CN1764444A - 大环内酯t－细胞调节剂或免疫抑制剂与类视色素的协同组合 - Google Patents

大环内酯t－细胞调节剂或免疫抑制剂与类视色素的协同组合 Download PDF

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Abstract

提供了大环内酯T－细胞免疫调节剂或免疫抑制剂如33－表氯－33－脱氧子囊霉素与类视色素如阿维A酯、异维甲酸或他唑罗汀的累加或协同的组合，任选含有其它药学活性剂，尤其是抗菌剂，特别用于治疗皮肤疾病如湿疹、特应性皮炎、痤疮、牛皮癣、皮肤老化、日光损伤、脱皮后红斑和伸展痕。

Description

大环内酯T-细胞调节剂或免疫抑制剂 与类视色素的协同组合
本发明涉及用于特别是治疗皮肤疾病的药用组合物。本发明涉及包括大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂和类视色素的药用组合物。
现在令人惊讶地发现，当大环内酯T-细胞免疫调节剂和免疫抑制剂与类视色素组合使用时，它们以累加方式或协同方式起作用，导致药理活性增强，以致当以大大低于分别施用时的有效剂量的剂量共同施用时，观察到有效的有益活性、尤其是抗牛皮癣和抗痤疮活性以及治疗如皮肤老化、日光损伤、脱皮后红斑(post-peel erythema)以及伸展痕(stretch mark)的能力；通过减少与使用类视色素相关的副反应(皮肤刺激、红斑)改善对特别是类视色素的耐受性，因此，总体而言，提高患者的接受性、耐受性和最终效力。
因此，本发明涉及包括大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂与类视色素的联合或组合的新的药用组合物，下文简称为“本发明的组合物”。
大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂在本文中应理解为具有包括内酯或内酰胺部分的大环化合物结构的T-细胞免疫调节剂或T-细胞免疫抑制剂。虽然它优选具有至少一些T-细胞免疫调节或免疫抑制活性，但它还可以同时或主要地表现出其它药学性质，例如抗炎活性。
类视色素在本文中应理解为天然或合成的视黄酸或结构上与视黄酸相关的化合物。
本发明的组合物可以适合于全身，如口服或静脉内使用，或者优选局部使用；优选它们适于经表皮使用。它们可用于掺入其中的特定活性剂的已知适应症。它们尤其被指明用于皮肤疾病，例如具有炎性组分或涉及炎性并发症的皮肤疾病，例如特应性皮炎、痤疮、牛皮癣、皮肤老化、日光损伤、脱皮后红斑和伸展痕，以及用于改善对用于治疗如皮肤老化、日光损伤、脱皮后红斑和伸展痕的类视色素制剂的耐受性。
适宜的大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂例如有FKBP12-结合钙调磷酸酶抑制剂或者有丝分裂原活化激酶调节剂或抑制剂，特别是子囊霉素或雷帕霉素。优选是子囊霉素。虽然大环内酯优选具有至少一些钙调磷酸酶或有丝分裂原活化激酶调节或抑制活性，但它还可以同时或主要地表现出其它药学性质，例如抗炎活性。优选是相对于同类结构的其它成员而言具有相当长的作用活性的化合物，例如经代谢缓慢降解为无活性的产物的化合物，例如子囊霉素。
子囊霉素或雷帕霉素应当理解为子囊霉素或雷帕霉素本身或者它们的衍生物。子囊霉素或雷帕霉素的衍生物应当理解为母体化合物的拮抗剂、激动剂或类似物，它们保留母体化合物的基本结构并调节至少一种生物学性质，如免疫性质。
本文将“抗炎子囊霉素衍生物”定义为在例如过敏性接触性皮炎动物模型中表现出显著的抗炎活性、但在抑制全身免疫应答方面仅具有较低效力的子囊霉素衍生物，即，当局部施用时，其在过敏性接触性皮炎鼠模型中具有高达约0.04％w/v浓度的最小有效剂量(MED)，而当口服施用时，其在同种异体肾移植大鼠模型中的效力比他克莫司(MED 14mg/kg)低至少10倍。(Meingassner，J.G.等人， Br.J.Dermatol. 137[1997]568-579；Stuetz，A. Seminars in Cutaneous Medicine and Surgery  20[2001]233-241)。这样的化合物优选是亲脂性的。
适宜的子囊霉素例如是在EP184162、EP315978、EP323042、EP423714、EP427680、EP465426、EP474126、WO91/13889、WO91/19495、EP484936、EP523088、EP532089、EP569337、EP626385、WO93/5059和WO97/8182中所述的那些；具体是-子囊霉素；
-他克莫司(FK506；PrografR)；
-咪唑基甲氧基子囊霉素(WO97/8182实施例1和式I化合物)；
-32-O-(1-羟乙基吲哚-5-基)子囊霉素(L-732531)( Transplantation  65[1998]10-18，18-26，第11页，图1；和
-(32-脱氧，32-表-N1-四唑基)子囊霉素(ABT-281)( J.Invest.Dermatol. 12[1999]729-738，第730页，图1)；
优选是：
-{1R，5Z，9S，12S-[1E-(1R，3R，4R)]13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S，27R}-17-乙基-1，14-二羟基-12-[2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环[22.3.1.0(4，9)]二十八碳-5，18-二烯-2，3，10，16-四酮(EP626385中实施例8)，以下称为“5，6-脱氢子囊霉素”；
-{1E-(1R，3R，4R)]1R，4S，5R，6S，9R，10E，13S，15S，16R，17S，19S，20S}-9-乙基-6，16，20-三羟基-4-[2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-15，17-二甲氧基-5，11，13，19-四甲基-3-氧杂-22-氮杂三环[18.6.1.0(1，22)]二十七碳-10-烯-2，8，21，27-四酮(EP569337中实施例6d和71)，以下称为“ASD 732”；
以及尤其是：
-吡美莫司(INN推荐)(ASM981；ElidelTM)，即式I的{[1E-(1R，3R，4S)]1R，9S，12S，13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S，27R}-12-[2-(4-氯-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-17-乙基-1，14-二羟基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环[22.3.1.0(4，9)]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，(EP427680中实施例66a)，以下还称为“33-表氯-33-脱氧子囊霉素”
Figure A20048000809400051
适宜的抗炎子囊霉素衍生物例如是：(32-脱氧-32-表-N1-四唑基)子囊霉素(ABT-281)；5，6-脱氢子囊霉素；ASD 732；以及吡美莫司。
适宜的雷帕霉素例如是在USP3’929′992、WO94/9010以及USP5′258′389中所述的那些，优选西罗莫司(雷帕霉素；RapamuneR)以及依维莫司(RAD001；CerticanR)。
特别优选的大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂是吡美莫司；除非另外指明，其为游离形式。
适宜的类视色素例如是：
-阿维A[依维甲酸；(全-E)-9-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基)-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸；SoriataneR]；
-β-胡萝卜素(CarotabenR；维生素A原)；
-阿维A酯[(全-E)-9-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基)-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸乙酯]；
-异维甲酸(AccutaneR；RoaccutaneR)；
-莫维A胺[TasmadermR；(全-E)-N-乙基-9-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基)-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酰胺]；
-视黄醛(视醛；维A醛；维生素A醛)；
-视黄酸(维生素A酸；维甲酸)；
-视黄醇(维生素A；RetinolR)；
-维生素A棕榈酸酯；
-他米巴罗汀；
-阿达帕林(LoracR；DifferinR)；
-阿利维A酸；
-贝沙罗汀；或
-他扎罗汀(ZoracR；TazoracR；合成的乙炔类视色素)；
优选阿维A酯、异维甲酸或他扎罗汀；尤其是异维甲酸或他扎罗汀。
本发明的组合物的亚组包含大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂、优选如上所定义的抗炎子囊霉素衍生物、尤其是吡美莫司与除单独或以任何数量共同的下述类视色素以外的类视色素的组合或联合：
-阿维A酯和阿达帕林；和/或
-视黄酸(维生素A酸；维甲酸)；和/或
-阿维A；和/或
-他扎罗汀。
特别优选的本发明的组合物是吡美莫司与他扎罗汀的联合或组合。
优选用于治疗涉及炎症的病症的是其中一种或两种组分具有一定程度的固有抗炎活性的本发明的组合物。当例如类视色素引起一定程度的皮肤炎症、导致耐受性降低和局部副反应时使用该组合物还是特别有益的。特别优选的是包含子囊霉素与类视色素的组合、特别是33-表氯-33-脱氧子囊霉素与阿维A酯、异维甲酸或他扎罗汀的组合的组合物。炎性病症例如是湿疹、特应性皮炎、牛皮癣、痤疮、皮肤老化、日光损伤、脱皮后红斑或伸展痕。
如本文所用的“治疗”包括预防，即预防性和治愈性治疗。
虽然类视色素对治疗例如痤疮、牛皮癣、皮肤老化、脱皮后红斑和伸展痕是非常有效的药物，但是它们的使用经常伴有显著的副反应，例如皮肤刺激、干眼、干性皮肤以及角质生长(keratogenicity)。施用本发明的组合物可改善类视色素的耐受性质并保留如局部施用时的有效性。
协同作用例如按照Berenhaum的 Clin.Fxp.Immunol. 28(1977)1中所述、采用相互作用项校正两种药物机制之间的差异(如Chou等人，Transpl.Proc. 26(1994)3043中所述)来进行计算。协同作用指数计算如下：
Figure A20048000809400071
其中，化合物A和B的剂量代表在特定组合中所用的剂量，AE和BE是A和B分别产生相同效果时的单独剂量。若结果小于1，则存在有协同作用；若结果为1，则作用是累加的；若结果大于1，则A和B是拮抗的。通过绘制A的剂量/AE vs.B的剂量/BE的等效线图，可确定最大协同作用的组合。然后可使用沿此等效线图在协同量处、尤其是在最大协同点或接近该点处以两种组分的重量比表示的协同比例来确定含有最佳协同比例的两种化合物的制剂。
活性可例如在用于测试组合物中单个组分的药理学活性的已知分析模型中确定。
因此，采用单一药物或者依次施用吡美莫司(市售1％ElidelR乳膏剂)和他扎罗汀(市售0.1％ZoracR凝胶)进行的组合治疗时，本发明的组合物的有益效果在例如家猪急性过敏性接触性皮炎(ACD)分析( Br.J.Dermatol. 137[1997]568-576； Br.J.Dermatol. 144[2001]788-794)中是显而易见的。
在诱发ACD前12天，将溶解在二甲基亚砜/丙酮/橄榄油(1∶5∶3v/v/v)中的500μl 10％2，4-二硝基氟苯(DNFB)分体积经表皮施用于17只雄性家猪的双耳及双侧腹股沟的根部(100μl/部位)，用以致敏。在分布在去毛外侧背部两侧的试验部位(7cm2大小)用15μl 1.0％DNFB引发激发反应。在激发后24小时时检查经处理和未经处理的部位，按照0(没有)至4(严重)的等级对红斑和硬结的强度和程度进行评分，每个指定部位的最大组合评分为12。
右外侧背部的试验部位用80mg制剂处理两次，而左外侧背部的试验部位未经处理作为对照。在激发后30分钟时对试验部位进行处理，随后在第6小时第二次应用同样的药物或其它药物(当为组合时)。由于对组合治疗吡美莫司/他扎罗汀和他扎罗汀/吡美莫司所获得的反应没有显著差异，因此将两个治疗组的数据汇总做进一步评价。在下文对所得结果进行总结，下表中将引起接触性过敏性反应57％抑制的吡美莫司单一药物治疗设定为100％：
                        表  家猪中的ACD
             治疗   n3)              有效率1)
  第一次施用   第二次施用   总体平均值2)   ％
  吡美莫司吡美莫司他扎罗汀他扎罗汀   吡美莫司他扎罗汀吡美莫司他扎罗汀   17121112   3.343.883.692.96   10011611189
1)以未经处理和经处理试验部位评分的差异表示
2)未经处理和经处理试验部位评分的差异
3)动物数目(每只动物2个试验部位)
由此可以看出，使用吡美莫司的单一药物治疗(100％)被证明比使用他扎罗汀的单一药物治疗(89％)高11％。但是，组合治疗比吡美莫司/吡美莫司治疗高11％(他扎罗汀/吡美莫司：111％)和高16％(吡美莫司/他扎罗汀：116％)，或者比他扎罗汀/他扎罗汀高22％(他扎罗汀/吡美莫司)和高27％(吡美莫司/他扎罗汀)。
本发明还提供了用于以累加/协同有效剂量共同施用大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂如33-表氯-33-脱氧子囊霉素或5，6-脱氢子囊霉素与类视色素如阿维A酯、异维甲酸或他扎罗汀的产品和方法，例如：
-在患有或有危险患有皮肤疾病如湿疹、特应性皮炎、痤疮、牛皮癣、皮肤老化、日光损伤、脱皮后红斑和伸展痕的对象中治疗或预防所述病症的方法，该方法包括共同施用累加/协同有效量的本发明的组合物；
-大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂在制备用于以累加/协同有效量与类视色素共同施用的药物中的用途；
-类视色素在制备用于以累加/协同有效量与大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制共同施用的药物中的用途；
-成套药盒，包含独立单位剂型的大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂和类视色素以及使用说明和任选的其它有助于对组分化合物施用的顺应性的手段，如标签或图，优选其中单位剂型适于以累加/协同有效量施用组分化合物；
-大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂在制备用于有助于与类视色素共同施用的药用药盒中的用途；
-类视色素在制备用于有助于与大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂共同施用的药用药盒中的用途；
-大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂和类视色素，作为同时、分别或依次使用的组合药用制剂，优选以累加/协同有效量使用，例如用于治疗或预防皮肤疾病如湿疹、特应性皮炎、痤疮、牛皮癣、皮肤老化、日光损伤、脱皮后红斑和伸展痕；
-药用组合物，包含大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂与类视色素的组合或联合(例如以累加/协同有效量)以及至少一种可药用的稀释剂或载体，例如用于治疗或预防皮肤疾病如湿疹、特应性皮炎、痤疮、牛皮癣、皮肤老化、日光损伤、脱皮后红斑和伸展痕；以及
-制备本发明的组合物的方法，包括将大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂与类视色素混合，并组合或联合有至少一种可药用的稀释剂或载体。
“累加/协同有效量”指分别低于其各自对相关适应症的有效剂量、然而当共同施用(例如以累加/协同比例共同施用，例如如上所计算的比例)时是药学活性的大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂的量和类视色素的量。此外，“协同有效量”可以指分别等于其各自对相关适应症的有效剂量并产生大于累加作用的结果的大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂的量和类视色素的量。
大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂存在的摩尔量为略类似于至显著少于类视色素的量，优选是后者的一半或更少。因此，大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂与类视色素的累加/协同重量比适宜地为约10∶1至约1∶50，优选约5∶1至约1∶20，最优选约1∶1至约1∶15，例如约1∶12。
本发明的组合物可以自由组合施用，或者可以将药物配制成固定组合，这极大地方便了患者。
化合物的绝对剂量随多种因素而变，如个体、施用途径、所需持续时间、活性剂的释放速率以及所治疗病症的性质和严重程度。例如，所需的活性剂的量及其释放速率可根据已知的确定具体的血浆活性剂浓度有多长时间维持在对治疗效果而言是可接受的水平上的体外及体内技术来确定。
例如，在预防和治疗皮肤疾病如湿疹、特应性皮炎、痤疮、牛皮癣、皮肤老化、日光损伤、脱皮后红斑和伸展痕中，适宜地施用为维持剂量的约2-3倍的首剂量，然后施用1至2周为维持剂量的约2-3倍的日剂量，随后以每周约5％的速率使剂量递减至维持剂量。通常，口服施用以在大型动物如人中用于预防和治疗湿疹、特应性皮炎、痤疮、牛皮癣、皮肤老化和日光损伤的33-表氯-33-脱氧子囊霉素和类视色素如他扎罗汀的累加/协同有效量是以累加/协同比例组合或共同施用高达约2mg/kg/天、例如约0.01mg/kg/天至约2mg/kg/天、优选约0.5mg/kg/天的33-表氯-33脱氧子囊霉和高达约50mg/kg/天、例如约0.25mg/kg/天至约10mg/kg/天、优选约0.5mg/kg/天至约1.0mg/kg/天的类视色素，如文中所述。因此，这些化合物的适于口服施用的单位剂型含有约0.5mg至约100mg、优选约3mg至约30mg的33-表氯-33-脱氧子囊霉素和约10mg至约3000mg、优选约50mg至约500mg的类视色素。口服施用的日剂量优选以单剂量服用，但也可分为每天两个、三个或四个剂量服用。对于静脉内注射施用，有效剂量低于口服施用所需的有效剂量，例如为口服剂量的约五分之一。
“共同施用”指本发明的组合物的组分一起或基本同时、例如当全身施用时在15分钟或更短时间内、在相同载体或不同载体中施用，以致例如当口服施用时，两种组分同时存在于胃肠道中。但是，当局部应用时，组分的施用还可以间隔至少数小时，例如6小时或12小时。优选化合物作为固定组合施用。
虽然本发明主要考虑恰好两种药学活性组分的组合或联合，但并没有排除其它活性剂如一种其它活性剂的存在，只要它们不与本发明的目的相抵触。
优选的用于组合或联合的其它药学活性组分是抗菌剂。
适宜的抗菌剂例如是：
-水杨酸或水杨酸衍生物，例如：4-氨基水杨酸(ApacilR)或5-氨基水杨酸(美沙拉嗪(mesalamine，mesalazin)；AsacolR)或其衍生物，例如奥沙拉嗪(olsalazin)(美沙拉嗪的二聚体；5，5’-氮杂二[水杨酸])或柳氮磺吡啶(sulfasalazin)(5-[对-(2-吡啶基氨磺酰基)苯偶氮基]水杨酸；AzulfidineR)；
 -磺酰胺，例如磺胺醋酰或磺胺嘧啶(sulfadiazin)；
 -抗生素，例如：
a)青霉素，例如青霉素本身或氯唑西林；
b)阿莫西林；四环素，例如四环素本身、多西环素、土霉素或二甲胺四环素；或头孢菌素，例如如WO96/35692、WO98/43981和WO99/48896中所述的头孢他啶或头孢菌素；
c)喹诺酮类，例如环丙沙星、氧氟沙星、诺氟沙星、左氧氟沙星或洛美沙星；
d)大环内酯类抗生素，例如红霉素；
e)克林霉素；
f)氯霉素或叠氮氯霉素(Leukomycin NR)；或
g)氨基糖苷类，例如庆大霉素、卡那霉素、新霉素或妥布霉素；
h)聚烯，例如那他霉素；
i)假单胞菌酸，例如莫匹罗星(假单胞菌酸A)；
j)头孢呋辛(cefuroxim)；
k)omiganan(MBI-594；MBI-226)，如WO98/07745中所述；或
l)截短侧耳素；
-夫西地酸(夫西地酸钠)及其衍生物；
-甲硝唑；或
-多肽糖肽，例如蛤蟆毒，多粘菌素如多粘菌素B或短杆菌素；
优选水杨酸衍生物、青霉素、喹喏酮类、大环内酯类抗生素或氨基糖苷类；尤其是柳氮磺吡啶、青霉素、环丙沙星、氧氟沙星、红霉素或庆大霉素；尤其是柳氮磺吡啶、环丙沙星、氧氟沙星、红霉素或庆大霉素；甚至更优选是环丙沙星或红霉素。上述抗菌剂例如具有对抗革兰氏阳性菌如链球菌和葡萄球菌或者对抗革兰氏阴性菌如假单胞杆菌属、埃希氏菌属、肠杆菌属、克雷伯杆菌属、莫拉菌属和肠球菌属的活性。
本发明的组合物包括适于经任何常规途径施用的组合物，尤其是适于例如以饮用溶液、片剂或胶囊形式经肠内如口服施用的组合物；或者例如以注射溶液或混悬液形式经胃肠道外施用的组合物；或者局部施用的组合物，例如以皮肤乳膏剂、软膏、滴耳剂、摩丝、香波、溶液、洗液、凝胶、乳胶剂等制剂形式例如用于治疗皮肤或粘膜的炎性病症，例如每种组分的浓度为约0.01％至约2％重量，特别是与渗透促进剂组合或联合，以及例如以眼乳膏剂、凝胶或滴眼制剂的形式应用于眼，例如以可吸入组合物的形式用于治疗肺和气道的炎性病症，以及例如以阴道用片剂的形式应用于粘膜。
本发明的组合物适宜地是乳剂、微乳、预浓缩乳剂或预浓缩微乳，或者是固体分散体，尤其是油包水预浓缩微乳或水包油微乳，其包括协同比例的大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂和类视色素。
本发明的组合物可按照常规方法制备，例如将大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂与类视色素混合，并组合或联合有至少一种可药用的稀释剂或载体。
活性剂组分酌情可以是游离形式或可药用盐的形式。
以下实施例用于解释本发明。除非另外指明，化合物是游离的，即中性或碱性形式。
实施例1： 乳膏剂
 组分   量(mg)
 33-表氯-33-脱氧子囊霉素他扎罗汀中等链长的甘油三酯油醇十六烷基硬脂酰硫酸钠十六醇十八醇单硬脂酸甘油酯苄醇丙二醇柠檬酸氢氧化钠   1.000.1015.0010.001.004.004.002.001.005.000.05*
  水*调整pH至5.5所需的量   加至100.0
按照常规制备乳剂的方法进行制备。将药物加入加热的均匀油相中，所述油相含有中等链长的甘油三酯、油醇、十六烷基硬脂酰硫酸钠、十六醇、十八醇和单硬脂酸甘油酯。平行地将含有剩余成分的水相加热至与油相相同的温度。将油相加入水相并进行匀化。将所得乳膏剂冷却至室温。
实施例2： 乳膏剂
对于实施例1，其中用0.05g异维甲酸代替0.10g他扎罗汀。
实施例3： 洗液
 组分   量(mg)
 33-表氯-33-脱氧子囊霉素他扎罗汀油醇丙二醇异丙醇   1.000.105.0041.0052.90
 总共   100.0

Claims (6)

1.药用组合物，该组合物包含大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂与类视色素的组合或联合以及至少一种可药用的稀释剂或载体。
2.权利要求1的组合物，包含33-表氯-33-脱氧子囊霉素与阿维A酯、异维甲酸或他扎罗汀的组合或联合。
3.在患有或有危险患有皮肤疾病如湿疹、特应性皮炎、痤疮、牛皮癣、皮肤老化、日光损伤、脱皮后红斑或伸展痕的对象中治疗所述病症的方法，该方法包括共同施用累加/协同有效量的权利要求1的组合物。
4.制备权利要求1的组合物的方法，包括将大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂与类视色素混合，并组合或联合有至少一种可药用的稀释剂或载体。
5.成套药盒，包括独立单位剂型的大环内酯T-细胞免疫调节剂或免疫抑制剂和类视色素以及使用说明。
6.权利要求1或2的组合物，包括其它药学活性剂，为抗菌剂。
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