CN1732927A - 米格列奈口服制剂 - Google Patents

Abstract

本发明米格列奈口服制剂，该制剂以米格列奈为活性成分与适宜的制备工艺制成的口服普通片、分散片、薄膜包衣、舌下片、口腔崩解片、肠溶片、缓释片、速释片、控释片、硬胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊等；该制剂组成中还可包括药物可接受的载体。

Description

米格列奈口服制剂

技术领域

本发明米格列奈口服制剂，该制剂以米格列奈为活性成分与适宜的制备工艺制成的口服制剂；该制剂组成中还可包括药物可接受的载体。

技术背景

糖尿病是一种由于胰岛素不足或胰岛细胞的代谢缺陷引起的血葡萄糖代谢紊乱的一种综合症。特征是血循环中葡萄糖浓度异常升高及尿糖；还有就是对葡萄糖的耐受能力的异常，一旦进食较多量的碳水化合物，就会表现出血中葡萄糖浓度升高。糖尿病的主要危害性就在于它的并发症，尤其是慢性并发症，会导致病人的中风、冠心病、肾病、失明、坏疽等，严重影响了病人的生活质量，致使患者引发多脏器的损坏。

当今，无论是在发达国家还是发展中国家，糖尿病的发病率都在急剧上升，在全球范围内糖尿病及其并发症已成为肿瘤和心脑血管病之外，严重威胁人类健康的“第三号杀手”。据权威专家推测到2010年时，全球会有2.4亿糖尿病患者；而且亚洲、非洲和东欧地区是患者增幅最快的地区。在我国，随着人民生活水平逐渐提高，糖尿病患者迅速增加，在20-74岁的人群中糖尿病发病率为2.2％，糖耐量减低(即糖尿病前期)的发病率高达3.8％，这意味着中国糖尿病患者已超过2000万。为此，研究和开发安全有效的抗糖尿病药物已成为当务之急。

米格列奈Mitiglinide的水合钙盐形式，分子式为C38H48CaN2O6.2H2O。2型糖尿病又称非胰岛素依赖性糖尿病，是一种以胰岛素β细胞损伤为特征的自身免疫性疾病。在糖尿病病人中，该类型占90％。Mitiglinidede的作用机制类似于磺酰脲，但用药后的起效速度比磺酰脲更快；而且该药的作用持续时间不长，可仅降低糖尿病人的餐后血糖而避免了持续降糖引发的血糖过低。可使胰岛素β细胞上的K+-ATP通道关闭，使细胞内Ca2+浓度增加而使细胞外含胰岛素的囊泡脱粒。另有实验表明，Mitiglinide抑制的是ATP敏感型K+通道中的Kir6.2/SUR亚型，且主要是其中的Kir 6.2/SUR 1亚型。Kissei公司已在日本进行Mitiglinide的III期双盲比较临床实验，同时，其在美国、加拿大、墨西哥以及授权法车Servier公司在欧洲、非洲和其他一些地区进行的该药III期实验也已全面展开。

发明内容

本发明米格列奈口服制剂，以米格列奈为活性成分与适宜的制备工艺制成的口服普通片、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、肠溶片、缓释片、速释片、控释片、硬胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊等；该制剂组成中还可包括药物可接受的载体。

本发明米格列奈口服制剂的制备工艺：将米格列奈加适宜的辅料均匀混合，通过制剂技术压制而成的圆片或异形片的固体制剂，可以制成口服普通片、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、肠溶片、缓释片、速释片、控释片等。

本发明米格列奈口服制剂的制备工艺：将米格列奈加适宜的辅料如稀释剂、助流剂、崩解剂等制成均匀的粉末或颗粒充填于空心胶囊中，可以制成硬胶囊。

本发明米格列奈口服制剂的制备工艺：将一种或多种米格列奈缓释、速释、控释小丸，单独填充或混合后充填于空心胶囊中，可以制成缓释、速释、控释胶囊。

本发明药物制剂中的辅料有填充剂、粘合剂，表面活性剂，湿润剂，润湿剂，崩解剂，助崩剂，助悬剂，助流剂，润滑剂，矫味剂，吸咐剂，混悬剂，包衣材料，包囊材料，包衣材料、缓释材料、速释材料、控释材料等等。

本发明药物制剂中的填充剂包括但不限于乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、硫酸钙、葡萄糖酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙、淀粉、羧甲基淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素等。

本发明药物制剂中的粘合剂包括但不限于淀粉、预胶化淀粉、明胶、糊精、麦牙糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、各种粘度甲基纤维素、低粘度羧甲基纤维素、各种粘度乙基纤维素、各种粘度聚乙烯醇、聚乙二醇6000、50MPAS以下羟丙基甲基纤维素等。

本发明药物制剂中的崩解剂包括但不限于淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、海藻酸、纯木质纤维素、羧甲基淀粉钠、瓜耳树胶、交联聚乙烯吡咯烷酮、离子交换树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。

本发明药物制剂中的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、苯甲酸钠、己二酸、富马酸、硼酸、氯化钠、三醋酸甘油酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯、单月桂蔗糖酸酯、氯化钠、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁等。

本发明药物制剂中的表面活性剂包括但不限于十二烷基硫酸钠、冶洛沙姆、吐温80、溴化十六烷三甲胺、月桂醇硫酸钠、硬脂醇磺酸钠、聚氧乙烯高级脂肪醇、蔗糖酯、山梨醇脂肪酯、大豆磷脂等。

本发明药物制剂中的矫味剂包括但不限于甜菊素、果糖、葡萄糖、果葡糖浆、蜂蜜、阿斯巴坦、蛋白糖、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麦芽糖醇、甘草甜素、甘茶叶素、环己氨基磺酸钠、香蕉香精、菠萝香精、橘子香精、薄荷香精、茴香、香兰素、柠檬香精、樱桃香精、玫瑰香精等。

本发明药物制剂所用的辅料材料，可以是任何能够起到缓释作用的材料。这些包衣材料包括但不限于纤维素及其衍生物类、丙烯酸树脂类、乙烯聚合物等。

本发明药物制剂所用的包囊材料包括但不限于明胶、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、聚丙烯酸、羟乙基纤维素、聚乳酸、乙基纤维素、聚乙烯、聚酰胺、硬脂酸、硝酸纤维素、硬脂酸甘油酯、虫胶、苯二甲酸醋酸纤维素。

本发明药物制剂所用的缓释、速释、控释骨架材料包括但不限于巴西棕榈蜡、氢化蓖麻油、蓖麻腊、氢化大豆磷脂、虫胶、明胶、海藻酸钠、甲壳胺、支链淀粉、琼脂、角叉菜胶、瓜耳胶、纤维素衍生物、丙烯酸树脂类、聚乙烯类、高分子材料等。

本发明口服制剂以米格列奈作为药物活性成分，它们的含量可以为制剂总量的1--99％，其它成分为药物可接受的辅料或缓释材料，这些药物可接受的辅料或缓释材料的含量可以为制剂总量的1--99％。

对于每一药剂，如每一片或每一粒胶囊，其药物活性成分的有效量可以为1-500mg，其中，米格列奈可以是1-400mg，优选的米格列奈可以是2-200mg，更优选的米格列奈可以是2-80mg，特别优选的米格列奈可以是2-40mg，最合理优选的米格列奈可以是2.5--20mg。

本发明可以通过以下方法制备：(例如缓释片)

将米格列奈分别与制药成分混合，从而获得优选的处理及加工性能，可以使用的药用成分包括粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂及其他药用辅料。

将优选的米格列奈分别与一种或多种缓释材料、填充剂、崩解剂等混合均匀，分别加入一定量的粘合剂溶液，湿法制粒，将各自所得的颗粒洪干至一定程度，加入润滑剂，压制成一定规格和大小的片剂，颗粒与上述所压的缓释片混合，压制成双层缓释片。

在制备过程中，也可以将米格列奈一起与上述各种成分混合均匀，经过适当处理，压制成适合规格和大小的单一片。

本发明可以通过以下方法制备：(例如缓释胶囊)

将米格列奈分别与适宜的组分混合，包括粘合剂、填充剂等混合均匀，经过处理，制成核心小丸。所得的小丸用于进一步加工。

将优选的米格列奈溶于适当溶剂中、加入适当的填充剂、粘合剂等配成包衣溶液，通过流化床包衣法，将上述配制的包衣溶液分别包裹在空白丸芯上，得到含米格列奈的含药小丸。

另外，可用隋性种核加层法、粉末层积法、挤出\滚圆法等工艺，制备含活性物质的核心材料，所得核心微丸用于进一步加工。

使用合适的包衣技术，将一种或多种缓释材料分别涂布于上述核心小丸上，缓释材料可分散或溶解在水中或合适的有机溶剂中。

将所得的缓释微丸，按一定比例混合均匀，填入胶囊，即得缓释胶囊。

在制备过程中，也可以将米格列奈包含在微丸中，制成含药小丸，再将所得小丸包裹缓释层，最后将所得的缓释小丸填入胶囊，即得本发明的缓释胶囊。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步祥述：

实施例1：本治疗糖尿病药物由米格列奈5mg制成制剂，按口服制剂(普通片剂、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、肠溶片、缓释片、速释片、控释片、硬胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊等)制备工艺程序操作进行。

实施例2：本治疗糖尿病药物由米格列奈10mg制成制剂，按口服制剂(普通片剂、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、肠溶片、缓释片、速释片、控释片、硬胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊等)制备工艺程序操作进行。

实施例3：本治疗糖尿病药物由米格列奈15mg制成制剂，按口服制剂(普通片剂、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、肠溶片、缓释片、速释片、控释片、硬胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊等)制备工艺程序操作进行。

实施例4：本治疗糖尿病药物由米格列奈20mg制成制剂，按口服制剂(普通片剂、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、肠溶片、缓释片、速释片、控释片、硬胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊等)制备工艺程序操作进行。

实施例5：本治疗糖尿病药物由米格列奈25mg制成制剂，按口服制剂(普通片剂、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、肠溶片、缓释片、速释片、控释片、硬胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊等)制备工艺程序操作进行。

实施例6：本治疗糖尿病药物由米格列奈30mg制成制剂，按口服制剂(普通片剂、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、肠溶片、缓释片、速释片、控释片、硬胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊等)制备工艺程序操作进行。

实施例7：本治疗糖尿病药物由米格列奈35mg制成制剂，按口服制剂(普通片剂、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、肠溶片、缓释片、速释片、控释片、硬胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊等)制备工艺程序操作进行。

实施例8：本治疗糖尿病药物由米格列奈40mg制成制剂，按口服制剂(普通片剂、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、肠溶片、缓释片、速释片、控释片、硬胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊等)制备工艺程序操作进行。

实施例9：本治疗糖尿病药物由米格列奈2.5mg制成制剂，按口服制剂(普通片剂、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、肠溶片、缓释片、速释片、控释片、硬胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊等)制备工艺程序操作进行。

此外，由米格列奈制成制剂而成并形成包装，在临床治疗中发挥作用。

本发明不限于以上所述的实施例。

Claims (7)

1、一种治疗糖尿病新的口服制剂；该制剂的药物活性成分是米格列奈；辅料通过制剂技术而制成的口服普通片、分散片、薄膜包衣、舌下片、口腔崩解片、肠溶片、缓释片、速释片、控释片、硬胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊等；该制剂的组成中还可包括药物可接受的载体。

2、根据权利要求书1所述的口服制剂；米格列奈2.5--20mg。

3、根据权利要求书1所述的口服制剂，其特征在于：取主药与填充剂、崩解剂、表面活性剂、助溶剂、粘合剂混合，加湿润剂制软材，制粒，干燥，整粒，加入润滑剂，压片，制成口服普通片，将该口服普通片，将该口服普通片包薄膜衣或肠溶衣可以进一步制成薄膜衣片或肠溶片；取取主药与填充剂、粘合剂混合，加湿润剂制软材、制粒、干燥、整粒，加入矫味剂、润滑剂，压片，舌下片。取主药与填充剂、崩解剂、助崩剂，表面活性剂、粘合剂混合，加矫味剂、润滑剂，压片，制成分散片、口腔崩解片；取取主药和缓释和/或速释和/或控释材料混合，加湿润剂制软材，制粒，干燥，整粒，加入润滑剂，压片，制成缓释片、速释片、控释片。

4、根据权利要求1所述的口服制剂，其特征在于：取主药与填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂混合，加湿润剂制软材，制粒，充填入空心胶囊，制成硬胶囊剂，将制备的硬胶囊用包衣肠溶材料处理可以进一步制成肠溶胶囊；取主药和缓释和/或速释和/或控释材料制成一种或多种缓释和/或速释或控释小丸，单独填充或混合后填充了空心胶囊片，制成缓释和/或速释胶囊或控释胶囊。

5、根据权利要求1所述的口服制剂的辅料：有填充剂、粘合剂，表面活性剂，湿润剂，润湿剂，崩解剂，助崩剂，助悬剂，助流剂，润滑剂，矫味剂，吸咐剂，混悬剂，包衣材料，包囊材料，包衣材料、缓释材料、速释材料、控释材料等。

6、权利要求5所述的填充剂包括但不限于乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、硫酸钙、葡萄糖酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙、淀粉、羧甲基淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素等。粘合剂包括但不限于淀粉、预胶化淀粉、明胶、糊精、麦牙糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、各种粘度甲基纤维素、低粘度羧甲基纤维素、各种粘度乙基纤维素、各种粘度聚乙烯醇、聚乙二醇6000、50MPAS以下羟丙基甲基纤维素等；崩解剂包括但不限于淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、海藻酸、纯木质纤维素、羧甲基淀粉钠、瓜耳树胶、交联聚乙烯吡咯烷酮、离子交换树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、苯甲酸钠、己二酸、富马酸、硼酸、氯化钠、三醋酸甘油酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯、单月桂蔗糖酸酯、氯化钠、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁等；表面活性剂包括但不限于十二烷基硫酸钠、冶洛沙姆、吐温80、溴化十六烷三甲胺、月桂醇硫酸钠、硬脂醇磺酸钠、聚氧乙烯高级脂肪醇、蔗糖酯、山梨醇脂肪酯、大豆磷脂等；矫味剂包括但不限于甜菊素、果糖、葡萄糖、果葡糖浆、蜂蜜、阿斯巴坦、蛋白糖、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麦芽糖醇、甘草甜素、甘茶叶素、环己氨基磺酸钠、香蕉香精、菠萝香精、橘子香精、薄荷香精、茴香、香兰素、柠檬香精、樱桃香精、玫瑰香精等。

7、权利要求5所述的包衣材料包括但不限于纤维素及其衍生物类、丙烯酸树脂类、乙烯聚合物等。包囊材料包括但不限于明胶、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、聚丙烯酸、羟乙基纤维素、聚乳酸、乙基纤维素、聚乙烯、聚酰胺、硬脂酸、硝酸纤维素、硬脂酸甘油酯、虫胶、苯二甲酸醋酸纤维素；缓释、速释、控释骨架材料包括但不限于巴西棕榈蜡、氢化蓖麻油、蓖麻腊、氢化大豆磷脂、虫胶、明胶、海藻酸钠、甲壳胺、支链淀粉、琼脂、角叉菜胶、瓜耳胶、纤维素衍生物、丙烯酸树脂类、聚乙烯类、高分子材料等。