CN1652823A - 处治关节状况的改进的器件和方法 - Google Patents

Abstract

提供一种可植入的药物输送系统，包括一个可附接在身体的一部分上的机械部件、一个有一能容纳一持续释放器件的洞孔的第一室、一个持续释放器件和一个用于止动第一室中的持续释放器件的能够可以移去地附接的止动器。提供了一种对关节给予药物的方法，包括将一机械部件安置在骨头中或其附近的步骤，该机械部件的形状能以基本上受控的速率保持一个持续释放药物输送器件。也提供一种持续释放器件，该器件可植入关节内而在关节的滑液囊中输送治疗有效的化合物，使得在一个方面中，在该器件的长期寿命期间该化合物的滑液浓度大于其血浆浓度，从而消除不需要的系统副作用和不必经常地重复给药。

Description

处治关节状况的改进的器件和方法

                        发明领域

本发明涉及向关节输送治疗化合物，特别涉及向关节持续输送消炎化合物以治疗关节炎。

                        发明背景

疼痛本身并自然而然地构成治疗行为的充分动力。而且，否则大量的病人会由于疼痛而比任何其它原因丧失更多的时间，特别是在关节方面。文明和技术的进步已经引进相对静坐的生活方式，如工作环境和休闲活动两方面，这些增加了此类产生疼痛的轻微疾病的可能性。虽然该术语用于各种各样的障碍，但关节炎通常指关节的发炎，不管它是由于疾病、感染、基因缺陷还是某种其它原因。关节炎的长期影响的范围包括从慢性疼痛到跛行残疾。

骨关节炎是一种侵害软骨的疾病。关节软骨的表面和下面的骨头压缩并变成不规则，导致疼痛、发套、骨刺和行动不便。骨关节炎是美国最普通的导致行动不便的疾病之一，影响人口的15％以上。当骨关节炎发展时，能够导致严重的关节损伤和慢性疼痛。治疗的替代办法很有限，而且在许多情况下是无效的。除了减轻体重和避免对关节软骨的过大应力外，当前还没有专门的治疗方法来停止软骨变坏或修复由骨关节炎造成的受损伤的软骨。治疗的目标是减轻关节疼痛和发炎而同时提高和保持关节的功能。当前的药理学治疗包括口服消炎药和止痛药。当疾病发展时这些治疗方法的效果减小。在骨关节炎严重时，替换关节的外科手术很普遍。有时外科手术先注射类固醇到受影响的关节中，但以这些方式输送药物是痛苦的，而药物本身效果渐渐变小并数星期后消失。在1999年，美国的医疗照顾项目资助了超过50万宗的关节替换外科手术，其中大多数是骨关节炎造成的。

严重的关节炎涉及重要的自免疫反应，对此病类固醇在理论上能提供治疗，但由于渗透关节的天然阻挡层所需的剂量而导致的系统毒性和由于疾病的长期性而需要重复治疗，其效果受到损失。

类固醇可以用许多不同方法给药。它们可以以药片形式给予，或注入肌肉或静脉。

对于各种发炎引起疼痛、肿胀和其它问题的疾病，注射类固醇是一种通用的治疗方法。由于骨关节炎和类风湿性关节炎而产生的关节痛是注射类固醇可能有帮助的疾病的例子。注射的优点是直接将类固醇(例如常常是糖皮质激素)置入疼痛区。由于这一点，注射类固醇能够相当快速地减轻发炎和疼痛。不幸的是，注射类固醇必须由医生进行，它们有时需要麻醉待注射的区域，而注射类固醇的效果通常持续仅约几个月，而后需要第二次注射。其次，在局部麻醉消失后的头24小时内，注射区域可能更痛，需要冷敷或吃止痛药。此外，通常建议在注射后关节要休息24-48小时，特别是对于承重的关节如膝。刚注射后，关节内的类固醇浓度最大。但是，当类固醇渗出关节后，注射的效果渐渐减小。由于以上原因，临床上不采用重复注射以保持治疗药物浓度，因此有时给予大的初始剂量。但是，如果一次给药太多，这种策略有产生毒性的危险。

伴随类固醇治疗方法的常见副作用包括体重增加、骨头变细(骨质疏松)、容易碰伤、消化不良、情绪变化、血糖和血压升高，以及感染的可能性增大。由于其长期的副作用，医生建议只有在小心地经常地长期试用危害较小的药物后，才能给予皮质类固醇。其次，在活性的疾病中停用皮质类固醇后出现严重的反弹，部分是由于天然产生的糖皮质激素类固醇向下调节。

关节内注射皮质类固醇可以暂时地帮助在一个或两个特别疼痛的关节中控制局部的滑液。氟羟脱氢皮质醇六丙酮酯(hexacetonide)可以极长时间地抑制发炎；其它积存的皮质类固醇包括去氢氢化可的松的醋酸特丁酯也是有效的。由于从关节中快速清除和作用持续时间非常短，不建议去氢氢化可的松或地塞米松的可溶的21磷酸酯制备方法。当通过给膝部注射而给予类固醇时，副作用可能不如宣布的那么大。但是，在需要另一次注射之前，对膝部注射类固醇的效果通常限于几个月。同时，注射提供的类固醇的初始水平大于治疗所需的水平，而且迅速降到治疗水平以下。

对于严重的活性的类风湿性关节炎越来越使用细胞毒素/抑制免疫的化合物(如氨基甲叶酸、环孢菌素)。它们能够抑制发炎，并可以减少皮质类固醇的剂量。但是，能够产生主要的副作用，包括肝病、肺炎和骨髓抑制。因此，病人需要专家的监督。

概括地说，需要一种改进的可植入的持续释放药物输送器件及植入所述器件的方法和装置。特别是，需要一种治疗关节或骨的疾病(如关节炎)而没有不希望的系统的副作用和不需要重复注射的改进的器件和方法。

                       发明概要

本发明的一个优点是一种治疗关节疾病而没有不希望的系统的副作用的方法。

本发明的另一优点是一种治疗关节疾病而不需要重复注射的方法。

本发明的一个优点是一种长期药物治疗而不需经常注射药物的方法。

本发明的另一优点是一种可植入的持续释放药物输送器件，该器件用于治疗疾病如(但不限于)发炎或变性疾病。

本发明的其它优点和特点将在后随的描述中提出，本发明的专业人员在研究后随描述后将部分地清楚这些优点和特点，或可以从本发明的实施中学会。如附属的权利要求书中特别指出的，本发明的优点可以实现和得到。

按照本发明，上述和其它优点部分地通过一种将一治疗有效的化合物局部地给予哺乳动物的关节的方法而实现。该方法包括以下步骤：在关节内植入一个能将治疗有效的化合物输送到关节的滑液囊内的持续释放器件，使得该化合物的滑液浓度大于其血浆浓度。

按照本发明的一些方面，上述和其它优点也部分地通过一种用于对关节局部地给予一治疗有效的化合物的可植入的持续释放器件而实现。该器件包含一种治疗有效的化合物，而且器件的形状做成能向滑液持续释放该化合物，使得化合物的滑液浓度保持大于其血浆浓度。

在按照本发明的一种可植入的持续释放药物输送器件的另一方面中，提供一种可以附接在身体的一部分上的机械部件、一个有一可容纳一持续释放器件的洞孔的第一室和一个用于止动该第一室中的持续释放器件的能够可以移去地附接的止动器。

在按照本发明的一种可植入的持续释放药物输送器件的另一方面中，提供一种系统，该系统包括一个可以附接在身体的一部分上的机械部件、一个设置在该机械部件内的能容纳一承载至少一种药物的持续释放器件的室和一个在该室内的允许释放由持续释放器件承载的该至少一种药物的洞孔。

本发明的另一方面提供一种向关节给予药物的方法，该方法包括在骨头中安置一个药物输送系统的步骤，该系统的形状能保持一个持续释放药物输送器件。

本发明的又一方面提供一种向关节给予药物的方法，该方法包括以下步骤：在骨头中或其附近安置一个机械部件，所述机械部件的形状能保持一个承载至少一种药物的持续释放药物输送器件，以及从所述持续释放药物输送器件以基本上受控的速率放出所述至少一种药物。

本发明的又一方面是一种用于局部给予药物的可以植入的持续释放器件，包括一个包含一空心部分的骨螺钉，该空心部分能容纳一个持续释放保持器件，后者本身的形状能容纳一个药物有效负载。在其一个方面中，包括一个包含一种或多种药物的药物有效负载，同时有一个限制速率的阻挡层能限制药物从该药物有效负载的释放速率，从而持续地释放药物。该限制速率的阻挡层本身的形状做成能提供一种基本上等于药物从治疗部位消失的稳态速率的药物从该药物有效负载的稳态释放速率，并提供一种药物在治疗部位的预定治疗浓度，所述药物的预定治疗浓度大于该药物的血浆浓度，直到该药物有效负载中的基本上所有药物均耗尽。

该技术的专业人员从下列详细描述将容易地清楚本发明的其它优点，其中本发明的各种实施例的描述只是有了例示实施本发明的最佳模式。可以理解，本发明能够有其它不同的实施例，并且其细节能够在各个显著的方面予以修改而完全不偏离本发明。例如，本文介结的本发明的各方面可以类似地用于其它医学用途，包括(但不限于)骨头固定和邻近许多骨头的局部化治疗。因此，该描述是例示性的而非限制性的。

                     附图简述

只作为例子，下面将参照附图描述本发明的各实施例，附图中：

图1表示按照本发明一个方面的羊的躯体中血浆中的氟新诺龙丙酮酯(FA)对滑液的曲线图。

图2A和2B分别表示按照本发明的一个实施例的一种药物输送系统的分解截面图和按照本发明的一个实施例的一种能够可以移去地附接的止动器的顶视图。

图3表示按照本发明的另一实施例的一种药物输送系统的分解截面图。

图4表示按照图3中所示的本发明实施例的一种能够可以移去地附接的止动器的顶视图。

图5表示按照本发明的又一实施例的一种药物输送系统的分解截面图。

图6表示按照本发明的又一实施例的一种药物输送系统的截面图。

图7表示按照本发明的又一实施例的一种药物输送系统的截面图。

图8表示按照本发明的又一实施例的一种药物输送系统的截面图。

图9A-9C表示图8中所示的药物输送系统的顶视图。

图10A-10C表示按照本发明的一个实施例的一种药物输送系统的截面图。

图11A-11B表示按照本发明的一个实施例的另一种药物输送系统的载面图。

图12A-12F表示按照本发明的另一实施例的一种药物输送系统的截面图。

图13A-13B表示按照本发明的另一实施例的一种药物输送系统的一个方面的截面图。

图14A-14D例示按照图12A-12D和/或13A-13B中所示的本发明的实施例的一种药物系统的各方面的各种截面图。

图15A-15B例示一种用于插入一个按照本发明的药物输送器件的装置。

图16A-16G例示一种插入一个按照本发明的药物输送器件的方法。

                       发明描述

本发明提供一种向关节的滑液给予治疗有效的化合物的方法。该方法包括在该关节内植入一个持续释放器件使得该治疗有效的化合物在该滑液囊内释放的步骤。该化合物的滑液浓度保持大于该持续释放器件的寿命期间的血浆浓度。在本发明的一个方面中，该化合物的滑液浓度保持至少比血浆浓度大一个数量级。在本发明的一个优选方面中，该化合物的滑液浓度保持比血浆浓度大几个数量级。

本发明在治疗关节疾病如炎性关节疾病(例如各种形式的关节炎)方面特别有效。能够按照本发明的实施例有效地治疗的炎性关节疾病的例子包括伴随脊椎炎的关节炎、扩散性连接的组织疾病如类风湿性关节炎、传染性关节炎和骨关节炎。

各种治疗有效的化合物能够有效地用于实施本发明的实施例，例如包括葡萄糖皮质激素、消炎药如地塞末松、氟新诺龙、可的松、去氢氢化可的松、氟甲龙及其衍生物；以及非类固醇消炎药和环孢菌素。

如本公开内容通篇使用的，术语“持续释放器件”指一种能够以受控方式在长时间内释放药物或化合物的器件。该药物或化合物可以有利地包括(但不限于)类固醇、消炎药、抗生素、抗病毒药、抗癌药或止痛药。在本发明中使用的持续释放器件的例子可以在例如美国专利No.6,051,576；No.5,773,019；No.6,001,386；No.5,902,598和No.5,378,475(全部参考合并于此)中找到。合适的持续释放器件可以包括一个承载至少一种低溶解度药剂的有效量的内核和至少一个可渗透低溶解度药剂的不可生物腐蚀的聚合物涂层。合适的低溶解度药剂可以包括(不限于)皮质类固醇如地塞米松和氟羟脱氢皮质醇的丙酮酯、血管静止的类固醇如三羟基类固醇、抗生素包括环丙氟哌酸，以及非类固醇的消炎药如茚甲新和氟联苯丙酸、并合药物包括低溶解度的盐类并合药物或协同作用的药理学药剂的结合物如苏拉明/氨氯吡脒或5-FU/THS及其组合。标准的药物参考书提供获得一种药物的低溶解度形式的程序。“低溶解度”指小于每毫升(水)中约10μg化合物(水温为25℃，如用1995 USP中提出的程序测量的)。这包括微溶(约0.01μg/ml-约0.001μg/ml)、极微溶(约0.001μg/ml-约0.0001μg/ml)和实际上不溶的或不溶的化合物(小于约0.0001μg/ml)。

本发明的实施例包括同时持续释放两种或更多种药物。在本发明的一个方面中，该持续释放器件做成将一种化合物释放到滑液中，使得该化合物的滑液浓度保持大于其血浆浓度。该持续释放器件设计成在目标部位处在治疗的整个持续期间保持最佳的剂量水平而基本上不会随时间而变化。

该持续释放器件可以用外科手术植入到关节内，即在滑液关节内。在本发明的一些实施例中，该持续释放器件可以做成附接在骨头上，如共同未决中的美国临时专利申请顺序号No.60/245,184和No.60/291,606所述，其全部公开内容参考合并于此。在其它实施例中，该持续释放器件可以做成附接在韧带上而不用缝合。

在该器件的使用寿命期间，滑液中的化合物浓度保持大于化合物的血浆浓度。当该化合物从该器件中释放时，化合物进入滑液中。一段时间后建立起一种稳定状态，此时化合物进入滑液的速率基本上等于化合物从关节消失的速率。从关节中消失的化合物然后遍布在身体的其余部分中并通过排泄消失。该再分布和排泄在滑液和血浆之间建立起有差别的水平。在本发明的一些实施例中，该化合物的血浆浓度保持在5μg/ml或以下。在这样低的浓度下，不可能产生系统的不良副作用。相反，在该化合物从持续释放器件释放期间，滑液浓度保持基本上有疗效。准确的浓度取决于化合物的状态和治疗指标。

本发明提供治疗有效化合物的持续释放，持续期为约3个月至约10年，例如约6个月至约5年。在本发明的一些实施例中，治疗有效化合物的持续释放为约3年。因此不需要像注射那样经常地反复地用药。

下述例子只是例示本发明，在任何方面都不应当认为它们能限制本发明的范围，因为，按照本发明，该技术的熟练人员将会更加清楚这些例子及其等效方面。

小猎犬中12个月单独一次剂量的毒性研究

动物

物种：犬属

品种：小猎犬

来源：Covance

起始年龄：5-9个月

起始重量：10-12kg，研究文件证明

雄性数目(包括备用)：6+1(备用)

实验方法

研究设计

组别	动物数(雄性)	器件	剂量方案	安乐死
					1	3	氟新诺龙丙酮酯植入物	每个后肢关节中1个植入物	每组中的一个于29天、91天和365天
2	3	氟新诺龙丙酮酯植入物	每个后肢关节中4个植入物

用药次数和持续时间

通过两侧关节内的植入物操纵器件1次。外科植入日期为第1天。

植入物

器件制造如下：用标准制药方法将氟新诺龙丙酮酯(USP)压入1.5mm直径的药片中。这些药片放在用硅酮弹性体做的预制杯中。杯的尺寸取决于药剂形式。这些杯附接在聚醋酸乙烯酯(PVA)缝合片上。对于2mg的植入物，药片的设有涂硅酮的表面用PVA溶液附接在一个缝合片上。对于6mg的植入物，硅酮杯的一侧垂直地附接在该缝合片上。最后，该组合件用PVA浸涂。

然后将该植入物在135℃固化5小时并安置在初始封装件中。将该初始封装件中的产品安置在一个自粘囊中并用伽马射线消毒。

手术前的程序

麻醉和抗菌治疗

这些动物用阿托品(0.4mg/kg IM)和乙酰丙嗪(0.1mg/kg IM)预麻醉。在大约10-30分钟后，这些动物用10-15mg/kg IV的甲黑西塔耳INa初始麻醉到起作用。这些动物被立即插管并用通过一个体积调节的呼吸机输送的异氟烷吸入麻醉剂保持在麻醉状态中。该ETCO₂保持在单个生理范围内。以大约10ml/kg/hr的速率开始静脉内滴注乳酸盐林格溶液。也给予普鲁卡因/苄星青霉素(40,000IU/kg，IM)。

外科手术准备

从整个狗身上除去毛发。用真空吸去剩余的毛发。首先用聚乙烯吡咯烷酮-碘擦洗消毒液随后涂敷70％的异丙醇来清洗腿部，开允许干燥，以准备无菌的外科手术部位。然后在整条腿上涂敷Dura-Prep^TM或类似溶液，并也允许干燥。对整条腿(包括脚)适当地盖上手术单，供严格的无菌外科手术用。

外科手术程序

外科手术在所有动物的两个膝关节上进行。做一个侧向皮肤切口来暴露颅外侧股肌上面的lata筋膜和尾侧的二头肌股。通过侧向肌肉间隔膜中的一个切口，前移外侧股肌和后移二头肌股来暴露股骨，从而暴露该关节。小心不要损伤长趾伸肌的起端的腱。因为该腱发端于侧向股骨踝。打开关节囊，使髌骨适中地脱位，使关节保持在完全弯曲中。在后腿中放入2mg器件，在左腿中放入18mg植入物。这些植入物安置在前面的踝间窝中，在后十字形韧带起端的紧侧面。可以用小刮勺将骨头在该位置稍许按下去，以放入该植入物。植入物在适当位置处缝合在后十字形韧带上。用3/0 PDS以简单的中断形式闭合关节囊。用2/0 Vicry1(一种可吸收的缝合材料-译注)以连续方式闭合支持带和肌肉间隔膜。用2/0 PDS闭合lata筋膜，用3/0 PDS闭合皮下组织，两者均以简单的连续方式。用3/0 Vicry1以表皮下的方式闭合皮肤。

血液收集

用一个周边容器收集血液。血液体积代表全部血液并且为近似的量。

时间点	临床病理学				生物分析化学(BAC)
							血液学	临床化学	凝固	氢化可的板	血液	滑液
	第3、7、21、29、91和365天	×	×	×	×	×							×
全部血液体积/时间点							1.3ml	1.8ml	1.8ml	1.8ml	5.0ml	0.3-0.5ml
	抗凝血剂	EDTA	无	柠檬酸钠	无	EDTA							EDTA

血样处理成血浆，提取血浆，血浆随即安置在一个≤-70℃的冷冻箱内，直到运往分析。

滑液

在麻醉(乙酰丙唪，0.2mg/kg，IM，随后用戊巴比妥钠，22mg/kg，IV，到见效)后，尝试获得滑液。将滑液试样立即在≤-70℃的温度下贮存在聚丙烯管子中直到转移。

表1

狗血浆试样中氟新诺龙丙酮酯的化验浓度(ng/ml)

时间(天)	狗1001	狗1002	狗2001	狗2002	狗3001	狗3002
							3	1.89	BQL	BQL	BQL	BQL	BQL
7	BQL	BQL	BQL	BQL	16.9	BQL
							21	0.57	BQL	BQL	BQL	4.92	BQL
29	BQL	BQL	BQL	BQL	BQL	BQL

BQL＝小于定量化验限度0.5ng/ml

表2

狗滑液试验(左腿)中氟新诺龙丙酮酯的化验浓度(ng/ml)

时间(天)	狗1001	狗1002	狗2001	狗2002	狗3001	狗3002
							3	656	357	89.0	193	788	207
7	290	405	194	279	35300	251
							21	1070	373	X	393	5180	276
29	457	379	57.8	956	X	210
							56	202071	541	X	X	36.9	X

BQL＝小于定量化验限度5ng/ml

X＝该时间点未采集试样

表3

狗滑液试样(右腿)中氟新诺龙丙酮酯的化验浓度(ng/ml)

时间(天)	狗1001	狗1002	狗2001	狗2002	狗3001	狗3002
							3	52.0	36.6	600	24.4	57.9	40.7
7	62.4	BQL	98.4	47.7	171	8.30
							21	7.27	BQL	BQL	144	51.5	BQL
29	BQL	BQL	BQL	BQL	16.4	7.86
							56	19.3	BQL	X	X	X	BQL

BQL＝小于定量化验限度5ng/ml

X＝该时间点未采集试样

表1-3中所示结果证明了本发明的有效性。

羊的后膝关节中氟新诺龙丙酮酯植入物的药物动力学研究

动物

    物种：Ovis aries(羊)

    品种：兰布莱绵羊

    来源：K Bar Livestock

    起始年龄：成年

    外科手术/治疗时的重量：35-75kg

    数目和性别：12头公羊+1头备用

                12头母羊(未怀孕的)+1头备用

实验方法

该研究的目的是确定羊的后膝关节中一个关节内的氟新诺龙丙酮酯(FA螺钉)植入物的局部的和系统的药物动力学分布轮廓。该研究组由24头动物组成，随机取样分为两组，每组6公6母，如表4中所示。这些动物在第1天在后膝关节中外科植入FA螺钉试验器件。在一个恢复期后，定期收集血液和滑液供药物动力学测定。在完成24个月的观察期后，使这些动物安乐死并进行尸体解剖检验。

表4    研究设计

组别	动物数目		试验器件	剂量水平*	给药方式	安乐死/尸检日子
							雄性	雌性
	1	6							6	FA	1个植入物3个植入物	在一个后膝关节中外科植入试验器件	植入后24个月
2			6	6	螺钉

^*每个植入物标称输送约60微克/天的氟新诺龙丙酮酯

用药次数和持续时间

在第1天通过外科植入给予器件1次。

植入物

该植入物是一种供氟新诺龙丙酮酯(FA)用的有聚合物涂层的持续释放输送系统。该植入物包含55mg FA并设计成输送该药物约3年。该药片芯含约55mg的用10％ PVA做成粒状的FA。该药片芯用一种胶粘剂如硅酮胶粘剂安置和粘附在骨螺钉的可以更换的头部中。整个器件的几何尺寸为一个网眼状的骨螺钉(即基础)，其中螺钉头已被挖空而放入一个含药片的可移去的杯(即有效负载)。在该实施例中，该螺钉长约11/16英寸，其最宽处(即螺钉头)不大于1/4英寸。该有效负载的尺寸做成能装入该螺钉中并能容放该药片。

手术前的程序

麻醉和抗菌治疗

在外科手术前和在第2天给予ProBios^或其等效药物(每根骨头15g)。动物手术前给予药物甘吡咯酯(0.02mg/kg，肌内[IM])、环丁甲二羟吗喃(0.05mg/kg，静脉内[IV])和安定(0.2mg/kg IV)。需要时在周围的静脉中安置静脉内的导管。用甲黑西塔耳(～10mg/kg，IV)诱导麻醇。动物被插管并在插管后尽可能快地用通过一个体积调节的呼吸机输送的Halothane^(卤烷)吸入麻醉剂保持在麻醉状态中。同时在瘤胃中安置一根食管内的管子以帮助保持瘤胃减压。以～10ml/kg/hr的速率在静脉内给予乳酸盐林格溶液。给予的晶质液体的总体积不超过2L。在外科手术之前使用噻肟头孢菌素(50mg/kg IV或IM)开始抗菌预防。

外科手术准备

眼睛上涂敷眼膏，从整条腿上剪去所有羊毛，用真空吸去剩余的羊毛。将动物安置成侧卧，首先用聚乙烯嚣吡咯烷酮-磺擦洗消毒液和70％的异丙醇来清洗面积，允许干燥，以准备无菌的外科手术部位。然后，在该面积上涂敷Dura-Prep^TM或类似溶液，也允许干燥。然后对该面积适当地盖上手术单，供严格的无菌外科手术用。

外科手术程序

做一个侧向皮肤切口来暴露颅外侧股肌上面的lata筋膜和尾侧的二头肌股。通过侧向肌肉间隔膜中的一个切口，前移外侧股肌和后移二头肌股来暴露股骨，从而暴露该关节。小心不要损伤长趾伸肌的起端的腱，因为该腱发端于侧向股骨踝。在该程序期间，可以烫灼侧向的膝状弯曲的血管。打开关节囊，使髌骨适中地脱位，使关节保持在完全弯曲中。将适当数量的植入物(对第1组为1个；对第2组为3个)或者安置在前面的踝间窝中(在后十字形韧带起点的紧侧面)即髌上窝中，或者安置在内侧的股骨髁中。用2/0 PDS以简单的中断方式闭合关节囊。用#2 PDS或Prolene^以连续方式闭合支持带、肌肉间隔膜和lata筋膜。用2/0 PDS闭合皮下组织，并用两脚钉闭合皮肤。

血液收集

用一个周边容器收集血液。血液体积代表全部血液并且为近似的量。

                             试样采集进程

时间点	临床病理学		生物分析化学
					血液学	血清化学	血液	滑液
	外科手术前	X	X
第7天							X	X
	对1-12月每月一次			X					X
对13-24月每季度一次							X	X
	尸检前			X					X
全部血液体积/时间点					0.5ml	1.8ml	5.0ml	0.3-0.5ml
	抗凝血剂	EDTA	无	EDTA					EDTA

生物分析化学(BAC)的血样是对血浆处理的，血浆被提取并在≤-70℃贮存，直到运往分析。

滑液

在麻醉后，尝试获得滑液。将滑液试样在≤-70℃贮存，直到转移。用于滑液采集的麻醉在最少12小时后快速开始(最多24小时)。进行安定(0.5mg/kg)的IM注射，然后安置一根IV导管，随后进行0.035mg/kg的甲苯噻嗪和3.0mg/kg的氯胺酮的IV注射(在注射器中混合并缓慢注射)。需要时可以按照大约1mg/kg的增量给予额外的氯胺酮。麻醉可以用育亨宾宁碱(0.125mg/kg)或阿替帕米唑(atipamezole)(10μg/kg)逆转。

图1表示测得的羊中血浆对滑液浓度，并例示羊的后膝关节中关节内氟新诺龙丙酮酯植入物的局部的和系统的药物动力学分布轮廓。图1表示在三星期和八星期时在羊的滑液中FA浓度增加到三倍。血浆水平在0-0.35ng/ml之间，反映出输送在该关节囊中的药物长时间保持在高水平。这种血浆和滑液中的差别证实局部疗法在治疗关节病中的价值。这些结果例示本发明的方法和设备的普遍功效，但并不以任何方式限制本发明的范围。

如上所述，在本发明的一个方面中，氟新诺龙丙酮酯(USP)用标准制药方法压成片并浸涂PVA，但按照本发明也可以接受用于涂敷PVA(或其它类型的聚合物涂层或限制速率的扩散膜)的其它常规处理手段。但是，不是将药片安置在预成形的硅酮弹性体杯中，而是将药片安置在一个骨螺钉10或其它类型的可植入的器件中，如例如图2A中或其它附图中所示，这些在下面将更详细地描述。

图2A和2B中表示本发明的一个方面的一种药物输送系统10。药物输送系统10(此后称为“系统10”)通常为一空心头部螺钉形式，用于将一持续释放器件附接在一骨头上。系统10包括一空心头部11、一颈部12和一螺纹体13，后者用于将系统10旋入骨头上的一个孔中。头部11的形状做成允许将系统10旋入骨头中而头部11基本上与骨头齐平；例如，如图2B中所示，头部可以被削成斜面并包括槽S，以放入改锥。装置10用一种适合于长期插在体中的材料如常规的外科用不锈钢制成。系统10还包括一个在头部11中形成的室14(如圆筒形室)，用于保持一个持续释放管件15。

持续释放器件15包括一个包含有效量的低溶解度药剂的内芯15a和一个可以渗透该低溶解度药剂的不可生物腐蚀的聚合物涂层15b，其中，聚合物涂层15b覆盖内芯15a并基本上不限制释放速率。该聚合物涂层最好覆盖该内芯并基本上不限制释放速率。在另一方面，该内芯可以基本上被不能渗透该低溶解度药剂的不可生物腐蚀的聚合物涂层15b覆盖，但该涂层15b中有许多小孔，允许内芯15a和外部环境之间持续地相互作用。

在本发明的又一方面中，持续释放器件15可以用一种承载一种药物或多种药物的可生物腐蚀的物质制成。此处所用的可生物腐蚀物质包括可生物再吸收和可生物吸收物质，也包括严格地可生物腐蚀的物质。在技术上，可生物吸收或可生物再吸收物质是完全新陈代谢而从身体中消失的，而可生物腐蚀物质不必完全分解和消失。合适的可生物腐蚀(和/或可再吸收)的聚合物物质包括线性脂肪族聚酯(聚乙交酯、丙交酯、己内酯、羟基丁酸酯)及其共聚物(聚-[乙交酯-丙交酯]、[乙交酯-乙内酯]、[乙交酯-三甲撑碳酸酯]、[乳酸-赖氨酸]、[丙交酯-尿烷]、[酯-酰胺])、聚酐、聚原酸酯、聚磷酸阱(Polyphosphazenes)、原酸酯和聚原酸酯/聚乙二醇成块共聚物等等。该可生物腐蚀物质可以包括物质或层的复合，以便获得以已知的受控速率来生物腐蚀或生物吸收的所要结果。

参照图2A和2B，系统10还包括一个例如用不锈钢制造的能够可以移去地附接的止动器16，用于将持续释放器件15止动在室14内。止动器16通常为圆柱形并在其外壁中包括螺纹17a，以便螺纹啮合室14的内壁中的螺纹17b。止动器16还包括孔18和一或多个孔眼19，孔18用于与改锥的转矩传送销啮合，以便将止动器16附接在系统10上和移走，孔眼19用于允许药物从持续释放器件15的内芯15a逸出系统10。该技术的专业人员将会理解，除了螺纹17a、17b此外，还能用其它方法将止动器16可以移去地附接在系统10上。

在本发明的另一实施例中，如图5中所示，提供一个与图2A和2B中所示的相同的系统50，只是室14的内表面14a有螺纹51a，而第二室52能够可以移去地附接在室14内。第二室52承载一个包含内芯53a和聚合物涂层53b的持续释放器件53，其功能与上面详述的持续释放器件15相似。第二室52有螺纹51b和一对槽54，螺纹51b可与室14的内壁中的螺纹51a螺纹啮合，从而将第二室52附接在第一室14上，而槽54用于啮合一个工具如改锥，以便将第二室52旋入和旋出第一室14。在第二室附接在室14上后，如上所述地安装止动器16。

在本发明的另一实施例中，如图3中所示，系统30包括空心头部31、颈部32、用于将螺纹系统30旋入骨头中一个孔内的螺纹体33和一个在头部31中的第一室34，类似于上述系统10。但是，在本发明的该实施例中，第二室35能够可以移去地附接在第一室34内，并承载一个包含内芯36a和聚合物涂层36b的持续释放器件36，其功能与上面详述的持续释放器件15相似。第二室35有螺纹37a和一对槽28，螺纹37a可与第一室34的内壁中的螺纹37b螺纹啮合，从而将第二室35附接在第一室34上，而槽38用于啮合一个工具如改锥，以便将第二室35旋入和旋出第一室34。

现在参照图3和4，系统30还包括一个能够可以移去地附接的止动器39，例如用不锈钢制成，用于止动第二室35中的持续释放器件36。止动器39通常为圆柱形，并在其外壁中包括螺纹40a，用于螺纹啮合第二室35的内壁中的螺纹40b。止动器39还包括孔41和一或多个孔眼42，孔41用于啮合一个改锥，以便将止动器39附接在第二室35上和移去，孔眼42用于允许药物从持续释放器件36的内芯36a逸出系统30。该技术的专业人员将会理解，除了螺纹40a、40b以外，还能用其它方法将止动器39可以移去地附接在第二室35上。

为了将图2A-5中所示的本发明的实施例的系统附接在躯体如人体上，可以首先在骨头中钻一个孔，如(但不限于)一个削成斜面的孔。然后将装配好的系统10、30、50旋入孔内，使得器件的头部与骨头齐平。当内芯15a、36a、53a的药物已完全释放时，持续释放器件15或包含该持续释放器件的第二室35、52能够按需要容易地替换而不必从躯体移出整个系统。

在本发明的其它实施例中，如图6和7中所示，系统60、70包括一个钉入骨中的两脚钉61或钉71来代替螺钉。再次，图6中所示的系统60可以做成通过使两脚钉61的向外伸出部分变形来围绕一个躯体部分如骨头而夹住，直到两脚钉61适当地固定在该躯体部分上。室62、72保持一个持续释放器件63、73，器件63、73用能够可以移去地附接的止动器64、74止动在室62、72内，止动器64、74有一孔65、75，用于允许释放药物。当然，在图6和7的实施例中，系统60、70并不与骨头齐平，而是稍许突出。为了尽量减小对周围软组织的刺激，可以将尖锐有角的边缘削成斜面或磨圆。

在本发明的又一实施例中，如图8中所示，在系统85的头部81中设置一个槽80。如图所示，该系统包括一个有一室82的头部81、一颈部83和一用于将器件85旋入骨头中或旋入骨内形成的孔中的螺纹体84。在头部81内形成槽80，槽80的外径D₂大于室的直径D₁，槽80与头部81的顶面分开，受到其上部的止动凸缘86的限制。止动件88能够可以移去地插入槽80内，如图9A-9C中所示。图9A表示槽80和室82之间关系的另一方面。在该实施例中，最好止动件为曲线形，如图9C中所示的C形，其中止动件的至少一部分具有基本上等于D₂的直径，而至少一部分具有小于D₁的直径。其次，最好止动件88至少具有足够的弹性，以允许甚至少一部分产生弹性变形而能够将该止动件插入槽80内。

在图9C中所示的平衡状态下，该曲线形止动件不可能插入槽中，因为受到槽上侧的止动凸缘86的阻挡，止动凸缘的直径基本上等于室82的直径。但是，适当地施加拉伸力或压缩力，可以使曲线形止动件88从该平衡位置充分地弹性变形(如图9A中虚线所示)而能够插入槽80中。在该插入位置中，止动件88恢复其平衡位置而其外缘紧靠或符合该槽的外径。而且，该止动件的至少一部分内径小于室82的直径D₁，因而至少部分地阻挡该室的敞开。以这种方式，可以由于止动环88的至少部分阻挡该室的那部分而将室内物体如持续释放器件53止动在室82内。如图9C中所示，该阻挡部分可以包括一个沿一基本上等于止动件88长度的弧而限制该室的内径D₁的曲线部分或可以简单地包括一个或多个突出部分。此外，该室的敞开的阻挡程度可以根据止动环88的阻挡部分或突出部分的内径的相应变化而变化。

图10A-10C中示出本发明的又一实施例。图10A表示螺钉95的顶视图和截面图，螺钉95有一在其中形成一空心头部96的螺钉头。持续释放保持器件100(见图10C)能够可以移去地插入螺钉95的空心头部96部分中，以止动和局部输送安置在其中的药物。螺钉95包括一个螺纹体91，用于将包括该药物输送系统的螺钉旋入骨头(未示出)中的孔内。通常最好利用合适的螺钉构型或通过设置合适的毛口孔来将螺钉95的顶面安置成基本上与该骨头齐平。在该实施例中，空心头部96的内径为0.244英寸，而其外径为0.264英寸。在空心头部96的顶部上形成的凸缘94的外径为0.295英寸。

空心头部96的深度为0.154英寸，在空心头部的基本部分93中设置多个传送转矩的构造97，以便于将该螺钉机械固定在一个接受表面如骨头中。如图10A中所示，这些传送转矩的构件97包括三个菲利浦头接受部分，它们沿一直径约0.172英寸的圆设置，深度小于约0.025英寸。传送转矩的物件97的直径可以为0.048英寸。按照本发明的先前叙述的方面，该传送转矩的构件可以包括一个或多个槽，也可以包括通常用于传送转矩的其它构件。螺纹体91的长度至少为0.32英寸，在例示的实施例中，螺纹92的齿距为0.069英寸，螺纹根直径(或螺纹小直径)为0.125英寸，而螺纹大直径为0.177英寸，其中螺纹的两侧面相交成30度角。螺纹体91的尖端成角度(例如30度角)，以便于插入。

在螺纹体91的上部中面向空心头部96形成一个凹进的螺纹部分98，其深度约0.18英寸。如图10A所示，最小螺纹深度为0.110英寸，具有约0.0595英寸的螺纹大直径。图10C例示持续释放保持器件100的相应的螺纹体99。持续释放保持器件100的形状做成能插入螺钉95的空心头部96中。像这样，持续释放保持器件100的外径为0.236英寸，而深度为约0.170英寸。持续释放保持器件100的内径为0.183英寸。其上部处有一外径为0.295英寸的凸缘102，凸缘形状做成能匹配地啮合螺钉95的空心头部96的凸缘94。

凸缘102中设置多个传送转矩的构件101，以便于将持续释放保持器件100机械固定在螺钉95的空心头部96中。如图10C中所示，这些传送转矩的构件97包括三个沿一直径约0.236英寸的圆设置的菲利浦头接受部分，其深度为约0.15英寸之间。传送转矩的构件97的直径可以为约0.048英寸。按照本发明的先前叙述的方面，该传送转矩的构件可以包括一个或多个槽，也可以包括通常用于传送转矩的其它构件。螺纹体99从持续释放保持器件100的底部伸出，其形状制成匹配地啮合螺纹体91的上部的凹进的螺纹部分98。在例示的实施例中，螺纹体99的长度为约0.10英寸，而螺纹沿螺纹体延伸约0.06英寸。

图11A-11B中示出本发明的又一实施例。图11A表示螺纹钉103的顶视图和截面图，螺钉103有一在其中形成空心头部105的螺钉头。持续释放保持器件104(见图11B)能够可以移去地插入空心头部105中，以制动和局部输送安置在其中的药物。螺钉103也包括一个螺纹体110，用于将包括该药物输送系统的螺钉103旋入骨头(未示出)中。通常最好利用合适的螺钉构型或通过设置合适的毛口孔来将螺钉103的顶面安置成基本上与该骨头齐平。

在该实施例中，与图10A-10C中所示的实施例相似，空心头部105的内径为0.244英寸，而其外径为0.264英寸。在空心头部105的顶部上形成的凸缘107的外径为0.295英寸。在例示的实施例中，螺纹体110的长度为约0.37英寸，螺纹109的齿距为0.069英寸，螺纹根直径(或螺纹小直径)为0.125英寸，而螺纹大直径为0.177英寸，其中螺纹的两侧面相交成30度角。在该例示的实施例中，螺纹体110的尖端成30度角，以便于插入。

空心头部105的内部深度为0.154英寸。在空心头部105的底部104上设置螺纹体110。在螺纹体110的上部中面向空心头部105通过传送转矩的构件108形成一个凹进的螺纹部分106，其最大深度为约0.28英寸。如图11A中所示，螺纹部分106的最小螺深度为约0.09英寸，具有约0.0595英寸的螺纹大直径。在空心头部105的基本部分110内沿中心设置传送转矩的构件108，以便于将螺钉103机械固定在一个接受表面如骨头中。图11A中例示的传送转矩的构件108包括一个六角键，其直径为约0.093英寸，其深度为约0.125英寸。

图11B例示一个持续释放保持器件124的实施例，该器件的形状做成可插入螺钉103的空心头部105中。在持续释放保持器件124的底部处是一个螺纹体126，该螺纹体41基本上对应于由螺钉103的传送转矩的构件108和凹进的螺纹部分106形成的洞孔。螺纹体126的轴向总长度为约0.20英寸，其螺纹长度约0.085英寸。螺纹形状做成能匹配地啮合螺钉103的螺纹部分106的螺纹，螺纹体126中没有设置对应于螺钉103的六角键108的部分。

图11B的持续释放保持器件124的外径为0.236英寸，深度为约0.184英寸。持续释放保持器件124的内径为0.183英寸。其上部处为凸级122，凸缘122的外径为0.295英寸，其形状做成匹配地啮合螺钉103的空心头部105的凸缘107。持续释放保持器件124的凸缘122和/或空心圆筒体125中设置一个传送转矩的构件120，以便于将持续释放保持器件124机械固定在螺钉103的空心头部105中。图11B中例示的传送转矩的构件120包括一个六角键，其直径为约0.1870英寸，深度为约0.040英寸。

图12A是按照本发明的一种自攻螺纹的或自钻孔的螺钉140的截面图，该螺钉有一个其中形成一空心头部135的螺钉头。持续释放保持器件150(见图12F)能够可以移去地插入空心头部135中，以止动和局部输送安置在其中的药物。螺钉140也包括一个螺纹体132，用于将包括该药物输送系统的螺钉140旋入骨头中。通常最好利用合适的螺钉构型或通过设置合适的毛口孔来将螺钉140的顶面安置成基本上与该骨头齐平。最好是(但并非必须)将空心头部135和螺纹体132之间的过渡部分磨圆或削成斜面以形成一个台肩134。在其一个方面中，台肩134在从空心头部135到向着台肩134中部的凹面中的一个向内弯曲点的过渡部分中磨圆成具有0.09英寸的半径，在该向内弯曲点处该台肩磨圆成具有0.04英寸的半径。

最好是，螺钉140用清洁的钝化的6AL-4V钛合金制成，虽然也可使用任何其它外科手术级的具有可以比拟的强度的材料，如(但不限于)不锈钢、复合材料、塑料和/或陶瓷，只要这些材料具有足够的强度和/或硬度，能插入选定的衬底(如骨头)并保持在该衬底内。为了尽量减小螺钉14。和螺纹体132上的应力，可以在骨头上钻一定位孔。

螺纹体132的角磨圆到约0.005英寸，以除去尖角。其次，制造留下的所有毛刺都除去，所有棱都磨圆到最小约0.003-0.005英寸。这可以例如用S2珠的微珠喷砂或用该技术的专业人员已知的任何其它常规的表面处理方未能来完成。其次，可以理解，例示的实施例所述和所示的尺寸并不限制本发明的任何其它实施例，为图示简单起见，也没有标示常规的制造容差。

在该实施例中，空心头部135的内径为0.244英寸，其外径为0.264英寸。空心头部135的顶部处形成的凸缘137的外径为0.295英寸。在例示的实施例中，螺纹体132的长度为约0.39至0.41英寸，其螺纹138的齿距为约0.111英寸，在螺钉140的顶部处的螺纹根直径(或螺纹小直径)为约0.125英寸，但是，按照特定用途所希望的进入状态或初始钻入状态，该顶部的几何尺寸可以以该技术的专业人员已知的方式变化。在图12D中表示的实施例中，螺纹根直径从螺钉140的顶部处的约0.125英寸的初始螺纹根直径按每螺纹增大约0.005英寸而增大到邻近螺钉头部的螺纹138的基底处的约0.135英寸。螺纹138的大直径为约0.250英寸，具有约15度(2α＝30度)的螺纹角。如图所示，螺纹体132每英寸有9个螺纹。在该例示的实施例中，螺纹体132的顶部光滑地磨成45度的角度，曲率半径为约0.062英寸。

相对于螺钉140的对应于螺丝槽138的切削面或跟部，这些螺丝槽的曲率半径为0.312英寸，定中心于螺钉140的顶部的垂线上。如该技术的专业人员所已知的，螺丝槽是螺丝锥中形成的轴向槽沟，用于产生螺纹剖面上的切削刃和提供切屑空间及切削流体通道。按照切削面与通过切削刃处螺纹齿顶的半径线之间的所要的角度关系，螺丝槽的切削面可以具有正倾角、负倾角或零倾角。在本发明的这一方面中，如图12B中所示，形成相互对置的两个螺丝槽138。

如图12A中所示，空心头部135的内部深度为0.154英寸。在空心头部135的底部的中心部分处设有一个最大深度约0.11英寸的凹进的螺纹部分136。在一个方面中，如图12C中所示，凹进的螺纹部分136具有约0.07英寸的螺纹深度，其螺纹直径为约0.0595英寸。螺纹部分136的总深度为约0.11英寸。如图所示，凹进的螺纹部分136的终点可以包括一个削成斜面的部分。在空心头部135的底部处也设置一个传送转矩的构件180，以便于将螺钉140机械固定在接受表面如骨头中。图12C例示的传送转矩的构件180包括多个直径为约0.049(±0.0005)英寸的深0.040英寸的孔，间隔分布在螺钉空心头部135的一个直径0.161(±0.0005)英寸的圆上。

图12E-12F例示持续释放保持器件150的一个实施例，其形状可插入螺钉140的空心头部135中。在持续释放保持器件150的底部处设置一个螺纹体155。螺纹体155的形状能匹配地啮合由螺钉140的凹进的螺纹部分136所形成的洞孔。如图12F中所示，螺纹体155的轴向总长度为约0.065英寸，其中螺纹为约0.06英寸，用于啮合螺钉140的螺纹部分136的相应部分。

图12E-12F的持续释放保持器件150的外径为0.236英寸，由此限定的内腔156的深度为近似0.175英寸。持续释放保持器件150的内径为0.183英寸。在其上部处是一个外径为0.295英寸的凸缘175，其形状能匹配地啮合螺钉140的空心头部135的凸缘137。在持续释放保持器件150的凸缘175中设置传送转矩的构件185，以便于将持续释放保持持器件150机械固定在螺钉140的空心头部135中。图12E-12F中例示的传送转矩的构件185包括多个直径约0.049(±0.001)英寸的深0.020的孔，间隔分布在持续释放保持器件150的凸缘175的一个直径为0.239(±0.001)英寸的圆上。

图13A-13B例示持续释放保持器件250的另一实施例，其形状能插入螺钉140的空心头部135中。在持续释放保持器件250的底部处设置一个螺纹体255。螺纹体255的形状能匹配地啮合由螺钉140的凹进的螺纹部分136形成的洞孔。如图13B中所示，螺纹体255的轴向总长度为约0.07英寸，其中螺纹为至少约0.05英寸，用于啮合螺钉140的螺纹部分136的相应部分。

图13A-13B的持续释放保持器件250的外径为0.236英寸，而由此限定的内腔256的深度为近似0.154英寸。持续释放保持器件250的内径为0.183英寸。在其上部处是一个外径为0.295英寸的凸缘275，其形状能匹配地啮合螺钉140的空心头部135的凸缘137。持续释放保持器件250的上表面稍许磨圆，曲率半径为0.75英寸。

在持续释放保持器件250的凸缘275中设置传送转矩的构件285，以便于将持续释放保持器件250机械固定在螺钉140的空心头部135中。图13A中例示的传送转矩的构件285包括在凸缘275的侧壁中的深约0.06英寸的凹进部分。如图所示，这些凹进部分的形状做成以大约8°-12°之间的角度稍许向内地具有增大深度地延伸。如图所示，传送转矩的构件或凹进部分285大体上为半圆形，具有约0.049(±0.001)英寸的直径，间隔分布在持续释放保持器件250的凸缘275的一个直径为0.239(±0.001)英寸的圆上。传送转矩的构件或凹进部分285的间隔分布和几何尺寸可以自由改变，以适合用来产生将该持续释放保持器件固定在螺钉140的空心头部135中所需的转矩的工具和装置，并可以包括(例如)槽、键或孔。

图14A-14B中表示持续释放保持器件250和螺钉140的空心头部135的装配好的结构件，其中在持续释放保持器件250中示出一个药物有效负载300。图14C表示药物有效负载300插入和固定在持续释放保持器件250中的一种机构。在插入药物有效负载300之前沿持续释放保持器件250的一个或多个内表面涂敷胶粘剂305。在插入药物有效负载300时，胶粘剂将药物有效负载安置和保持在位置上。虽然最好是胶粘剂305有低的足够的粘度以允许胶粘剂流入到药物有效负载300和持续释放保持器件250之间的空隙中，但这一性能并非必需，而任何与对应于本发明的各种实施例的药物有效负载涂层或限制速率的阻挡层315、药物本身和/或持续释放保持器件250的材料兼容的胶粘剂305都是可以接受的。

按照本发明，胶粘剂305可以是一种在室温下由医师、兽医或医务工作者根据用途而涂敷，以便于灵活地选择和应用药物有效负载300。按照本发明，也可以在持续释放保持器件250内预先成形经常应用的药物有效负载300，以使医师、兽医或医务工作者的最后使用简单方便。此种药物有效负载300和螺钉140的预先成形的结合能够额外地允许使用胶粘剂固定的其它机构，包括热固性树脂或化合物。但是，选择使用高温的胶粘过程必须不能使药物有效负载300的涂层或其中所含药物降低物种的品质，因为已经证明，高温会恶化各种药物的有效性。其次，药物有效负载300和螺钉140的这种预成形的结合将要求此处提供的结构和方法进行某些调整，以允许通过对螺钉的头部或上部或持续释放保持器件(如250)的上部直接外加转矩而将螺钉140插入目标衬底(如骨头)中。换句话说，能够以该技术的专业人员已知的方式将传送转矩的构件285安置在螺钉140的头部或上部中或与其一体化。

一旦植入，药物有效负载300在长时期内以受控的速率按照预期的治疗效果释放到病人身体的围绕插入部位的区域中，如图14D中所示。释放速率可以(例如)通过涂层或限制速率的阻挡层315的性能和几何尺寸的适当变化而受到控制。涂层315如(但不限于)聚合物涂层可以从待输送的药物的表面积的一个或多个部分特别是从邻近持续释放保持器件250的出口的药物表面中全部或部分地选择地省去。在其一个方面中，涂层315可以仅仅涂敷在邻近持续释放保持器件250的洞孔的药物有效负载300的表面上。在这样一种实施例中，应当将胶粘剂305选择成不会在结构上或化学方面降低药物有效负载300中存在的药物的品质。

在其又一方面中，涂层315可以涂敷在药物有效负载300的邻近持续释放保持器件250的洞孔的表面上和邻近胶粘剂305的对置表面上，其中，胶粘剂的选择是通过体积和/或粘度能限制胶粘剂流到药物有效负载的没有涂层的邻接表面上而进行的。

图15A-15B中表示一种适用于安装本发明的一个实施例的药物输送系统的器件。将转矩传送给螺钉的钻具可以基本上包括能为医生接受用于医学用途的任何自动的、机动的或手动的钻具。在考虑的外科手术程序的一个方面中，通过从目标面积上移去软组织而接近植入面积，并可以使用一个常规的手持钻具。在其另一方面中，为了尽量减少组织的损伤，使用侵害较小的程序，钻头405可在套管或钻管内有利地提供，就像那些在关节内窥镜或无畸变外科手术期间通常使用的，以防止钻孔期间损伤软组织。

图15A-15B例示不同实施例的驱动器450，其形状能驱动螺钉140进入预成形的定位孔410、420，如后面图16A的有关讨论所述。每个驱动器450有头部460，其形状能匹配地啮合空心头部135的内部的传送转矩的构件180。如图15A-15B中所示，头部460包括三个长约0.040英寸而直径约0.049英寸的驱动部件465，它们间隔地分布在一个直径0.161英寸的圆上，与图12A-12F中所示的螺钉140相对应。驱动部件465能够采取对应于空心头部135的传送转矩的构件180的任何形状、数目或分布。在操作中，在近端处的驱动器450的驱动轴470顺时针或逆时针转动，从而产生远端处的头部460的相应的顺时针或逆时针转动。如图15A中所示，驱动器450的近端可以有一个钮475，其半径的形状做成允许按照由药物提供者的数字操纵施加的力矩臂而产生各种程度的转矩。或者是，如图15B中所示，该驱动轴本身可以简单地设有高磨擦的或可以握住的表面480，其直径基本上等于驱动轴470本身的直径，从而容许比图15A中所示的驱动器450更小的转矩，因此能够有更精细的控制和能触知的灵敏度。虽然图示的驱动器450是手动操作的，但驱动器可以有利地做成机动操作。

图16A-16G表示将一种按照图14A-14D的药物输送器件植入骨头的方法。

首先，如图16A中所示，最好在骨头400中钻一个定位孔。或者是，可以使用一个自攻螺纹的或自钻孔的螺钉。图16A中所示的钻头405产生一个具有第一深度和第一直径D1的第一定位孔410和一个具有第二深度和第二直径D2的第二定位孔420。第一直径D1选定小于螺纹体132的外径(即小于图12A的实施例中的0.25英寸)，并最好小于或等于螺纹体132的螺纹根直径(即小于图12A的实施例中的0.135英寸)或螺钉140的顶部直径(即小于图12A的实施例中约0.125英寸的初始螺纹根直径)，以便能够将螺纹体132有效地固定在骨头400中。

一个在第一直径和第二直径之间的中间部分415最好削成斜面或做成角度，以对应于螺钉140的台肩134的形状。但是，根据一种按照本发明制作的形状的螺钉，也可使用直径突然变化的台阶。定位孔420的第二直径D2做成基本上对应于螺钉140的空心头部135的外径。虽然没有示出，但钻头405可以包括一个第三区段，其形状做成钻一个相当浅的第三孔，该第三孔的粗细对应于空心头部135的凸缘137的粗细。以这种方式，该凸缘的上缘和空心头部可以与骨头的表面齐平。

图16B例示图12A的螺钉140和按照本发明的图15A的驱动器450的连接步骤。图16C例示通过利用钮475对驱动器450的驱动轴470施加转矩而将螺钉140插入骨头400中钻成的定位孔410、420中。图16D例示插入骨头400中的螺钉140。

在插入螺钉140后，按照图14C中所示的本发明的那一方面插入药物有效负载300，其中医护人员首先在持续释放保持器件(如250)的内壁的至少一个表面上安置一种胶粘剂物质305，其次，对着该胶粘剂压紧该药物有效负载，以便将该药物有效负载固定在该持续释放保持器件中。

一旦药物有效负载300固定在持续释放保持器件250中而且经过一段胶粘剂固化时间后(如果需要)，持续释放保持器件250可以插入螺钉140的空心头部135中，如图16E-16G中所示。图16E例示图13A-13B的持续释放保持器件250和基本上类似于图15A的驱动器450的驱动器550的连接步骤。在驱动器550的这个特定的实施例中，远端590有一个升高部分或轮毂555，其形状能啮合持续释放保持器件250的凸缘275的内侧。这种啮合是通过顺时针转动钮575并利用螺纹580将该转动运动变为直线运动而使驱动轴570直线离开远端590地退回而实现的。

如图16F中所示，远端590的在点A1和A2之间的内径ID基本上恒定并大于驱动器头部560的外径OD。远端590的在点A2处的内径ID基本上等于驱动器头部560的外径OD。如图16F中所示，远端590的在点A2和A3之间的内径ID随着离远端前方或离如图所示的左端的距离的增大而缩小，并小于驱动器头部560的外径OD。因此，当驱动器头部560退回而经过点A2时，驱动器头部对远端590的内壁施加一个向外力。邻近远端590的狭窄部分585有利包括升高部分或轮毂555的远端壁向外弯曲。

因此，当驱动器头部560退回时，轮毂555向外扩口而啮合持续释放保持器件250的凸缘275的内侧，并将该持续释放保持器件固定在驱动器550上，如图16F中所示。一旦固定，持续释放保持器件250就安置在该空心头部内，使得螺纹体225邻近螺纹部分136并与其初始接触。然后驱动器550自身顺时针转动而将螺纹体225旋入螺旋部分136中，从而将持续释放保持器件250固定在空心头部135中。

然后通过转动钮575以直线性推进驱动器头部560并将向外扩口的轮毂555恢复到其原来位置或平衡位置而脱开轮毂555和持续释放保持器件250的凸缘275之间的啮合，此时轮毂不再接触凸缘275。然后可以移去驱动器550，留下安装好的承载了在持续释放保持器件250中的药物有效负载300的骨螺钉140，如图16G中所示。

以上描述和例子的目的是例示本发明的一些实施例而并不暗示任何限制。该技术的专业人员将会明白，本发明的方法和器件可以进行各种修改和变化而并不偏离本发明的精神和范围。本文引用的所有专利和出版物均全部参考合并在内。

Claims (30)

1.一种用于对哺乳动物的关节局部地给予一治疗有效的化合物的方法，该方法包括以下步骤：

在关节内植入一个持续释放器件以便将该治疗有效的化合物输送在该关节的滑液囊中，使得在该器件的实际寿命期内该化合物的滑液浓度大于该化合物的血浆浓度。

2.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，该血浆浓度基本上无毒性。

3.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，该滑液浓度是能进行治疗的。

4.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，该器件释放治疗有效的化合物至少8周。

5.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，该器件释放治疗有效的化合物至少12个月。

6.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，该装置释放治疗有效的化合物约3年。

7.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，在该器件的寿命期内，该化合物的滑液浓度保持比血浆浓度大几个数量级。

8.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，该治疗有效的化合物为氟新诺龙丙酮酯。

9.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，该治疗有效的化合物为环孢菌素。

10.一种治疗关节炎的方法，该方法包括以下步骤：

在关节内植入一个持续释放器件以便将治疗有效的化合物输送到该关节的滑液囊中，使得在该器件的实际寿命期内该化合物的滑液浓度大于该化合物的血浆浓度。

11.一种用于局部给予药物的可以植入的持续释放器件，该器件包括：

一个包括一其形状能容纳一持续释放保持器件的空心部分的骨螺钉，所述持续释放保持器件本身的形状能承受药物净载重量。

12.一种按照权利要求11所述的可以植入的持续释放器件，其特征在于，该持续释放保持器件可以移去地设置在所述空心部分内。

13.一种按照权利要求12所述的可以植入的持续释放器件，其特征在于还包括：

一个包括一种或几种药物的药物净载重量；

一个限制速率的阻挡层，其形状能限制药物从药物有效负载释放的速率，从而提供药物的持续释放。

14.一种按照权利要求13所述的可以植入的持续释放器件，其特征在于，该限制速率的阻挡层的形状能提供一种基本上等于药物从治疗部位消失的稳态速率的药物从药物有效负载的稳态释放速率，其中，该限制速率的阻挡层的形状能在治疗部位中提供一种预定的药物治疗浓度，所述预定的药物治疗浓度大于该药物的血浆浓度，直到该药物有效负载中基本上所有药物都耗尽。

15.一种系统，包括：

一个可以附接在身体的一部分上的机械部件；

一个有一其形状能容纳一持续释放器件的洞孔的第一室；

一个持续释放器件；以及

一个能够可以移去的附接的止动器，用于止动第一室中的持续释放器件。

16.按照权利要求15所述的系统，其特征在于，该机械部件基本上是刚性的，其形状能至少部分插入骨头中。

17.按照权利要求16所述的系统，其特征在于，该机械部件包括一个螺钉。

18.按照权利要求17所述的系统，其特征在于，该第一室被限定在螺钉的头部。

19.按照权利要求18所述的系统，其特征在于，该持续释放器件包括一个可以附接在所述第一室内的药物承载插入件。

20.按照权利要求19所述的系统，其特征在于，该药物承载插入件能够通过一个机械固定件可以移去地附接在所述第一室内。

21.按照权利要求15所述的系统，其特征在于，该持续释放器件包括一个包含有效量的低溶解度药剂的内芯和一个非生物腐蚀的聚合物涂层，该聚合物涂层可渗透到该低溶解度溶剂，其中，该聚合物涂层覆盖该内芯并基本上不限制释放速率。

22.按照权利要求15所述的系统，其特征在于，所述能够可以移去地附接的止动器部分地阻塞该室的洞孔。

23.一种系统，包括：

一个可以附接在身体的一部分上的机械部件；

一个设置在该机械部件内的其形状能容纳一个承载至少一种药物的持续释放器件的室；以及

该室中的一个洞孔，使由该持续释放器件承载的至少一种药物能够释放。

24.按照权利要求23所述的系统，其特征在于还包括一个持续释放器件，其形状能安置在所述机械部件的所述室内。

25.按照权利要求24所述的系统，其特征在于，该持续释放器件包括一个包含有效量的至少一种低溶解度药剂的内芯和一个非生物腐蚀的聚合物涂层，该聚合物涂层可渗透到该至少一种低溶解度药剂，其中，该聚合物涂层覆盖该内芯，并基本上不限制释放速率。

26.按照权利要求25所述的系统，其特征在于，该机械部件基本上为刚性而其形状能至少部分插入骨头中。

27.按照权利要求26所述的系统，其特征在于，该机械部件包括一个螺钉。

28.按照权利要求27所述的系统，其特征在于，该室是被限定在该螺钉的头部中。

29.一种对关节给予药物的方法，该方法包括以下步骤：

将一个机械部件安置在一根骨头中或其附近，所述机械部件的形状能保持一个承载至少一种药物的持续释放药物输送器件；以及

从所述持续释放药物输送器件以一种基本上受控的速率送出所述至少一种药物。

30.权利要求29的方法，其特征在于，该药物包括一种类固醇。

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