKQBHERIJWAO-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 229950003837 ozagrel Drugs 0.000 description 1
- BJRNKVDFDLYUGJ-UHFFFAOYSA-N p-hydroxyphenyl beta-D-alloside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1=CC=C(O)C=C1 BJRNKVDFDLYUGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 1
- DJWYOLJPSHDSAL-ROUUACIJSA-N pantethine Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSSCCNC(=O)CCNC(=O)[C@H](O)C(C)(C)CO DJWYOLJPSHDSAL-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- 229960000903 pantethine Drugs 0.000 description 1
- 235000008975 pantethine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011581 pantethine Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000803 paradoxical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001734 parasympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- 229950009414 pempidine Drugs 0.000 description 1
- FEDSNBHHWZEYTP-ZFQYHYQMSA-N penbutolol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=CC=CC=C1C1CCCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=CC=CC=C1C1CCCC1 FEDSNBHHWZEYTP-ZFQYHYQMSA-N 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- HSMKTIKKPMTUQH-WBPXWQEISA-L pentolinium tartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.C1CCC[N+]1(C)CCCCC[N+]1(C)CCCC1 HSMKTIKKPMTUQH-WBPXWQEISA-L 0.000 description 1
- 229950008637 pentolonium Drugs 0.000 description 1
- 229960003820 pentosan polysulfate sodium Drugs 0.000 description 1
- BRBAEHHXGZRCBK-UHFFFAOYSA-N pentrinitrol Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(CO)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O BRBAEHHXGZRCBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006286 pentrinitrol Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 206010049430 peripartum cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 210000004976 peripheral blood cell Anatomy 0.000 description 1
- PMTSPAGBAFCORP-HBUONDEYSA-N peruvoside Chemical compound O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@H](CC[C@H]2[C@]3(CC[C@@H]([C@@]3(C)CC[C@H]32)C=2COC(=O)C=2)O)[C@]3(C=O)CC1 PMTSPAGBAFCORP-HBUONDEYSA-N 0.000 description 1
- 229960004180 peruvoside Drugs 0.000 description 1
- 210000004332 phalangeal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229950001512 phenactropinium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960000280 phenindione Drugs 0.000 description 1
- NFBAXHOPROOJAW-UHFFFAOYSA-N phenindione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C1C1=CC=CC=C1 NFBAXHOPROOJAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXTWEDPZMSVFEF-UHFFFAOYSA-N pheniprazine Chemical compound NNC(C)CC1=CC=CC=C1 VXTWEDPZMSVFEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005573 pheniprazine Drugs 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 229960004923 phenprocoumon Drugs 0.000 description 1
- DQDAYGNAKTZFIW-UHFFFAOYSA-N phenprocoumon Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC)C1=CC=CC=C1 DQDAYGNAKTZFIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001029 pholedrine Drugs 0.000 description 1
- SBUQZKJEOOQSBV-UHFFFAOYSA-N pholedrine Chemical compound CNC(C)CC1=CC=C(O)C=C1 SBUQZKJEOOQSBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 229940067626 phosphatidylinositols Drugs 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 108091005981 phosphorylated proteins Proteins 0.000 description 1
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBWXNTAXLNYFJB-NKFFZRIASA-N phylloquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C/C=C(C)/CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 MBWXNTAXLNYFJB-NKFFZRIASA-N 0.000 description 1
- 235000019175 phylloquinone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011772 phylloquinone Substances 0.000 description 1
- 230000008288 physiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229960001898 phytomenadione Drugs 0.000 description 1
- 229950006386 piclonidine Drugs 0.000 description 1
- KYIAWOXNPBANEW-UHFFFAOYSA-N pildralazine Chemical compound CC(O)CN(C)C1=CC=C(NN)N=N1 KYIAWOXNPBANEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007220 pildralazine Drugs 0.000 description 1
- CDHVRXOLGDSJGX-UHFFFAOYSA-N pimefylline Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CCNCC1=CC=CN=C1 CDHVRXOLGDSJGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010919 pimefylline Drugs 0.000 description 1
- 229960002310 pinacidil Drugs 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N piperoxan Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CN1CCCCC1 LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007976 piperoxan Drugs 0.000 description 1
- 229960005414 pirbuterol Drugs 0.000 description 1
- 229960001085 piretanide Drugs 0.000 description 1
- 229950000957 pirifibrate Drugs 0.000 description 1
- YJBIJSVYPHRVCI-UHFFFAOYSA-N pirifibrate Chemical compound C=1C=CC(CO)=NC=1COC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 YJBIJSVYPHRVCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008066 pirmenol Drugs 0.000 description 1
- DIIBXMIIOQXTHW-UHFFFAOYSA-N pirozadil Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)OCC=2N=C(COC(=O)C=3C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=3)C=CC=2)=C1 DIIBXMIIOQXTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008646 pirozadil Drugs 0.000 description 1
- DDDQVDIPBFGVIG-UHFFFAOYSA-N plafibride Chemical compound C1COCCN1CNC(=O)NC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 DDDQVDIPBFGVIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010439 plafibride Drugs 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 101150088264 pol gene Proteins 0.000 description 1
- 101150100677 polo gene Proteins 0.000 description 1
- 206010036067 polydipsia Diseases 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000029279 positive regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960001749 practolol Drugs 0.000 description 1
- DURULFYMVIFBIR-UHFFFAOYSA-N practolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 DURULFYMVIFBIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004215 prajmaline Drugs 0.000 description 1
- UAUHEPXILIZYCU-ALHOSYKFSA-N prajmalium Chemical compound CN([C@H]12)C3=CC=CC=C3[C@]11C[C@@H]3[N@@+](CCC)([C@@H]([C@H]4CC)O)[C@H]2C[C@@H]4[C@@H]3[C@H]1O UAUHEPXILIZYCU-ALHOSYKFSA-N 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-M pravastatin(1-) Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-M 0.000 description 1
- WFXFYZULCQKPIP-UHFFFAOYSA-N prazosin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 WFXFYZULCQKPIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 1
- 229960004358 prenalterol Drugs 0.000 description 1
- 229960001989 prenylamine Drugs 0.000 description 1
- 210000001774 pressoreceptor Anatomy 0.000 description 1
- 229950002277 primaperone Drugs 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000244 procainamide Drugs 0.000 description 1
- REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N procainamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 229960002288 procaterol Drugs 0.000 description 1
- FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N procaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)[C@@H](NC(C)C)CC FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 238000011027 product recovery Methods 0.000 description 1
- 230000006259 progesterone secretion Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 229930185346 proliferin Natural products 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 229960000203 propafenone Drugs 0.000 description 1
- JWHAUXFOSRPERK-UHFFFAOYSA-N propafenone Chemical compound CCCNCC(O)COC1=CC=CC=C1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 JWHAUXFOSRPERK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000009822 protein phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 230000007026 protein scission Effects 0.000 description 1
- MXRGZXBFSKSZPH-UHFFFAOYSA-N protheobromine Chemical compound O=C1N(CC(O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 MXRGZXBFSKSZPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001920 protheobromine Drugs 0.000 description 1
- LUMAEVHDZXIGEP-UHFFFAOYSA-N protokylol Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 LUMAEVHDZXIGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009066 protokylol Drugs 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 description 1
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCZXKYCNHGRFHE-UHFFFAOYSA-N pyrinoline Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C=1N=CC=CC=1)(O)C(C=C1)=CC1=C(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=CC=N1 NCZXKYCNHGRFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006756 pyrinoline Drugs 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- ZLQMRLSBXKQKMG-UHFFFAOYSA-N rauniticine Natural products COC(=O)C1=CC2CC3N(CCc4c3[nH]c5ccccc45)CC2C(C)O1 ZLQMRLSBXKQKMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 229940047431 recombinate Drugs 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 210000001567 regular cardiac muscle cell of ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 229960002720 reproterol Drugs 0.000 description 1
- WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N reproterol Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CCCNCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002609 rescimetol Drugs 0.000 description 1
- SMSAPZICLFYVJS-QEGASFHISA-N rescinnamine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)\C=C\C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 SMSAPZICLFYVJS-QEGASFHISA-N 0.000 description 1
- 229960001965 rescinnamine Drugs 0.000 description 1
- ATLJNLYIJOCWJE-UHFFFAOYSA-N resibufogenin Natural products CC12CCC(C3(CCC(O)CC3CC3)C)C3C11OC1CC2C=1C=CC(=O)OC=1 ATLJNLYIJOCWJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 229960000764 rilmenidine Drugs 0.000 description 1
- 229960001457 rimiterol Drugs 0.000 description 1
- IYMMESGOJVNCKV-SKDRFNHKSA-N rimiterol Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)C=2C=C(O)C(O)=CC=2)CCCN1 IYMMESGOJVNCKV-SKDRFNHKSA-N 0.000 description 1
- 229960001634 ritodrine Drugs 0.000 description 1
- IOVGROKTTNBUGK-SJCJKPOMSA-N ritodrine Chemical compound N([C@@H](C)[C@H](O)C=1C=CC(O)=CC=1)CCC1=CC=C(O)C=C1 IOVGROKTTNBUGK-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 1
- 229960003452 romidepsin Drugs 0.000 description 1
- 229960000804 ronifibrate Drugs 0.000 description 1
- AYJVGKWCGIYEAK-UHFFFAOYSA-N ronifibrate Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)OCCCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 AYJVGKWCGIYEAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- PFGWGEPQIUAZME-NXSMLHPHSA-N saralasin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)CNC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 PFGWGEPQIUAZME-NXSMLHPHSA-N 0.000 description 1
- 229960004785 saralasin Drugs 0.000 description 1
- 108010073863 saruplase Proteins 0.000 description 1
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 1
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 1
- 230000011218 segmentation Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000013605 shuttle vector Substances 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229960004058 simfibrate Drugs 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 108091069025 single-strand RNA Proteins 0.000 description 1
- KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N sitosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003968 sodium apolate Drugs 0.000 description 1
- 229920002351 sodium apolate Polymers 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011684 sodium molybdate Substances 0.000 description 1
- 235000015393 sodium molybdate Nutrition 0.000 description 1
- TVXXNOYZHKPKGW-UHFFFAOYSA-N sodium molybdate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Mo]([O-])(=O)=O TVXXNOYZHKPKGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- QUCDWLYKDRVKMI-UHFFFAOYSA-M sodium;3,4-dimethylbenzenesulfonate Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1C QUCDWLYKDRVKMI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SGLZWZOFNVYMPV-UHFFFAOYSA-M sodium;[3-(3-carboxylato-2-oxochromen-8-yl)-2-methoxypropyl]mercury;1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione;hydrate Chemical compound O.[Na+].O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2.C1=C(C([O-])=O)C(=O)OC2=C1C=CC=C2CC(C[Hg])OC SGLZWZOFNVYMPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDFXZRBRZBBYDN-UHFFFAOYSA-L sodium;[3-(3-carboxylatopropanoylcarbamoylamino)-2-methoxypropyl]mercury(1+);1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2.COC(C[Hg+])CNC(=O)NC(=O)CCC([O-])=O BDFXZRBRZBBYDN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QGGPRJRKWYRGKR-UHFFFAOYSA-M sodium;[3-[[2-(carboxylatomethoxy)benzoyl]amino]-2-methoxypropyl]mercury;hydrate Chemical group O.[Na+].COC(C[Hg])CNC(=O)C1=CC=CC=C1OCC([O-])=O QGGPRJRKWYRGKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BWYYYTVSBPRQCN-UHFFFAOYSA-M sodium;ethenesulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C=C BWYYYTVSBPRQCN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N sotalol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 description 1
- VIDRYROWYFWGSY-UHFFFAOYSA-N sotalol hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 VIDRYROWYFWGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010289 soterenol Drugs 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003329 sulfinpyrazone Drugs 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- XMFCOYRWYYXZMY-UHFFFAOYSA-N sulmazole Chemical compound COC1=CC(S(C)=O)=CC=C1C1=NC2=NC=CC=C2N1 XMFCOYRWYYXZMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006153 sulmazole Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229950006534 syrosingopine Drugs 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 229940106719 tambocor Drugs 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N tannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 229960005383 terodiline Drugs 0.000 description 1
- UISARWKNNNHPGI-UHFFFAOYSA-N terodiline Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)NC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 UISARWKNNNHPGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 229940015849 thiophene Drugs 0.000 description 1
- RQAITHJHUFFEIV-UHFFFAOYSA-N thurfyl nicotinate Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)OCC1CCCO1 RQAITHJHUFFEIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006036 thurfyl nicotinate Drugs 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 229950000464 thyropropic acid Drugs 0.000 description 1
- VRORTNGXAKZJML-UHFFFAOYSA-N thyropropic acid Chemical compound IC1=CC(CCC(=O)O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 VRORTNGXAKZJML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000874 thyrotropin Drugs 0.000 description 1
- 230000001748 thyrotropin Effects 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRCITXQNXAIKLR-UHFFFAOYSA-N tiadenol Chemical compound OCCSCCCCCCCCCCSCCO WRCITXQNXAIKLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000822 tiadenol Drugs 0.000 description 1
- 229940028869 ticlid Drugs 0.000 description 1
- 229960000356 tienilic acid Drugs 0.000 description 1
- AGHANLSBXUWXTB-UHFFFAOYSA-N tienilic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OCC(=O)O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 AGHANLSBXUWXTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRGOVNKNTPWHLZ-UHFFFAOYSA-N tioclomarol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(O)CC(C=1C(OC2=CC=CC=C2C=1O)=O)C1=CC=C(Cl)S1 WRGOVNKNTPWHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001060 tioclomarol Drugs 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 229950001089 todralazine Drugs 0.000 description 1
- JIVZKJJQOZQXQB-UHFFFAOYSA-N tolazoline Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1=NCCN1 JIVZKJJQOZQXQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002312 tolazoline Drugs 0.000 description 1
- 229960001580 tolonidine Drugs 0.000 description 1
- KWBTZIFLQYYPTH-UHFFFAOYSA-N tolonidine Chemical compound ClC1=CC(C)=CC=C1NC1=NCCN1 KWBTZIFLQYYPTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005461 torasemide Drugs 0.000 description 1
- GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N tranexamic acid Chemical compound NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N 0.000 description 1
- 229960000401 tranexamic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000005026 transcription initiation Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 229960000363 trapidil Drugs 0.000 description 1
- 108010060596 trapoxin B Proteins 0.000 description 1
- 229960005204 tretoquinol Drugs 0.000 description 1
- RGVPOXRFEPSFGH-AWEZNQCLSA-N tretoquinol Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C[C@H]2C3=CC(O)=C(O)C=C3CCN2)=C1 RGVPOXRFEPSFGH-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- YFDSDPIBEUFTMI-UHFFFAOYSA-N tribromoethanol Chemical compound OCC(Br)(Br)Br YFDSDPIBEUFTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004616 tribromoethanol Drugs 0.000 description 1
- 229960002268 triflusal Drugs 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005829 trimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001177 trimetazidine Drugs 0.000 description 1
- HALWUDBBYKMYPW-STOWLHSFSA-M trimethaphan camsylate Chemical compound C1C[C@@]2(CS([O-])(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C.C12C[S+]3CCCC3C2N(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 HALWUDBBYKMYPW-STOWLHSFSA-M 0.000 description 1
- 229950005894 trimethidinium methosulfate Drugs 0.000 description 1
- FAPSXSAPXXJTOU-UHFFFAOYSA-L trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C FAPSXSAPXXJTOU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SYHDSBBKRLVLFF-UHFFFAOYSA-N triparanol Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(O)(C=1C=CC(C)=CC=1)CC1=CC=C(Cl)C=C1 SYHDSBBKRLVLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005498 triparanol Drugs 0.000 description 1
- 229940048102 triphosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOCLRXFKRLRMKV-UHFFFAOYSA-N trolnitrate phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.[O-][N+](=O)OCCN(CCO[N+]([O-])=O)CCO[N+]([O-])=O UOCLRXFKRLRMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000859 tulobuterol Drugs 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 229960001130 urapidil Drugs 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000002477 vacuolizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000009777 vacuum freeze-drying Methods 0.000 description 1
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 1
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229940099270 vasotec Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000006815 ventricular dysfunction Effects 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003636 vidarabine Drugs 0.000 description 1
- 210000005048 vimentin Anatomy 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- DKRSEIPLAZTSFD-LSDHHAIUSA-N viquidil Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2N=CC=C1C(=O)CC[C@@H]1CCNC[C@@H]1C=C DKRSEIPLAZTSFD-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 229960003353 viquidil Drugs 0.000 description 1
- 229960000821 visnadine Drugs 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 208000030401 vitamin deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004804 winding Methods 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- IYEPZNKOJZOGJG-UHFFFAOYSA-N xenbucin Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)CC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 IYEPZNKOJZOGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005298 xenbucin Drugs 0.000 description 1
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 1
- GQDDNDAYOVNZPG-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C[C]2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3N=C21 GQDDNDAYOVNZPG-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 1
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4425—Pyridinium derivatives, e.g. pralidoxime, pyridostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/0004—Screening or testing of compounds for diagnosis of disorders, assessment of conditions, e.g. renal clearance, gastric emptying, testing for diabetes, allergy, rheuma, pancreas functions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/48—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving transferase
- C12Q1/485—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving transferase involving kinase
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
- G01N2500/04—Screening involving studying the effect of compounds C directly on molecule A (e.g. C are potential ligands for a receptor A, or potential substrates for an enzyme A)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
Abstract
本发明提供了治疗和预防心脏肥大和心力衰竭的方法。MEF-2和II类HDAC显示出在心脏肥大和心力衰竭中起到重要作用,抑制II类HDAC显示出有益的、抗肥大效应。本发明提供MEF-2和II类HDAC,称作PKD的激酶之间的联系。本发明还证明PKD的抑制剂通过部分抑制胎儿心脏基因表达和在MEF-2依赖性转录被抑制时发生的细胞改组来抑制心脏肥大和心力衰竭。
Description
发明背景
本发明要求2003年5月21日提交的美国临时专利序列号60/472,298的优先权,将其整体内容引入本文作为参考。由于国立卫生研究院基金编号P01HL61544的资助,美国政府拥有本发明的权利。
1.发明领域
本发明总的涉及发育生物学和分子生物学领域。更具体说,它涉及心肌细胞中的基因调控和细胞生理学。具体地,本发明涉及采用蛋白激酶C-μ(PKD)抑制剂来阻断组蛋白脱乙酰酶的磷酸化。也涉及用PKD抑制剂治疗心脏肥大和心力衰竭。
2.相关领域描述
心脏肥大是对强加于心脏的工作负荷增加反应中的一种基础性适应机制。它反映了由于神经、内分泌或机械刺激之一或它们的组合作用使心脏细胞大小和质量(而不是细胞数量)增加的一种特定过程。高血压,另一种涉及心脏肥大的因素,经常是充血性心力衰竭的先兆。当发生心力衰竭时,左心室通常肥大并扩张,心脏收缩功能指数如心射血分数降低。已清楚,心脏肥大反应是一种复杂的综合征,阐明导致心脏肥大的途径将有益于各种刺激所致心脏病的治疗。
转录因子亚家族,肌细胞增强子因子-2家族(MEF2)参与了心脏肥大的发生。例如,各种刺激可提高细胞内钙水平,导致细胞信号转导系统或途径,包括钙调磷酸酶、CAM激酶、PKC和MAP激酶的级联反应。所有这些信号都激活MEF2,导致心脏肥大。然而,人们仍然没有完全了解各种信号系统是如何行使它们对MEF2的作用并调节其肥大信号转导的。已知某些组蛋白脱乙酰酶蛋白(HDAC)涉及调节MEF2活性。
已经克隆了脊椎生物的十一种不同的HDAC。所有HDAC的催化区域都有同源性。组蛋白乙酰化酶和脱乙酰酶在控制基因表达中起到重要作用。组蛋白乙酰化酶,通常称为乙酰基转移酶(HAT)和脱乙酰酶(HDAC)活性之间的平衡决定了组蛋白的乙酰化水平。因而,乙酰化的组蛋白引起染色质松弛和基因转录激活,而脱乙酰化的染色质通常无转录活性。在先前的报道中,本发明者的实验室证明了HDAC4和5与MEF2二聚化而抑制MEF2的转录活性,而且,该相互反应需要存在HDAC4和5蛋白的N末端(McKinsey等,2000a,b)。
近年来,已阐明和描述了HDAC与MEF2之间的联系(McKinsey等,2002)。表明HDAC和MEF2之间的结合受磷酸化控制,和一种未鉴定的激酶介导此结合。缺少磷酸化位点的突变HDAC对心肌细胞肥大起着信号转导抗性阻抑剂作用,使HDAC敲除小鼠对心力衰竭和肥大超敏感(Zhang等,2002)。也已证明,某些HDAC抑制剂是抗肥大的。在其他文章中,近年的研究也突出了HDAC在癌生物学中的重要作用。实际上,测试了各种HDAC抑制剂在诱导癌细胞分化和/或调亡的能力(Marks等,2000)。这些抑制剂包括N-辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)(Butler等,2000;Marks等,2001)、间-羧基肉桂酸双-羟酰胺(Coffey等,2001)和焦酰胺(pyroxamide)(Butler等,2001)。
所有这些发现证明HDAC在疾病发展中的重要作用,具体数据证明HDAC-MEF2结合是心脏病的关键因素。因此,负责介导该结合的激酶是导致肥大的级联反应的焦点,是潜在的治疗靶。迄今,仍未鉴定到负责该结合的激酶。
发明概述
因此,本发明提供了一种治疗病理性心脏肥大和心力衰竭的方法,该方法包括(a)鉴定患有心脏肥大或心力衰竭的病人;和(b)给予病人PKD抑制剂。给药可包括静脉内、口服、透皮、缓释、延迟释放、控释、栓剂、舌下给药,或直接注入心脏组织给药。
该方法还可包括给予第二种治疗方案,如β阻断剂、变力药物(ionotrope)、利尿剂、ACE-I、AII拮抗剂、BNP、Ca++阻断剂或HDAC抑制剂。可以在给予PKD抑制剂的同时,或给予PKD抑制剂之前或之后给予第二治疗方案。该治疗可改善病理性心脏肥大或心力衰竭的一种或多种症状,如运动能力增强、心排出血量增加、左心室舒张末期压降低、肺毛细管嵌入压降低、心脏输出或心脏指数提高、肺动脉压降低、左心室收缩和舒张末期尺度降低、左右心室壁压力降低、壁张力和壁厚度降低、生活质量提高和疾病相关发病率和死亡率降低。
在另一实施方式中,提供了一种预防病理性心脏肥大或心力衰竭的方法,该方法包括(a)鉴定处于发生病理性心脏肥大或心力衰竭危险的病人;和(b)给予病人PKD抑制剂。给药可包括静脉内、口服、透皮、缓释、延迟释放、控释、栓剂、舌下给药,或直接注入心脏组织。危险病人可出现一系列危险因素的一种或多种,包括长时间未得到控制的高血压、未纠正的心瓣膜疾病、慢性心绞痛或近期心肌梗塞。危险病人也可能有先天性、家族性或遗传性易患心脏病、心力衰竭或心脏肥大的体质。心力衰竭或其症状可包括局部缺血、心肌病变、主动脉狭窄、或其它心肌疾病。
根据前述的实施方式,PKD抑制剂可以是任何降低PKD活性或抑制II类HDAC PKD磷酸化的分子。这包括蛋白、肽、DNA分子(包括反义)、RNA分子(包括RNAi、反义和核酶)、抗体(包括单链抗体)、编码抗体的表达构建物和小分子。该小分子可包括但不限于白藜芦醇、吲哚咔唑、Godecke6976(G6976)、星孢素、K252a、包括[d-Arg(1)、d-Trp(5,7,9)、Leu(11)]SP的物质P(SP)类似物、PKC抑制剂109203X(GF-1)、PKC抑制剂Ro31-8220、GO7874、染料木黄酮、特异性Src抑制剂PP-1和PP-2、白屈菜季铵碱或粗糠柴毒素。
HDAC抑制剂可包括但不限于,曲古抑菌素A、trapoxin B、MS275-27、间-羧基肉桂酸双-羟酰胺、depudecin、oxamflatin、apicidin、N-辛二酰苯胺异羟肟酸、Scriptaid、焦酰胺、2-氨基-8-氧-9,10-环氧-癸酰酯、3-(4-芳酰基-1H吡咯-2-基)-N-羟基-2-亚克力酰胺和FR901228。此外,下面的参考文献描述了可选择用于本发明的组蛋白脱乙酰酶抑制剂:AU9,013,101;AU9,013,201;AU9,013,401;AU6,794,700;EP1,233,958;EP1,208,086;EP1,174,438;EP1,173,562;EP1,170,008;EP1,123,111;JP2001/348340;U.S.2002/103192;U.S.2002/65282;U.S.2002/61860;WO02/51842;WO02/50285;WO02/46144;WO02/46129;WO02/30879;WO02/26703;WO02/26696;WO01/70675;WO01/42437;WO01/38322;WO01/18045;WO01/14581;Furumai等(2002);Hinnebusch等(2002);Mai等(2002);Vigushin等(2002);Gottlicher等(2001);Jung(2001);Komatsu等(2001);Su等(2000)。
在另一实施方式中,提供了评价PKD抑制剂治疗心脏肥大或心力衰竭的功效的方法,该方法包括(a)提供PKD抑制剂;(b)用PKD抑制剂处理细胞;和(c)测定一种或多种心脏肥大参数的表达,与没有用PKD抑制剂处理的细胞中一种或多种心脏肥大参数相比,其中若有一种或多种心脏肥大参数变化将鉴定该PKD抑制剂是心脏肥大或心力衰竭的抑制剂。
所述细胞可以是肌细胞,包含在分离的完整组织中的分离肌细胞如心肌细胞,初生大鼠心室肌细胞,H9C2细胞,体内位于完整心肌中,或转基因的非人哺乳动物的心肌细胞。可以刺激该肌细胞或完整心肌,以触发肥大反应的一种或多种心脏肥大参数。所述刺激可以是主动脉结扎,快速心脏起搏,诱导心肌梗塞,转基因表达,用化学品、药剂或药物处理。化学剂或药剂可包括但不限于血管紧张素II、异丙肾上腺素、苯肾上腺素、内皮缩血管肽-I、血管收缩药和抗利尿剂。治疗可以在体内或体外进行。
一种或多种心脏肥大参数可包括右心室射血分数、左心室射血分数、心室壁厚度、心脏重/体重比、右或左心室重/体重比或心脏重标准化度量。所述参数还可包括所述肌细胞或完整心肌中一种或多种靶基因的表达水平,其中所述一种或多种靶基因的表达水平是心脏肥大的指标。
一种或多种靶基因可选自ANF、α-MyHC、β-MyHC、α-骨架肌动蛋白、心脏肌动蛋白、SERCA、细胞色素氧化酶亚基VIII、小鼠T-复合体蛋白、胰岛素生长因子结合蛋白、Tau-微管结合蛋白、泛素羧基端水解酶、Thy-1细胞表面糖蛋白或MyHCI型抗原。可用操作性连接于靶基因启动子的报道蛋白编码区,如荧光素酶,β-gal或绿色荧光蛋白来测定表达水平。可以用核酸探针与靶mRNA或扩增的核酸产物杂交来测定表达水平。
一种或多种心脏肥大参数也包括细胞形态的一个或多个方面,如肌节组装、细胞大小、细胞收缩性、总蛋白合成或细胞毒性。该细胞还可表达缺少一个或多个磷酸化位点的突变的II类HDAC蛋白,其中所述测定包括测定II类HDAC的磷酸化、II类HDAC的核输出或II类HDAC与MEF-2的结合。测定还可包括测定II类HDAC与MEF-2结合的增加或MEF-2依赖性转录的降低。
在另一实施方式中,提供了一种鉴定心脏肥大或心力衰竭抑制剂的方法,该方法包括(a)提供PKD;(b)使PKD与候选抑制剂物质接触;和(c)测定PKD的活性,其中PKD激酶活性的大大降低可将候选抑制剂物质鉴定为心脏肥大或心力衰竭抑制剂。可以从完整细胞或心脏细胞中纯化得到PKD,或PKD可位于完整细胞中。该细胞可以是肌细胞,如心肌细胞。
可通过测定HDAC,更具体说是II类HDAC磷酸化的降低来测定激酶活性的降低。所述候选抑制剂物质可包括但不限于干扰RNA、抗体制剂、单链抗体、RNA或DNA反义构建物、酶、化学品、药物或药剂,或小分子。该候选抑制剂还可为白藜芦醇、吲哚咔唑、Godecke6976(G6976)、星孢素、K252a、包括[d-Arg(1)、d-Trp(5,7,9)、Leu(11)]SP的物质P(SP)类似物、PKC抑制剂109203X(GF-1)、PKC抑制剂Ro31-8220、GO7874、染料木黄酮、特异性Src抑制剂PP-1和PP-2、白屈菜季铵碱或粗糠柴毒素。
测定激酶活性的降低还可通过免疫共沉淀测定PKD与II类HDAC结合的抑制,或通过测定II类HDAC磷酸化的阻断。PKD抑制剂可增强II类HDAC与MEF-2或其它II类HDAC调节的转录因子的结合。
在本发明的另一实施方式中,提供了一种转基因的非人哺乳动物,其细胞含有在真核细胞中具有活性的启动子控制下的异源性PKD基因。在另一实施方式中,提供了一种转基因的非人哺乳动物,其细胞含有在所述非人哺乳动物细胞中具有活性的异源性启动子控制下的PKD基因。在另一实施方式中,提供了一种转基因的非人哺乳动物,其细胞缺少一个或两个天然PKD等位基因,还可通过同源重组敲除这些等位基因。该转基因的非人哺乳动物可以是小鼠。该启动子可以是组织特异性的,也可对肌肉组织具有特异性,还可对心肌组织具有特异性。
PKD基因可以是人源的。该基因还可编码该蛋白的组成性活化形式或该蛋白的显性失活形式。该启动子可以是在真核细胞中具有活性的。肌肉特异性启动子可选自:肌球蛋白轻链-2启动子、α肌动蛋白启动子、肌钙蛋白1启动子、Na+/Ca2+交换蛋白启动子、肌营养不良蛋白启动子、肌酸激酶启动子、α7整合素启动子、脑钠尿肽启动子、肌球蛋白重链启动子、ANF启动子和αB-晶体蛋白/小热激蛋白启动子。
在本发明另一实施方式中,使患者心脏细胞的PKD活性降低,能治疗心肌梗塞、预防心脏肥大和扩张性心肌病变、抑制心脏肥大的发展、治疗心力衰竭、抑制心力衰竭的发展、提高心力衰竭或心脏肥大患者的运动耐量、减少心力衰竭或心脏肥大患者的住院治疗、改善心力衰竭或心脏肥大患者的生活质量和降低心力衰竭或心脏肥大患者的发病率和死亡率。
附图简要说明
下面的附图构成本说明书的一部分,包括附图是为了进一步展示本发明的某些方面。通过参考这些附图中一幅或多幅,结合本文所述具体实施方式的详述,可以更好地理解本发明。
图1A-D-HDAC5的PKC依赖性核输出。图1A.在六孔板中培养COS细胞,用GFP-HDAC5表达载体(1微克)转染,用所示化合物刺激,如材料和方法中所述。加入化合物六十分钟后,用荧光显微镜测定GFP-HDAC5的分布。PMA刺激导致GFP-HDAC5从核中全部重定位至胞浆,而伊屋诺霉素引发了部分反应。图1B.用编码HDAC5或由丙氨酸替代丝氨酸259和498的HDAC5突变体(HDAC5S259/498A)的FLAG-标记的表达载体(各1微克)转染COS细胞。用PMA刺激细胞60分钟,用抗FLAG第一抗体和偶联荧光素的第二抗体作间接免疫荧光测定HDAC5分布。HDAC5259/498A能抵抗PMA的刺激。图1C.用编码GFPHDAC5的表达载体(1微克)转染COS细胞,并用PMA刺激所示时间。图1D.用编码HDAC5或HDAC5S259/498A的FLAG-标记的表达载体(各1微克)瞬时转染COS细胞。用PKC抑制剂双吲哚马来酰亚胺(Bis I;10μM)预处理细胞30分钟,用PMA刺激30分钟,如图所示。依次进行免疫沉淀和免疫印迹检测FLAG-HDAC5与内源性14-3-3的结合。
图2A-D-PKC抑制阻断心肌细胞中PE-介导的HDAC5的核输出。图2A.定量测定HDAC5核输出的代表方案。在96孔板中培养NVRM,用编码GFP-HDAC5的腺病毒感染。血清饥饿细胞,用激动剂和抑制剂处理,固定并用Hoechst染料染色。用CellomicsHigh Content摄像系统定量核中与胞浆中GFP-HDAC5的相对丰度,根据Hoechst荧光区别细胞核,根据这些核的尺寸确定周围的胞浆。测得的值代表细胞核减去胞质荧光强度差的平均数。图2B.试验验证。用编码GFP-HDAC5的腺病毒感染NRVM,使之接触0.1至20μM浓度范围内的PE。刺激2小时后,准备细胞进行Cellomics分析。测定8孔/条件每孔至少50个细胞(总共400个细胞)的细胞核减去胞质荧光强度差的平均值。将未处理细胞的值设为100%。PE引发了剂量依赖性的HDAC5核输出。图2C.用腺病毒GFP-HDAC5感染NRVM,用激酶抑制剂(材料和方法中所述抑制剂的浓度)预处理NRVM。用PE(20μM)刺激2小时后定量测定HDAC5的亚细胞分布。测定8孔/条件每孔至少50个细胞(总共400个细胞)的细胞核减去胞质荧光强度差的平均值。较高值表明核中HDAC5丰度较高。显示了孔与孔间的标准差。只有星孢素和PKC抑制剂Bis I有效阻断了HDAC5的核输出。图2D中显示了代表性图片。
图3A-C-通过信号抗性HDAC5抑制PKC-介导的心脏肥大。在6孔板中培养NRVM,用腺病毒(MOI=10)转染,该腺病毒编码LacZ对照(Ad-LacZ)或由丙氨酸替代丝氨酸259和498的FLAG-标记的HDAC5(Ad-HDAC5S/A),为14-3-3介导的核输出所必需。分析前,用PE(20μM)或PMA(100nM)处理细胞24小时。图3A.固定细胞,用特异性抗α-肌动蛋白的第一抗体和偶联荧光素的第二抗体作间接免疫荧光使肌节显色。图3B.用抗ANF第一抗体作间接免疫荧光检测ANF蛋白。图3C.从细胞中收集总RNA,用放射标记的所示转录物的特异性寡核苷酸进行斑点印迹分析。用磷光摄像仪定量测定RNA水平,表示为相对于感染Ad-LacZ而未受刺激细胞所含量的变化倍数。将数值标准化到GAPDH对照。
图4A-F-在激动剂-介导的HDAC5的核输出中对PKC的不同要求。图4A.在96孔板中培养NRVM,用腺病毒GFP-HDAC5感染,如上所述。血清饥饿细胞4小时后,用PE(20μM)、ET-1(50nM)或FBS(10%)刺激两小时。如图4A中所述地那样准备细胞。血清饥饿后,用Bis I(10μM)预处理感染的NRVM30分钟,用所示激动剂刺激2小时。如上所述,用Cellomics摄像系统定量测定HDAC5的核输出。较高值表明核中HDAC5丰度较高。图4C.如图4B所示进行实验,除了细胞在激动剂处理前接受G6983(10μM)。图4D.如图4B所示进行实验,除了细胞激动剂处理前接受增加剂量的G6976。图4E.用配有数字相机的荧光显微镜拍摄各治疗组的代表性图片。图4F.用编码GFP-HDAC5的腺病毒感染NRVM,在10厘米平皿中培养。感染后二十四小时,血清饥饿细胞四小时,用Bis I(10μM)或G6976(10μM)预处理一小时,然后用PE(20μM)或ET-1(50nM)刺激一小时。制备全细胞蛋白裂解物,如上所述依次进行免疫沉淀和免疫印迹。
图5A-E-蛋白激酶D是一种HDAC5激酶。图5A.II类HDAC的调控性磷酸化位点周围的氨基酸序列。NLS:核定位信号;HDAC结构域:脱乙酰酶催化域。显示了PKD的共有序列靶位点。相对于磷酸化位点-5位置的亮氨酸是PKD-定向其它蛋白最佳磷酸化所必需的。图5B.用编码融合于由甘氨酸替代亮氨酸254和493的HDAC5(L254/493G)的GFP的表达载体COS转染细胞。转染后二十四小时,不处理细胞(对照)或用PMA刺激30分钟。图5C.用编码GFP-HDAC5或GFPHDAC5S/A的表达载体(各1微克)和PKD的组成性活化(S/E)或催化失活(K/W)形式共转染COS细胞。转染后24小时测定HDAC5的定位。图5D.COS细胞用编码FLAGHDAC5和野生型、组成性活化(S/E)或催化失活(K/W)的PKD的HA-标记的表达载体(各1微克)共转染。转染后二十四小时,用PMA或空载体对照处理细胞30分钟。如上所述,免疫沉淀全细胞蛋白裂解物中的FLAG-HDAC5,加入到体外激酶试验(IVK)中或通过SDS-PAGE分离作Western印迹分析,以测定结合的PKD。通过SDS-PAGE分离磷酸化的HDAC5,放射自显影检测。图5E.哺乳动物双杂交试验。将编码融合于HDAC5的GAL4DNA结合域(Gal4-HDAC5)的表达载体或所示的HDAC5丙氨酸取代的突变体,与编码融合于VP16转录激活域的14-3-3(14-3-3-VP16)的质粒、Gal4-依赖性荧光素酶报道物和编码组成性活化PKD(S/E)的载体共转染入COS细胞中。PKD激发HDAC5和14-3-3之间的结合,这取决于259和498位置的磷酸化受体。
图6A-B-心肌细胞中内源性PKD与HDAC5的结合。图6A.在10厘米平皿中培养NRVM,用编码FLAG-HDAC5的腺病毒感染。转染后二十四小时,用PMA刺激细胞30分钟,制备全细胞蛋白裂解物。在PMA刺激之前,用Bis I预处理一些细胞(pre-BisI;10μM)30分钟。如上所述,免疫沉淀FLAG-HDAC5,将其加入到含有Bis I(post-BisI;10μM)或G6976(post-G6976;10μM)的体外激酶反应中。当用Bis I(pre-BisI)预处理细胞时,HDAC5的磷酸化被阻断。当直接加入激酶反应混合物中时,G6976,而非Bis I阻断了磷酸基转移到HDAC5上。图6B.用编码GFP-HDAC5的腺病毒感染NRVM,在10厘米平皿中培养。感染后二十四小时,血清饥饿细胞4小时,用Bis I(10μM)预处理30分钟,然后用PE(20μM)刺激一小时。免疫沉淀全细胞裂解物的HDAC5,通过免疫印迹检测结合的总PKD或丝氨酸916(p-916)处的自磷酸化PKD。用GFP-特异性抗体再检测印迹,以测定免疫沉淀的HDAC5总量。
图7A-D-心脏表达激活的PKD导致扩张性心肌病。图7A.如材料和方法中所述产生在心脏特异性α-肌球蛋白重链(αMHC)启动子控制下表达组成性活化PKD的转基因小鼠。显示了四周龄的野生型和aMHC-PKD转基因(小鼠)心脏的H&E切片。也显示4个月的aMHC-PKD转基因心脏,出现扩张性心肌病。图7B.四周龄野生型和aMHC-PKD转基因小鼠的心脏重与体重之比。图7C.对心脏裂解物的野生型、aMHC-PKD和aMHC-钙调磷酸酶(CnA)作Western印迹分析。测定了总的和活化(P-916)PKD蛋白的水平。箭头标识出与PKD1相应的条带。图7D.对4周龄野生型、CnA或PKD转基因小鼠心脏的总RNA进行斑点印迹,分析胚胎基因标记。CnA和PKD印迹下方的数字代表标准化到GAPDH水平后相对于野生型样品的增加倍数。
图8-调节II类HDAC的核输出和心脏肥大的激酶-依赖性信号转导途径的模型。用α-肾上腺素能激动剂苯肾上腺素(PE)或内皮缩血管肽-1(ET-1)刺激心肌细胞导致HDAC通过激活PKD而磷酸化和核输出。PE激活PKD是通过PKC依赖性途径,主要是钙非依赖性的新PKC(nPKC)途径而发生。然而,心肌细胞ET-1中激活PKD似乎是PKC非依赖性的。随后PKD使HDAC5磷酸化导致其通过与14-3-3结合和激活MEF2与肥大性遗传程序而核输出。
示例性实施方式的详述
心力衰竭是全世界发病和致死的主要原因之一。仅在美国,估计显示三百万人目前有心肌病,另外每年还诊断到400,000病例。扩张性心肌病变(DCM),也称为“充血性心肌病”,是最常见的心肌病形式,估计发病率接近每100,000人中40人(Durand等,1995)。虽然引起DCM有其它原因,但是据显示,家族性扩张性心肌病占“特发性”DCM的约20%。大约一半的DCM病例是特发性,其余的病例与已知的疾病过程相关。例如,癌症化疗中使用的某些药物(例如阿霉素和柔红霉素)引起严重心肌损伤。此外,很多DCM病人是长期酗酒者。幸运的是,如果这些病人在病程早期减少或停止饮酒,心肌功能障碍的发展可以停止或逆转。分娩前后心肌病是另一类型的特发性DCM,与感染性后遗症有关。总之,包括DCM在内的心肌病是重要的公众健康问题。
心脏病及其表现,包括冠状动脉疾病、心肌梗塞、充血性心力衰竭和心脏肥大,无疑是当今美国的主要健康风险。诊断、治疗和支持这些疾病患者的费用达好几万美元。心脏病中两种尤其严重的表现是心肌梗塞和心脏肥大。就心肌梗塞而言,一般是冠状动脉动脉粥样硬化引起的急性血小板性冠状动脉闭塞,导致心肌细胞死亡。因为心肌细胞,即心脏肌肉细胞是终末分化细胞,通常不能细胞分裂,所以当它们在急性心肌梗塞过程中死亡时,常被疤痕组织代替。疤痕组织不具有收缩性,无助于心脏功能,但经常由于在心脏收缩期扩张或由于心室大小和有效半径增大,例如变肥大而对心脏功能起到有害作用。就心脏肥大而言,一种理论认为它类似于发育异常疾病,并由此提出了心脏中的发育信号可否促使肥大疾病发生的问题。心脏肥大是心脏对基本上所有心脏病,包括由高血压、机械载荷、心肌梗塞、心律失常、内分泌紊乱和心脏收缩蛋白基因中的遗传突变引起的心脏病的适应性反应。虽然肥大反应刚开始是增加心输出的补偿机制,但是持续性肥大可导致DCM、心力衰竭和猝死。在美国,每年将近五十万人被诊断为心力衰竭,死亡率接近50%。
心脏肥大的原因和结果已有广泛记载,但还未阐明其背后的分子机制。对这些机制的理解主要关系到预防和治疗心脏病,并将成为设计特异性靶向心脏肥大和心力衰竭的药物中的主要治疗方式。因为病理性心脏肥大一般不产生任何症状,直到心脏损伤严重到足以产生心力衰竭,伴随心力衰竭的心肌病症状。这些症状包括呼吸急促、运动疲劳、不变成急促呼吸就不能躺平(端坐呼吸)、阵发性夜间呼吸困难、心脏尺寸增大和/或小腿水肿。病人经常伴有血压升高、额外心音、心脏杂音、肺和全身血栓、胸痛、肺充血和心悸。此外,DCM引起射血分数(即一种固有心脏收缩功能和重建的心脏收缩功能的测量方法)降低。该疾病的特征还有心室扩张和因心肌收缩力减弱而使心脏收缩功能严重受损,这在很多病人中导致扩张性心力衰竭。由于肌细胞/心肌功能障碍,患病的心脏也进行细胞/腔室重建,这导致“DCM表型”。随着疾病的发展,这些症状也不断发展。DCM病人发生威胁生命的心律不齐,包括心室心动过速和心室肌纤维震颤的发病率也大大增加。在这些病人中,昏厥发作(头昏)被认为是猝死的先兆。
扩张性心肌病的诊断一般依赖于证明心腔尺寸扩大,尤其是心室扩大。通常可以在胸部X光片上观察到扩大,但用超声心动图评价更准确。DCM常难以与急性心肌炎、瓣膜性心脏病、冠状动脉疾病和高血压性心脏病相区分。一旦作出扩张性心肌病的诊断,利用各种方法鉴定和治疗有可能逆转病原,并防止进一步心脏损伤。例如,必须排除冠状动脉疾病和瓣膜性心脏病。需要关注和控制贫血、异常心动过速、营养不良、酗酒、甲状腺病和/或其它问题。
如上所述,用药物治疗仍然代表了减少或消除心力衰竭表现的主要机制。利尿剂构成轻度至中度心力衰竭的一线治疗药物。不幸的是,很多常用的利尿剂(如噻嗪类)具有很多副作用。例如,某些利尿剂可增加血清胆固醇和甘油三酯。而且,利尿剂对严重心力衰竭病人通常是无效的。
如果利尿剂无效,则可用血管舒张剂;血管紧张素转化(ACE)抑制剂(例如,依那普利和赖诺普利)不仅能使症状缓解,也有报道称它们能降低死亡率(Young等,1989)。然而,ACE抑制剂也伴有副作用,导致它们禁忌用于某些疾病(例如,肾动脉狭窄)的患者。类似地,变力剂药物治疗(即通过增加心肌肌肉收缩力而提高心脏输出的药物)伴有很多不良反应,包括胃肠道不良反应和中枢神经系统功能障碍。
因此,当前使用的药物在特定病人群体中具有严重的缺点。取得新的安全有效的药物无疑将使不能使用现有药物治疗方式或不能从这些方式获得充分缓解的病人受益。DCM病人的预后是可变的,取决于心室功能障碍的程度,多数死亡发生在诊断后五年内。
I.本发明的内容
本发明者先前已经证明,通过MAP激酶磷酸化MEF2羧基端活化结构域中的三个保守位点可活化MEF2(参见,Katoh等1998)。CaMK信号也通过磷酸化II类HDAC而激活MEF2,而II类HDAC在成人心脏中高水平表达,它们可以抑制心脏的MEF2活性。一旦磷酸化,这些HDAC就与14-3-3结合,并与MEF2分离,导致移位到细胞核中,激活MEF2依赖性转录。不能被磷酸化的II类HDAC突变体不能从MEF2上解离,从而不可逆地阻断MEF2靶基因的表达。
也证明,在体外对各种信号转导途径反应中,编码HDAC5的不可磷酸化突变体的腺病毒能够防止心肌细胞肥大(Lu等,2000)。这些发现提示II类HDAC中这些保守位点的磷酸化是引起心脏肥大的必需步骤。发现还提示通过隔离和靶向负责磷酸化II类HDAC的激酶而抑制II类HDAC的磷酸化,从而阻断肥大和后续心力衰竭的发展。
本发明者在本文中描述了PKD作为负责磷酸化II类HDAC、介导它们与MEF-2的相互作用和部分控制II类HDAC的核或胞浆定位的激酶的特征。本发明还提出通过抑制PKD治疗性干预心脏肥大和心力衰竭,以及筛选用于治疗心脏肥大和心力衰竭治疗药物的方法。
II.蛋白激酶
激酶通过将磷酸基团加入蛋白调节很多不同细胞的增殖、分化和信号转导过程。不受控制的信号转导与各种疾病,包括炎症、癌症、动脉粥样硬化、牛皮癣和心脏疾病和肥大有关。可逆性蛋白磷酸化是控制真核细胞活性的主要策略。据估计,在典型的哺乳动物细胞中,10,000个活性蛋白中有1000个以上是磷酸化的。通常,蛋白激酶驱动激活的高能磷酸根从三磷酸腺苷分子(ATP)转移到某特定蛋白上,而蛋白磷酸酶从该蛋白去除高能磷酸。在对胞外信号(激素、神经递质、生长和分化因子等)、细胞周期检查点、和环境或营养应激反应中发生的磷酸化,大概类似于打开分子开关。当开关打开时,合适的蛋白激酶即激活代谢酶、调节蛋白、受体、细胞骨架蛋白、离子通道或离子泵,或转录因子。
激酶是最大的已知蛋白群体,是具有很大的不同功能和特异性的酶超家族。它们通常按它们的底物、它们调节的分子或突变表型的某些方面来命名。按照底物,可以将蛋白激酶粗略地分成两组;磷酸化酪氨酸残基的激酶(蛋白酪氨酸激酶,PTK)和磷酸化丝氨酸或苏氨酸残基的激酶(丝氨酸/苏氨酸激酶,STK)。一些蛋白激酶具有双重特异性,磷酸化苏氨酸和酪氨酸残基。几乎所有激酶都含有类似的250-300个氨基酸的催化域。含有亚域I-IV的N-末端域通常折叠成双叶结构,该结构能结合ATP(或GTP)供体分子,并确定其方向。含有亚域V IA-XI的较大C末端叶,能与蛋白底物结合,并将γ磷酸根从ATP转移到丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基的羟基上。亚域V跨越两叶。
可根据位于激酶域任一侧或插入激酶域环中的不同氨基酸序列(通常5至100个残基)将激酶分类为家族。这些加入的氨基酸序列可以调节各激酶,因为它识别靶蛋白并与其相互作用。激酶域的一级结构保守,可以进一步再分成11个亚域。这11个亚域各自含有特异性残基和基序,或氨基酸模式,它们是该亚域的特征并高度保守(Hardie和Hanks,1995)。
第二信使依赖性蛋白激酶主要介导第二信使如环化AMP(cAMP)、环化GMP、三磷酸肌醇、磷脂酰肌醇、3,4,5-三磷酸、环化ADP核糖、花生四烯酸、甘油二酯和钙-钙调蛋白的作用。环化AMP依赖性蛋白激酶(PKA)是STK家族的重要成员。在所有已经研究的原核和动物细胞中,环化AMP都是激素作用的胞内介质。这些激素诱导的细胞反应包括甲状腺激素分泌、皮质醇分泌、孕酮分泌、糖原降解、骨再吸收及心率和心肌收缩力的调节。在所有动物细胞中都发现了PKA,认为它是环化AMP在大多数这些细胞中起作用的原因。PKA表达的改变与各种不适和疾病,包括癌症、甲状腺机能障碍、糖尿病、动脉粥样硬化和心血管疾病相关(Isselbacher等,1994)。
钙-钙调蛋白(CaM)依赖性蛋白激酶也是STK家族的成员。钙调蛋白是钙受体,它在对钙结合的反应中通过结合于靶蛋白而介导了很多钙调节过程。这些过程中的主要靶蛋白是CaM依赖性蛋白激酶。CaM-激酶参与平滑肌收缩(MLC激酶)、糖原降解(磷酸化酶激酶)和神经传递(CaM激酶I和CaM激酶II)的调节。CaM激酶I能磷酸化各种底物,包括神经递质相关的蛋白突触蛋白I和II、基因转录调节蛋白、CREB和囊性纤维化传导调节蛋白、CFTR(Haribabu等、1995)。CaMII激酶也在不同位点磷酸化突触蛋白,并通过磷酸化和激活酪氨酸羟化酶控制脑中儿茶酚胺的合成。除了结合于CAM以外,很多CaM激酶被磷酸化激活。激酶可自身磷酸化,或被另一激酶磷酸化,作为“激酶级联反应”的一部分。
另一配体活化的蛋白激酶是5’-AMP-活化的蛋白激酶(AMPK)(Gao等,1996)。哺乳动物AMPK通过磷酸化乙酰辅酶A羧化酶和羟甲基戊二酰辅酶A还原酶调节脂肪酸和甾醇合成,并介导这些途径对细胞应激,如热激和葡萄糖和ATP消耗的反应。AMPK是一种异质三聚复合物,由催化α亚基和两个非催化性β和γ亚基构成,这两个非催化亚基被认为能调节α亚基的活性。AMPK的亚基比预期的更广泛分布于非生脂组织,如脑、心脏、脾和肺。此分布提示,它的作用可能不仅是调节脂类代谢。
有丝分裂原-活化的蛋白激酶(MAP)也是STK家族的成员。MAP激酶也调节胞内信号转导途径。它们通过磷酸化级联反应介导信号从细胞表面转导到核中。已经鉴定到几个亚群,各自表现出不同的底物特异性和对不同胞外刺激的反应(Egan和Weinberg,1993)。MAP激酶的信号转导途径存在于哺乳动物细胞和酵母中。激活哺乳动物途径的胞外刺激物包括表皮生长因子(EGF)、紫外光、高渗透压培养基、热激效应、内毒性脂多糖(LPS)和促炎症细胞因子,如肿瘤坏死因子(TNF)和白介素-1(IL-1)。
PRK(增殖相关激酶)是一种血清/细胞因子可诱导的STK,参与人巨核细胞细胞周期和细胞增殖的调节(Li等,1996)。PRK涉及STK的polo(获自人polo基因)家族,与细胞分裂相关。PRK在肺肿瘤组织中下调,可能是在正常组织中表达下调导致癌转化的原癌基因。MAP激酶表达的改变与各种疾病,包括癌症、炎症、免疫失调和影响生长和发育的疾病相关。
细胞周期蛋白-依赖性蛋白激酶(CDK)是另一组STK,它们通过细胞周期控制细胞发展。细胞周期蛋白是小调节蛋白,通过结合于或激活CDK起作用,然后CDK通过磷酸化和活化参与有丝分裂过程的选择蛋白而触发细胞周期各期。CDK的独特之处在于它们需要多次输入才能被激活。除了与细胞周期蛋白结合之外,CDK活化还需要特定苏氨酸残基的磷酸化和特定酪氨酸残基的去磷酸化。
蛋白酪氨酸激酶PTK,特异性磷酸化它们靶蛋白上的酪氨酸残基,它们可以分为跨膜的、受体PTK和非跨膜的、非受体PTK。跨膜的蛋白-酪氨酸激酶是大多数生长因子的受体。生长因子与该受体的结合激活磷酸基团从ATP转移到该受体和其它特异性蛋白所选酪氨酸侧链上。与受体PTK结合的生长因子(GF)包括;表皮GF、血小板衍生GF、纤维母细胞GF、肝细胞GF、胰岛素和胰岛素样GF、神经GF、血管内皮GF、和巨噬细胞集落刺激因子。
非受体PTK缺少跨膜区,而能与细胞表面受体的胞内区形成了复合物。此受体通过非受体PTK发挥作用,包括细胞因子、激素(人生长激素和促乳素)受体和T和B淋巴细胞上的抗原-特异性受体。
很多这些PTK都先鉴定为癌细胞突变癌基因的产物,在癌细胞中它们的活化不再受正常细胞的控制。实际上,大约三分之一的已知癌基因编码PTK,细胞转化(癌发生)经常伴有酪氨酸磷酸化活性升高(Carbonneau和Tonks,1992)是公知的。因此,在控制一些癌症类型中,调节PTK活性是一种重要的策略。
A.蛋白激酶C家族
蛋白激酶C(PKC)蛋白是STK家族的成员。蛋白激酶D(PKD)蛋白与佛波酯和甘油二酯结合,与PKC紧密相关(Valverde等,1994)。蛋白激酶C在调节多种胞外受体-介导的信号转导途径细胞反应中,和在调节多种细胞的分化和增殖中起着关键作用。
蛋白激酶C基因/蛋白可能在多种癌症中起重要作用,因此可以用于药物开发和筛检、诊断、预防和/或治疗各种癌症。例如,已在黑色素瘤细胞系的α-型蛋白激酶C基因内鉴定到了肿瘤特异性缺失(Linnenbach等,1988)。在某些肿瘤细胞系中观察到PKC表达水平升高,这提示PKC在涉及生长控制的信号转导途径中起重要作用(Johannes等,1994)。
激酶蛋白,特别是蛋白激酶C亚家族成员是药物作用和开发的主要靶。因此,对于药物开发领域,鉴定并表征该激酶蛋白亚家族先前未知的成员是有价值的。本发明通过提供与蛋白激酶C亚家族成员同源并与心血管疾病相关的人激酶蛋白提高了本领域技术水平。在下文中引入作为参考的以下参考文献都描述了可用于本发明的蛋白激酶C抑制剂:美国专利6,528,294;美国专利6,441,020;美国专利6,080,784;美国专利6,043,270;美国专利5,955,501。
B.蛋白激酶D
PKD家族包括PKD1(小鼠PKD、人PKCμ)、PKD2和PKD3(也称为PKC)。它们是丝氨酸/苏氨酸激酶的AGC家族成员,但共有独特的分子架构,该架构与其它AGC家族成员不同。PKD1有多个结构域:含有高频率无极性氨基酸、主要是丙氨酸和脯氨酸的N-末端区;两个富含半胱氨酸的锌指区(也称为Cla和Clb)、一个富含带负电氨基酸的区域、一个血小板-白细胞C激酶底物-同源(PH)域和一个蛋白Ser/Thr激酶催化域(VanLint等,2002)。在PKD2和PKD3中发现了相似的模块结构。
AGC家族包括各种亚类:环化核苷酸-调节的蛋白激酶、PKC、PKB/Akt、G-蛋白偶联的受体激酶(GRK)和核糖体蛋白S6激酶。可以将PKD归类于全新AGC亚类中,因为它看来组合了该家族不同亚类的特征,损害了它在现有亚类之一中的分类地位(VanLint等,2002)。例如,PKD家族的富含半胱氨酸结构域与经典和全新PKC的该结构域类似,而PH域更类似于PKB或GRK家族,而这并未在任何PKC酶中发现。该催化域在结构和功能上如几个标准所判断,都不同于PKC家族和其它AGC家族成员(Hayashi等,1999;Nishikawa等,1997;Sturany等,2001;Valverde等,1994)。首先,与所有其它已知蛋白激酶催化域相比,PKD催化域的氨基酸序列与网原虫(Dictyostelium)的肌球蛋白轻链激酶(MLCK)最相似(41%),与各PKC仅30-35%相似。第二,PKD1具有独特的底物特异性:它并不偏好含有PKC家族优选的基本残基的底物位点,而磷酸化相对于丝氨酸靶位点-5位置上具有亮氨酸的底物(VanLint等,2002)。第三,PKD1对PKC抑制剂GFI和Ro31-8220不敏感。第四,PKD1不具有自身抑制性假底物序列,而PKC家族的大多数成员中都可以发现该序列。因此,虽然历史上将PKD分类为PKC家族成员,但单独分类可能更加合适。
有趣的是,已显示14-3-3蛋白能够调节PKD(VanLint等,2002),HDAC磷酸化后结合于14-3-3蛋白。而且,在成年大鼠心脏组织中发现了PKD(Haworth等,2000)。最后,如上所述,已显示PKD能够磷酸化相对于丝氨酸-5位置上具有亮氨酸的底物(VanLint等,2002),它正好与本发明者在II类HDAC中发现的磷酸化位点位置相对应(未发表)。可以在登录号NM002742处找到人PKD序列。
C.激酶抑制剂
如上所述,蛋白激酶是人类基因组的重要组成部分,是最基础的胞内信号转导机制之一。因此,控制很多类型细胞中的激酶活性(或缺乏激酶活性)是很多疾病的主要因素,尤其是涉及增生反应炎症的疾病。即使有各种各样的激酶靶(已知道大约500个激酶的序列),但是直到最近,特别为抑制激酶设计的药物才进入市场。即使认识到胞内激酶信号转导非常重要已经有很长时间,但是直到最近,才积累了关于激酶活性和相应的催化机制性质的足够知识,得以开发安全和选择性的激酶抑制药物。例如,GleevecTM(Novartis)和IressaTM(AstraZeneca)是新的和令人振奋的治疗剂类型的开拓性成员,它们现在已经成熟地用于临床。本领域技术人员会理解,有很多蛋白激酶C抑制剂,上述公司具有制造和筛选这些抑制剂的标准方法。因此,在下文中将这些方法和可用于这些系统的已知激酶或化合物引入,作为参考。
D.PKD抑制剂
有报道说白藜芦醇可以抑制PKD(Haworth等,2001),因此可用于本发明的一个实施方式中。其它可能的抑制剂包括但不限于吲哚咔唑、Godecke6976(G6976)、星孢素、K252a、包括[d-Arg(1)、d-Trp(5,7,9)、Leu(11)]SP的物质P(SP)类似物、PKC抑制剂109203X(GF-1)、PKC抑制剂Ro31-8220、PKC抑制剂GO7874、染料木黄酮、特异性Src抑制剂PP-1和PP-2、白屈菜季铵碱、粗糠柴毒素。除了上述的之外,还有抑制基因的普通、非药理方法,下面进行讨论。
I.核酸
a.反义构建物
反义方法利用了核酸倾向于与“互补”序列配对的优点。互补指那些能够按标准的Watson-Crick互补规则进行碱基配对的那些聚核苷酸。即,较大的嘌呤将与较小的嘧啶进行碱基配对,形成鸟嘌呤配对胞嘧啶(G:C)和在DNA情况下腺嘌啉配对胸腺嘧啶(A:T)、或在RNA情况下腺嘌啉配对尿嘧啶(A:U)的组合。杂交序列中包括的不常见碱基如次黄嘌呤核苷、5-甲基胞嘧啶、6-甲基腺嘌啉、次黄嘌呤和其它碱基不干扰配对。
用聚核苷酸靶向双链(ds)DNA导致三螺旋形成;靶向RNA将导致双螺旋形成。当将反义聚核苷酸引入靶细胞中时,与它们的靶聚核苷酸特异性结合,并干扰转录、RNA加工、转运、翻译和/或稳定性。可采用反义RNA构建物,或编码反义RNA的DNA体内外抑制宿主细胞的基因转录或反义或二者,如在宿主动物,包括人中。
可以设计出能与启动子和其它控制区域、外显子、内含子或甚至基因的外显子-内含子边界结合的反义构建物。考虑到大多数有效的反义构建物将包括与内含子/外显子剪接点互补的区域。因此提议,优选实施方式包括与内含子-外显子剪接点50-200碱基内的区域互补的反义构建物。观察到可将一些外显子序列包括在该构建物中,而并不严重影响它的靶选择性。所包括的外显材料量将因所用具体外显子和内含子序列而不同。人们可以简单地通过体外测试这些构建物,来确定正常的细胞功能是否受到影响或具有互补序列的相关基因的表达是否受到影响,而容易地测试是否包括了过多外显子DNA。
如上所述,“互补”或“反义”指基本上全长互补和只有极少数碱基错配的聚核苷酸序列。例如,当长十五个碱基的序列在十三个或十四个位置上是互补核苷酸时,可称为互补。在自然界,完全互补的序列是在其整个全长上完全互补且没有错配的序列。也考虑其它具有较低同源程度的序列。例如,可以设计具有有限的高度同源区,但也包含非同源区的反义构建物(如核酶;见下)。这些分子,虽然同源性小于50%,仍能在合适的条件下与靶序列结合。
将部分基因组DNA与cDNA或合成序列组合以产生特异性构建物是有益的。例如,最终构建物中需要其内含子时,将需要采用基因组克隆。cDNA或合成的聚核苷酸可为此构建物的剩余部分提供更方便的限制性位点,因此,将用于剩余序列。
ii.核酶
虽然传统上将蛋白用于催化核酸,但发现了另一类可用于该用途的大分子。核酶是以位点特异性方式切割核酸的RNA-蛋白复合物。核酶具有特异性催化域,该域具有核酸内切酶活性(Kim和Cook,1987;Gerlach等,1987;Forster和Symons,1987)。例如,大量核酶能以高度特异性方式加速磷酯转移反应,通常切割寡核苷酸底物中的几种磷酯之一(Cook等,1981;Michel和Westhof,1990;Reinhold-Hurek和Shub,1992)。该特异性归因于底物在化学反应之前,需要通过碱基特异性配对相互作用与核酶的内部指导序列(“IGS”)结合。
起初,核酶的催化作用被视为是涉及核酸的序列-特异性切割/连接反应的一部分(Joyce,1989;Cook等,1981)。例如,美国专利5,354,855报道,某些核酶可充当核酸内切酶,其序列特异性高于已知的核糖核酸酶,接近DNA限制性酶的特异性。因此,序列特异性核酶-介导的基因表达抑制可能尤其适合于治疗应用(Scanlon等,1991;Sarver等,1990)。最近报道,在加入核酶的某些细胞系中,核酶引起遗传改变;被改变的基因包括癌基因H-ras、c-fos和HIV基因。这些工作的大部分涉及基于特异性核酶切割的特异性突变密码子,所发生的靶mRNA修饰。
iii.RNAi
RNA干扰(也称为“RNA-介导的干扰”或RNAi)是一种降低或消除基因表达的机制。据观察,双链RNA(dsRNA)介导此种降低,它是一个多步过程。dsRNA激活转录后基因表达监督机制,它的功能是保护细胞免受病毒感染和转位子活性(Fire等,1998;Grishok等,2000;Ketting等,1999;Lin和Avery等,1999;Montgomery等,1998;Sharp和Zamore,2000;Tabara等,1999)。这些机制的活化靶向成熟的dsRNA-互补mRNA,使其破坏。RNAi对研究基因功能提供了大量实验优点。这些优点包括非常高的特异性、容易通过细胞膜和靶基因下调时间长(Fire等,1998;Grishok等,2000;Ketting等,1999;Lin和Avery等,1999;Montgomery等,1998;Sharp等,1999;Sharp和Zamore,2000;Tabara等,1999)。而且,dsRNA显示能使广大系统,包括植物、原生生物、真菌、秀丽新小杆线虫、锥虫(Trypanasoma)、果蝇和哺乳动物中的基因沉默(Grishok等,2000;Sharp等,1999;Sharp和Zamore,2000;Elbashir等,2001)。广泛接受的是,RNAi在转录后起作用,靶向RNA转录物使其降解。看来核和胞浆RNA都可能是其靶(Bosher和Labouesse,2000)。
必须设计siRNA使其特异性和有效地抑制感兴趣基因的表达。选择靶序列的方法,即siRNA将降解机器导向感兴趣基因中存在的那些序列的方法,涉及避免可能干扰siRNA导向功能的序列同时包括对所述基因具有特异性的序列。一般,siRNA靶序列长约21至23核苷酸是最有效的。该长度反映了上述长得多的RNA加工产生的消化产物的长度(Montgomery等,1998)。
主要通过直接化学合成;通过与果蝇胚胎裂解物接触加工较长的双链RNA;或通过获自S2细胞的体外系统制备siRNA。细胞裂解物或体外加工的用途还可包括后来从裂解物中分离短的21-23个核苷酸siRNA,实施该过程有些麻烦和昂贵。化学合成过程是制备两种单链RNA-寡聚物,然后使这两种单链寡聚物退火成为双链RNA。化学合成方法是不同的。特意引入本文作为参考的美国专利5,889,136、4,415,723和4,458,066和Wincott等(1995)中提供了非限制性例子。
提出对siRNA序列进行几种进一步修饰,以改变其稳定性或提高其有效性。提出含有双-核苷酸突出端(即19个互补核苷酸+3’非互补二聚物)的合成性互补21-merRNA可提供最高的抑制水平。这些方法主要采用两个(2’-脱氧)胸腺嘧啶核苷酸的序列作为双-核苷酸突出端。这些双核苷酸突出端经常写作dTdT,以使其区别于掺入RNA中的典型核苷酸。文献表明,降低化学合成RNA成本的需要从根本上推动了dT突出端的使用。也提出dTdT突出端应该比UU突出端更稳定,虽然可得到的数据显示,与含有UU突出端的siRNA相比,dTdT突出端仅有轻微提高(<20%)。
据发现,当化学合成的siRNA在细胞培养中浓度为25-100nM时,它们工作得最好,但浓度为约100nM可达到有效抑制哺乳动物细胞哺乳动物的表达。在哺乳动物细胞培养中约100nM的siRNA最为有效。然而,在几种情况下,使用了较低浓度的化学合成siRNA(Caplen,等,2000;Elbashir等,2001)。
WO99/32619和WO01/68836提出siRNA中所用的RNA可以化学或酶学合成。此二专利内容引入本文作为参考。这些参考文献中所述的酶学合成是,通过用细胞RNA聚合酶或噬菌体RNA聚合酶(例如,T3,T7,SP6)如本领域已知地使用和生产表达构建物。例如,参见美国专利5,795,715。所考虑的构建物提供了产生RNA的模板,该RNA含有与靶基因一部分相同的核苷酸序列。这些参考文献提供的相同序列的长度至少是25个碱基,可长达400个或更多个碱基。该参考文献的一个重要方面是作者考虑用体内的内源性核酸酶复合物将较长dsRNA消化成21-25mer长度,从而将长的dsRNA转变为siRNA。它们没有描述或提供体外合成和使用转录的21-25mer dsRNA的资料。在RNA干扰应用中,化学或酶学合成制备的dsRNA所期望的性能没有任何差别。
类似地,引入本文作为参考的WO00/44914提出,可通过酶学或通过部分/全有机合成产生RNA单链。宜从DNA模板的,优选克隆的cDNA模板的PCR产物酶学合成单链RNA,RNA产物是该cDNA的完整转录物,可包含几百个核苷酸。引入本文作为参考的WO01/36646对siRNA合成的方式没有设任何限制,提出RNA可在体外或体内用手动和/或自动步骤合成。该参考文献还提出体外合成可以是化学方法或酶学方法合成,例如用克隆的RNA聚合酶(例如,T3、T7、SP6)转录内源性DNA(或cDNA)模板,或二法的混合方法。对于RNA干扰应用来说,化学或酶学合成制备的siRNA之间在所需性能上没有差别。
美国专利5,795,715报道了在一种反应混合物中同时转录两个互补DNA序列链,该反应中这两个转录物立刻发生杂交。所用模板优选40-100碱基对,两端都装配有启动子序列。该模板能优先附着到固体表面上。用RNA聚合酶转录后,可用产生的dsRNA片段检测和/或测定核酸靶序列。
III.组蛋白脱乙酰酶和抑制剂
核小体,染色质折叠的基本支架,是动态大分子结构,影响染色质溶液的构象(Workman和Kingston,1998)。核小体核心由组蛋白、H2A、HB、H3和H4组成。组蛋白乙酰化产生核小体和使核小体重排,表现为生物物理性质的改变。组蛋白乙酰基转移酶(HAT)和脱乙酰酶(HDAC)的活性之间的平衡决定组蛋白的乙酰化水平。乙酰化的组蛋白引起染色质松弛和激活基因转录,而脱乙酰化的染色质通常无转录活性。
已克隆了脊椎生物的十一种不同HDAC。最先鉴定的三种人HDAC是HDAC1、HDAC2和HDAC3(称为I类人HDAC),HDAC8(Vanden Wyngaert等,2000)也加入此列。近年来,克隆并鉴定了(Grozinger等,1999;Zhou等2001;Tong等,2002)II类人HDAC:HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9和HDAC10(Kao等,2000)。此外,已经鉴定了HDAC11,但尚未将其归为I类或II类(Gao等,2002)。所有这些HDAC的催化区都有同源性。然而,HDAC4、5、7、9和10具有独特的氨基端延伸,这在其它HDAC中并未发现。该氨基端区域包含MEF2-结合域。已显示HDAC4、5和7参与心脏基因表达的调节,在具体实施方式中,抑制MEF2转录活性。还不完全了解II类HDAC抑制MEF2活性的确切机制。一种可能性是HDAC与MEF2的结合竞争性地或通过使天然的有转录活性的MEF2构象不稳定而抑制MEF2转录活性。也可能II类HDAC需要与MEF2二聚化,以将HDAC定位于或置于组蛋白附近,以进行脱乙酰化。
已经鉴定到各种组蛋白脱乙酰酶的抑制剂。建议广泛应用,但主要集中在癌症治疗上。Saunders等(1999);Jung等(1997);Jung等(1999);Vigushin等(1999);Kim等(1999);Kitazomo等(2001);Vigusin等(2001);Hoffmann等(2001);Kramer等(2001);Massa等(2001);Komatsu等(2001);Han等(2001)。这些疗法是NIH负责的I期临床试验的主题,用于实体瘤和非霍金奇氏淋巴瘤。HDAC也提高转基因的转录,因此构成了可能的基因治疗辅助方法。Yamano等(2000);Su等(2000)。
可通过各种不同机制-蛋白、肽和核酸(包括反义和RNAi分子)抑制HDAC。本领域技术人员广泛知晓克隆、转移和表达遗传构建物的方法,包括病毒和非病毒载体,以及脂质体。病毒载体包括腺病毒、腺相关病毒、逆转录病毒、痘苗病毒和疱疹病毒。
也考虑到了小分子抑制剂。最广泛知晓的HDAC的小分子抑制剂也许是曲古抑菌素A,一种羟肟酸。据显示,它诱导过乙酰化并使ras转化的细胞逆转为正常形态(Taunton等,1996)和在小鼠模型中诱导免疫抑制(Takahashi等,1996)。它可从BIOMOL Research Labs,Inc.,Plymouth Meeting,PA购得。
以下引入本文作为参考的参考文献都描述了可用于本发明的HDAC抑制剂:AU9,013,101;AU9,013,201;AU9,013,401;AU6,794,700;EP1,233,958;EP1,208,086;EP1,174,438;EP1,173,562;EP1,170,008;EP1,123,111;JP2001/348340;美国申请2002/103192;美国申请2002/65282;美国申请2002/61860;WO02/51842;WO02/50285;WO02/46144;WO02/46129;WO02/30879;WO02/26703;WO02/26696;WO01/70675;WO01/42437;WO01/38322;WO01/18045;WO01/14581;Furumai等(2002);Hinnebusch等(2002);Mai等(2002);Vigushin等(2002);Gottlicher等(2001);Jung(2001);Komatsu等(2001);Su等(2000)。
IV.治疗心脏肥大的方法
A.治疗方案
当前在处理心血管疾病中治疗心脏肥大的医学方法包括使用至少两类药物:肾素-血管紧张素系统的抑制剂和β-肾上腺素能阻断剂(Bristow,1999)。在处理心力衰竭中治疗病理性肥大的治疗剂包括血管紧张素II转化酶(ACE)抑制剂和β-肾上腺素能受体阻断剂(Eichhorn和Bristow,1996)。其它已公开用于治疗心脏肥大的药剂包括血管紧张素II受体拮抗剂(美国专利5,604,251)和神经肽Y拮抗剂(WO98/33791)。尽管当前有可用的药学化合物,但预防和治疗心脏肥大,以及随后的心力衰竭仍然是一种治疗挑战。
非药物治疗主要用作辅助药物治疗。非药物治疗的一种方法包括减少食物中的钠盐。此外,非药物治疗还需要清除某些沉淀性药物,包括负变力剂(例如,某些钙通道阻断剂和抗心律失常药如双异丙吡胺)、心脏毒素(如安非他明)和血浆容量扩充药(例如,非甾体抗炎药和糖皮质激素)。
在本发明的一个实施方式中,提供了利用PKD抑制剂治疗心脏肥大或心力衰竭的方法。对于本申请目的,治疗包括减少心脏肥大的一种或多种症状,如运动能力降低,心射血量降低,左心室舒张末期压增高,肺毛细管嵌入压增高,心脏输出、心脏指数降低,肺动脉压增高,左心室收缩和舒张末期尺度增大和左心室壁压力、壁张力和壁厚度升高-同样对于右心室。此外,PKD抑制剂可用于预防心脏肥大及其相关症状的发生。
治疗方案应根据临床情况而不同。然而,在大多数情况下,长期维持用药是合适的。也可能需要用PKD抑制剂间歇性治疗肥大,如在疾病进展期间短暂的治疗窗。
B.联合疗法
在另一实施方式中,预想将PKD抑制剂与其它治疗方式联合使用。因此,除了上述疗法,也可以给病人提供更“标准的”心脏药物治疗。其它疗法的实例包括但不限于:所谓的“β阻断剂”、抗高血压药、强心剂、抗血栓剂、血管舒张剂、激素拮抗剂、变力药物、利尿剂、内皮缩血管肽拮抗剂、钙通道阻断剂、磷酸二酯酶抑制剂、ACE抑制剂、血管紧张素2型拮抗剂和细胞因子阻断剂/抑制剂、和HDAC抑制剂。
可通过使心脏细胞与一种组合物或包括两种药物的药物制剂接触,或通过使细胞与两种不同组合物或制剂同时接触实现联合治疗,其中一种组合物包含表达构建物,另一组合物包含药物。或者,可在给予其它药剂之前或之后数分钟至数周间隔时,进行PKD抑制剂治疗。在其它药物和表达构建物分别应用于细胞的实施方式中,通常应保证每种药物递送之间有相当长的时间间隔,以使药物和表达构建物仍能对细胞施加有利的联合效应。在这种情况下通常考虑使细胞与两种方式的接触彼此相隔约12-24小时,更优选彼此相隔6-12小时,最优选延迟时间仅为约12小时。在一些情况下,可能需要显著延长治疗时间,然而,分别给药之间的间隔也可达数天(2、3、4、5、6或7)至数周(1、2、3、4、5、6、7或8)。
也可想见,将需要给予PKD抑制剂或其它药物一次以上。在这点上,可采用各种组合。为了说明,PKD抑制剂是“A”,其它药剂是“B”,下面的排列是根据总共给药3和4次的范例:
A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B B/A/A A/B/B B/B/B/A B/B/A/B
A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A B/A/B/A B/A/A/B B/B/B/A
A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A A/B/B/B B/A/B/B B/B/A/B
同样考虑了其它组合。
C.药理治疗剂
药理治疗剂和给药方法、剂量等是本领域技术人员熟知的(参见例如,“医生桌面参考书(Physicians Desk Reference)”、Klaassend的“治疗的药理学基础”、“雷明顿药物科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)”和“莫克指数(TheMerck Index),第十一版”,本文引入它们的相关部分作为参考),可根据本文公开的内容结合本发明。必须待治疗患者的情况对剂量作出某些改变。负责给药的人必须为患者个体确定合适的剂量,确定患者个体的合适剂量是本领域普通技术人员的技术能力之内。
本发明中可使用的药物治疗剂的非限制性例子包括:抗高脂蛋白药、抗动脉硬化药、抗血栓/溶纤维蛋白药、血凝促进药、抗心律不齐药、抗高血压药、血管加压药、充血性心力衰竭治疗剂、防心绞痛药、抗菌药或它们的组合。
此外,应该注意,可利用以下任何一种药物来发展新的心脏疾病治疗的靶基因,如本发明实施例中所用的β-阻断剂(见下)。虽然预计很多这些基因可能重叠,但很可能开发出新的靶基因。
i.抗高脂蛋白药
在某些实施方式中,可将给予能降低一种或多种血脂和/或脂蛋白浓度的药物,本文中称为“抗高脂蛋白药”与本发明的心血管治疗药物,具体是治疗动脉粥样硬化和血管组织增厚或阻塞的药物相结合。在某些方面,抗高脂蛋白药可包括:芳氧基链烷酸/纤维酸衍生物、树脂/胆汁酸螯合剂、HMGCoA还原酶抑制剂、烟酸衍生物、甲状腺激素或甲状腺激素类似物、其它药物或它们的组合。
a.芳氧基链烷酸/纤维酸衍生物
芳氧基链烷/纤维酸衍生物的非限制性例子包括:苄氯贝特、enzafibrate、比尼贝特、环丙贝特、克利贝特、氯贝特(atromide-S)、氯贝酸、依托贝特、非诺贝特、吉非罗齐(lobid)、尼可贝特、吡贝特、氯烟贝特、双贝特和羟乙茶碱贝特。
b.树脂/胆汁酸螯合剂
树脂/胆汁酸螯合剂的非限制性例子包括:消胆胺(消胆胺、降胆敏),降脂树脂(考来替泊)和降胆葡胺。
c.HMG CoA还原酶抑制剂
HMG CoA还原酶抑制剂的非限制性例子包括:洛伐他汀(mevacor)、普伐他汀(普拉固)或辛伐他汀(舒降之)。
d.烟酸衍生物
烟酸衍生物的非限制性例子包括:烟酸呋酯、阿西莫司、戊四烟酯、尼可氯酯、烟酸环己醇酯和氧烟酸。
e.甲状腺激素和类似物
甲状腺激素及其类似物的非限制性例子包括:etoroxate、甲状丙酸和甲状腺素。
f.其它抗高脂蛋白药
其它抗高脂蛋白药的非限制性例子包括:阿昔呋喃、阿扎胆醇、苯氟雷司、β-苄叉丁酰胺、卡尼汀、硫酸软骨素、氯雌酮甲醚、detaxtran、右旋糖酐硫酸钠、5,8,11,14,17-二十碳五烯酸、香菇嘌啉、夫拉扎勃、美格鲁托、甲亚油酰胺、双甲雌三醇、鸟氨酸、γ-谷维素、泛硫乙胺、四乙酸季戊四醇酯、α-苯基丁酰胺、吡扎地尔、丙丁酚(普罗布考片剂)、β-谷甾醇、磺托酸-哌嗪盐、硫癸二乙醇、三苯乙醇和联苯丁酸。
ii.抗动脉硬化药
抗动脉硬化药的非限制性例子包括吡醇氨酯。
iii.抗血栓/溶纤维蛋白药
在某些实施方式中,可以将给予能帮助去除或防止血液凝块的药物与给予调节剂相结合,尤其是治疗动脉粥样硬化和和脉管系统(如动脉)阻塞。抗血栓和/或溶纤维蛋白药的非限制性例子包括:抗凝血药、抗凝血剂拮抗剂、抗血小板药、血栓溶解剂、血栓溶解剂拮抗剂或它们的组合。
在某些方面,可以口服给予抗血栓药,例如,优选阿司匹林和华法林(丙酮香豆素钠)。
a.抗凝血药
抗凝血药的非限制性例子包括:醋硝香豆酮、安克洛酶、茴茚二酮、溴茚二酮、氯茚二酮、库美香豆素、环香豆素、右旋糖酐硫酸钠、双羟香豆素、二苯茚酮、双香豆乙酯、亚乙基双羟香豆素、氟茚二酮、肝素、水蛭素、阿朴酸钠、奥沙二酮、木聚硫钠、苯茚二酮、苯丙香豆素、卵黄高磷蛋白、吡考酰胺、噻氯香豆素和华法林。
b.抗血小板药
抗血小板药的非限制性例子包括:阿司匹林、右旋糖酐、双嘧哌胺醇(潘生丁)、肝素、苯磺唑酮(anturane)和噻氯匹定(ticlid)。
c.血栓溶解剂
血栓溶解剂的非限制性例子包括:组织纤溶酶原激活剂(激活酶)、纤溶酶、尿激酶原、尿激酶(abbokinase)、链激酶(链酶)、阿尼普酶/APSAC(依米那酶)。
iv.血凝促进药
在某些实施方式中,病人患有出血症(hemmorage)或出血的可能性增加,可采用能促进血液凝结的药物。血凝促进药的非限制性例子包括血栓溶解剂拮抗剂和抗凝血剂拮抗剂。
a.抗凝血剂拮抗剂
抗凝血剂拮抗剂的非限制性例子包括鱼精蛋白和维生素K1。
b.血栓溶解剂拮抗剂和抗血栓剂
血栓溶解剂拮抗剂的非限制性例子包括氨基己酸(亮氨酸)和氨甲环酸(凝血酸)。抗血栓剂的非限制性例子包括:阿那格雷、阿加曲班、cilstazol、达曲班、去纤苷、依诺肝素、速避凝、吲哚布芬、lamoparan、奥扎格雷、吡考酰胺、普拉贝脲、替地肝素、噻氯匹定和三氟柳。
v.抗心律不齐药
抗心律不齐药的非限制性例子包括I类抗心律不齐药(钠通道阻断剂),II类抗心律不齐药(β-肾上腺素能阻断剂);II类抗心律不齐药(复极化延长药物),IV类抗心律不齐药(钙通道阻断剂)和其它抗心律不齐药。
a.钠通道阻断剂
钠通道阻断剂的非限制性例子包括IA类、IB类和IC类抗心律不齐药。IA类抗心律不齐药的非限制性例子包括:双吡嗪酰胺(双异丙吡胺)、普鲁卡因胺(百浪斯剔)和奎尼丁(硫酸奎尼丁)。IB类抗心律不齐药的非限制性例子包括:利多卡因(赛罗卡因)、妥卡胺(tonocard)和脉律定(美西律)。IC类抗心律不齐药的非限制性例子包括恩卡胺(enkaid)和氟卡胺(tambocor)。
b.β阻断剂
β阻断剂,也称为β-肾上腺素能阻断剂、β-肾上腺素能拮抗剂或II类抗心律不齐药的非限制性例子包括:醋丁洛尔(醋丁酰心安)、阿普洛尔、氨磺洛尔、arotinolol、阿替洛尔、苯呋洛尔、倍他索洛尔、贝凡洛尔、比索洛尔、波吲洛尔、布库洛尔、布非洛尔、丁呋洛尔、布尼洛尔、布拉洛尔、盐酸布替君、丁非洛尔、卡拉洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、塞利洛尔、塞他洛尔、氯拉洛尔、地来洛尔、依泮洛尔、艾司洛尔(brevibloc)、茚诺洛尔、拉贝洛尔、左布诺洛尔、甲吲洛尔、美替洛尔、美托洛尔、莫普洛尔、纳多洛尔、萘肟洛尔、硝苯洛尔、尼普地洛、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普拉洛尔、丙萘洛尔、丙诺洛尔(propanolol)(心得安)、索他洛尔(betapace)、硫氧洛尔、他林洛尔、特他洛尔、噻吗洛尔、托利洛尔和xibinolol。在某些方面,β阻断剂包括芳氧基丙醇胺衍生物。芳氧基丙醇胺衍生物的非限制性例子包括:醋丁洛尔、arotinolol、阿替洛尔、倍他索洛尔、贝凡洛尔、比索洛尔、波吲洛尔、布尼洛尔、丁非洛尔、卡拉洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、塞利洛尔、塞他洛尔、依泮洛尔、茚诺洛尔、甲吲洛尔、美替洛尔、美托洛尔、莫普洛尔、纳多洛尔、尼普地洛、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、丙诺洛尔、他林洛尔、特他洛尔、噻吗洛尔和托利洛尔。
c.复极化延长药
复极化延长药,也称为III类抗心律不齐药的非限制性例子包括胺碘酮(安律酮)和右索他洛尔(心得怡)。
d.钙通道阻断剂/拮抗剂
钙通道阻断剂,也称为IV类抗心律不齐药的非限制性例子包括:芳基烷基胺(如苄丙洛、地尔硫、芬地林、戈洛帕米、普尼拉明、特罗地林、维拉帕米)、二氢吡啶衍生物(非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平)、哌嗪衍生物(例如,桂利嗪,氟桂利嗪,利多氟嗪)或其它钙通道阻断剂如苄环烷,依他苯酮,镁,米贝拉地尔或米贝拉地尔。在某些实施方式中,钙通道阻断剂包括长效二氢吡啶(硝苯吡啶型)钙拮抗剂。
e.其它抗心律不齐药
其它抗心律不齐药的非限制性例子包括:阿糖腺苷(adenocard)、地高辛(拉诺辛)、乙酰卡尼、阿义马林、克冠吗啉、阿普林定、托西溴苄铵、丁萘夫汀、布托苯定、卡泊酸、西苯唑啉、双异丙吡胺、双氢奎尼丁、英地卡尼、溴化ipatropium、利多卡因、劳拉义明、劳卡尼、甲氧苯汀、莫雷西嗪、吡美诺、prajmaline、普罗帕酮、吡诺林、多聚半乳糖醛酸奎尼丁酯、硫酸奎尼丁酯和维喹地尔。
vi.抗高血压药
抗高血压药的非限制性例子包括:交感神经阻滞药、α/β阻断剂、α阻断剂、抗血管紧张素II药、β阻断剂、钙通道阻断剂、血管舒张剂和其它抗高血压药。
a.α阻断剂
α阻断剂,也称为α-肾上腺素能阻断剂或α-肾上腺素能拮抗剂的非限制性例子包括:氨磺洛尔、阿罗洛尔、达哌唑、多沙唑嗪、甲磺酸麦角固醇酯(ergoloidmesylates)、芬司匹利、吲哚拉明、拉贝洛尔、尼麦角林、哌唑嗪、特拉唑嗪、妥拉唑林、曲马唑嗪和育亨宾。在某些实施方式中,α阻断剂可包括喹唑啉衍生物。喹唑啉衍生物的非限制性例子包括:阿夫唑嗪、布那唑嗪、多沙唑嗪、哌唑嗪、特拉唑嗪和曲马唑嗪。
b.α/β阻断剂
在某些实施方式中,抗高血压药是α和β肾上腺素能拮抗剂。α/β阻断剂的非限制性例子包括拉贝洛尔(柳胺心定,柳胺苄心定)。
c.抗血管紧张素II药
抗血管紧张素II药的非限制性例子包括血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素II受体拮抗剂。血管紧张素转化酶抑制剂(ACE抑制剂)的非限制性例子包括:阿拉普利、依那普利(vasotec)、卡托普利、西拉普利、地拉普利、依那普利拉、福辛普利、赖诺普利、moveltopril、培哚普利、喹那普利和雷米普利。血管紧张素II受体阻断剂,也称为血管紧张素II受体拮抗剂、ANG受体阻断剂或ANG-II的1型受体阻断剂(ARBS)的非限制性例子包括:血管坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦和缬沙坦。
d.交感神经阻滞药
交感神经阻滞药的非限制性例子包括:作用于中枢的交感神经阻滞药或作用于外周的交感神经阻滞药。作用于中枢的交感神经阻滞药,也称为中枢神经系统(CNS)交感神经阻滞药的非限制性例子包括:可乐定(氯压定)、胍那苄(氯压胍)、胍法辛(盐酸胍法辛)和甲基多巴(爱道美)。作用于外周的交感神经阻滞药的非限制性例子包括:神经节阻断剂、肾上腺素能能神经元阻断剂、β-肾上腺素能阻断剂或αl-肾上腺素能阻断剂。神经节阻断剂的非限制性例子包括美卡拉明(美加明)和三甲噻方(阿方那特)。肾上腺素能能神经元阻断剂的非限制性例子包括胍乙啶(依斯米林)和利舍平(色巴息)。β-肾上腺素能阻断剂的非限制性例子包括:acenitolol(醋丁酰心安)、阿替洛尔(氨酰心安)、倍他洛尔(卡尔仑)、卡替洛尔(盐酸卡替洛尔)、拉贝洛尔(柳胺心定、柳胺羟胺)、美托洛尔(美多洛尔)、萘丁乐(康加尔多)、喷布洛尔(levatol)、吲哚洛尔(心得静)、普萘洛尔(萘心安)和噻吗洛尔(噻吗心安)。αl-肾上腺素能阻断剂的非限制性例子包括:哌唑嗪(盐酸哌唑嗪)、多沙唑嗪(doxazocin)(甲磺酸多沙唑嗪)和特拉唑嗪(高特灵)。
e.血管舒张剂
在某些实施方式中,心血管治疗剂可包括血管舒张剂(例如,脑血管舒张剂,冠状血管舒张剂或外周血管舒张剂)。在某些优选实施方式中,血管舒张剂是冠状血管舒张剂。冠状血管舒张剂的非限制性例子包括:胺氧三苯、阿苯达唑、琥珀苯呋地尔、苯碘达隆、氯吩嗪、卡波罗孟、氯苄呋醇、氯硝甘油、克冠二氮卓、双嘧达莫、氢普拉明、乙氧黄酮、四硝酸赤癣醇酯、依他苯酮、芬地林、夫洛地尔、更利芬、herestrol双(β-二乙氧基乙基醚)、海索苯定、硝乙醇胺、凯林、利多氟嗪、六硝酸己烷醇酯、美地巴嗪、烟酰甘油(nicorglycerin)、四硝酸季戊四醇酯、戊硝醇、哌克昔林、匹美茶碱、曲匹地尔、甲色酮、曲美他嗪、磷酸三硝乙醇胺和维司那定。
在某些方面,血管舒张剂可包括慢性疗法血管舒张剂或紧急高血压血管舒张剂。慢性疗法血管舒张剂的非限制性例子包括双肼屈嗪(肼苯哒嗪)和米诺地尔(降压定)。紧急高血压血管舒张剂的非限制性例子包括:硝普钠(亚硝基铁氰化钠)、二氮嗪(降压嗪IV)、双肼屈嗪(肼苯哒嗪)、米诺地尔(降压定)和维拉帕米。
f.其它抗高血压药
其它抗高血压药的非限制性例子包括:阿义马林、γ-氨基丁酸、丁苯碘胺、西氯他宁、环西多明、丹宁酸绿藜安酯、非诺多泮、氟司喹南、酮色林、美布氨酯、美卡拉明、甲基多巴、甲基4-吡啶基酮缩氨基硫脲、莫唑胺、帕吉林、潘必啶、吡那地尔、哌罗克生、普立哌隆、原藜芦碱、萝巴新、瑞西美托、利美尼定、沙拉新、sodiumnitrorusside、替尼酸、右旋樟脑磺酸三甲噻方酯、酪氨酸酶和乌拉地尔。
在某些方面,抗高血压药可包括:芳基乙醇胺衍生物、苯丙噻二嗪衍生物、N-羧基烷基(肽/内酰胺)衍生物、二氢吡啶衍生物、胍衍生物、肼/酞嗪、咪唑衍生物、季铵化合物、利血平衍生物或磺胺类衍生物。
芳基乙醇胺衍生物。芳基乙醇胺衍生物的非限制性例子包括:氨磺洛尔、丁呋洛尔、地来洛尔、拉贝洛尔、丙萘洛尔、索他洛尔和硫氧洛尔。
苯丙噻二嗪衍生物。苯丙噻二嗪衍生物的非限制性例子包括:阿尔噻嗪、苄氟噻嗪、苄噻嗪、苄基氢氯噻嗪、布噻嗪、氯噻嗪、氯噻酮、环戊噻嗪、环噻嗪、二氮嗪、依匹噻嗪、乙噻嗪、芬喹唑、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、甲氯噻嗪、美替克仑、美托拉宗、对氟噻嗪、聚噻嗪、四氯噻嗪和三氯噻嗪。
N-羧基烷基(肽/内酰胺)衍生物。N-羧基烷基(肽/内酰胺)衍生物的非限制性例子包括:阿拉普利、卡托普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、赖诺普利、莫维普利、培哚普利、喹那普利和雷米普利。
二氢吡啶衍生物。二氢吡啶衍生物的非限制性例子包括:氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼索地平和尼群地平。
胍衍生物。胍衍生物的非限制性例子包括:苄二甲胍、异喹胍、胍那苄、胍那克林、胍那决尔、胍那佐定、胍乙啶、胍法辛、胍氯、胍诺沙苄和胍生。
肼/酞嗪。肼/酞嗪的非限制性例子包括:布屈嗪、卡屈嗪、双肼屈嗪、恩屈嗪、肼卡巴嗪、肼屈嗪、苯异丙肼、匹尔屈嗪和托屈嗪。
咪唑衍生物。咪唑衍生物的非限制性例子包括:吡可乐定、右洛非西定、酚妥拉明、噻甲尼定和托洛尼定。
季铵化合物。季铵化合物的非限制性例子包括:阿扎溴铵、松达氯铵、六甲溴铵、喷他双甲硫铵、喷他溴铵、酒石酸喷托铵、芬托氯铵和甲硫曲美替定。
利血平衍生物。利血平衍生物的非限制性例子包括:比他舍平、地舍平、瑞西那明、利舍平和昔洛舍平。
磺胺类衍生物。磺胺类衍生物的非限制性例子包括:氨丁磺酰胺、氯哌胺、利尿磺胺、茚磺苯酰胺、喹噻酮、曲帕胺和氯磺水杨胺。
g。血管加压药
血管加压药通常用于在外科手术休克期间提高血压。血管加压药,也称为抗低血压药的非限制性例子包括:甲硫阿美铵、血管紧张素酰胺、二甲福林、多巴胺、双苯次甲丁胺、依替福林、氨苯福林、间羟胺、甲氧胺福林、去甲肾上腺素、福勒德林和脱氧肾上腺素。
vii.充血性心力衰竭的治疗药
充血性心力衰竭的治疗药的非限制性例子包括:抗血管紧张素II药、后载-预载降低治疗、利尿剂和变力药物。
a.后载-预载降低
在某些实施方式中,可以用联合疗法治疗不能耐受血管紧张素拮抗剂的患病动物。该疗法可联合给予肼屈嗪(肼苯哒嗪)和二硝酸异山梨醇酯(硝异梨醇,消心痛)。
b.利尿剂
利尿剂的非限制性例子包括:噻嗪类或苯丙噻二嗪衍生物(如阿尔噻嗪、苯氟噻嗪、苄噻嗪、苄基氢氯噻嗪、异丁噻嗪、氯噻嗪、氯噻嗪、氯噻酮、环戊噻嗪、依匹噻嗪、乙噻嗪、乙噻嗪、芬喹唑、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、甲氯噻嗪、美替克仑、美托拉宗、对氟噻嗪、聚噻嗪、四氯噻嗪、三氯噻嗪)、有机汞制剂(如氯汞君、美拉鲁利、mercamphamide、硫汞林钠、mercumallylic acid、汞香豆林钠、氯化亚汞、汞撒利)、蝶啶(如呋氨蝶啶、氨苯蝶啶)、嘌呤(如茶碱、7-吗啉代甲基茶碱、pamobrom、丙可可碱、可可碱)、包括醛固酮拮抗剂的类固醇(如坎利酮、夹竹桃苷、螺内酯)、磺胺类衍生物(如乙酰唑胺、氨丁磺酰胺、阿佐寒米、布美他尼、布他唑胺、氯米非那胺、双氯非那胺、氯哌胺、氯索隆、二苯基甲烷-4,4’-二磺胺、二磺法胺、依索唑胺、利尿磺胺、茚磺苯酰胺、美夫西特、醋甲唑胺、吡咯他尼、喹噻酮、托拉塞米、曲帕胺、氯磺水杨胺)、尿嘧啶(如氨美啶、阿米美啶)、钾轻微(sparing)拮抗剂(如阿米洛利、氨苯蝶啶)或其它利尿剂,如aminozine、熊果苷、氯拉扎尼、依他尼酸、依托唑啉、肼卡巴嗪、异山梨醇、甘露醇、美托查酮、莫唑胺、哌克昔林、ticrnafen和脲。
c.变力药物
正变力剂,也称为强心剂的非限制性例子包括:茶碱、乙酰基洋地黄毒苷、2-氨基-4-甲基吡啶、氨利酮、半琥珀酸琥珀呋酯、布拉地辛、黄花夹竹桃次苷B(cerberosine)、樟吡他胺、铃兰毒苷、磁麻苷、地诺帕明、去乙酰毛花苷、洋地黄苷、洋地黄、洋地黄毒苷、地高辛、多巴酚丁胺、多巴胺、多培沙明、依诺昔酮、格木碱、非那可明、吉他林、羟基洋地黄毒苷、胍基乙酸、辛胺醇、白毛莨分碱、异波帕胺、毛花苷、甲氧酚酰胺(metamivamn)、米力农、黄夹次苷乙、夹竹桃苷、毒毛花苷G、奥昔非君、普瑞特罗、次海葱苷、残余蟾蜍配基、海葱苷、海葱苷宁、毒毛旋花苷(strophanthin)、硫马唑、可可碱和扎莫特罗。
在具体方面,变力药物是强心苷、β-肾上腺素能激动剂或磷酸二酯酶抑制剂。强心苷的非限制性例子包括:地高辛(拉诺辛)和洋地黄毒苷(crystodigin)。β-肾上腺素能激动剂的非限制性例子包括:沙丁胺醇,班布特罗,比托特罗,卡布特罗,克仑特罗,氯丙那林,地诺帕明,双羟乙麻黄碱,多巴酚丁胺(杜丁胺),多巴胺(intropin),多培沙明,麻黄碱,乙非君,乙基去甲肾上腺素,非诺特罗,福莫特罗,海索那林,异波帕胺,新异丙肾上腺素,异丙肾上腺素,马布特罗,奥西那林,甲氧那明,奥昔非君,吡布特罗,丙卡特罗,普罗托醇,瑞普特罗,利米特罗,利托君,索特瑞醇,特布他林,曲托喹酚,妥洛特罗和扎莫特罗。
磷酸二酯酶抑制剂的非限制性例子包括氨利酮(强心隆)。
d.防心绞痛药
防心绞痛药可包括有机硝酸盐、钙通道阻断剂、β阻断剂及它们的组合。
有机硝酸盐,也称为硝基血管舒张剂的非限制性例子包括:硝酸甘油(贴保宁,三硝酸甘油),二硝酸异山梨醇酯(硝异梨醇,消心痛)和硝酸戊酯(aspirol,亚硝酸异戊酯)。
D.外科治疗
在某些方面,第二种治疗可包括一些类型的外科治疗,其包括,例如,预防、诊断或进程、治愈性和姑息性外科治疗。外科手术,具体说是治愈性外科手术,可与其它疗法,如本发明和一种或多种其它药物联合使用。
本领域技术人员熟知用于血管和心血管疾病和失调的外科治疗方法、这些治疗方法包括但不限于、对生物体进行外科手术、提供心血管机械修复假体、血管重建术、冠状动脉再灌注、导管摘除术、为患者提供可植入的心脏电复律器除颤器、机械性循环支持或它们的组合。可用于本发明的机械性循环支持的非限制性例子包括主动脉内气囊对抗搏动法、左心室辅助装置或它们的组合。
E.药物制剂和向病人给药的途径
考虑到临床应用,将药物组合物制备成适合于应用的形式。通常,这需要制备基本无热原质和其它对人或动物可能有害的杂质的组合物。
通常,需要采用合适的盐和缓冲液来产生稳定的和可以被靶细胞摄取的递送载体。当将重组细胞引入病人时,也使用缓冲液。本发明的水相组合物包含有效量的溶解或分散于药学上可接受运载体或水相介质中的载体或细胞。术语“药学上或药理上可接受的”指当给予动物或人时,不产生不良的、过敏或其它不利反应的分子实体和组合物。本文所用的“药学上可接受的运载体”包括可用于配制药物,如适于给予人的药物的溶剂、缓冲液、溶液、分散介质、包衣剂、抗菌剂和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。用于药学活性物质的这些介质和制剂的用途是本领域公知的。除了迄今已知与本发明活性成分不相容的任何常规介质或制剂外,也考虑用于治疗组合物中。也可将补充的活性成分掺入该组合物中,只要它们不使组合物的载体或细胞失活。
本发明的活性组合物可包括经典的药学制剂。可通过任何常规途径给予本发明的这些组合物,只要通过该途径可到达靶组织。这包括口服、鼻腔或含服。或者,可以皮内、皮下、肌肉内、腹腔内或静脉内注射,或直接注射入心脏组织给药。如上所述,通常以药学上可接受的组合物给予这些组合物。
也可经胃肠道外或腹腔内给予该活性化合物。为了说明,可用适当混有表面活性剂,如羟丙基纤维素的水制备该活性化合物的游离碱或药理上可接受的盐溶液。也可用甘油、液体聚乙二醇和它们的混合物以及用油制备分散液。在普通的储存和使用条件下,这些制剂通常含有防腐剂,以防止微生物生长。
适合注射用的药物形式包括,例如,无菌水溶液或分散液和可用于即时制备的无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。通常,这些制剂应无菌,其流动性易于注射。在制造和储存的条件下,制剂应稳定,应能抵抗微生物,如细菌和真菌的污染作用。合适的溶剂或分散介质可包括,例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等),它们的合适混合物和植物油。可通过,例如使用包衣剂,如卵磷脂维持合适的流动性,对于分散液可用表面活性剂维持所需粒度。可通过各种抗菌剂和抗真菌剂,如对羟基苯甲酸脂类、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等防止微生物的作用。在很多情况下,将优选包括等渗剂,如糖或氯化钠。通过与延迟吸收剂,如单硬脂酸铝和明胶组合,可以实现可注射组合物的延长吸收。
可通过将合适量的活性化合物与任何其它所需成分(例如,上述所列)一起掺入溶剂中,然后过滤除菌来制备无菌注射液。通常,通过将各种无菌活性成分掺入含有基本分散介质和所需其它成分(如上述所列)的无菌载体来制备分散液。在用于制备无菌注射液的无菌粉末时,优选的方法包括真空干燥和冻干技术,以此从之前过滤除菌的溶液中产生活性成分加任意附加所需成分的粉末。
对于口服给药来说,通常可将本发明多肽与赋形剂掺和,以不可消化的漱口水和洁齿剂的形式使用。可通过将所需量的活性成分掺入合适的溶剂,如硼酸钠溶液(Dobell’s溶液)中制备漱口水。另外,可将活性成分掺入含有硼酸钠、甘油和碳酸氢钾的消毒水中。也可将活性成分分散到洁齿剂,包括:凝胶、膏、粉和浆中。可以将治疗有效量的活性成分加入牙膏中,牙膏可包括水、粘合剂、研磨剂、调味剂、发泡剂和湿润剂。
通常可将本发明组合物制成中性或盐形式。药学上可接受的盐包括,例如,获自无机酸(如盐酸或磷酸)或有机酸(如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等)的酸加成盐(与蛋白的游离氨基形成)。与蛋白的游离羧基形成的盐也可获自无机碱(如氢氧化钠、钾、铵、钙或铁)或有机碱(如异丙胺、三甲胺、组氨酸、普鲁卡因等。
关于剂型,优选以剂型相容形式和治疗有效量给予溶液。该剂型可以容易地以各种剂型,如注射液、药物释放胶囊等给予。对于水溶液的胃肠道外给药来说,例如,通常合适地缓冲该溶液,先使用,例如足够的盐水或葡萄糖使液体稀释剂等渗。可以将这些水溶液用于,例如,静脉内、肌内、皮下和腹腔内给药。优选地,如本领域技术人员所知,尤其是依照本发明公开的内容来使用无菌水相介质。为了说明,可将单剂溶解在1毫升等渗NaCl溶液中,然后加入到1000毫升皮下灌注液体中或在计划的注入位点注射,(参见例如,“雷明顿药物科学”第15版,第1035-1038和1570-1580页)。有必要根据受试者的情况对剂量作出某些改变。负责给药的人一定要为个体受试者确定合适的剂量。而且,对于人的给药,制剂的无菌性、致热性、总的安全性和纯度标准应该满足FDA生物制品标准办公室的要求。
V.筛选方法
本发明还包括鉴定用于预防或治疗或逆转心脏肥大或心力衰竭的PKD抑制剂的方法。这些测定可包括随机筛选候选物质的大文库;另外,该测定可用于集中在通过结构属性选择的具体类别的化合物上,据信该结构属性使它们更可能抑制PKD功能。
为鉴定PKD抑制剂,人们通常将确定在存在和不存在候选物质的情况下PKD的功能。例如,方法通常包括:
(a)提供候选调节剂;
(b)将候选调节剂与PKD混合;
(c)测量PKD激酶活性;和
(d)比较步骤(c)中的活性和不存在候选调节剂的情况下的活性,
其中测量到的活性差异说明候选调节剂实际上是该化合物、细胞或动物的调节剂。
也可在分离的细胞、器官或在活生物中进行测定。一般地,通过提供未磷酸化的II类HDAC和测量由PKD加入的标记量来测量PKD的激酶活性。
当然应该理解,尽管可能没有找到有效的候选物,但本发明的所有筛选方法本身是有用的。本发明提供了筛选这些候选物的方法,而不仅是找到它们的方法。
A.调节剂
本文使用的术语“候选物质”指可能抑制PKD的激酶活性或细胞功能的任何分子。候选物质可以是蛋白或其片段、小分子,或甚至是核酸。可以证明,药理上最有效的化合物是与已知PKC抑制剂结构相关的化合物,在本申请中的其它位置列出。用先导化合物帮助开发改进的化合物被称为“理性药物设计”,不仅包括与已知抑制剂和激活物比较,还包括靶分子结构的预测。
理性药物设计的目标是产生生物活性多肽或靶化合物的结构类似物。通过建立这些类似物,就可能形成比天然分子活性更高或更稳定的药物,它对变化具有不同的易感性,或可能影响各种其它分子的功能。在一个方法中,人们将生成靶分子或其片段的三维结构。这可通过X射线晶体学、计算机建模或通过两种方法的组合来完成。
也可能用抗体确证靶化合物、激活物或抑制剂的结构。原则上,该方法产生一个药核心,后续的药物设计可以此为基础进行。可能通过生成功能、药理活性抗体的抗-独特型抗体而完全回避蛋白晶体学。作为镜像的镜像,预计抗独特型抗体的结合位点是原始抗原的类似物。然后,抗-独特型抗体可用于从化学或生物学生产的肽库中鉴定和分离肽。然后,选择的肽将用作药核心。可用本文中描述的生产抗体的方法,将抗体用作抗原,生成抗-独特型抗体。
另一方面,人们可以简单地从各种商业资源中购得据信满足有用药物基本标准的小分子文库,以“强力进行”有用化合物的鉴定。筛选这些文库,包括组合产生的文库(例如,肽文库),是快速有效地筛选大量相关(和不相关)化合物活性的方法。组合方法也通过建立第二、第三和第四代化合物帮助其自身快速发展出潜在药物,这些化合物模拟(modeled)具有活性、却不需要的化合物。
候选化合物可包括天然存在的化合物的片段或部分,或也可能是没有活性的已知化合物的活性组合。建议可将分离自天然来源,如动物、细菌、真菌、包括树叶和树皮的植物来源和海洋样品的化合物作为候选物测定可能有用药剂的存在。应理解,待筛选药剂也可获自或合成自化学组合物或人造化合物。因此,应理解本发明鉴定的候选物质可能是从已知抑制剂或刺激物通过理性药物设计的肽、多肽、聚核苷酸、小分子抑制剂或任何其他化合物。
其它合适的调节剂包括反义分子、核酶和抗体(包括单链抗体),各自对靶分子具有特异性。在本文中的其它地方更详细地描述了这些化合物。例如,结合到翻译或转录起始位点、或剪接接头的反义分子是理想的候选抑制剂。
除了最初鉴定的调节化合物,本发明者也考虑到可能设计其它空间排列类似的化合物,以模仿调节剂结构核心部分。可包括肽调节剂的肽模拟物的这些化合物可以相同方式用作起始调节剂。
B.体外测定
进行的快速、廉价和容易的测定是体外测定。这些测定通常使用分离的分子,可以迅速和大量地完成,从而提高在短时间内可获得的信息量。各种器皿均可用于进行这些测定,包括试管、板、皿和其它表面如标尺或珠子。
WO 84/03564中描述了高通量筛选化合物的技术。在固体底材,如塑料杆或其它表面上合成大量小肽测试化合物。可以根据它们结合和抑制PKD的能力快速筛选这些肽。
C.细胞内测定
本发明也考虑到根据化合物在细胞内调节PKD的能力筛选化合物。各种细胞系均可用于这些筛选测定,包括专门为此目的设计的细胞。
D.体内测定
体内测定包括使用各种心脏病动物模型,包括转基因动物,它们被设计具体特定的缺陷,或载有可用于测量候选化合物在生物体内到达和影响不同细胞的能力的标记。由于它们的大小、容易操作和它们生理和遗传构成信息,小鼠是优选的实施方式,尤其适于转基因。然而,其它动物也是合适的,包括大鼠、家兔、仓鼠、豚鼠、沙鼠、土拨鼠、猫、狗、绵羊、山羊、猪、牛、马和猴(包括黑猩猩、长臂猿和狒狒)。可以使用获自这些种的任一动物模型进行抑制剂的测定。
用测试化合物处理动物将包括以合适形式将化合物给予动物。将通过可用于临床目的的任一途径给药。确定化合物在体内的有效性可包括各种不同标准,包括但不限于。也可以通过比体外或细胞内测定更有意义的方式在动物中进行毒性和剂量反应的测定。
VI.纯化蛋白
需要纯化PKD。蛋白纯化技术是本领域技术人员熟知的。这些技术在一个水平上包括,将细胞整体粗分成多肽和非-多肽部分。将多肽与其它蛋白分离后,可用层析或电泳技术将感兴趣的多肽进一步纯化,以达到部分或完全纯化(或纯化至同质)。尤其适用于纯肽制备的分析方法是离子交换层析,排阻层析;聚丙烯酰胺凝胶电泳;等电点聚焦。尤其有效的纯化肽的方法是快速蛋白液相层析或甚至HPLC。
本发明某些方面涉及编码蛋白或肽的纯化,在具体实施方式中,是基本纯化。本文中使用的术语“纯化的蛋白或肽”意指可分离自其它组分的组合物,其中该蛋白或肽相对于其天然可获得状态纯化至任意程度。因此,纯化蛋白或肽也指从其天然存在的环境中游离出的蛋白或肽。
通常,“纯化的”将指已进行分级以去除各种其它组分的蛋白或肽组合物,组合物基本保持其表达的生物活性。其中使用术语“基本纯化”,该术语指一种组合物,其中蛋白或肽形成该组合物的主要组分,如占组合物中蛋白的约50%、约60%、约70%、约80%、约90%、约95%或更多。
本领域技术人员根据本公开,将知晓定量蛋白或肽纯化程度的各种方法。这些方法包括,例如,确定活性部分的特异活性,或通过SDS/PAGE分析在某部分内评价多肽量。评价某部分纯度的优选方法是计算该部分的特异活性,将其与最初抽提物的特异活性比较,从而计算纯度,本文评价为“纯化倍数”。当然,用于代表活性量的实际单位将取决于根据纯化和是否表达的蛋白或肽表现出可检测的活性而选择的具体测定技术。
各种适用于蛋白纯化的技术是本领域技术人员所熟知的。这些技术包括,例如,用硫酸铵、PEG、抗体等或通过加热变性而沉淀,然后离心;层析步骤如离子交换、凝胶过滤、反向、羟磷灰石和亲核层析;等电点聚焦;凝胶电泳;和这些和其它技术的组合。如本领域所公知的,相信进行各种纯化步骤的顺序可以改变,或某些步骤可以省略,仍然产生用于制备基本纯化的蛋白或肽的合适方法。
并没有总的要求总是以最纯化状态提供蛋白或肽。实际上,考虑了在某些实施方式中可使用基本纯化的更少产物。可以通过在组合中使用更少的纯化步骤,或通过使用相同总纯化方案的不同形式来完成部分纯化。例如,应理解用HPLC设备进行的阳离子交换柱层析通常将导致比用低压层析系统的相同技术的纯化“倍数”更高。具有较低相关纯化程度的方法在总的蛋白产物回收方面,或在维持表达蛋白的活性方面会具有优势。
已知在不同的SDS/PAGE条件下多肽的迁移可改变,有时还很明显(Capaldi等,1977)。因此应理解,在不同电泳条件下,显示出的纯化或部分纯化表达产物的分子量可能改变。
高效液相色谱(HPLC)以快速分离并具有出色的峰分辨率为特征。这通过使用非常精细的颗粒和高压,以维持足够流速来实现。大约几分钟、或最多一小时内就可完成分离。而且,仅需要很小体积的样品,因为该颗粒是很小且紧密封装的,使空隙体积占柱床体积的很小部分。样品浓度也不需要很高,因为其条带很窄,样品几乎没有稀释。
凝胶层析或分子筛层析是基于分子量的特殊分配层析类型。凝胶层析背后的理论是,用含有小孔的惰性物质的微小颗粒制备的柱子,在分子通过或传送到小孔时,根据它们的大小从较小分子中分离较大分子。只要制成颗粒的材料不吸收该分子,那么确定流速的唯一因素是大小。因此,只要其形状是相对不变的,分子就以大小降低的方式从柱中洗脱出来。对于分离不同大小的分子,凝胶层析是非常卓越的,因为分离不依赖于所有其它因素,如pH、离子强度、温度等。实质上也没有吸收,更小的区域扩展和洗脱体积简单地与分子量相关。
亲和层析是依赖待分离物质和它可特异性结合的分子之间特异性亲和力的层析过程。这是受体-配体类型的相互作用。通过将结合对的一方共价偶联到不溶性基质上合成该柱材料。然后,该柱材料能够从溶液中特异性吸收该物质。通过将条件改变为不会发生结合的条件(改变pH、离子强度、温度等)进行洗脱。
用于纯化含有碳水化合物的亲和层析具体类型是凝集素亲和层析。凝集素是一类与各种多糖和糖蛋白结合的物质。凝集素通常通过溴化氰与琼脂糖偶联。与琼脂糖偶联的伴刀豆球蛋白(Conconavalin)A是第一个使用的这类材料,已经广泛用于分离多糖和糖蛋白。其它凝集素包括小扁豆凝集素、已用于纯化N-乙酰基葡糖胺残基的小麦胚芽凝集素和勃艮第蜗牛(Helix pomatia)凝集素。用使用碳水化合物配体的亲和层析纯化凝集素本身。用半乳糖从蓖麻子和花生中纯化凝集素;麦芽糖用于从小扁豆和刀豆中抽提凝集素;N-乙酰基-D葡糖胺用于从黄豆中纯化凝集素;N-乙酰葡糖胺基与来自小麦胚芽的凝集素结合;D-葡糖胺用于从蛤中获得凝集素,L-海藻糖将结合莲中的凝集素。
基质应该是本身不以任何明显程度吸收分子的物质,并且具有较宽的化学、物理和热稳定性范围。配体应该以不影响其结合性质的方式偶联。配体也应提供相对紧密的结合。应可能在不破坏样品或配体的情况下洗脱物质。最常见的亲和层析形式之一是免疫亲和层析。下面描述适用于本发明的抗体的产生。
VII.克隆载体、基因转移和表达
在某些实施方式中,用表达载体表达PKD多肽产物,然后纯化该产物。在其它实施方式中,该表达载体可用于基因治疗。表达需要载体中提供合适的信号,包括各种调节元件,如来自病毒和哺乳动物来源的在宿主细胞中驱动感兴趣基因表达的增强子/启动子。也定义了设计用于使信使RNA稳定性和在宿主细胞中的可翻译性最优化的元件,使信使RNA稳定性最优化,也确定在宿主细胞中的可翻译性。也提供了为建立表达该产物的永久、稳定的细胞克隆,使用很多显性药物选择标记的条件,或者说是将药物选择标记的表达与多肽表达相联系的元件。
A.调节元件
该申请全文中的术语“表达构建物”意于包括含有编码基因产物的核酸的任意类型遗传构建物,其中编码序列的部分或全部核酸能够被转录。可将转录物翻译成蛋白,但不必如此。在某些实施方式中,表达包括基因转录和mRNA翻译成基因产物。在其它实施方式中,表达仅包括转录编码感兴趣基因的核酸。
在某些实施方式中,编码基因产物的核酸在启动子的转录控制下。“启动子”指细胞合成机器或引入的合成机器识别的DNA序列,需要它起始特异的基因转录。术语“在转录控制下”指相对于该核酸,启动子在正确位置和方向上,以控制RNA聚合酶起始和表达该基因。
这里用术语启动子指簇集在RNA聚合酶II起始位点周围的转录控制模块群。关于启动子如何组织的很多想法得自对几个病毒启动子的分析,包括对HSV胸腺嘧啶激酶(tk)和SV40早期转录单位的分析。这些研究,加上最近的很多工作,显示出启动子由不连续的功能模块构成,这些功能模块各自由约7-20bp的DNA组成,并含有一个或多个转录激活或抑制蛋白的识别位点。
各启动子中至少一个模块的功能是为RNA合成定位起始位点。最为熟知的实例是TATA框,但是在一些缺少TATA框的启动子中,如哺乳动物末端脱氧核苷酸转移酶基因的启动子和SV40后期基因的启动子,位于起始位点本身上的不连续元件帮助固定起始的位置。
附加启动子元件调节转录起始的频率。一般地,这些元件定位于起始位点上游30-110bp的区域,虽然最近很多启动子显示出在起始位点下游也含有功能元件。启动子元件之间的间隔经常是可变的,以致在元件被反转或互相移动时保持启动子功能。在tk启动子中,活性开始下降前,启动子元件之间的间隔可增加到50bp远。根据启动子来看,似乎单个元件可合作地或独立地用作激活转录。
在某些实施方式中,将使用天然PKD启动子驱动相应的PKD基因、异源PKD基因、可筛选或可选择性的标记基因、或任何其它感兴趣基因的表达。
在其它实施方式中,可使用人巨细胞病毒(CMV)立即早期基因启动子、SV40早期启动子、劳氏肉瘤病毒长末端重复、大鼠胰岛素启动子和甘油醛-3-磷酸脱氢酶以获得感兴趣编码序列的高水平表达。也考虑了使用本领域公知的其它病毒或哺乳动物细胞或噬菌体启动子来完成感兴趣编码序列的表达,只要表达水平足够给定目的之需。
通过使用具有公知性质的启动子,可使转染或转化后感兴趣蛋白的表达水平和模式最优化。而且,选择响应于具体生理信号而进行调节的启动子,可允许基因产物的诱导表达。在本发明内容中,表1和2列出了几个可以使用的调节元件,以调节感兴趣基因的表达。该列表并未详尽地列举涉及启动基因表达的所有可能元件,而仅是它们的范例。
增强子是从位于相同DNA分子上较远位置的启动子增加转录的遗传元件。增强子的组织方式和启动子很相似。即,它们由很多单个元件组成,各自与一个或多个转录蛋白结合。
增强子和启动子之间的基本差别是操作上的。增强子区,作为一个整体必须能够在远处促进转录;对于启动子区或其组成元件则不需如此。另一方面,启动子必须有一个或多个元件,将RNA合成的起始导向具体位点和具体方向,然而增强子缺少这些特性。启动子和增强子经常是重叠和邻接的,它们经常看上去具有非常类似的模块组织结构。
下面是病毒启动子、细胞启动子/增强子和诱导启动子/增强子的列表,可将它们与表达构建物中编码感兴趣基因的核酸结合使用(表1和表2)。此外,也可使用任何启动子/增强子组合(按照真核启动子数据库EPDB)来驱动基因表达。如果提供合适的细菌聚合酶,真核细胞可以支持从某些细菌启动子进行胞浆转录,作为部分输送复合物或作为附加遗传表达构建物。
表1启动子和/或增强子 | |
启动子/增强子 | 参考文献 |
免疫球蛋白重链 | Banerji等,1983;Gilles等,1983;Grosschedl等,1985;Atchinson等,1986,1987;Imler等,1987;Weinberger等,1984;Kiledjian等,1988;Porton等;1990 |
免疫球蛋白轻链 | Queen等,1983;Picard等,1984 |
T细胞受体 | Luria等,1987;Winoto等,1989;Redondo等;1990 |
HLA DQa和/或DQ β | Sullivan等,1987 |
β-干扰素 | Goodbourn等,1986;Fujita等,1987;Goodbourn等,1988 |
白介素-2 | Greene等,1989 |
白介素-2受体 | Greene等,1989;Lin等,1990 |
II 5型MHC | Koch等,1989 |
II HLA-DRa型MHC | Sherman等,1989 |
β-肌动蛋白 | Kawamoto等,1988;Ng等;1989 |
肌肉肌酸激酶(MCK) | Jaynes等,1988;Horlick等,1989;Johnson等,1989 |
前清蛋白(甲状腺素运载蛋白) | Costa等,1988 |
弹性蛋白酶I | Ornitz等,1987 |
金属硫蛋白(MTII) | Karin等,1987;Culotta等,1989 |
胶原酶 | Pinkert等,1987;Angel等,1987a |
清蛋白 | Pinkert等,1987;Tronche等,1989,1990 |
α-胎蛋白 | Godbout等,1988;Campere等,1989 |
t-球蛋白 | Bodine等,1987;Perez-Stable等,1990 |
β-球蛋白 | Trudel等,1987 |
c-fos | Cohen等,1987 |
c-HA-ras | Triesman,1986;Deschamps等,1985 |
胰岛素 | Edlund等,1985 |
神经细胞粘着分子(NCAM) | Hirsh等,1990 |
α1-抗胰蛋白酶 | Latimer等,1990 |
H2B(TH2B)组蛋白 | Hwang等,1990 |
小鼠和/或I型胶原 | Ripe等,1989 |
葡萄糖-调节的蛋白(GRP94和GRP78) | Chang等,1989 |
大鼠生长激素 | Larsen等,1986 |
人血清淀粉状蛋白A(SAA) | Edbrooke等,1989 |
肌钙蛋白I(TNI) | Yutzey等,1989 |
血小板衍生生长因子(PDGF) | Pech等,1989 |
迪谢内肌营养不良 | Klamut等,1990 |
SV40 | Banerji等,1981;Moreau等,1981;Sleigh等,1985;Firak等,1986;Herr等,1986;Imbra等,1986;Kadesch等,1986;Wang等,1986;Ondek等,1987;Kuhl等,1987;Schaffner等,1988 |
多瘤病毒 | Swartzendruber等,1975;Vasseur等,1980;Katinka等,1980,1981;Tyndell等,1981;Dandolo等,1983;de Villiers等,1984;Hen等,1986;Satake等,1988;Campbell和/或Villarreal,1988 |
逆转录病毒 | Kriegler等,1982,1983;Levinson等,1982;Kriegler等,1983,1984a,b,1988;Bosze等,1986;Miksicek等,1986;Celander等,1987;Thiesen等,1988;Celander等,1988;Choi等,1988;Reisman等,1989 |
乳头瘤病毒 | Campo等,1983;Lusky等,1983;Spandidos和/或Wilkie, |
1983;Spalholz等,1985;Lusky等,1986;Cripe等,1987;Gloss等,1987;Hirochika等,1987;Stephens等,1987 | |
乙肝病毒 | Bulla等,1986;Jameel等,1986;Shaul等,1987;Spandau等,1988;Vannice等,1988 |
人体免疫缺陷病毒 | Muesing等,1987;Hauber等,1988;Jakobovits等,1988;Feng等,1988;Takebe等,1988;Rosen等,1988;Berkhout等,1989;Laspia等,1989;Sharp等,1989;Braddock等,1989 |
巨细胞病毒(CMV) | Weber等,1984;Boshart等,1985;Foecking等,1986 |
长臂猿白血病病毒 | Holbrook等,1987;Quinn等,1989 |
表2诱导元件 | ||
元件 | 诱导物 | 参考文献 |
MTII | 佛波酯(TFA)重金属 | Palmiter等,1982;Haslinger等,1985;Searle等,1985;Stuart等,1985;Imagawa等,1987,Karin等,1987;Angel等,1987b;McNeall等,1989 |
MMTV(小鼠乳腺瘤病毒) | 糖皮质激素 | Huang等,1981;Lee等,1981;Majors等,1983;Chandler等,1983;Ponta等,1985;Sakai等,1988 |
β-干扰素 | 聚(rI)x聚(rc) | Tavernier等,1983 |
腺病毒5E2 | E1A | Imperiale等,1984 |
胶原酶 | 佛波酯(TPA) | Angel等,1987a |
溶基质素 | 佛波酯(TPA) | Angel等,1987b |
SV40 | 佛波酯(TPA) | Angel等,1987b |
鼠MX基因 | 干扰素,新城疫病毒 | Hug等,1988 |
GRP78基因 | A23187 | Resendez等,1988 |
α-2-巨球蛋白 | IL-6 | Kunz等,1989 |
波形蛋白 | 血清 | Rittling等,1989 |
I类MHC基因H-2κb | 干扰素 | Blanar等,1989 |
HSP70 | E1A,SV40大T抗原 | Taylor等,1989,1990a,1990b |
多育曲菌素 | 佛波酯-TPA | Mordacq等,1989 |
肿瘤坏死因子 | PMA | Hensel等,1989 |
促甲状腺激素α基因 | 甲状腺激素 | Chatterjee等,1989 |
具体感兴趣的是肌肉特异性启动子,更具体说是心脏特异性启动子。这些包括肌球蛋白轻链-2启动子(Franz等,1994;Kelly等,1995)、α肌动蛋白启动子(Moss等,1996)、肌钙蛋白1启动子(Bhavsar等,1996);Na+/Ca2+交换子启动子(Barnes等,1997)、抗肌萎缩蛋白启动子(Kimura等,1997)、α7整合素启动子(Ziober和Kramer,1996)、脑促尿钠排泄肽启动子(LaPointe等,1996)和αB-晶体蛋白/小热激蛋白启动子(Gopal-Srivastava,1995)、α肌球蛋白重链启动子(Yamauchi-Takihara等,1989)和ANF启动子(LaPointe等,1988)。
在使用cDNA插入物的地方,一般会需要包括聚腺苷酸化信号,以影响基因转录物的合适聚腺苷酸化。相信对本发明实践来说,聚腺苷酸化信号的性质并不重要,可以使用任何这些序列,如人生长激素和和SV40聚腺苷酸化信号。也认为终止子是表达盒的元件。这些元件可用于增加信息水平并使从盒到其它序列的连读最小化。
B.可选择性标记
在本发明的某些实施方式中,细胞含有本发明的核酸构建物,可通过在表达构建物中包括标记以在体外或体内鉴定细胞。这些标记会赋予细胞可鉴定的改变,以允许容易地鉴定含有表达构建物的细胞。通常,包含药物选择标记有助于克隆和选择转化子,例如,赋予耐新霉素、嘌呤霉素、潮霉素、DHFR、GPT、零霉素和组氨醇的基因是有用的可选择性标记。另外,可使用酶,如单纯疱疹病毒胸腺嘧啶激酶(tk)或氯霉素乙酰基转移酶(CAT)。也可使用免疫标记。相信所用可选择性标记并不重要,只要它能够与编码基因产物的核酸同时表达。可选择性标记的其它实例是本领域技术人员所熟知的。
C.多基因构建物和IRES
在本发明的某些实施方式中,用内部核糖体结合位点(IRES)元件建立多基因、或多顺反子信息。IRES元件能够绕过5’甲基化帽依赖性翻译的核糖体扫描模型,并在内部位点开始翻译(Pelletier和Sonenberg,1988)。已描述了来自picano病毒科中两个成员(脊髓灰质炎和脑心肌炎病毒)的IRES元件(Pelletier和Sonenberg,1988),以及来自哺乳动物信息的IRES(Macejak和Sarnow,1991)。IRES元件可以与异源开放阅读框连接。多开放阅读框可一起转录,各自被IRES分开,建立多顺反子信息。依靠IRES元件,核糖体可到达各开放阅读框,以有效翻译。可以用单个启动子/增强子有效表达多个基因,转录成单条信息。
可将任何异源开放阅读框与IRES元件连接。这包括分泌蛋白,多亚基蛋白、独立基因编码的、胞内或膜结合蛋白和可选择性标记的基因。以这种方式,可用单个构建物和单个可选择性标记将几种蛋白的表达同时工程改造到一个细胞中。
D.表达载体的递送
有多种方式可将表达载体引入细胞。在本发明的某些实施方式中,表达构建物包含病毒或获自病毒基因组的工程改造构建物。某些病毒通过受体介导的胞吞作用进入细胞,以掺入宿主细胞基因组并稳定和有效地表达病毒基因的能力使它们成为将外源基因转入哺乳动物细胞的诱人的候选物(Ridgeway,1988;Nicolas和Rubenstein,1988;Baichwal和Sugden,1986;Temin,1986)。首先用作基因载体的病毒是DNA病毒,包括乳头状多瘤空泡病毒(猿病毒40,牛乳头瘤病毒和多瘤病毒)(Ridgeway,1988;Baichwal和Sugden,1986)和腺病毒(Ridgeway,1988;Baichwal和Sugden,1986)。这些病毒对外源性DNA序列的容量较低,具有受限的宿主谱。而且,它们在感受态细胞中的致癌可能性和引起细胞病变的效果引起了人们对安全性的关注。它们仅可容纳长至8kB的外源性遗传物质,但可容易地引入各种细胞系和实验动物中(Nicolas和Rubenstein,1988;Temin,1986)。
用于体内递送的优选方法之一包括使用腺病毒表达载体。“腺病毒表达载体”意于包括含有足够(a)支持构建物包装和(b)表达其中克隆的反义聚核苷酸的腺病毒序列的构建物。在本文中,表达不需要合成基因产物。
表达载体包含腺病毒的遗传工程改造形式。所知的腺病毒的遗传结构是36kB、线性、双链DNA病毒,这允许用长达7kB的外源性序列取代大段的腺病毒DNA(Grunhaus和Horwitz,1992)。与逆转录病毒相反,腺病毒感染宿主细胞并不产生染色体整合,因为腺病毒DNA可以游离基因(episomal)的方式复制,而没有潜在的基因毒性。腺病毒也是结构稳定的,在大量扩增后,并没有检测到基因组重排。腺病毒实质上可感染所有上皮细胞,不管其处于哪个细胞周期阶段。迄今,腺病毒感染似乎仅与轻微的疾病有关,如人类的急性呼吸道疾病。
腺病毒因为其中等大小的基因组、容易操纵、高滴度、靶细胞范围宽和高感染活性,尤其适于用作基因转移载体。病毒基因组的两端都包含100-200个碱基对的反向重复序列(ITR),它是病毒DNA复制和包装必需的顺式元件。基因组的早期(E)和后期(L)区含有不同的转录单元,它们被病毒DNA复制的开始处分开。E1区(E1A和E1B)编码负责调节病毒基因组和几个细胞基因的转录的蛋白。E2区(E2A和E2B)的表达导致病毒DNA复制蛋白的合成。这些蛋白涉及DNA复制、后期基因表达和宿主细胞中断(shut-off)(Renan,1990)。包括大部分病毒衣壳蛋白的后期基因的产物仅在单个初级转录物明显加工之后表达,初级转录物由主要后期启动子(MLP)产生。MLP(位于16.8m.u.)在感染后期尤其有效,所有该启动子产生的mRNA都具有5’-三分先导(TPL)序列,这使它们成为进行翻译的优选mRNA。
在当前系统中,由穿梭载体和前病毒载体之间的同源重组产生重组腺病毒。由于两种前病毒载体之间可能重组,可通过该方法产生野生型腺病毒。因此,从单独的噬菌斑中分离单个病毒克隆并检查其基因组结构是重要的。
产生和增殖现有的复制缺陷的腺病毒载体,取决于独特的协助细胞系,称为293,它由Ad5DNA片段转化人胚肾细胞而得,连续表达E1蛋白(Graham等,1977)。因为E3区是腺病毒基因组中非必需的(Jones和Shenk,1978),所以现有的腺病毒载体,在293细胞的协助下,在E1、D3或这两个区域中携带外源性DNA(Graham和Prevec,1991)。实际上,腺病毒可包装约105%的野生型基因组(Ghosh-Choudhury等,1987),提供的DNA容量约多2kb。与E1和E3区中约5.5kb的可替代DNA结合时,现有腺病毒载体的最大容量低于7.5kb,或约占载体总长的15%。多于80%的腺病毒病毒基因组保留在载体骨架上,这是载体-产生的细胞毒性的来源。E1-缺失病毒的复制缺陷也是不完全的。
协助细胞系可获自人细胞,如人胚肾细胞、肌肉细胞、造血细胞或其它人胚间叶细胞或上皮细胞。另外,协助细胞可获自可感受人腺病毒的其它哺乳动物种的细胞。这些细胞包括,例如,Vero细胞或其它猴胚间叶细胞或上皮细胞。如上所述,优选的协助细胞系是293。
Racher等(1995)公开了培养293细胞和增殖腺病毒的改进方法。在一种形式中,通过将单个细胞接种到含有100-200毫升培养基的1升硅化旋转烧瓶中生长获得天然细胞集合(Techne,Cambridge,UK)。以40rpm搅拌后,用台盼蓝估计细胞活力。在另一种形式中,如下所述地使用Fibra-Cel微运载体(BibbySterlin,Stone,UK)(5克/升)。将重悬于5毫升培养基中的细胞接种体加入到250毫升锥形烧瓶中的运载体(50毫升)中并静置,偶尔搅拌,1至4小时。然后用50毫升新鲜培养基替换培养基,开始振荡。对于病毒生产来说,允许细胞长至约80%汇合,然后更换培养基(至最终体积的25%),以MOIO.05加入腺病毒。将培养物静置过夜,然后将体积增加到100%,开始再次振荡72小时。
不同于要求腺病毒载体是复制缺陷的,或至少是条件缺陷的,相信腺病毒载体的性质对本发明的成功实践并不重要。腺病毒可以是42个不同的已知血清型或A-F亚组中任意一种。亚组C的5型腺病毒是优选的起始材料,以获得用于本发明的条件复制缺陷型腺病毒载体。这是因为5型腺病毒是人腺病毒,大量关于它的生化和遗传信息是已知的,它在历史上已用于腺病毒用作载体的大部分构建物。
如上所述,根据本发明的典型载体是复制缺陷型,不会有腺病毒E1区。因此,从去除了E1-编码序列的位置上引入编码感兴趣基因的聚核苷酸将是最方便的。然而,腺病毒序列内插入构建物的位置对于本发明来说并不重要。也可将编码感兴趣基因的聚核苷酸插入E3替代载体中缺失E3区的地方,如Karlsson等(1986)所述,或插入协助细胞系或协助病毒补足E4缺失的E4区中。
在体外和体内,腺病毒容易培养和操纵,并显示出宽宿主范围。可以高滴度,例如,每毫升109-1012噬斑形成单位获得该群病毒,它们具有高感染性。腺病毒的生命周期不需要掺入宿主细胞基因组中。腺病毒载体递送的基因是游离的,因此对宿主细胞的基因毒性低。用野生型腺病毒接种疫苗的研究中未报道副作用(Couch等,1963;Top等,1971),证明其作为体内基因转移载体的安全性和治疗潜力。
腺病毒载体已用于真核基因表达(Levrero等,1991;Gomez-Foix等,1992)和疫苗开发(Grunhaus和Horwitz,1992;Graham和Prevec,1991)。最近,动物研究提示重组腺病毒可用于基因治疗(Stratford-Perricaudet和Perricaudet,1991;Stratford-Perricaudet等,1990;Rich等,1993)。将重组腺病毒给予不同组织的研究包括气管滴注(Rosenfeld等,1991;Rosenfeld等,1992)、肌肉注射(Ragot等,1993)、外周静脉内注射(Herz和Gerard,1993)和定向接种到脑中(Le Gal La Salle等,1993)。
逆转录病毒是一组单链RNA病毒,其特征为在感染细胞中能够通过逆转录过程将它们的RNA转化成双链(Coffin,1990)。然后,产生的DNA作为前病毒稳定地掺入细胞染色体,指导病毒蛋白的合成。整合导致病毒基因序列保留在受体细胞和它的后代中。逆转录病毒基因组含有三个基因,gag、pol和env,它们分别编码衣壳蛋白、聚合酶和包膜组件。在gag基因上游发现的序列包含将基因组包装到病毒粒子中的信号。在病毒基因组的5’和3’末端存在两个长末端重复(LTR)序列。它们包含强力启动子和增强子序列,也是掺入宿主细胞基因组所必需的(Coffin,1990)。
为了构建逆转录病毒载体,将编码感兴趣基因的核酸插入病毒基因组中,代替某些病毒序列,产生复制缺陷型病毒。为了产生病毒粒子,构建含有gag、pol和env基因但不含LTR的包装细胞系和包装组件(Mann等,1983)。当将含有cDNA与逆转录病毒LTR和包装序列的重组质粒引入该细胞系时(例如通过磷酸钙沉淀),包装序列允许将重组质粒的RNA转录物包装到病毒颗粒中,然后病毒颗粒被分泌到培养基中(Nicolas和Rubenstein,1988;Temin,1986;Mann等,1983)。然后收集含有重组逆转录病毒的培养基,任选地浓缩,并用于基因转移。逆转录病毒载体能够感染很多种细胞类型。然而,整合和稳定表达需要宿主细胞进行分裂(Paskind等,1975)。
最近,根据通过将乳糖残基化学加成到病毒包膜上而化学修饰逆转录病毒,开发了设计用于特异性靶向逆转录病毒载体的全新方法。该修饰可允许通过唾液酸糖蛋白受体特异性感染肝细胞。
设计了一个不同的靶向重组逆转录病毒的方法,该方法中使用抗逆转录病毒包膜蛋白和抗特异性细胞受体的生物素化抗体。通过生物素组件用抗生物素蛋白链菌素偶联这些抗体(Roux等,1989)。用抗主要组织相容性复合体I类和II类抗原的抗体,他们证明了亲嗜性病毒体外感染各种带有那些表面抗原的人细胞(Roux等,1989)。
在本发明的所有方面,对逆转录病毒载体的用途有某些限制。例如,逆转录病毒载体通常整合入细胞基因组中的随机位点。这可导致通过中断宿主基因或通过插入可干扰侧翼基因功能的病毒调节序列进行插入诱变(Varmus等,1981)。使用缺陷型逆转录病毒载体中另一引人关注的问题是在包装细胞中可能出现野生型复制竞争型病毒。这可能是由重组事件引起,该事件中将来自重组病毒的完整序列插入到掺入宿主细胞基因组的gag、pol、env序列上游。然而,现在可用新包装细胞系,它应该能够大大降低重组的可能(Markowitz等,1988;Hersdorffer等,1990)。
其它病毒载体可在本发明中用作表达构建物。可使用获自病毒,如牛痘病毒(Ridgeway,1988;Baichwal和Sugden,1986;Coupar等,1988)腺相关病毒(AAV)(Ridgeway,1988;Baichwal和Sugden,1986;Hermonat和Muzycska,1984)和疱疹病毒的载体。它们具有适用于各种哺乳动物细胞的几种诱人特征(Friedmann,1989;Ridgeway,1988;Baichwal和Sugden,1986;Coupar等,1988;Horwich等,1990)。通过识别缺陷型乙肝病毒,我们对不同病毒序列的结构-功能关系有了新的认识。体外研究显示,尽管病毒缺失了多达80%的基因组,它仍可保留依赖协助的包装和逆转录能力(Horwich等,1990)。这提示可用外源性遗传物质替换大部分基因组。对于肝脏-导向的基因转移来说,嗜肝性和持续性(整合)是尤其吸引人的特性。Chang等将氯霉素乙酰基转移酶(CAT)基因引入鸭乙肝病毒基因组代替聚合酶、表面和前表面编码序列。将该病毒与野生型病毒共转染到禽肝细胞系中。含有高滴度重组病毒的培养基用于感染初级小鸭肝细胞。转染后至少24天,检测到稳定的CAT基因表达(Chang等,1991)。为了实现正义或反义基因构建物的表达,必须将表达构建物递送到细胞中。可体外如在转染细胞系的实验室程序中,或体内或离体如在某些病症的治疗中完成递送。一种递送机制是通过病毒感染,其中将表达构建物包裹在感染性病毒颗粒中。
本发明也考虑了几种将构建物转移到培养的哺乳动物细胞中的非病毒方法。这些方法包括磷酸钙沉淀(Graham和VanDerEb,1973;Chen和Okayama,1987;Rippe等,1990)DEAE-葡聚糖(Gopal,1985)、电穿孔(Tur-Kaspa等,1986;Potter等,1984)、直接显微注射(Harland和Weintraub,1985)、载有DNA的脂质体(Nicolau和Sene,1982;Fraley等,1979)和lipofectamine-DNA复合物、细胞超声波降解法(Fechheimer等,1987)、用高速微粒进行基因轰击(Yang等,1990)和受体介导的转染(Wu和Wu,1987;Wu和Wu,1988)。这些技术中的一部分可成功用于体内或离体用途。
一旦将表达构建物递送到细胞中,编码感兴趣基因的核酸在该细胞中可能位于和表达于不同位点。在某些实施方式中,可以将编码该基因的核酸稳定地整合入细胞基因组中。该掺入可能通过同源重组发生在关联位置和方向上(基因替换)或可能掺入随机、非特异性位置(基因增加)。在另一实施方式中,核酸可在细胞中稳定地维持为单独、游离节段的DNA。这些核酸节段或“游离基因”编码足够独立于或同步于宿主细胞周期进行维持和复制的序列。怎样将表达构建物递送到细胞中和核酸保留在细胞何处取决于所用表达构建物的类型。
在本发明另一实施方式中,表达构建物可简单地由裸重组DNA或质粒构成。可通过任何上述方法进行构建物的转移,该方法可以物理或化学地使细胞膜通透。这尤其可用于体外转移,但它也可应用于体内用途。Dubensky等(1984)成功地以磷酸钙沉淀的形式将多瘤病毒DNA注射到成年和新生小鼠的肝脏和脾脏中,证明了活性病毒复制和急性感染。Benvenisty和Neshif(1986)也证明直接腹腔内注射磷酸钙沉淀的质粒导致转染基因的表达。可以想像,也可将编码感兴趣基因的DNA以类似的方式向体内转移,并表达基因产物。
在本发明另一实施方式中,将裸DNA表达构建物转移到细胞中可包括颗粒轰击。该方法依赖于将包裹DNA的微粒加速到允许它们刺穿细胞膜并进入细胞而不会杀死细胞的高速(Klein等,1987)。已经开发了几种加速小颗粒的装置。该设备依赖于高压放电以产生电流,它反过来提供原动力(Yang等,1990)。所用微粒由生物学惰性物质,如钨或金珠组成。
体内轰击选择器官,包括大鼠和小鼠的肝脏、皮肤和肌肉组织(Yang等,1990;Zelenin等,1991)。这可能需要对组织或细胞进行外科处理,以消除枪和靶组织之间的任何介入组织,即离体处理。编码具体基因的DNA也可通过该方法递送,并仍通过本发明整合。
在本发明的另一实施方式中,可将表达构建物包裹到脂质体中。脂质体是泡囊状结构,其特征为磷脂双层膜和内部水相介质。多层脂质体具有被水相介质分开的多个脂质层。当磷脂悬浮在过量水溶液中时,它们自发形成。在形成闭合结构之前,脂质组分进行自重排,将水和溶解的溶质包裹在脂质双层之间(Ghosh和Bachhawat,1991)。也考虑到lipofectamine-DNA复合物。
脂质体介导的核酸递送和外源性DNA的体外表达已经是非常成功的。Wong等,(1980)证明了脂质体介导的递送和在培养的鸡胚、HeLa和肝细胞中表达外源性DNA的可行性。Nicolau等,(1987)在大鼠中完成了静脉注射后成功的脂质体介导的基因转移。
在本发明的某些实施方式中,可将脂质体与红细胞凝集病毒(HVJ)复合。结果显示它有助于与细胞膜的融合并促进脂质体-包裹的DNA进入细胞(Kaneda等,1989)。在其它实施方式中,脂质体可与核非组蛋白染色体蛋白(HMG-1)复合或与其联合使用(Kato等,1991)。在另外的实施方式中,该脂质体可与HVJ和HMG-1复合或与其联合使用。由于这些表达构建物已成功用于在体外和体内转移和表达核酸,所以它们适用于本发明。如果将细菌启动子用于DNA构建物,那么也将需要在脂质体中包括合适的细菌聚合酶。
其它可用于将编码具体基因的核酸递送到细胞中的表达构建物是受体介导的递送载体。这些载体利用了在几乎所有真核细胞中通过受体介导的胞吞作用对大分子的选择性摄取。因为各种受体的细胞类型特异性分布,所以递送可以是高度特异性的(Wu和Wu,1993)。
受体介导的基因靶向载体通常由两个组件构成:细胞受体特异性配体和DNA结合剂。几种配体已用于受体介导的基因转移。最广泛表征的配体是脱唾液酸血清类粘蛋白(ASOR)(Wu和Wu,1987)和转铁蛋白(Wagner等,1990)。最近,已将与ASOR识别相同受体的合成新糖蛋白用作基因递送载体(Ferkol等,1993;Perales等,1994),也已将表皮生长因子(EGF)用于将基因递送到鳞状癌细胞中(Myers,EP00273085)。
在其它实施方式中,递送载体可包括配体和脂质体。例如,Nicolau等,(1987)用乳糖基-神经酰胺,一种末端为半乳糖的脱唾液酸神经节苷脂,掺入脂质体中,观察到肝细胞对胰岛素基因的摄取增加。因此,通过任意数量受体-配体系统用或不用脂质体将编码具体基因的核酸特异性递送到细胞类型中是可行的。例如,表皮生长因子(EGF)可用作将核酸介导递送到细胞中的受体,该类细胞显示出EGF受体上调。可将甘露糖用于靶向肝细胞上的甘露糖受体。抗CD5(CLL)、CD22(淋巴瘤)、CD25(T-细胞白血病)和MAA(黑色素瘤)的抗体也可类似地用作靶向部分。
在某些实施方式中,在离体条件下可能更容易进行基因转移。离体基因治疗指从动物分离细胞,将核酸体外递送到细胞中,然后将修饰的细胞送回动物体内。这可包括从动物或细胞和组织的原代培养物中手术去除组织/器官。
VIII.制造转基因小鼠的方法
本发明的具体实施方式提供了在启动子的控制下表达异源PKD基因的转基因动物。在诱导型或组成型启动子的控制下表达PKD编码核酸的转基因动物,获自该动物的重组细胞系和转基因胚胎可用于确定PKD在心肌细胞的发育和分化以及病理性心脏肥大和心力衰竭发展中起到的确切作用。而且,这些转基因动物可提供对心脏发育的认识。使用组成型表达的PKD编码核酸提供过表达或表达下调的模型。也考虑到“敲除”PKD的一个或两个等位基因的转基因动物。
在一个总的方面,通过给定转基因以允许转基因表达的方式整合入基因组中生产转基因动物。Wagner和Hoppe(美国专利4,873,191;引入本文作为参考)以及以整体引入本文作为参考的Brinster等,1985总地描述了生产转基因动物的方法。
通常,通过显微注射把侧翼连有基因组序列的基因转移到受精卵中。将该显微注射的卵移植到雌性宿主动物体内,筛选其后代中转基因的表达。可由许多动物,包括但不限于爬虫、两栖动物、鸟类、哺乳动物和鱼类的受精卵生产转基因动物。
可通过任何本领域已知手段制备用于显微注射的DNA克隆。例如,可用适用于去除细菌质粒序列的酶切割用于显微注射的DNA克隆,用标准技术在TBE缓冲液中在1%琼脂糖凝胶上电泳DNA片段。用溴化乙锭染色使DNA条带显色,切下含有表达序列的条带。然后将切下的条带置于含有0.3M乙酸钠、pH7.0的渗析袋中。将DNA电洗脱到透析袋中,用1∶1的苯酚∶氯仿溶液抽提DNA,并用两倍体积的乙醇沉淀。将DNA再溶解于1毫升低盐缓冲液(0.2M NaCl、20mM Tris、pH7.4和1mM EDTA)中,在Elutip-DTM柱上纯化。首先用3毫升高盐缓冲液(1M NaCl、20mM Tris、pH7.4和1mM EDTA)灌柱,然后用5毫升低盐缓冲液洗涤。将DNA溶液过柱三次,以使DNA结合到柱基质上。用3毫升低盐缓冲液洗涤一次后,用0.4毫升高盐缓冲液洗脱DNA,用两倍体积的乙醇沉淀。通过紫外分光光度计中260纳米处的吸光度测量DNA浓度。对于显微注射,在5mM Tris、pH7.4和0.1mM EDTA中将DNA浓度调整到3微克/毫升。Palmiter等(1982)和Sambrook等(2001)中描述了用于显微注射的其他DNA纯化方法。
在示例性显微注射步骤中,通过注射5IU的怀孕马血清促性腺激素(PMSG;Sigma)(0.1毫升,腹腔内),48小时后再注射5IU的人绒毛膜促性腺激素(hCG;Sigma)(0.1毫升,腹腔内)来诱导六周龄的雌性小鼠排卵过度。hCG注射后立即将雌性小鼠与雄性放在一起。注射后二十一小时,用CO2窒息或断颈法处死交配过的雌性,从切下的输卵管中回收胚胎,置于含有0.5%牛血清白蛋白(BSA;Sigma)的Dulbecco氏磷酸盐缓冲液中。用透明质酸酶(1毫克/毫升)去除周围的堆积细胞。然后洗涤前核胚胎,并置于含有0.5%BSA的Earle氏平衡盐溶液(EBSS)中,在37.5℃的培养箱中,5%CO2、95%空气的潮湿环境下培养,直到注射。可以在二细胞期移植胚胎。
将成年雌性小鼠的生理周期随机化后,与切除输精管的雄性配对。可将C57BL/6或Swiss小鼠或其他相当品系用于此目的。受体雌性与供体雌性同时交配。在转移胚胎的同时,通过每克体重腹腔内注射0.015毫升2.5%阿佛丁麻醉受体雌性。通过背中线单切开暴露输卵管。然后在正好位于输卵管之上的体壁上作切口。然后用钟表(warchmaker)钳将卵巢囊撕碎。将待转染胚胎置于DPBS(Dulbecco氏磷酸盐缓冲液)中,并在移液管的顶端(约10至12个胚胎)。将移液管顶端插入输卵管漏斗,转移胚胎。转移后,缝合两针封闭切口。
IX.对PKD具有活性的抗体
在另一方面,本发明考虑了对本发明的PKD分子具有免疫活性的抗体,或其部分。抗体可以是多克隆或单克隆抗体。在优选实施方式中,抗体是单克隆抗体。本领域技术人员熟知制备和表征抗体的方法(参见,例如,Harlow和Lane,1988)。
简要说,通过用含有本发明多肽的免疫原免疫动物,并从免疫的动物中收集抗血清来制备多克隆抗体。很多动物种都可用于生产抗血清。一般地,用于生产抗血清的动物是非人动物,包括家兔、小鼠、大鼠、仓鼠、猪或马。因为家兔的血液体积相对较大,所以家兔是生产多克隆抗体的优选选择。
可用常规免疫技术制备特异性抗抗原同种型的多克隆和单克隆抗体,如本领域技术人员通常所知。含本发明化合物的抗原表位的组合物可用于免疫一种或多种实验动物,如家兔或小鼠,然后进行抗本发明化合物的特异性抗体的生产。在经过产生抗体的时间后,简单地通过给动物放血和从全血中制备血清样品就可获得多克隆抗血清。
据推断,将发现本发明单克隆抗体可应用于标准免疫化学方法,如ELISA和Western印迹法,和用于免疫组化方法,如组织染色,以及其他可能利用特异性抗PKD相关抗原表位的抗体的方法。
总的来说,抗PKD的多克隆、单克隆和单链抗体都可用于各种实施方式。这些抗体的具体有用应用是在纯化天然或重组PKD中,例如,用抗体亲和柱。根据本公开,本领域技术人员将了解所有接受的免疫学技术的操作。
制备和表征抗体的方法是本领域中公知的(参见,例如,Harlow和Lane,1988;引入本文作为参考)。下面的实施例中给出了制备单克隆抗体的更具体的实例。
正如本领域中所公知的,给定组合物的免疫原性可以改变。因此,经常有必要强化宿主免疫系统,如通过将肽或多肽免疫原偶联到运载体上所达到的那样。示例性和优选的运载体是钥孔血蓝素(KLH)和牛血清白蛋白(BSA)。其他白蛋白,如卵清蛋白,小鼠血清白蛋白或家兔血清白蛋白也可用作运载体。将多肽共轭到运载体蛋白上的方法是本领域中公知的,该方法包括戊二醛,间马来酰亚胺基苯甲酰基(m-maleimidobencoyl)-N-羟基琥珀酰亚胺酯,碳二亚胺和双二氮化(bis-biazotized)联苯胺。
也如本领域中所公知的那样,可以通过使用称为佐剂的免疫反应非特异性刺激物,增强具体免疫原组合物的免疫原性。示例性和优选的佐剂包括完全弗氏佐剂(含杀死的结核分支杆菌的免疫反应非特异性刺激物)、不完全弗氏佐剂和氢氧化铝佐剂。
用于生产多克隆抗体的免疫原组合物的量因免疫原性质以及用于免疫的动物而改变。各种途径(皮下、肌内、皮内、静脉内和腹腔内)均可用于给予免疫原。可通过在免疫后不同时间点采集免疫动物的血样来监测多克隆抗体的生产。也可给予第二次加强注射。重复进行加强和测定滴度的过程,直到获得合适的滴度。当获得所需水平的免疫原性时,将免疫动物放血,分离血清并储存,和/或动物可用于产生mAb。
可以通过使用本领域公知技术,如引入本文作为参考的美国专利4,196,265中示例的技术容易地制备MAb。通常,该技术包括用选择的免疫原组合物,如纯化或部分纯化的PKD蛋白、多肽或肽或表达高水平PKD的细胞来免疫合适的动物。以有效刺激抗体生产细胞的方式给予该免疫组合物。啮齿类如小鼠和大鼠是优选的动物,然而,使用家兔、绵羊、蛙细胞也是可能的。使用大鼠可提供某些优点(Goding,1986),但优选小鼠,最优选BALB/c小鼠,因为这是最常规使用的动物,通常产生更高百分数的稳定融合。
免疫后,选择具有产生抗体的潜能的体细胞,具体是B淋巴细胞(B细胞)用于mAb产生方法。这些细胞可获自活组织检查的脾脏、扁桃体或淋巴结,或获自外周血样。优选脾细胞和外周血细胞,前者是因为它们是富含处于分裂成浆细胞阶段的抗体产生细胞的来源,后者是因为可容易地得到外周血。经常是免疫一系列动物,摘除抗体滴度最高的动物脾,通过用注射器匀浆脾脏获得脾淋巴细胞。一般地,来自免疫小鼠的脾脏含有大约5×107至2×108个淋巴细胞。
然后将来自免疫动物的产生抗体的B淋巴细胞与永生化的骨髓瘤细胞,通常是与免疫动物种相同的骨髓瘤细胞融合。适用于生产杂交瘤的融合方法的骨髓瘤细胞系优选不生产抗体,具有高融合效率和酶缺陷,酶缺陷使其后来不能在某些选择性培养基中生长,选择性培养基仅支持所需融合细胞(杂交瘤)生长。
如本领域技术人员所知,可用许多种骨髓瘤细胞中的任意一种(Goding,1986;Campbell,1984)。例如,免疫动物是小鼠时,人们可使用P3-X63/Ag8、P3-X63-Ag8.653,NS1/1.Ag41、Sp210-Ag14、FO、NSO/U、MPC-11、MPC11-X45-GTG1.7和S194/5XXO Bul;对于大鼠来说,人们可使用R210.RCY3、Y3-Ag 1.2.3、IR983F和4B210;U-266、6M1500-GRG2、LICR-LON-HMy2和729-6都可用于细胞融合。
产生抗体生产脾脏或淋巴结细胞和骨髓瘤细胞的杂合子的方法通常包括,在一种或几种促进细胞膜融合药剂(化学或电学)的存在下,按2∶1的比例将体细胞与骨髓瘤细胞混合,但该比例可分别在约20∶1至约1∶1中变化。已经描述了使用仙台病毒的融合方法(Kohler和Milstein,1975;1976),Gefter等,(1977)也描述了使用聚乙二醇(PEG),如37%(v/v)PEG的方法。使用电诱导的融合方法也是合适的(Goding,1986)。
融合方法通常以低频率,大约1×10-6至1×10-8产生存活杂交子。然而,这并不造成问题,因为存活的融合杂交子是通过在选择性培养基中培养,从母代、未融合细胞(尤其是正常情况下会继续无限分裂的未融合骨髓瘤细胞)分化而来的。该选择性培养基通常在组织培养基中含有阻断核苷酸从头合成的药剂。示例性和优选的药剂是氨基蝶呤、氨甲蝶呤和重氮丝氨酸。氨基蝶呤和氨甲蝶呤阻断嘌呤和嘧啶的从头合成,而重氮丝氨酸仅阻断嘌呤合成。如果使用了氨基蝶呤或氨甲蝶呤,该培养基需补充有次黄嘌呤和胸腺嘧啶作为核苷酸来源(HAT培养基)。如果使用重氮丝氨酸,该培养基则需补充有次黄嘌呤。
优选的选择性培养基是HAT。只有能进行核苷酸补救途径的细胞才能够在HAT培养基中存活。骨髓瘤细胞缺少补救途径的关键酶,如次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶(HPRT),因此它们不能存活。B细胞可进行该途径,但它们在培养条件中寿命有限,通常在约两星期内死亡。因此,在选择性培养基中可以存活的细胞只有骨髓瘤和B-细胞形成的杂合子。
该培养提供了一群杂交瘤,从中选择特异性杂交瘤。一般地,通过在微量滴定板上稀释单个克隆以培养细胞进行杂交瘤的选择,然后测试单个克隆上清液(约两至三星期后)中所需的反应性。该测定应该是灵敏、简单和快速的,如放射性免疫测定、酶免疫测定、细胞毒性测定、噬菌斑测定,斑点免疫结合测定等。
然后将选择的杂交瘤连续稀释,并克隆到单个抗体生产细胞系中,然后这些克隆可无限传代以提供mAb,可以两种基本途径使该细胞系进行mAb生产。可将杂交瘤的样品注射(经常是腹腔内)到动物内,该动物与用于为最初融合提供体细胞和骨髓瘤细胞的动物类型组织相容。注射的动物发生肿瘤,该肿瘤分泌由融合细胞杂合子生产的特异性单克隆抗体。然后可放出该动物的体液,如血清或腹水,以提供高浓度mAb。也可在体外培养单个细胞系,mAb被自然地分泌到培养基中,可容易地从培养基中获得高浓度抗体。如果需要,两种方法生产的mAb均可进一步用过滤、离心和各种层析方法如HPLC或亲和层析来纯化。
X.定义
本文使用的术语“心力衰竭”广泛用于指降低心脏泵血能力的任何病症。结果是组织内发生充血和水肿。最经常的情况是,心力衰竭由冠状血流减少产生的心肌收缩力降低引起;然而,很多其它因素可导致心力衰竭,包括心脏瓣膜的损伤、维生素缺乏和原发性心肌疾病。虽然我们还不完全了解心力衰竭的精确生理机制,但相信心力衰竭通常涉及几种心脏自律神经作用的紊乱,包括交感神经、副交感神经和压力感受器反应。将术语“心力衰竭表现”广泛用于包括所有与心力衰竭相关的后遗症,如呼吸急促、压痕性水肿、扩大的触痛肝、过饱的颈静脉、肺音等,包括有关心力衰竭的实验室发现。
术语“治疗”或语法同等成分包括改善和/或逆转心力衰竭的症状(即心脏的泵血能力)。可用本文中描述的任意测量方法评价对心脏“生理功能的改善”(例如,测量射血分数、缩短分数、左心室内部尺寸、心率等),以及对动物存活的任何影响。在动物模型的使用中,用本文中描述的任一测定比较治疗的转基因动物和未治疗的转基因动物的反应(此外,可以包括治疗和未治疗的非转基因动物作为对照)。因此,可将引起本发明筛选方法中使用的任何心力衰竭相关参数的改善的化合物鉴定为治疗化合物。
术语“扩张型心肌病”指一种心力衰竭的类型,其特征为出现对称性扩张的左心室,其心脏收缩功能差,此外,经常包括右心室。
术语“化合物”指可用于治疗或预防身体功能的疾病或不适的任何化学实体、药剂、药物等。化合物包括已知和可能的治疗化合物。可通过用本发明的筛选方法筛选来确定化合物。“已知治疗化合物”指在这些治疗中已经显示有效(例如,通过动物试验或先前有给予人的经验)的治疗化合物。换句话说,已知治疗化合物并不限于在治疗心力衰竭中有效的化合物。
本文使用的术语“激动剂”指模拟“天然”或“自然”化合物作用的分子或化合物。激动剂可以与这些天然化合物在构象、电荷或其它特征上同源。因此,激动剂可被细胞表面表达的受体识别。该识别可导致细胞内的生理和/或生化改变,使细胞以相同方式与存在的激动剂发生反应,就像天然化合物存在一样。激动剂可包括与感兴趣分子、受体和/或通路相互作用的蛋白质、核酸、碳水化合物或任何其它分子。
本文使用的术语“心脏肥大”指成熟的心肌细胞通过肥大生长对应激作出反应的过程。这种生长的特征为,细胞大小增加而不进行细胞分裂,在细胞内组装附加肌节使产生的力最大化和激活胎心基因程序。心脏肥大经常与发病率和死亡率的风险升高相关,因此针对理解心脏肥大分子机制的研究可对人类健康具有重大影响。
本文使用的术语“拮抗剂”和“抑制剂”指抑制可能涉及心脏肥大的细胞因子作用的分子、化合物或核酸。拮抗剂与这些天然化合物在构象、电荷或其它特征上可以或可以不同源。因此,拮抗剂可被激动剂识别的相同或不同受体识别。拮抗剂可具有变构效应,它防止激动剂的作用。另外,拮抗剂可防止激动剂的功能。与激动剂不同的是,拮抗化合物不导致细胞内的病理性和/或生化改变,从而使细胞以与细胞因子存在时相同的方式与存在的拮抗剂发生反应。拮抗剂和抑制剂可包括与感兴趣受体、分子和/或通路相互作用的蛋白质、核酸、碳水化合物或任何其它分子。
本文使用的术语“调节”指生物活性的改变或变化。调节可以是蛋白活性的升高或降低、激酶活性的改变、结合性质的改变或与感兴趣蛋白或其它结构相关的生物学、功能或免疫性质的任何其它改变。术语“调节剂”指能够改变或变化上述生物学活性的分子或化合物。
术语“β-肾上腺素能受体拮抗剂”指能够部分或完全阻断β型肾上腺素能受体(即响应于儿茶酚胺,尤其是去甲肾上腺素的肾上腺素能反应系统的受体)的化学化合物或实体。一些β-肾上腺素能受体拮抗剂对一个受体亚型(通常是β1)显示出一定程度的特异性;此类拮抗剂称为“β1-特异性肾上腺素能受体拮抗剂”和“β2-特异性肾上腺素能受体拮抗剂”。术语“β-肾上腺素能受体拮抗剂”指选择性和非选择性拮抗剂化学化合物。β-肾上腺素能受体拮抗剂的实例包括但不限于醋丁洛尔、阿替洛尔、布他沙明、卡替洛尔、艾司洛尔、拉贝洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、喷布洛尔、丙诺洛尔和噻吗洛尔。本发明方法包括使用已知β-肾上腺素能受体拮抗剂的衍生物。实际上,本发明方法包括任何功能上相当于β-肾上腺素能受体拮抗剂的化合物。
术语“血管紧张肽-转化酶抑制剂”或“ACE抑制剂”指能够部分或完全抑制涉及在凝乳酶-血管紧张肽系统中将相对失活的血管紧张肽I转化为活性血管紧张肽II的酶的化学化合物或实体。此外,ACE抑制剂也伴随地抑制缓激肽的降解,这很可能显著增强ACE抑制剂的抗高血压效果。ACE抑制剂的实例包括但不限于贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、quiapril和雷米普利。本发明方法包括使用已知ACE抑制剂的衍生物。实际上,本发明方法包括任何功能上相当于ACE抑制剂的化合物。
本文使用的术语“基因型”指生物体的实际遗传构成,而“表型”指个体显示的物理特性。此外,“表型”是基因组选择表达的结果(即它是细胞历史和它对胞外环境反应的表达)。实际上,人类基因组估计含有30,000-35,000个基因。在各细胞类型中,只表达了这些基因的一小部分(即10-15%)。
XI.实施例
包括了下面的实施例,以进一步说明本发明的各个方面。本领域技术人员应该理解,下面的实施例中公开的技术代表本发明者发现的在实践本发明中发挥良好作用的技术和/或组合物,因此可以认为这些技术构成其实践的优选模式。然而根据本公开,本领域技术人员应该了解,可对公开的具体实施方式作出很多改变并仍然获得同样或类似的结果,而不背离本发明精神和范围。
实施例1:材料和方法
化学试剂和质粒。豆蔻酰12-佛波醇13-乙酯(PMA)、8-Br-cAMP、pCPT-cGMP、和茴香霉素购自Sigma Chemical(St.Louis,MO)。下面的激酶抑制剂购自所示公司:马来酰亚胺I和G6976(A.G.Scientific,San Diego,CA),KN93、SB216763和渥曼青霉素(BIOMOL,Plymouth Meeting,PA),G6983、星孢素、PD98059、渥曼青霉素、U1026、Y-27632、雷帕霉素和DAG激酶抑制剂II(Calbiochem)。以ImM使用KN93、渥曼青霉素和星孢素。以10mM使用U1026、HA1077、Y-27632、DAG激酶抑制剂II、SB216763和Bis I。以30纳克/毫升使用雷帕霉素。苯肾上腺素和内皮缩血管肽-1购自Sigma。Alex Toker善意地提供编码PKD同种型的哺乳动物表达载体,其它地方有该载体的描述(Storz和Toker,2003)。
细胞培养和转染测定。在含有FBS(10%)、L-谷胺酰胺(2mM)和青霉素-链霉素的DMEM中培养COS细胞。根据生产商的说明书用Fugene 6(Roche MolecularBiochemicals)进行COS细胞的转染。对于HDAC定位实验,转染后用PMA(100nM)、伊屋诺霉素(1mM)、8-Br-cAMP(1mM)、pCPT-GMP(1mM)或茴香霉素(1mM)处理细胞16-24小时。注意,在加入任何化学刺激30分钟前,加入特异性蛋白激酶抑制剂。用标准荧光显微技术使GFP-HDAC5显色。对于FLAG-HDAC5的间接免疫荧光来说,将COS细胞接种在盖玻片上,转染,然后如上地处理。在特异性处理后,用福尔马林缓冲液(10%)固定细胞,在含有BSA(3%)和Nonidet P-40(0.1%)的PBS中染色。以1∶200的浓度使用Flag M2抗体(Sigma)。也以1∶200的浓度使用第二荧光素共轭抗体(Vector Laboratories)。通过上述间接免疫荧光检测,分别用抗肌节α-辅肌动蛋白(Sigma)和ANF(Peninsula Laboratories)的抗体对心肌细胞中的肌节和心钠素(ANF)进行染色。
心肌细胞培养和腺病毒感染。如之前所述地从1-2天龄的Sprague Dawley大鼠中分离新生大鼠心肌细胞(NRVM)(Antos等,2003)。对于腺病毒生产,将编码LacZ或FLAG-标记的HDAC5(S259/498A)的cDNA亚克隆化到pACCMV载体中,和pJM17共转染到293细胞中。将初级裂解物用于再感染293细胞,用琼脂覆盖法获得病毒噬菌斑。将全长人HDAC5(编码1122个氨基酸)的互补DNA与编码增强型绿色荧光蛋白(EGFP;Clontech)的序列在pcDNA3.1+(Invitrogen)内融合。产生的构建物编码框架内融合到HDAC5氨基末端的GFP。以相同方式产生编码GFP的构建物,该GFP融合到用丙氨酸代替丝氨酸259和498的HDAC5中。将GFP-HDAC5cDNA亚克隆化到pACCMV中,以进行腺病毒生产。扩增腺病毒的克隆群体并测定其滴度。
免疫共沉淀测定。将Flag-HDAC5表达质粒转染到如上述处理的COS细胞中。将处理细胞收集到Tris(50mM,pH7.4)、NaCl(150mM)、EDTA(1mM)和TritonX-100(1%)中。使细胞通过22号针头,以进一步瓦解细胞,通过离心去除细胞碎片。用M2-琼脂糖结合体(conjugate)(Sigma)免疫沉淀Flag-HDAC5,彻底洗涤。用SDS-PAGE解析结合蛋白,用Flag M2(Sigma)或14-3-3抗体(Santa CruzBiotechnology)进行Western印迹分析。对于用NRVM研究来说,用含有蛋白酶抑制剂混合物(完全;Roche)、PMSF(1mM)和磷酸酶抑制剂[焦磷酸钠(1mM)、氟化钠(2mM)、b-磷酸甘油(10mM)、钼酸钠(1mM)、原钒酸钠(1mM)]的相同缓冲液从表达GFP-HDAC5的细胞中制备全细胞蛋白抽提物。短时超声处理裂解物,离心以澄清。在免疫沉淀中,将蛋白裂解物与HDAC5特异性抗血清(19)和蛋白G琼脂糖珠子(Amersham Biosciences)接触。用裂解缓冲液洗涤免疫沉淀物5次,SDS-PAGE解析和用特异性抗GFP(BD Biosciences;1∶2,500稀释)或14-3-3(Santa Cruz[H-8];1∶1000稀释)的小鼠单克隆抗体进行免疫印迹。通过免疫印迹检测结合的PKD,所用抗体是抗PKD-1、丝氨酸744和748磷酸化的PKD-1或丝氨酸916磷酸化的PKD-1的兔多克隆抗体(Cell Signaling Technologies),1∶1000稀释。
体外激酶测定。用抗-Flag M2抗体免疫沉淀Flag-HDAC5,如上所述。用激酶缓冲液(Tris(25mM,pH7.4)、MgCl2(10mM)、DTT(1mM))洗涤和平衡结合的Flag-HDAC5。平衡后,加入激酶反应混合物(激酶缓冲液加ATP(0.1mM)和50mCi[g-32P]-ATP)。在30℃进行激酶反应30分钟,通过加入等体积的2xSDS-PAGE上样缓冲液终止反应。用SDS-PAGE解析磷酸化蛋白,通过放射自显影显色。
GFP-HDAC5定位研究。为了在NRVM中分析GFP-HDAC5,在腺病毒存在下(感染复数=~50-100)将细胞铺板在明胶包被的96孔板(Costar;1×104细胞/孔)上,含有胎牛血清(FBS)(10%)、L-谷氨酰胺(2mM)和青霉素-链霉素的DMEM中。培养过夜后,用无血清培养基洗涤细胞,在含有Neutridoma-SP(0.1%;Roche Applied Science)的DMEM(100毫升)中培养,Neutridoma-SP含有白蛋白、胰岛素、转铁蛋白和其他明确的有机和无机化合物。在无血清培养基中培养(3小时)后,将细胞与激酶抑制剂接触(30分钟),然后用激动剂刺激2.5小时。用PBS洗涤细胞,并用含有Hoechst染料33342(H-3570,Molecular Probes)的10%福尔马林PBS溶液固定。用配有数码相机(Photometrics CoolSNAP HQ)的荧光显微镜(Nikon Eclipse TS100)40X放大和MetaMorph成像软件捕获图像。用High Content Imaging System(Cellomics,Inc.,Pittsburgh,PA)定量GFP-HDAC5在核中与胞浆中的相对丰度,该系统根据Hoechst荧光划分核界限,根据这些核尺度定义胞浆环。HDAC5定位值代表来自每个实验条件下最少200个细胞的平均值。
RNA分析。将NRVM铺于明胶包被的10厘米培养皿上(2×106细胞/皿)。按照指示的处理方法,用Trizol试剂(Gibco/BRL)从心肌细胞中分离RNA。用96-孔型斑点印迹仪(Bio-Rad)将总RNA(2微克)真空印迹到硝酸纤维素膜(Bio-Rad)上。在含SDS(1%)、5xDenhardt氏试剂、焦磷酸钠(0.05%)和100微克/毫升超声处理的鲑鱼精子DNA的4xSSC中封闭膜(500℃4小时),用32P-末端标记的寡核苷酸探针孵育(1×106cpm/毫升;500℃14小时)。寡核苷酸的序列如下:
ANF,5’-aatgtgaccaagctgcgtgacacaccacaagggcttaggatcttttgcgatctgctcaag-3’;
BNP,5’-tgaactatgtgccatcttggaatttcgaagtctctcct-3’;
α-SK-肌动蛋白5’-tggagcaaaacagaatggctggctttaatgcttcaagttttccatttcctttccacaggg-3’;
GAPDH 5’-ggaacatgtagaccatgtagttgaggtcaatgaag-3’。
用含0.1%SDS的0.5xSSC洗涤印迹(500℃10分钟)两次,通过放射自显影分析。
哺乳动物双杂交分析。在pM1表达载体(Sadowski)中产生编码融合到人HDAC5氨基端(氨基酸2-664)的GAL4DNA结合域的哺乳动物表达载体。以类似方式构建由丙氨酸代替丝氨酸259和/或498的GAL4-HDAC5融合蛋白。用pVP16(Clontech)产生编码融合到14-3-3σ的氨基末端的疱疹病毒VP16转录激活域的构建物。在存在或不存在组成性活化的PKD-1的构建物的情况下,在五个拷贝的GAL4DNA结合位点(5xUAS荧光素酶)的控制下,用GAL4-HDAC5、VP16-14-3-3和荧光素酶报道基因的载体瞬时转染COS细胞。转染四十八小时后,收集细胞,用荧光素酶测定试剂盒(Promega)定量荧光素酶的水平。
转基因小鼠的生产。将编码PKD组成性活化形式的cDNA克隆到心脏特异性α-肌球蛋白重链启动子的下游。将该载体注射到B6C3F1小鼠卵母细胞中,并植入代用的雌性ICR小鼠。通过用转基因特异性引物进行PCR来鉴定转基因后代。结果显示在图7A-D中。
实施例2:结果
PKC依赖途径刺激HDAC5的核输出。为了进一步确定导致II类HDAC磷酸化和核输出的信号转导途径,本发明者测试了各种蛋白激酶途径激活物在COS细胞中刺激HDAC5核输出的能力。HDAC5主要位于允许用方便系统评价核输出的COS细胞核中。测试了PKA(8-Br-cAMP)、PKG(pCPT-GMP)、PKC(PMA)、CaMK(伊屋诺霉素)和Jun-N-末端激酶(茴香霉素)的激活物激活与GFP融合的HDAC5的核输出能力。在这些化合物中,只有伊屋诺霉素和PMA刺激GFP-HDAC5的核输出(图1A)。在测试浓度下,PMA是比伊屋诺霉素更强效的输出刺激物。
HDAC5和其他II类HDAC响应于CaMK信号转导的核输出需要位于HDAC蛋白的N-末端区的两个丝氨酸(Grozinger和Schreiber,2000;McKinsey等,2000)。由丙氨酸取代这些丝氨酸残基(残基249和498)的HDAC5突变体(HDAC5-S/A)不能响应于PMA处理而输出(图1B),验证了在对PKC激活的反应中这些位点的必需角色。加入PMA后15分钟内起始HDAC5的核输出,30分钟内完成(图1C)。
HDAC5中丝氨酸249和498的磷酸化为14-3-3蛋白建立了停靠位点,14-3-3蛋白护送HDAC5到胞浆中(Grozinger和Schreiber,2000;McKinsey等,2000)。为进一步确证PMA促进这些位点的磷酸化,本发明者在免疫共沉淀测定中分析了HDAC5与14-3-3的相互作用。如图1D所示,在PMA存在下,14-3-3与HDAC5的结合增强。相反,HDAC5-S/A突变体不能响应于PMA,不与14-3-3结合。因此,本发明者得出结论,PKC信号转导导致HDAC5丝氨酸249和498的磷酸化和随后通过14-3-3-依赖机制的核输出。
心肌细胞中HDAC5的PKC依赖性核输出。为了开始研究PKC信号转导在心脏肥大过程中控制HDAC5运输的作用,本发明人开发了定量测定,用于在原代心肌细胞中测量激动剂依赖性HDAC5核输出。该测定使用Cellomics High Content ImagingSystem,它快速定量核和胞浆的GFP荧光强度,并提供两个亚细胞室之间强度差异的读数(图2A)。为确认该测定,用表达GFP-HDAC5(Ad-GFP-HDAC5)的腺病毒感染新生大鼠心室心肌细胞(NRVM),并用递增剂量的α-1-肾上腺素能能激动剂苯肾上腺素(PE)(一种促进HDAC5核输出的肥大激动剂)刺激(Bush等,2004)。如图2B所示,PE以浓度依赖方式引发HDAC5的核输出。通过视觉检查这些细胞确证了这些结果(数据未显示)。
确立定量核输出测定的有效性后,本发明人下一步测试一系列酶的抑制剂阻断PE-诱导的HDAC5易位出核的能力。普通的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶抑制剂星孢素和PKC抑制剂马来酰亚胺I(Bis I)有效阻断HDAC5的PE-依赖性输出(图2C和2D)。相反,CaMK(KN93)、MEK1(U1026)、ROCK(Y-27632)、甘油二酯激酶(DAGK抑制剂II)、PI3-激酶(渥曼青霉素)、S6激酶(雷帕霉素)、GSK(SB216763)的抑制剂或PKG、MLCK和PKA的抑制剂(HA1077)并不显著影响PE-诱导的HDAC5核输出。
PKC信号转导通过HDAC磷酸化诱导心脏肥大。已显示的激活足够引起心肌细胞肥大,在某些情况下,PKC激活对心肌细胞肥大是必要的(参见Antos,2003;Dunnmon等,1990)。上述结果使PKC-依赖性HDAC5核输出或其它II类HDAC牵连于心肌细胞肥大发展中。为证实该可能性,本发明人检测响应于PKC激活的肥大是否需要II类HDAC的磷酸化和核输出。用编码信号-抗性HDAC5-S/A突变蛋白的腺病毒感染NRVM,或用编码LacZ的腺病毒转染作为对照。如图3A所示,在原代心肌细胞中表达HDAC5-S/A突变体防止响应于PE或PMA的肌节装配和细胞增大。
心脏肥大与病理性“胎”基因程序的再活化相关,该基因程序包括编码心钠素(ANF)、脑钠尿肽(BNP)和α-骨架肌动蛋白的基因。也可通过用ANF特异性抗体免疫染色心肌细胞来检测ANF表达的激动剂依赖性升高。如图3B所示,在用PE或PMA处理的NRVM中观察到明显的核周ANF蛋白表达。ANF表达的激动剂依赖性诱导不受LacZ异位表达的影响,但在信号抗性HDAC5的存在下显著降低。此外,不可磷酸化的HDAC5阻断PE-和PMA-介导的ANF转录物诱导,以及BNP和α-骨架肌动蛋白的转录物诱导。总之,这些结果说明PKC信号转导部分地通过刺激II类HDAC的核输出而引发心脏肥大。
HDAC5核输出对PKC抑制的差别敏感性。本发明者下一步检查响应于其它肥大信号的HDAC5核输出是否也依赖于PKC信号转导。刺激肥大的内皮缩血管肽-1(ET-1)和胎牛血清(FBS)也有效促进HDAC5核输出(数据未发表)。然而,与其对PE依赖性HDAC5核输出的抑制效果相反,Bis I对响应于ET-1或FBS的HDAC5核输出没有影响(图4A)。这些发现提示,PE引发不同于ET-1和FBS的激酶途径,以促进HDAC5的核输出。
为了进一步检验上述肥大激动剂的蛋白激酶效应子的性质,本发明者测试了附加PKC抑制剂对HDAC5核输出的可能影响。G6983,另一普通PKC抑制剂的活性,与Bis I的活性类似,抑制响应于PE而非ET-1或FBS的HDAC5核输出(图4B和4D)。相反,G6976,钙依赖性PKCa和b同功酶的特异性抑制剂,则有效阻断PE、ET-1或FBS引发的HDAC5核输出(图4C和D)。上述抑制剂对HDAC5核输出的不同影响与它们对14-3-3与HDAC5结合(HDAC5磷酸化的指示)的影响类似。G6976而非Bis I阻断响应于PE和ET-1的HDAC5和14-3-3的结合(图4E)。
G6976而非Bis I或G6983阻断响应于多个激动剂的HDAC5核输出的能力似乎是荒谬的,因为后者化合物与G6976同样有效地阻断PKCa和b。然而,该抑制剂性质与其他人用来区分PKCa或b和PKD/PKCm的作用的拟制剂类似(Zugaza等,1996),即对G6976而不是对Bis I或G6983敏感(Gschwendt等,1996)。
蛋白激酶D刺激HDAC5的核输出。根据上述提示PKD可能参与激动剂依赖性HDAC5核输出的结果,本发明者检测了HDAC5中信号反应性丝氨酸周围氨基酸序列的潜在PKD共有磷酸化位点。PKD在相对于磷酸化丝氨酸-5位置上强烈优选亮氨酸残基(Nishikawa等,1997)。HDAC5在相对于两个信号反应性丝氨酸残基的这个位置上含有亮氨酸(图5A)。有趣的是,II类HDAC 4、7和9也在此位置上含有亮氨酸。
为评价-5位置上亮氨酸的重要性,本发明者将HDAC5中的亮氨酸254和493突变成甘氨酸,未改变实际磷酸化位点。该HDAC5突变体(L254/493G)构成定位于核,完全不受PMA的控制(图5B)。转染测定进一步支持PKD参与HDAC5核输出,在该测定中PKD的激活形式(PKD S/E),而非催化失活的突变体(PKD K/W),有效刺激HDAC5的核输出(图5C)。信号反应性丝氨酸残基或HDAC5的254和493位亮氨酸的突变消除了响应于PKD的核输出(图5C)。
为了进一步探索PKD作为HDAC5核输出激酶的可能作用,本发明者进行了免疫共沉淀和体外激酶测定。免疫共沉淀HDAC5和PKD后,体外激酶测定确证了PKD直接磷酸化HDAC5。如图5D所示,PKD的共转染几乎不导致HDAC5的磷酸化。用PMA处理细胞使与PKD结合同时发生的HDAC5磷酸化程度增加。虽然PMA处理增加HDAC5的磷酸化,但激活的PKD S/E结合和磷酸化HDAC5并不需要PMA,也许这是由于在免疫复合物中存在内源性PKD。用催化失活的突变PKD K/W没有观察到HDAC5的磷酸化。然而有趣的是,甚至在不存在PMA的情况下,PKD K/W也与HDAC5结合。
PKD也增加HDAC5和14-3-3之间的相互作用,如哺乳动物双杂交测定所评价,该测定中将HDAC5与GAL4DNA结合域融合,并将14-3-3与VP16转录激活域融合(图5E)。HDAC5中任一信号反应性丝氨酸的突变使HDAC5和14-3-3之间的相互作用显著降低,同时突变两个信号反应性丝氨酸完全解除了HDAC5与14-3-3的结合。
PKD是心脏HDAC5激酶。本发明者下一步检查了在心肌细胞中PKD是否可以用作HDAC激酶。用编码Flag-HDAC5的腺病毒感染细胞,用PMA处理细胞。用从PMA处理的细胞中免疫沉淀的FLAG-HDAC5进行体外激酶测定,在该测定中观察到HDAC5磷酸化增加(图6A)。加入PMA前,用BisI孵育细胞阻断HDAC5的磷酸化。然而当G6976阻断HDAC5的磷酸化时,将Bis I直接加入激酶反应没有效果。这些结果说明,在心肌细胞中PKD能够结合HDAC5,和Bis I阻断PMA诱导的激酶激活,而G6976能够直接抑制与HDAC5结合的PKD。
通过连续的免疫沉淀和免疫印迹进一步证明心肌细胞中PKD与HDAC5相互作用的能力。用编码GFP-HDAC5的腺病毒感染NRVM,在不存在或存在Bis.I的情况下用PE处理NRVM。如图6A所示,内源性PKD有效地与HDAC5免疫共沉淀。在不存在激动剂的情况下,PKD与HDAC5结合,PE处理后以PKC依赖方式活化。该结果进一步说明PKD是心脏II类HDAC激酶,并支持图8中提出的模型。
根据本公开,不需过多的实验就可制成和实施本文中公开和要求权利的所有组合物和方法。虽然按照优选实施方式描述了本发明的组合物和方法,但本领域技术人员将明白,可以对这些组合物和方法,以及本文所述方法的步骤或步骤顺序加以改变,而不背离本发明的概念、精神和范围。更具体说,应明白,用某些化学和生理学相关试剂替代本文中描述的试剂也会获得相同或相似的结果。对本领域技术人员来说明显的所有这些类似替代物和修改都被认为是在如所附权利要求所限定的本发明的精神、范围和概念之内。
XII.参考文献
下面的参考文献,它们提供示例性程序和补充本文所述内容的其它细节,特别引入本文作为参考。
美国申请2002/103192
美国申请2002/65282
美国申请2002/61860
美国专利4,196,265
美国专利4,415,723
美国专利4,458,066
美国专利4,873,191
美国专利5,354,855
美国专利5,604,251
美国专利5,795,715
美国专利5,889,136
美国专利5,955,501
美国专利6,043,270
美国专利6,080,784
美国专利6,441,020
美国专利6,528,294
Angel等,Mol.Cell.Biol.,7:2256,1987。
Angel等,Mol.Cell.Biol.,7:2256,1987a。
Angel等,Cell,49:729,1987b。
Antos,等,2003.J.Biol.Chem.,278:28930-28937,2003。
Atchison和Perry,Cell,46:253,1986。
Atchison和Perry,Cell,48:121,1987。
AU 6,794,700
AU 9,013,101
AU 9,013,201
AU 9,013,401
Baichwal和Sugden,基因转移(Gene Transfer),Kucherlapati(编),NY,PlenumPress,117-148,1986。
Banerji等,Cell,27(2Pt 1):299-308,1981。
Banerji等,Cell,33(3):729-740,1983。
Barnes等,J.Biol.Chem.,272(17):11510-7,1997。
Benvenisty和Neshif,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,83:9551-9555,1986。
Berkhout等,Cell,59:273-282,1989。
Bhavsar等,Genomics,35(1):11-23,1996。
Blanar等,EMBO J.,8:1139,1989。
Bodine和Ley,EMBO J.,6:2997,1987。
Boshart等,Cell,41:521,1985。
Bosher和Labouesse,Nat.Cell.Biol.,2:E31-E36,2000。
Bosze等,EMBO J.,5(7):1615-1623,1986。
Braddock等,Cell,58:269,1989。
Brinster等,Proc.Natl.Acad Sci.USA,82(13):4438-4442,1985。
Bristow,Cardiology,92:3-6,1999。
Bulla和Siddiqui,J.Virol.,62:1437,1986。
Bush等,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,101:2870-2875,2004。
Butler等,Cancer Res.,60:5165-5170,2000。
Butler等,Clin.Cancer Res.,7:962-970,2001。
Campbell和Villarreal,Mol.Cell.Biol.,8:1993,1988。
Campbell等,J.Mol.Biol.,180:1-19,1984。
Campere和Tilghman,Genes和Dev.,3:537,1989。
Campo等,Nature,303:77,1983。
Capaldi等,Biochem.Biophys.Res.Comm.,76:425-433,1977。
Caplen等,Gene,252(1-2):95-105,2000。
Carbonneau和Tonks,Annu.Rev.Cell.Biol.,8:463-93,1992。
Celander和Haseltine,J.Virology,61:269,1987。
Celander等,J.Virology,62:1314,1988。
Chandler等,Cell,33:489,1983。
Chang等,Hepatology,14:124A,1991。
Chang等,Mol.Cell.Biol.,9:2153,1989。
Chatterjee等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,86:9114,1989。
Chen和Okayama,Mol.Cell Biol.,7:2745-2752,1987。
Choi等,Cell,53:519,1988。
Coffey等,Cancer Res.,61:3591-3594,2001。
Coffin,病毒学(Virology),Fields等(编),Raven Press,NY,1437-1500,1990。
Cohen等,J.Cell.Pliysiol.,5:75,1987。
Cook等,Cell,27:487-496,1981。
Costa等,Mol.Cell.Biol.,8:81,1988。
Couch等,Am.Rev.Resp.Dis.,88:394-403,1963。
Coupar等,Gene,68:1-10,1988。
Cripe等,EMBO J.,6:3745,1987。
Culotta和Hamer,Mol.Cell.Biol.,9:1376,1989。
Dandolo等,J.Virology,47:55-64,1983。
De Villiers等,Nature,312(5991):242-246,1984。
Deschamps等,Science,230:1174-1177,1985。
Dubensky等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:7529-7533,1984。
Dunnmon等,J.Mol.Cell.Cardiol.,22:901-10,1990。
Durand等,Ann.Med.,27:311-317,1995。
Edbrooke等,Mol.Cell.Biol.,9:1908,1989。
Edlund等,Science,230:912-916,1985。
Egan和Weinberg,Nature,365:781-783,1993。
Eichhorn和Bristow,Circulation,94:2285-2296,1996。
Elbashir等,Nature,411(6836):494-498,2001。
EP 0273085
EP 1,123,111
EP 1,170,008
EP 1,173,562
EP 1,174,438
EP 1,208,086
EP 1,233,958
Fechheimer等,Proc Natl.Acad.Sci.USA,84:8463-8467,1987。
Feng和Holland,Nature,334:6178,1988。
Ferkol等,FASEB J.,7:1081-1091,1993。
Firak和Subramanian,Mol.Cell.Biol.,6:3667,1986。
Fire等,Nature,391:806-811,1998。
Foecking和Hofstetter,Gene,45(1):101-105,1986。
Forster和Symons,Cell,49:211-220,1987。
Fraley等,Proc Natl.Acad.Sci.USA,76:3348-3352,1979。
Franz等,Cardoscience,5(4):235-43,1994。
Friedmann,Science,244:1275-1281,1989。
Fujita等,Cell,49:357,1987。
Furumai等,Cancer Res.,62:4916-21,2002。
Gao等,J.Biol.Chem.,277:25748-55,2002。
Gao,等,J.Biol Chem.,15:8675-81,1996。
Gefter,等,Somatic Cell Genet.,3:231-236,1977。
Gerlach等,Nature(London),328:802-805,1987。
Ghosh和Bachhawat,肝脏疾病、使用特异性受体和配体的靶向诊断和治疗(Liver Disease,targeted diagnosis and Therapy Using Specific Receptors andLigands),Wu等(编),Marcel Dekker,NY,87-104,1991。
Ghosh-Choudhury等,EMBO J.,6:1733-1739,1987。
Gilles等,Cell,33:717,1983。
Gloss等,EMBO J.,6:3735,1987。
Godbout等,Mol.Cell.Biol.,8:1169,1988。
Goding,单克隆抗体:原理和实践(Monoclonal Antibodies:Principles andPractice),第二版,Orlando,Fla.,Academic Press,60-61,65-66,71-74,1986。
Gomez-Foix等,J.Biol.Chem.,267:25129-25134,1992。
Goodbourn和Maniatis,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,85:1447,1988。
Goodbourn等,Cell,45:601,1986。
Gopal,Mol.Cell Biol.,5:1188-1190,1985。
Gopal-Srivastava等,J.Mol.Cell.Biol.,15(12):7081-90,1995。
Gottlicher等,EMBO J.,20:6969-78,2001。
Graham和Prevec,分子生物学方法:基因转移和表达方法(Methods inMolecular Biology:Gene Transfer and Expression Protocol),Murray(编),Humana Press,Clifton,NJ,7:109-128,1991。
Graham和van der Eb,Virology,52:456-467,1973。
Graham等,J.Gen.Virol.,36:59-72,1977。
Greene等,Immunology Today,10:272,1989Grishok等,Science,287:2494-2497,2000。
Grosschedl和Baltimore,Cell,41:885,1985。
Grozinger和Schreiber,Proc.Nat’l.Acad.Sci.U.S.A.,97:7835-40,2000。
Grozinger等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,96:4868-4873,1999。
Grunhaus和Horwitz,Seminar in Virology,3:237-252,1992。
Gschwendt等,FEBSLett.,392:77-80,1996。
Han等,Cancer Research,60:6068-6074,2000。
Hardie和Hanks(1995)蛋白激酶实际读本(The Protein Kinase Facts Books),第1卷:7-20Academic Press,San Diego,Calif.。
Haribabu等,EMBO J,14:3679-86,1995。
Harland和Weintraub,J.Cell Biol.,101:1094-1099,1985。
Harlow和Lane,抗体:实验室手册(Antibodies:A Laboratory manual),ColdSpring Harbor Laboratory,1988。
Haslinger和Karin,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,82:8572,1985。
Hauber和Cullen,J.Virology,62:673,1988。
Haworth等,J.Mol.Cardiol.,32:1013-1023,2000。
Hayashi等,Biochim.Biophys.Acta,1450:99-106,1999。
Hen等,Nature,321:249,1986。
Hensel等,Lymphokine Res.,8:347,1989。
Hermonat和Muzycska,Proc.Nat’Z Acad.Sci.USA,81:6466-6470,1984。
Herr和Clarke,Cell,45:461,1986。
Hersdorffer等,DNA Cell Biol.,9:713-723,1990。
Herz和Gerard,Proc.Nat’l.Acad.Sci.USA 90:2812-2816,1993。
Hinnebusch等,J.Nutr.,132:1012-7,2002。
Hirochika等,J.Tirol.,61:2599,1987。
Hirsch等,Mol.Cell.Biol.,10:1959,1990。
Hoffmann等,Bioconjugate Chem.,12:51-55,2001。
Holbrook等,Virology,157:211,1987。
Horlick和Benfield,Mol.Cell.Biol.,9:2396,1989。
Horwich等,J.Virol.,64:642-650,1990。
Huang等,Cell,27:245,1981。
Hug等,Mol.Cell.Biol.,8:3065,1988。
Hwang等,Mol.Cell.Biol.,10:585,1990。
Imagawa等,Cell,51:251,1987。
Imbra和Karin,Nature,323:555,1986。
Imler等,Mol.Cell.Biol.,7:2558,1987。
Imperial和Nevins,Mol.Cell.Biol.,4:875,1984。
Isselbacher等,Harrison氏内科学原理(Harrison’s Principles of InternalMedicine),McGraw-Hill,NY,416-431,1994。
Jakobovits等,Mol.Cell.Biol.,8:2555,1988。
Jameel和Siddiqui,Mol.Cell.Biol.,6:710,1986。
Japanese App.No.2001/348340。
Jaynes等,Mol.Cell.Biol.,8:62,1988。
Johannes等,J.Biol.Chem.,269(8):6140-8,1994。
Johnson等,Mol.Cell.Biol.,9:3393,1989。
Jones和Shenk,Cell,13:181-188,1978。
Joyce,Nature,338:217-244,1989。
Jung等,J.Med.Chem.,42:4669-4679,1999。
Jung等,Med.Chem.Lett.,7:1655-1658,1997。
Jung,Curr.Med.Chem.,8:1505-11,2001。
Kadesch和Berg,Mol.Cell.Biol.,6:2593,1986。
Kaneda等,Science,243:375-378,1989。
Kao等,Genes Dev.,14:55-66,2000。
Karin等,Mol.Cell.Biol.,7:606,1987。
Karin等,Mol.CelL Biol.,7:606,1987。
Karlsson等,EMBO J.,5:2377-2385,1986。
Katinka等,Cell,20:393,1980。
Kato等,J.Biol Chem.,266(6):3361-3364,1991。
Katoh等,J.Biol.Chem.,273:1511-18,1998。
Kawamoto等,Mol.Cell.Biol.,8:267,1988。
Kelly等,J.Cell Biol.,129(2):383-96,1995。
Ketting等,Cell,99:133-141,1999。
Kiledjian等,Mol.Cell.Biol.,8:145,1988。
Kim和Cook,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,84:8788-8792,1987。
Kim等,J.Am.Chem.Soc.,121:2056,1999。
Kimura等,Dev.Growth Differ.,39(3):257-65,1997。
Kitazomo等,J.Clinical Endocr.Metabol.,86(7):3430-3435,2001。
Klamut等,Mol.Cell.Biol.,10:193,1990。
Klassen,治疗的药理学基础(The Pharmacological Basis of Therapeutics),Goodman和Gilman编,Pergamon Press,第8版,49-61,1990。
Klein等,Nature,327:70-73,1987。
Koch等,Mol.Cell.Biol.,9:303,1989。
Kohler和Milstein,Eur.J.Immunol.,6:511-519,1976。
Kohler和Milstein,Nature,256:495-497,1975。
Komastsu等,Cancer Res.,61:4459-4466,2001。
Kramer等,Trends in Etadoc.Metabolism,12)7):294-300,2001。
Kriegler和Botchan,真核病毒载体(Eukaryotic Viral Vectors),Gluzman(编),Cold Spring Harbor:Cold Spring Harbor Laboratory,NY,1982。
Kriegler和Botchan,Mol.Cell.Biol.,3:325,1983。
Kriegler等,Cell,38:483,1984。
Kriegler等,Cell,53:45,1988。
Kuhl等,Cell,50:1057,1987。
Kunz等,Nucl.Acids Res.,17:1121,1989。
LaPointe等,J.Biol.Chem.,263(19):9075-8,1988。
Larsen等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.,83:8283,1986。
Laspia等,Cell,59:283,1989。
Latimer等,Mol.Cell.Biol.,10:760,1990。
Le Gal La Salle等,Science,259:988-990,1993。
Lee等,Nature,294:228,1981。
Lee等,Nucleic Acids Res.,12:4191-206,1984。
Levinson等,Nature,295:79,1982。
Levrero等,Gene,101:195-202,1991。
Li等,J.Biol.Chem.,271:19402-8,1996。
Lin和Avery,Nature,402:128-129,1999。
Lin等,Mol.Cell.Biol.,10:850,1990。
Linnenbach等,Proc Natl.Acad.Sci.USA,85(1):74-8,1988。
Lu等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,97:4070-4075,2000。
Luria等,EMBO J.,6:3307,1987。
Lusky和Botchan,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,83:3609,1986。
Lusky等,Mol.Cell.Biol.,3:1108,1983。
Macejak和Sarnow,Nature,353:90-94,1991。
Mai等,J.Med.Chem.,45:1778-1784,2002。
Majors和Varmus,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,80:5866,1983。
Mann等,Cell,33:153-159,1983。
Markowitz等,J.Virol.,62:1120-1124,1988。
Marks等,Clin.Cancer Res.,7:759-760,2001。
Marks等,J.Natl.Cancer Inst.,92(15):1210-1216,2000。
Massa等,J.Med.Chem.,44:2069-2072,2001。
McKinsey等,Nature,408:106-111,2000b。
McKinsey等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,97:14400-14405,2000a。
McKinsey等,Trends Biochem.Sci.,27:40-47,2002。
McNeall等,Gene,76:81,1989。
Michel和Westhof,J.Mol.Biol.,216:585-610,1990。
Miksicek等,Cell,46:203,1986。
Montgomery等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,95:155-2-15507,1998。
Mordacq和Linzer,Genes and Dev.,3:760,1989。
Moreau等,Nucl.Acids Res.,9:6047,1981。
Moss等,J.Gen.Physiol.,108(6):473-84,1996。
Muesing等,Cell,48:691,1987。
Ng等,Nuc.Acids Res.,17:601,1989。
Nicolas和Rubinstein,载体:分子克隆载体及其用途概览(Vectors:A surveyof molecular cloning vectors and their uses),Rodriguez和Denhardt(编),Stoneham:Butterworth,494-513,1988。
Nicolau和Sene,Biochim.Biophys.Acta,721:185-190,1982。
Nicolau等,Methods Enzymol.,149:157-176,1987。
Nishikawa等,J.Biol.Chem.,276:3310-3318,1997。
Ondek等,EMBO J.,6:1017,1987。
Ornitz等,Mol.Cell.Biol.,7:3466,1987。
Palmiter等,Cell,29:701,1982。
Palmiter等,Nature,300:611,1982。
Paskind等,Virology,67:242-248,1975。
Pech等,Mol.Cell.Biol.,9:396,1989。
Pelletier和Sonenberg,Nature,334:320-325,1988。
Perales等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,91(9):4086-4090,1994。
Perez-Stable和Constantini,Mol.Cell.Biol.,10:1116,1990。
医生桌面参考书(Physicians Desk Reference)。
Picard和Schaffner,Nature,307:83,1984。
Pinkert等,Genes和Dev.,1:268,1987。
Ponta等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,82:1020,1985。
Porton等,Mol.Cell.Biol.,10:1076,1990。
Potter等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:7161-7165,1984。
Queen和Baltimore,Cell,35:741,1983。
Quinn等,Mol.Cell.Biol.,9:4713,1989。
Racher等,Biotech.Techniques,9:169-174,1995。
Ragot等,Nature,361:647-650,1993。
Redondo等,Science,247:1225,1990。
Reinhold-Hurek和Shub,Nature,357:173-176,1992。
Reisman和Rotter,Mol.Cell.Biol.,9:3571,1989。
雷明顿药物科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences),第15版,1035-1038和1570-1580,Mack Publishing Company,PA,1980。
Renan,Radiother.Oncol.,19:197-218,1990。
Resendez Jr.等,Mol.Cell.Biol.,8:4579,1988。
Rich等,Hum.Gene Ther.,4:461-476,1993。
Ridgeway,载体:分子克隆载体及其用途概览(Vectors:A survey of molecularcloning vectors and their uses),Stoneham:Butterworth,467-492,1988。
Ripe等,Mol.Cell.Biol.,9:2224,1989。
Rippe等,Mol.Cell Biol.,10:689-695,1990。
Rittling等,Nuc.Acids Res.,17:1619,1989。
Rosen等,Cell,41:813,1988。
Rosenfeld等,Cell,68:143-155,1992。
Rosenfeld等,Science,252:431-434,1991。
Roux等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,86:9079-9083,1989。
Sakai等,Genes and Dev.,2:1144,1988。
Sambrook等,分子克隆:实验室手册(Molecular Cloning:A LaboratoryManual),第2版,Cold Spring Harbor Press,Cold Spring Harbor,NY,2001。
Sarver等,Science,247:1222-1225,1990。
Satake等,J.Virology,62:970,1988。
Saunders等,Cancer Res.,59-399-409,1999。
Scanlon等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,88:10591-10595,1991。
Schaffner等,J.Mol.Biol.,201:81,1988。
Searle等,Mol.Cell.Biol.,5:1480,1985。
Sharp和Marciniak,Cell,59:229,1989。
Sharp和Zamore,Science,287:2431-2433,2000。
Sharp,Genes Dev.,13:139-141,1999。
Shaul和Ben-Levy,EMBO J.,6:1913,1987。
Sherman等,Mol.Cell.Biol.,9:50,1989。
Sleigh和Lockett,J.EMBO,4:3831,1985。
Spalholz等,Cell,42:183,1985。
Spandau和Lee,J.Virology,62:427,1988。
Spandidos和Wilkie,EMBO J,2:1193,1983。
Stephens和Hentschel,Biochem.J,248:1,1987。
Storz和Toker,Embo J.,22:109-20,2003。
Stratford-Perricaudet和Perricaudet,人类基因转移(Human GeneTransfer),Cohen-Haguenauer和Boiron(编),John Libbey Eurotext,法国,51-61,1991。
Stratford-Perricaudet等,Hum.Gene.Ther.,1:241-256,1990。
Stuart等,Nature,317:828,1985。
Sturany等,J.Biol.Chem.,276:3310-3318,2001。
Su等,Cancer Res.,60:3137-3142,2000。
Sullivan和Peterlin,Mol.Cell.Biol.,7:3315,1987。
Swartzendruber和Lehman,J.Cell.Physiology,85:179,1975。
Tabara等,Cell,99:123-132,1999。
Takahashi等,Antibiotics,49:453,1996。
Takebe等,Mol.Cell.Biol.,8:466,1988。
Taunton等,Science,272:371,1996。
Tavernier等,Nature,301:634,1983。
Taylor和Kingston,Mol.Cell.Biol.,10:165,1990a。
Taylor和Kingston,Mol.Cell.Biol.,10:176,1990b。
Taylor等,J BioL Chein.,264:15160,1989。
Temin,基因转移(Gene Transfer),Kucherlapati(编),NY,Plenum Press,149-188,1986。
莫克指数(The Merck Index),第11版。
Thiesen等,J.Virology,62:614,1988。
Tong等,Nucleic Acids Res.,30:1114-23,2002。
Top等,J.Infact.Dis.,124:155-160,1971。
Treisman,Cell,42:889,1985。
Tronche等,Mol.Biol.Med.,7:173,1990。
Trudel和Constantini,Genes and Dev.6:954,1987。
Tur-Kaspa等,Mol.Cell Biol.,6:716-718,1986。
Tyndell等,Nuc.Acids.Res.,9:6231,1981。
Valverde等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,91(18):8572-6,1994。
Van den Wyngaert等,FEBS Lett.,478:77-83,2000。
Van Lint等,Trends in Cell.Biol.,12:193-200,2002。
Vannice和Levinson,J.Virology,62:1305,1988。
Varmus等,Cell,25:23-36,1981。
Vasseur等,Proc Natl.Acad.Sci.U.S.A.,77:1068,1980。
Vigushin等,Anticancer Drugs,13:1-13,2002。
Vigushin等,Cancer Res.,5(Suppl),1999。
Wagner等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,87(9):3410-3414,1990。
Wang和Calame,Cell,47:241,1986。
Weber等,Cell,36:983,1984。
Weinberger等Mol.Cell.Biol.,8:988,1984。
Wincott等,Nucleic Acids Res.,23(14):2677-2684,1995。
Winoto和Baltimore,Cell,59:649,1989。
WO 00/44914
WO 01/14581
WO 01/18045
WO 01/36646
WO 01/38322
WO 01/42437
WO 01/68836
WO 01/70675
WO 02/26696
WO 02/26703
WO 02/30879
WO 02/46129
WO 02/46144
WO 02/50285
WO 02/51842
WO 84/03564
WO 98/33791
WO 99/32619
Wong等,Gene,10:87-94,1980。
Workman和Kingston,Annu.Rev.Biochem.,67:545-579,1998。
Wu和Wu,Adv.Drug Delivery Rev.,12:159-167,1993。
Wu和Wu,Biochemistry,27:887-892,1988。
Wu和Wu,J.Biol.Chem.,262:4429-4432,1987。
Yamano等,Amer.Soc.Gene Ther.,2000。
Yamauchi-Takihara等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,86(10):3504-3508,1989。
Yang等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,87:9568-9572,1990。
Young等,应用疗法手册(Handbook of Applied Therapeutics),7.1-7.12和9.1-9.10,1989。
Yutzey等Mol.Cell.Biol.,9:1397,1989。
Zelenin等,FEBSLett.,280:94-96,1991。
Zhang等,Cell,110:479-488,2002。
Zhou等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,98:10572-10577,2001。
Ziober和Kramer,J.Bio.Clzem.,271(37):22915-22922,1996。
Zugaza等,Embo J.,15:6220-30,1996。
登录号NM002742。
Claims (99)
1.一种治疗病理性心脏肥大或心力衰竭的方法,该方法包括:
(a)鉴定患有心脏肥大或心力衰竭的病人;和
(b)给予所述病人蛋白激酶D(PKD)抑制剂。
2.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述PKD抑制剂选自白藜芦醇、吲哚咔唑、Godecke 6976(G6976)、星孢素、K252a、包括[d-Arg(1)、d-Trp(5,7,9)、Leu(11)]SP的物质P(SP)类似物、PKC抑制剂109203X(GF-1)、PKC抑制剂Ro31-8220、G07874、染料木黄酮、特异性Src抑制剂PP-1和PP-2、白屈菜季铵碱、粗糠柴毒素、PKD RNAi分子、PKD反义分子、PKD核酶分子或PKD结合单链抗体,或编码PKD结合单链抗体的表达构建物。
3.如权利要求1所述的方法,其特征在于,通过静脉内或直接注入心脏组织给予PKD抑制剂。
4.如权利要求1所述的方法,其特征在于,给药包括口服、透皮、缓释、控释、延迟释放、栓剂或舌下给药。
5.如权利要求1所述的方法,还包括给予所述病人第二种心脏肥大治疗。
6.如权利要求5所述的方法,其特征在于,所述第二种治疗选自β阻断剂、离子剂、利尿剂、ACE-I、AII拮抗剂、BNP、Ca++阻断剂或HDAC抑制剂。
7.如权利要求5所述的方法,其特征在于,所述第二种治疗与所述PKD抑制剂同时给予。
8.如权利要求5所述的方法,其特征在于,所述第二种治疗在所述PKD抑制剂之前或之后给予。
9.如权利要求1所述的方法,其特征在于,治疗包括改善病理性心脏肥大的一种或多种症状。
10.如权利要求1所述的方法,其特征在于,治疗包括改善病理性心力衰竭的一种或多种症状。
11.如权利要求9所述的方法,其特征在于,所述一种或多种改善的症状包括运动能力增强、心排出血量增加、左心室末期舒张压降低、肺毛细管嵌入压降低、心脏输出或心脏指数提高、肺动脉压降低、左心室末期收缩和舒张尺度降低、左右心室壁压力降低、壁张力降低、生活质量提高以及疾病相关发病率或死亡率降低。
12.一种预防病理性心脏肥大或心力衰竭的方法,该方法包括:
(a)鉴定有发生病理性心脏肥大或心力衰竭风险的病人;和
(b)给予所述病人PKD抑制剂。
13.如权利要求12所述的方法,其特征在于,所述PKD抑制剂选自白藜芦醇、吲哚咔唑、Godecke 6976(Go6976)、星孢素、K252a、包括[d-Arg(1)、d-Trp(5,7,9)、Leu(11)]SP的物质P(SP)类似物、PKC抑制剂109203X(GF-1)、PKC抑制剂Ro 31-8220、PKC抑制剂GO 7874、染料木黄酮、特异性Src抑制剂PP-1和PP-2、白屈菜季铵碱、粗糠柴毒素、PKD RNAi分子、PKD反义分子、PKD核酶分子或PKD结合单链抗体,或编码PKD结合单链抗体的表达构建物。
14.如权利要求12所述的方法,其特征在于,通过静脉内或直接注射入心脏组织给予PKD抑制剂。
15.如权利要求12所述的方法,其特征在于,给药包括口服、透皮、缓释、控释、延迟释放、栓剂或舌下给药。
16.如权利要求12所述的方法,其特征在于,所述危险病人可具有一系列危险因素的一种或多种,包括长时间未得到控制的高血压、未纠正的心瓣膜疾病、慢性心绞痛、近期心肌梗塞、先天性易患心脏病或病理性心脏肥大的体质。
17.如权利要求12所述的方法,其特征在于,可以诊断出所述危险病人具有易患心脏肥大的遗传体质。
18.如权利要求12所述的方法,其特征在于,所述危险病人可具有心脏肥大家族史。
19.一种评价PKD抑制剂治疗心脏肥大或心力衰竭的功效的方法,该方法包括:
(a)提供PKD抑制剂;
(b)用所述PKD抑制剂处理细胞;和
(c)测定一种或多种心脏肥大参数的表达,
其中,与没有用所述PKD抑制剂处理的细胞中一种或多种心脏肥大参数相比,所述一种或多种心脏肥大参数的变化将鉴定所述PKD抑制剂是心脏肥大或心力衰竭的抑制剂。
20.如权利要求19所述的方法,其特征在于,所述细胞是肌细胞。
21.如权利要求19所述的方法,其特征在于,所述细胞是分离的肌细胞。
22.如权利要求21所述的方法,其特征在于,所述肌细胞是心肌细胞。
23.如权利要求20所述的方法,其特征在于,所述肌细胞包含在分离的完整组织中。
24.如权利要求20所述的方法,其特征在于,所述肌细胞是新生大鼠心室肌细胞。
25.如权利要求19所述的方法,其特征在于,所述细胞是H9C2细胞。
26.如权利要求22所述的方法,其特征在于,所述心肌细胞在体内位于工作的完整心肌中。
27.如权利要求26所述的方法,其特征在于,对所述工作的完整心肌进行刺激,以触发肥大反应的一种或多种心脏肥大参数。
28.如权利要求27所述的方法,其特征在于,所述刺激是主动脉结扎、快速心脏起搏、诱导心肌梗塞或转基因表达。
29.如权利要求27所述的方法,其特征在于,所述刺激是化学剂或药剂。
30.如权利要求29所述的方法,其特征在于,所述化学剂或药剂包括血管紧张素II、异丙肾上腺素、苯肾上腺素、内皮缩血管肽-I、血管收缩药和抗利尿剂。
31.如权利要求27所述的方法,其特征在于,所述一种或多种心脏肥大参数包括右心室射血分数、左心室射血分数、心室壁厚度、心脏重/体重比、右或左心室重/体重比或心脏重标准化度量。
32.如权利要求20所述的方法,其特征在于,对所述肌细胞进行刺激,以引发肥大反应的一种或多种心脏肥大参数。
33.如权利要求32所述的方法,其特征在于,所述刺激是转基因表达。
34.如权利要求32所述的方法,其特征在于,所述刺激是用药物治疗。
35.如权利要求19所述的方法,其特征在于,所述一种或多种心脏肥大参数包括所述肌细胞中一种或多种靶基因的表达水平,其中所述一种或多种靶基因的表达水平是心脏肥大的指标。
36.如权利要求35所述的方法,其特征在于,所述一种或多种靶基因选自ANF、α-MyHC、β-MyHC、α-骨架肌动蛋白、SERCA、细胞色素氧化酶亚基VIII、小鼠T-复合蛋白、胰岛素生长因子结合蛋白、Tau-微管结合蛋白、泛素羧基端水解酶、Thy-1细胞表面糖蛋白或MyHC I型抗原。
37.如权利要求35所述的方法,其特征在于,用可操作性连接于靶基因启动子的报道蛋白编码区测定表达水平。
38.如权利要求37所述的方法,其特征在于,所述报道蛋白是荧光素酶,β-gal或绿色荧光蛋白。
39.如权利要求35所述的方法,其特征在于,用核酸探针与靶mRNA或扩增的核酸产物的杂交测定表达水平。
40.如权利要求19所述的方法,其特征在于,所述一种或多种心脏肥大参数包括细胞形态的一个或多个方面。
41.如权利要求40所述的方法,其特征在于,所述细胞形态的一个或多个方面包括肌节组装、细胞大小或细胞收缩性。
42.如权利要求19所述的方法,其特征在于,所述一种或多种心脏肥大参数包括总蛋白合成。
43.如权利要求19所述的方法,还包括测量细胞毒性。
44.如权利要求19所述的方法,其特征在于,所述细胞表达缺少一个或多个磷酸化位点的突变的II类HDAC蛋白。
45.如权利要求19所述的方法,其特征在于,所述测定包括测定选自心钠素基因、β-肌球蛋白重链基因、心脏肌动蛋白基因和α-骨架肌动蛋白基因的基因的活性或表达。
46.如权利要求19所述的方法,其特征在于,所述测定包括测定II类HDAC的磷酸化。
47.如权利要求19所述的方法,其特征在于,所述测定包括测定II类HDAC的核输出。
48.如权利要求19所述的方法,其特征在于,所述测定包括测定II类HDAC和Mef-2的结合。
49.如权利要求48所述的方法,所述测定还包括测定II类HDAC与MEF-2结合的增强。
50.如权利要求49所述的方法,其特征在于,通过Mef-2依赖性转录的增加测定所述增强。
51.如权利要求19所述的方法,其特征在于,所述处理在体外进行。
52.如权利要求19所述的方法,其特征在于,所述处理在体内进行。
53.如权利要求19所述的方法,其特征在于,所述细胞是转基因的非人哺乳动物的部分。
54.一种鉴定心脏肥大或心力衰竭抑制剂的方法,该方法包括:
(a)提供PKD;
(b)使PKD与候选抑制剂物质接触;和
(c)测定所述PKD的激酶活性,
其中,PKD激酶活性的降低鉴定所述候选抑制剂物质为心脏肥大或心力衰竭的抑制剂。
55.如权利要求54所述的方法,其特征在于,所述PKD是从全细胞中纯化得到的。
56.如权利要求55所述的方法,其特征在于,所述细胞是心脏细胞。
57.如权利要求54所述的方法,其特征在于,所述PKD位于完整细胞中。
58.如权利要求57所述的方法,其特征在于,所述完整细胞是肌细胞。
59.如权利要求58所述的方法,其特征在于,所述肌细胞是心肌细胞。
60.如权利要求54所述的方法,其特征在于,通过HDAC的磷酸化降低测定激酶活性的降低。
61.如权利要求60所述的方法,其特征在于,所述HDAC是II类HDAC。
62.如权利要求54所述的方法,其特征在于,所述候选抑制剂物质是干扰RNA。
63.如权利要求54所述的方法,其特征在于,所述候选抑制剂物质是抗体制剂。
64.如权利要求63所述的方法,其特征在于,所述抗体制剂包括单链抗体。
65.如权利要求54所述的方法,其特征在于,所述候选抑制剂物质是反义构建物。
66.如权利要求54所述的方法,其特征在于,所述抑制剂是酶、化学品、药品或小分子化合物。
67.如权利要求54所述的方法,其特征在于,所述PKD抑制剂选自白藜芦醇、吲哚咔唑、Godecke 6976(Go6976)、星孢素、K252a、包括[d-Arg(1)、d-Trp(5,7,9)、Leu(11)]SP的物质P(SP)类似物、PKC抑制剂109203X(GF-1)、PKC抑制剂Ro 31-8220、GO7874、染料木黄酮、特异性Src抑制剂PP-1和PP-2、白屈菜季铵碱或粗糠柴毒素。
68.如权利要求54所述的方法,其特征在于,所述抑制剂阻断PKD与II类HDAC的结合。
69.如权利要求68所述的方法,其特征在于,通过免疫共沉淀来测定所述阻断结合的方法。
70.如权利要求54所述的方法,其特征在于,所述抑制剂阻断PKD磷酸化II类HDAC。
71.如权利要求54所述的方法,其特征在于,所述抑制剂增强HDAC与Mef-2或其它II类HDAC调节的转录因子的结合。
72.一种转基因的非人哺乳动物,它的细胞包含在真核细胞中具有活性的启动子控制下的异源PKD基因。
73.如权利要求72所述的转基因哺乳动物,其特征在于,所述哺乳动物是小鼠。
74.如权利要求72所述的转基因哺乳动物,其特征在于,所述异源性PKD基因是人源的。
75.如权利要求72所述的转基因哺乳动物,其特征在于,所述启动子是组织特异性启动子。
76.如权利要求75所述的转基因哺乳动物,其特征在于,所述组织特异性启动子是肌肉特异性启动子。
77.如权利要求75所述的转基因哺乳动物,其特征在于,所述组织特异性启动子是心肌特异性启动子。
78.如权利要求75所述的转基因哺乳动物,其特征在于,所述肌肉特异性启动子选自肌球蛋白轻链-2启动子、α肌动蛋白启动子、肌钙蛋白1启动子、Na+/Ca2+交换子启动子、抗肌萎缩蛋白启动子、肌酸激酶启动子、α7整合素启动子、脑钠尿肽启动子、肌球蛋白重链启动子、ANF启动子和αB-晶体蛋白/小热激蛋白启动子。
79.如权利要求72所述的转基因哺乳动物,其特征在于,所述激酶是组成性活化的。
80.如权利要求72所述的转基因哺乳动物,其特征在于,所述激酶是显性失活的。
81.一种转基因的非人哺乳动物,它的细胞包含在所述非人哺乳动物细胞中有活性的异源性启动子控制下的PKD基因。
82.如权利要求81所述的转基因哺乳动物,其特征在于,所述哺乳动物是小鼠。
83.如权利要求81所述的转基因哺乳动物,其特征在于,所述PKD基因是人源的。
84.如权利要求83所述的转基因哺乳动物,其特征在于,所述启动子在真核细胞中具有活性。
85.如权利要求84所述的转基因哺乳动物,其特征在于,所述启动子是组织特异性启动子。
86.如权利要求85所述的转基因哺乳动物,其特征在于,所述组织特异性启动子是肌肉特异性启动子。
87.如权利要求85所述的转基因哺乳动物,其特征在于,所述组织特异性启动子是心肌特异性启动子。
88.一种转基因的非人哺乳动物,它的细胞缺少一个或两个天然PKD等位基因。
89.如权利要求88所述的哺乳动物,其特征在于,通过同源重组敲除了一个或多个基因。
90.一种治疗心肌梗塞的方法,该方法包括在对象心脏细胞中降低PKD的活性。
91.一种预防心脏肥大和扩张性心肌症的方法,该方法包括在对象心脏细胞中降低PKD的活性。
92.一种抑制心脏肥大发展的方法,该方法包括在对象心脏细胞中降低PKD的活性。
93.一种治疗心力衰竭的方法,该方法包括在对象心脏细胞中降低PKD的活性。
94.一种抑制心力衰竭发展的方法,该方法包括在对象心脏细胞中降低PKD的活性。
95.一种提高心力衰竭或心脏肥大患者运动耐量的方法,该方法包括在对象心脏细胞中降低PKD的活性。
96.一种减少心力衰竭或心脏肥大对象住院的方法,该方法包括在对象心脏细胞中降低PKD的活性。
97.一种改善心力衰竭或心脏肥大患者生活质量的方法,该方法包括在对象心脏细胞中降低PKD的活性。
98.一种降低心力衰竭或心脏肥大对象发病率的方法,该方法包括在对象心脏细胞中降低PKD的活性。
99.一种降低心力衰竭或心脏肥大对象死亡率的方法,该方法包括在对象心脏细胞中降低PKD的活性。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US47229803P | 2003-05-21 | 2003-05-21 | |
US60/472,298 | 2003-05-21 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1812776A true CN1812776A (zh) | 2006-08-02 |
Family
ID=33539040
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA2004800139983A Pending CN1812776A (zh) | 2003-05-21 | 2004-05-19 | 抑制蛋白激酶c-mu(pkd)用作心脏肥大和心力衰竭的疗法 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20050112128A1 (zh) |
EP (1) | EP1631268A2 (zh) |
JP (1) | JP2007505158A (zh) |
CN (1) | CN1812776A (zh) |
AU (1) | AU2004249114A1 (zh) |
BR (1) | BRPI0410787A (zh) |
CA (1) | CA2526423A1 (zh) |
MX (1) | MXPA05012619A (zh) |
WO (1) | WO2004112763A2 (zh) |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104558110A (zh) * | 2013-10-21 | 2015-04-29 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 具有ace抑制活性的多肽及其在降血压药物中的应用 |
CN104558114A (zh) * | 2013-10-21 | 2015-04-29 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 花粉中具有ace抑制活性的多肽及其应用 |
CN104872685A (zh) * | 2014-02-27 | 2015-09-02 | 长庚医疗财团法人基隆长庚纪念医院 | 改善心脏衰竭症状的营养组合物 |
CN102046813B (zh) * | 2008-06-02 | 2016-02-24 | 牛津生物动力有限公司 | 检测远距离染色体相互作用的方法 |
CN107811997A (zh) * | 2017-11-10 | 2018-03-20 | 大连医科大学附属第医院 | 蛋白酶体抑制剂白藜芦醇在预防和治疗心血管疾病中的应用 |
CN108379585A (zh) * | 2018-04-16 | 2018-08-10 | 复旦大学附属中山医院 | Hdac4抑制剂在制备治疗心力衰竭的药物中的应用 |
CN112451529A (zh) * | 2020-12-18 | 2021-03-09 | 忻佑康医药科技(南京)有限公司 | Kb-NB 142-70的药物新用途 |
CN112512546A (zh) * | 2018-05-23 | 2021-03-16 | 匹兹堡大学联邦系统高等教育 | 心脏特异性靶向肽(ctp)、其组合物和用途 |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2535585A1 (en) * | 2003-08-21 | 2005-03-03 | Osaka University | Pharmaceutical composition for preventing or remedying cardiac hypertrophy and cardiocascular disease caused thereby |
WO2006060196A2 (en) * | 2004-12-02 | 2006-06-08 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Use of rottlerin and its derivatives as activators of bk channel for therapy of hypertension and related disorders |
BRPI0613429A2 (pt) | 2005-07-14 | 2009-02-10 | Takeda San Diego Inc | inibidores de histona desacetilase |
EP1760092A1 (en) * | 2005-08-26 | 2007-03-07 | Applied Research Systems ARS Holding N.V. | System for screening cells for high expression of a protein of interest |
US20090182003A1 (en) * | 2006-01-13 | 2009-07-16 | President And Fellows Of Harvard College | Methods and Compositions for Treatment Cell Proliferative Disorders |
KR20080108156A (ko) * | 2006-04-06 | 2008-12-11 | 노파르티스 아게 | 유기 화합물의 조합물 |
US9580515B2 (en) * | 2006-08-21 | 2017-02-28 | Zensun (Shanghai) Science & Technology, Co., Ltd. | Neukinase, a downstream protein of neuregulin |
BRPI0820342A2 (pt) * | 2007-11-07 | 2015-05-26 | Foldrx Pharmaceuticals Inc | Modulação de tráfego de proteína |
WO2013053076A1 (en) | 2011-10-10 | 2013-04-18 | Zensun (Shanghai)Science & Technology Limited | Compositions and methods for treating heart failure |
CA2856030A1 (en) | 2011-11-16 | 2013-05-23 | Duke University | Bisphosphonate compositions and methods for treating and/or reducing cardiac dysfunction |
US9132174B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-09-15 | Anchored Rsk3 Inhibitors, Llc | Treatment of heart disease by inhibition of the action of ribosomal S6 kinase 3 (RSK3) |
KR102357275B1 (ko) | 2013-05-22 | 2022-02-03 | 젠순 (상하이) 사이언스 앤드 테크놀로지 캄파니 리미티드 | 심부전을 치료하기 위한 뉴레귤린의 연장 방출 |
EP3083684A1 (en) * | 2013-12-06 | 2016-10-26 | NovImmune SA | Anti-tlr4 antibodies and methods of use thereof |
CN110946993A (zh) | 2014-01-03 | 2020-04-03 | 上海泽生科技开发股份有限公司 | 纽兰格林制剂的配方 |
GB2527364A (en) * | 2014-06-20 | 2015-12-23 | Imp Innovations Ltd | Treatment |
CN111407882A (zh) | 2014-10-17 | 2020-07-14 | 上海泽生科技开发股份有限公司 | 神经调节蛋白用于预防、治疗或延迟射血分数保留的心力衰竭的方法和组合物 |
EP3307741B1 (de) * | 2015-06-09 | 2020-10-28 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Positiv allosterische modulatoren des muskarinergen m2 rezeptors |
WO2019010301A1 (en) * | 2017-07-06 | 2019-01-10 | Kapiloff Michael S | TREATMENT OF CARDIOPATHIES BY INHIBITING THE ACTION OF PROTEINS FROM ANCHORING TO MUSCLE PROTEIN KINASES A (MAKAP) |
JP2022500422A (ja) * | 2018-09-18 | 2022-01-04 | ソシエテ・デ・プロデュイ・ネスレ・エス・アー | 骨格筋調節のためのsrc阻害剤化合物、それらの方法及び使用 |
CN109321602B (zh) * | 2018-10-16 | 2021-11-30 | 汉恒生物科技(上海)有限公司 | Pkd2重组过表达载体及其构建方法和用途 |
JP2022532763A (ja) | 2019-05-15 | 2022-07-19 | ユニバーシティー オブ マイアミ | Pp2aアンカリングの阻害による心疾患の処置 |
AU2022270648A1 (en) * | 2021-05-04 | 2023-12-07 | Enalare Therapeutics Inc. | Large-conductance potassium channel modulators, compositions thereof, methods of manufacturing thereof, and methods of use thereof |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4196265A (en) * | 1977-06-15 | 1980-04-01 | The Wistar Institute | Method of producing antibodies |
US4458066A (en) * | 1980-02-29 | 1984-07-03 | University Patents, Inc. | Process for preparing polynucleotides |
US4873191A (en) * | 1981-06-12 | 1989-10-10 | Ohio University | Genetic transformation of zygotes |
US4415723A (en) * | 1982-03-19 | 1983-11-15 | General Electric Company | Randomly branched aromatic polycarbonate from triphenol |
US6043270A (en) * | 1986-06-11 | 2000-03-28 | Procyon Pharmaceuticals, Inc. | Protein kinase C modulators V |
US5955501A (en) * | 1986-06-11 | 1999-09-21 | Procyon Pharmaceuticals, Inc. | Protein kinase C modulators O |
US6080784A (en) * | 1986-06-11 | 2000-06-27 | Procyon Pharmaceuticals, Inc. | Protein kinase C modulators N |
US4987071A (en) * | 1986-12-03 | 1991-01-22 | University Patents, Inc. | RNA ribozyme polymerases, dephosphorylases, restriction endoribonucleases and methods |
FR2685346B1 (fr) * | 1991-12-18 | 1994-02-11 | Cis Bio International | Procede de preparation d'arn double-brin, et ses applications. |
TW215434B (zh) * | 1992-03-07 | 1993-11-01 | Hoechst Ag | |
US5889136A (en) * | 1995-06-09 | 1999-03-30 | The Regents Of The University Of Colorado | Orthoester protecting groups in RNA synthesis |
WO1997015575A1 (en) * | 1995-10-27 | 1997-05-01 | Procyon Pharmaceuticals, Inc. | Protein kinase c modulators. y. |
US6228843B1 (en) * | 1999-04-23 | 2001-05-08 | University Technology Corporation | Method of using PKC inhibiting compounds to treat vascular disease |
US6372468B1 (en) * | 2000-09-14 | 2002-04-16 | Pe Corporation (Ny) | Isolated human kinase proteins, nucleic acid molecules encoding human kinase proteins, and uses thereof |
US20030134774A1 (en) * | 2001-06-15 | 2003-07-17 | Steinberg Susan F. | Methods for inhibiting cardiac disorders |
US6706686B2 (en) * | 2001-09-27 | 2004-03-16 | The Regents Of The University Of Colorado | Inhibition of histone deacetylase as a treatment for cardiac hypertrophy |
AU2003222513A1 (en) * | 2002-03-08 | 2003-09-22 | Protemix Corporation Limited | Preventing and/or treating vascular disease, cardiomyopathy and/or associated heart failure |
US20030229030A1 (en) * | 2002-06-11 | 2003-12-11 | Theoharides Theoharis C. | Method of treating interleukin-6-mediated inflammatory diseases |
WO2004014222A2 (en) * | 2002-08-12 | 2004-02-19 | The Regents Of The University Of Michigan | Diagnosis and treatment of tuberous sclerosis |
AU2003214725A1 (en) * | 2002-08-20 | 2004-03-11 | Protemix Corporation Limited | Preventing and/or treating cardiovascular disease and/or associated heart failure |
-
2004
- 2004-05-19 US US10/848,820 patent/US20050112128A1/en not_active Abandoned
- 2004-05-19 BR BRPI0410787-0A patent/BRPI0410787A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-05-19 EP EP04752691A patent/EP1631268A2/en not_active Withdrawn
- 2004-05-19 WO PCT/US2004/015715 patent/WO2004112763A2/en active Application Filing
- 2004-05-19 JP JP2006533221A patent/JP2007505158A/ja active Pending
- 2004-05-19 CN CNA2004800139983A patent/CN1812776A/zh active Pending
- 2004-05-19 CA CA002526423A patent/CA2526423A1/en not_active Abandoned
- 2004-05-19 MX MXPA05012619A patent/MXPA05012619A/es not_active Application Discontinuation
- 2004-05-19 AU AU2004249114A patent/AU2004249114A1/en not_active Abandoned
Cited By (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102046813B (zh) * | 2008-06-02 | 2016-02-24 | 牛津生物动力有限公司 | 检测远距离染色体相互作用的方法 |
CN104558110A (zh) * | 2013-10-21 | 2015-04-29 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 具有ace抑制活性的多肽及其在降血压药物中的应用 |
CN104558114A (zh) * | 2013-10-21 | 2015-04-29 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 花粉中具有ace抑制活性的多肽及其应用 |
CN104558110B (zh) * | 2013-10-21 | 2018-06-08 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 具有ace抑制活性的多肽及其在降血压药物中的应用 |
CN104558114B (zh) * | 2013-10-21 | 2018-06-08 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 花粉中具有ace抑制活性的多肽及其应用 |
CN104872685A (zh) * | 2014-02-27 | 2015-09-02 | 长庚医疗财团法人基隆长庚纪念医院 | 改善心脏衰竭症状的营养组合物 |
CN107811997A (zh) * | 2017-11-10 | 2018-03-20 | 大连医科大学附属第医院 | 蛋白酶体抑制剂白藜芦醇在预防和治疗心血管疾病中的应用 |
CN108379585A (zh) * | 2018-04-16 | 2018-08-10 | 复旦大学附属中山医院 | Hdac4抑制剂在制备治疗心力衰竭的药物中的应用 |
CN108379585B (zh) * | 2018-04-16 | 2020-10-16 | 复旦大学附属中山医院 | Hdac4抑制剂在制备治疗心力衰竭的药物中的应用 |
CN112512546A (zh) * | 2018-05-23 | 2021-03-16 | 匹兹堡大学联邦系统高等教育 | 心脏特异性靶向肽(ctp)、其组合物和用途 |
CN112451529A (zh) * | 2020-12-18 | 2021-03-09 | 忻佑康医药科技(南京)有限公司 | Kb-NB 142-70的药物新用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2004112763A2 (en) | 2004-12-29 |
MXPA05012619A (es) | 2006-02-08 |
BRPI0410787A (pt) | 2006-06-20 |
CA2526423A1 (en) | 2004-12-29 |
WO2004112763A3 (en) | 2005-09-09 |
AU2004249114A1 (en) | 2004-12-29 |
JP2007505158A (ja) | 2007-03-08 |
US20050112128A1 (en) | 2005-05-26 |
EP1631268A2 (en) | 2006-03-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1812776A (zh) | 抑制蛋白激酶c-mu(pkd)用作心脏肥大和心力衰竭的疗法 | |
CN101522222B (zh) | 激活β-肌球蛋白重链表达的微RNA的鉴定 | |
US9078919B2 (en) | Micro-RNAs of the miR-15 family modulate cardiomyocyte survival and cardiac repair | |
US20050283841A1 (en) | Inhibition of protein kinase C-related kinase (PRK) as a treatment for cardiac hypertrophy and heart failure | |
US20050182011A1 (en) | Inhibition of TRP channels as a treatment for cardiac hypertrophy and heart failure | |
US20090220507A1 (en) | Inhibition of extracellular signal-regulated kinase 1/2 as a treatment for cardiac hypertrophy and heart failure | |
WO2007131113A2 (en) | Modulation of calmodulin- binding transcription activator (camta) as a treatment for cardiac hypertrophy, heart failure, and heart injury | |
US20050265999A1 (en) | Modulation of 5-HT2 receptors as a treatment for cardiovascular diseases | |
US20050288215A1 (en) | Inhibition of nuclear export as a treatment for cardiac hypertrophy and heart failure |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |