CN1647827A - 肥胖的治疗方法和装置 - Google Patents

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Abstract

本发明包括用于操控饱腹感觉的方法和材料，所述饱腹感觉由哺乳动物中物质的胃肠运输产生，无论该物质是食品还是药物化合物。该方法包括，通过直接输送途径，将治疗有效量的含有营养物和药剂的药学可接受制剂施用到哺乳动物胃肠道。本发明系统被设计成通过少量营养物或其衍生物，使来自正常肠感受器的饱腹反馈最大化，在实质上，用以“欺骗”除大量营养物被摄取的情况外通常不与营养物接触的体内感受器。

Description

肥胖的治疗方法和装置
本申请要求申请日为2003年8月6日，序列号为60/492,848的美国临时专利申请的权益，并且将上述申请的全部内容引入本文作为参考。
技术领域
本发明总体上涉及用于控制肥胖的工具和方法，尤其涉及将食欲抑制药物输送到回肠的可植入装置。
背景技术
肥胖被认为是主要的健康问题，仅在美国每年的相关花费已达到1000亿美元。病态肥胖是一种存在继发性进行性衰弱病的肥胖病症，通常伴有身体质量指标(BMI)高于40kg/m2。尽管肥胖的基本机理仅仅是热卡摄入量与燃烧速率之间的不平衡，但潜在的因素各不相同并且复杂，在这些人群中持续减轻重量的保守尝试几乎总是不能成功。遗传和其它生物学的影响常常可能超越环境的因素。因此，肥胖症不是简单治疗就能见效的疾病，对于那些企图减轻体重的人来说，复发率高于90％。而且，对病态肥胖进行保守治疗的长期效果通常都不成功，并且一般随着体重的重新增加导致自信心的进一步丧失。高血压、心血管疾病、糖尿病以及许多其它的并发症都使病态肥胖成为继吸烟之后第二位可防止的死亡因素。
现在，带有十种不同作用方式的350种以上化合物正在被研究用于肥胖的治疗。体重控制剂的一种主要种类是作用于中枢神经系统(CNS)用以抑制食欲的药物。CNS食欲抑制药物的一个主要子类与脑干中的儿茶酚胺能受体相互作用。这些包括受管制的药物，例如苯丙胺，芬美曲秦，安非拉酮，和非处方药，例如苯丙醇胺。尽管不是儿茶酚胺类化合物，Manizidol是另一种激活中枢神经系统的CNS活性药物。这些药剂中的每一个都具有潜在的成瘾性，在有效减小食欲即抑制20-30％的食品摄入量的剂量下，它们能导致明显的CNS副作用，例如神经过敏、注意力不集中和失眠。
体重控制剂的另一个主要种类是通过抑制消化酶而促进营养吸收不良的药物。在这个类别中的一种药物是阿卡波糖，其是一种淀粉酶和刷状缘糖苷酶的细菌抑制剂。另一种是tetrahydrolipostatin，其是一种脂肪酶的真菌抑制剂。这些药剂通过阻止碳水化合物和/或脂肪的消化而起作用，因此导致尽管持续摄入但被吸收的卡路里量有效地减少。一个缺点是在整个消化阶段，相应的酶必须被几乎完全抑制，而这种情况很少能实现。
体重控制药剂的第三个种类是无热量、无营养的饮食替代物，例如糖精，阿司帕坦或者sucralose，糖替代物，和蔗糖聚酯，其为一种脂肪替代物。这些药剂，尽管没有被吸收，但提供了一种与它们所替代的营养物类似的味觉和/或构造。这些替代物的缺点是，人们用摄食过量补偿了由替代物减少的卡路里。有时也使用生热药剂。除了抑制食欲外，上述的儿茶酚胺药剂还具有某种程度的生热作用。甲状腺激素也经常被使用。
手术装置也已经被用于控制食欲。胃内气囊已经被通过内窥镜放置，其根据这样的理论，即它们增加胃膨胀量并由此增加饱腹反应。然而，它们没有在美国继续发展，这是因为，它们在促进体重减小方面没有显示出比控制饮食更好，它们的长期使用会伴随着严重的副作用，例如胃溃疡和气囊移动到小肠中导致肠阻塞。这些装置仍然在欧洲销售。胆胰旁路、胃旁路和胃隔离(胃分隔)也是当前的手术方法，但是长期的副作用仍然没有被确定。
探测特定营养物存在的感受器分布于小肠的整个长度上。这些感受器能够识别简单的糖、脂肪和脂肪酸、氨基酸、短肽的存在。这些感受器提供了具有两个生理效果的神经反馈。第一，胃排空速度减慢，其中来自回肠的反馈起到制动胃排空和肠运动的作用。第二，消耗食品之后饱腹的感觉被延长。肽YY(PYY)激素由营养感受细胞的释放与胰高血糖素样肽1(GLP1)一样被认为至少部分是形成回肠制动效果(ileal brake effect)的原因。
插管法在狗和大鼠中的研究表明脂类向末端回肠的灌注，与向小肠更近端部分的灌注相比，在延迟胃排空和减少食品消耗方面具有更显著的效果。因此感受器在引起制动反应方面的能力随着与胃的距离而增加。
大多数的常量营养物在最靠近胃的肠部分被迅速吸收。营养物存在于回肠远端表明人体胃排空发生得太快，未吸收的营养物到达结肠，因此从营养观点来说造成浪费。饱腹感觉的延长减小了器官在前顿饭被完全消化之前重新进食的倾向。
包衣药丸已经被用于以回肠为目标，输送糖、脂肪酸、多肽和氨基酸，从而人工地刺激人体的回肠制动反馈系统。药丸表面的包衣保持药丸胶囊的完整性，直到到达回肠，由此药丸中内含物的释放减少肠运动并增加患者饱腹的感觉。然而，在那些正在与肥胖作斗争的肥胖患者的胃肠道中存在显著的变化。现有的药丸通常并不适用于患者的特定需要和体型，因此在某些情况下，可能完全错过所希望的回肠输送点。回肠制动反馈机构的零星或无效处理可能使肥胖的控制变得困难或无效。因此，需要一种人工刺激回肠制动反馈系统的装置和方法，从而以可直接按照患者需要调整的方式而始终如一地作用于患者胃肠道的所希望部分。本发明满足了上述这些和其他需要，解决了已知系统和技术的不足。
发明内容
本发明涉及促进或导致对象产生饱腹感觉的用于活性剂肠输送的装置和方法。在本发明中，活性剂制剂包括营养物和药剂。营养物通常从下组中选择：食品，氨基酸，肽，蛋白质，脂类，碳水化合物，维生素和矿物质。活性剂制剂储存于活性剂输送系统中(例如，包含在受控活性剂输送系统中的贮器中)。活性剂制剂含有足够用于治疗的一定量活性剂，并且在整个预定的治疗阶段在体温下稳定(也就是不会发生无法接受的降解)。活性剂输送系统安全地存储活性剂制剂(例如，不会发生剂量损失)，提供充分的保护以免受生理作用(bodyprocesses)的影响，以防止制剂发生无法接受的降解，并在受控的方式下以治疗有效速度释放活性剂制剂，以治疗饥饿或肥胖。在使用中，活性剂输送系统植入对象体内的植入点，并且活性剂制剂从活性剂输送系统释放到胃肠道内的输送点。优选地，输送点在小肠中。更优选地，输送点在回肠中。所述输送点可以与植入点相同、靠近或远离。一旦在植入点释放，活性剂制剂进入小肠，从而作用于营养物感受器以调节饱腹反应。
因此，这里提供了一种将组合物长期、定点地直接输送到一肠段上的方法，其中该组合物含有药学可接受的活性剂，该活性剂可以包括至少一种选自下组的活性成分：食品级营养物(天然食品)，和药学可接受的输送剂。该组合物通常含有药学可接受的活性剂，该活性剂可以包括至少一种选自下组的活性成分：食品级营养物(天然食品)，和药学可接受的输送剂，其被配制用以使活性成分在回肠中释放。食品级营养物可以包括但不限于糖，游离脂肪酸，多肽，氨基酸，和作为其前体的适宜食品。
在一个实施例中，本发明提供了一种调节对象食欲的方法，该方法包括：在对象体内植入点植入活性剂输送系统，该活性剂输送系统包括泵和一种制剂，所述制剂含有选自营养物和药剂的活性剂，其中所述制剂含有足够引起或促进对象饱腹感觉的治疗有效量的活性剂；并从活性剂输送系统向对象输送制剂，由此活性剂进入胃肠道，从而活性剂以足以调节饱腹感的量存在于胃肠道中的作用点上。另外，患者可以在外部携带泵，其中输送装置定向到患者的胃肠道。当放置在外部时，所述泵可以允许患者按照规定次数或者患者的需要或感觉反馈自己施用饱腹剂。
在另一个实施例中，活性剂输送系统在植入点植入，所述植入点选自：皮下部位，真皮下部位，肌肉内部位，和脂肪组织内部位。
在另一个实施例中，制剂的体积输送速度从每天约0.01微升至每天约30毫升。在另一个实施例中，所述制剂的输送基本上是连续的。在另一个实施例中，活性剂输送系统连接于用以将制剂输送到远离植入点的输送点的导管的近端。在另一个实施例中，泵选自：电机泵，电渗透泵，水解泵，压电泵，弹性体泵，蒸气压力泵，重力输送泵，和电解泵。另外，可编程速度的泵具有作为活动元件的时钟，其中在每天的不同时间给予不同的注入速度。变动注入速度可以在按照昼夜节律确定的预定时间内为患者提供更自然的食欲。
在另一个实施例中，所述制剂含有从下组选择的营养物：食品，氨基酸，肽，蛋白质，脂类，碳水化合物，维生素和矿物质。
根据本发明的一个实施例，活性成分选自糖，脂肪酸，苯丙氨酸多肽，和氨基酸。根据另一个实施例，活性成分可以包括单糖，例如葡萄糖和木糖。进一步地，天然食品的化学衍生物或化学类似物可以用于代替天然食品或与其一起使用，以通过更有利的溶解性，被缓冲的pH吸收，与小肠中营养物感受器的亲合力，或者这些性质的某些组合，来增强饱腹反应的效力。
本发明进一步提供了一种控制食欲的方法，其包括以受控输送速度将所选活性剂长期输送到胃肠道的特定部分。胃肠道在成人体内为大约25到30英尺长，并且包括口，食道，胃，小肠(十二指肠，空肠和回肠)，以及大肠(盲肠，结肠和直肠)和肛门通道。
本发明也提供了一种控制食欲的方法，其包括在一段小肠长度上散布所选活性剂。根据本发明的另一方面，该方法进一步包括将活性成分主要地输送到回肠中。一旦释放开始，其优选在所述回肠长度上发生。
上述本发明概述并不是意在描述本发明的每个实施方式或每个装置。参考下面与附图结合的具体描述和权利要求，本发明的优点和成就以及更全面理解将变得明显。
本发明进一步的方面和优点将在下面的例子中被公开，这些例子应当被认为是举例而不应当是对本申请范围的限制。
附图说明
参考附图能够更好地理解如权利要求限定的本发明。所述附图并不一定根据比例，重点在于清楚地显示本发明的原理。
本发明新颖的特征在权利要求中详细提出。然而关于操作方法和构造的本发明自身连同其进一步的目的和优点将可参考下面与附图相关的描述被更好地理解，其中所述附图为：
图1是按照本发明的活性剂贮器和泵的示意图；
图2是按照本发明的活性剂输送导管的示意图；
图3是放置于回肠中并与置于人体皮下脂肪组织中的活性剂贮器和泵连接的活性剂输送导管的侧视图；和
图4是为患者的胃肠道提供饱腹剂方法的流程图。
在对所列举实施例的下面描述中，参考作为其组成部分的附图，所述附图示例性地显示本发明可实施的各种实施方式。应当理解可以使用其它实施方式，可以对结构和功能进行改变而不偏离本发明的范围。
具体实施方式
描述调节食欲和饱腹感的本发明装置和方法之前，应当理解本发明并不限于这里描述的特定方法、装置、治疗制剂，以及食欲和肥胖综合症，其当然也可以改变。也应当理解这里使用的术语仅仅是为了描述特定实施方式，而不是意在限制本发明的范围，本发明的范围仅仅由所附权利要求限定。
必须注意到在本文和权利要求中使用的单数形式“一种”、“和”以及“该”和“所述”包括多个讨论目标，除非文中清楚地说明。因此，例如“一种活性剂输送系统”包括多个这样的装置，“一种输送方法”包括本领域技术人员公知的等效的步骤和方法，等等。
除非另行定义，这里使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。现在将要描述优选的方法、装置和材料，尽管与这里描述的那些相似或等价的任何方法、装置和材料能被用于本发明的实践和测试。
这里提到的所有文献引入本文并作为参考，其目的是为了描述和公开在这些文献中记载的组合物和方法，这些文献可与当前描述的发明结合使用。这里讨论的文献的公开日先于本发明的申请日。不应理解为认定本发明的公开早于优先权发明的公开。
本发明涉及用于活性剂的肠输送以促进或引起对象饱腹感觉的装置和方法。在本发明中，活性剂制剂包括营养物和药剂。所述营养物通常选自食品，氨基酸，肽，蛋白质，脂类，碳水化合物，维生素和矿物质。所述活性剂制剂储存在活性剂输送系统中(例如，包含在受控活性剂输送系统内的贮器中)。活性剂制剂包括足以用于治疗的一定量活性剂，并且在整个预定的治疗阶段在体温下稳定(也就是不会发生不可接受的降解)。活性剂输送系统安全地存储活性剂制剂(例如，不会发生剂量损失)，提供充分的保护以免受生理作用的影响，以防止制剂发生不可接受的降解，并在受控制的方式下治疗有效速度释放活性剂，以便治疗饥饿或肥胖。在使用中，活性剂输送系统植入对象体内的植入点，并且活性剂制剂从活性剂输送系统释放到胃肠道内的输送点。优选地，输送点在小肠中。更优选地，输送点在回肠中。所述输送点可以与植入点相同、靠近或远离。一旦在植入点释放，活性剂制剂进入小肠，从而作用于肠感受器以调节饱腹反应。
脂肪或脂类(术语在这里可替换地使用)的吸收主要发生在其进入小肠后。在小肠中，针对脂肪和蛋白质的特定受体，以及膳食的摩尔渗透压浓度、酸度和粒度激活推动和抑制反应(也就是回肠制动)，这随后调节输送和吸收。本发明涉及完全适合于活性剂的肠输送的装置和方法，通过促进对象回肠制动而用于饱腹治疗。
用于这里的术语“饱腹”一般性描述了任何饱腹或一定程度食欲被满足的状态，也就是说，饭后饱的满足感觉在一定程度上增加。饱腹可以根据进食量(饭量)，休息反应时间或进食间隔期(吃饭间隔)而测定。早期饱腹是过早具有饱的感觉(比正常更快，或进食比平常少之后)。停止进食的生理过程是无意识的并且称之为饱食。其一般在进食早期开始，在进食完成后结束。在本文中，饱腹是一种在就餐时或餐后出现的过程，是从一餐结束后开始并且一直延续到下一餐开始为止的一种不进食状态。
用于这里的术语“饱腹调节或治疗”一般性描述食欲的调控、逆行、抑制或缓解，从而使对象更加舒适，按主观标准、客观标准或两者同时确定。优选地，这里的方法和装置用于在对象体内产生早期饱腹，但不需要完全饱腹，仅仅增加一些饱腹反应。通常，饱腹由患者报告主观测定，并由健康专家考虑患者的年龄、文化背景、环境和其它心理背景这些已知的能改变患者对食品和饥饿的主观反应的因素。
现在参考图1、2和3，本发明包括具有活性剂贮器和泵10及活性剂输送导管20的活性剂导管输送系统12。贮器和泵10可以是任何适合的贮器和/或液体输送泵，具有例如这里进一步讨论的可再密封的液体嵌入凸台13、液体贮器11、液体泵14和径向延伸的凸形液体输送端口。嵌入凸台13可以由任何合适的材料构造，例如聚烯烃(高密度聚乙烯(HDPE)，低密度聚乙烯(LDPE)，线性低密度聚乙烯(LLDPE)，聚丙烯(PP)等)，其允许注射器或其它液体输送装置穿过嵌入凸台进入液体贮器11的腔(未示出)，以允许活性剂输送到其中。液体输送装置一旦去除，组成嵌入凸台13的材料将基本上再密封，由此阻止活性剂的泄漏。
活性剂输送导管20可以是任何合适的液体输送装置，例如造瘘管。导管20包括放置于导管20第一末端和与贮器和泵10的凸形液体输送端口15紧密配合的凹形端口21。导管20包括延伸的液体输送腔22，该输送腔从凹形端口21伸到导管20的第二末端。第一侧向延伸臂23靠近导管20的第二末端且围绕腔22圆周放置。第二侧向延伸臂24远离第一侧向延伸臂23，靠近导管20的第二末端放置。
泵和贮器10适于皮下放置到人体脂肪层中、腹腔内、管腔内或其它合适的位置，这些将在这里进一步讨论。导管20的凹形端口21适合与凸形液体输送端口15流体紧密配合(fluidly mate)，所述液体输送端口15允许来自贮器11的液体被泵送通过导管20的腔22。导管20适合皮下放置，其中第一侧向延伸臂23固定到腹膜外空间中腹腔壁的筋膜。另外，可以采用多个臂以提供与例如斯卡帕氏筋膜的固定连接，从而提供封口，以防止泄漏和细菌感染。第一侧向延伸臂23防止导管20一旦插入之后的不需要的移动。第二侧向延伸臂24和导管20的远端部分适合放置到患者的回肠中，其中第二侧向延伸臂24将导管20固定到回肠中。活性剂导管输送系统12在肠内腔中提供活性剂从植入点向输送点的远程输送。导管20进一步包括适合将导管20固定到腹腔内的气囊25，其中固定装置，例如一排系绳缝合线，可以围绕肠内的开口放置和密封，从而将肠固定到导管20。气囊25然后可以对着固定装置拉紧，以防止肠内物质的泄漏。另外，该导管系统包括细菌过滤器、注满的抗生素和/或单向阀，以防止体内的正常菌群进入逆向扩散到泵中。
参考图4，方法100的步骤101包括将套管针或其它合适的插入装置插入到腹腔中，这在本领域中已经众所周知。方法100的步骤102包括将活性剂导管输送系统12皮下插入到患者体内，其中贮器和泵10可以放置到围绕腹腔的脂肪组织中，导管20的近端部分可以进入腹腔中。步骤102进一步包括将第一侧向延伸臂23伸入腹腔壁和回肠之间的腔，和将气囊25伸入到回肠，其中固定装置，例如一排系绳缝合线，可以围绕肠内的开口放置和拉紧，从而将肠固定到导管20。然后气囊25可以对着密封装置拉紧，以防止置肠内物质的泄漏。另外，导管系统包括细菌过滤器，浸渍的抗生素，和/或单向阀，以防止体内的正常菌群进入逆向扩散到泵中。
参照图4，方法100的步骤101包括将套管针或其它合适的插入装置插入到腹腔中，这在本领域中已经众所周知。方法100的步骤102包括将活性剂导管输送系统12皮下插入到患者体内，其中贮器和泵10可以放置到围绕腹腔的脂肪组织中，导管20的近端部分可以进入腹腔中。步骤102进一步包括将第一侧向延伸臂23伸入腹腔壁和回肠之间的腔，和将气囊25伸入到回肠，其中固定装置，例如一排系绳缝合线，可以围绕肠内的开口放置和拉紧，从而将肠固定到导管20。然后气囊25可以对着密封装置拉紧，以防止置肠内物质的泄漏。
方法100的步骤103包括将导管20的第二末端插入到患者的回肠中，其中第一侧向延伸臂保持在腹腔中而第二侧向延伸臂伸入到回肠中。在本发明的优选实施例中活性剂导管输送系统12被引导向回肠，然而，本发明进一步包括将活性剂导管输送系统12置于其它位置，这里将进一步讨论。
方法100的步骤104包括通过真皮层将注射器和其它适合的液体输送装置插入到贮器和泵10的液体嵌入凸台13，这里将进一步讨论。方法100的步骤105包括通过导管20将活性剂从贮器11分配到患者的回肠中，其目的是减少肠运动和增加患者体验的饱腹感觉。活性剂可以以任何合适的时间间隔、以任何合适的剂量分配，以用于肥胖的治疗。任选地，贮器11可以在任何必要的时间再装填。优选地，贮器11的再装填在不用从植入点去除的情况下进行，而是从远程执行，例如使用注射器注射。另外，本发明包括与多腔导管组合的多室或多贮器泵，由此具有短半衰期的活性剂能够恰好在灌注之前混合。此外，这使多室中每个室会采取不同输送速度以适合患者的特定需要。
优选地，贮器11不超过每七天就再装填。更优选地，贮器11不超过每30天就再装填。方法100的步骤106包括当肥胖的治疗完成之后去除活性剂导管输送系统12。活性剂导管输送系统12可以通过套管针或本领域公知的其它任何合适的装置去除。
方法步骤的示例，例如图4中显示的步骤，以特定顺序依次示出了各个步骤。不需要按照示例的顺序执行上述步骤。一部分或全部步骤偏离示例顺序也被发明人预期到，这也不超出本发明的范围。
具有相同、等效或相似目的可选择特征可以替换说明书(包括任何权利要求，摘要和附图)中公开的每个特征，除非另外清楚地说明。因此，除非另外清楚地说明，公开的每个特征仅仅是等价和相似特征组列中的一个举例。
本发明设计成通过少量营养物或其衍生物使来自正常肠内感受器的饱腹反馈最大化，实质上，是“欺骗”除大量营养物被摄取的情况外通常不与营养物接触的体内感受器。该方法的显著优点是在没有患者所需的积极疗法步骤的情况下，使毒性最小化或没有毒性成为可能，同时还增加患者的顺应性。
特别地，本发明包括操控由哺乳动物中物质的胃肠运输引发的饱腹感觉的方法，无论该物质是食品还是药物化合物。该方法包括通过直接输送途径向哺乳动物胃肠道施用治疗有效量的可药用组合物，其中所述组合物包含活性剂。在本文中，术语“活性剂”包括但不限于任何如下物质，该物质被期望引入输送系统以用于持续或受控地输送和/或释放，并且该物质能够引起或促进对象饱腹感觉。活性剂可以是任何状态，包括液体、溶液、糊状物、固体等。活性剂可以是药学活性剂，例如人或兽用的活性剂和/或诊断物质。活性剂可以是(仅仅作为举例)本领域公知的任何能有效地引起饱腹感觉的试剂，例如多肽或肽衍生物。术语“施用”意味着将本发明的输送系统或装置引入到对象体内。当施用是为了治疗时，施用可以是为了预防或治疗目的。当用于预防时，该物质在症状发生前提供。该物质的预防性施用起到防止或削弱任何后续症状的作用。当用于治疗时，该物质在症状发作时(或刚发生以后)提供。该物质的治疗性施用用于减轻任何实际症状。术语“对象”意味着需要控制食欲或肥胖的任何对象，通常为哺乳动物(例如，人、犬、猫、马，牛等等)。术语“治疗有效量”意味着有效促进所需治疗效果的治疗剂的量或治疗剂的输送速度。确切的所需治疗效果(例如，饱腹程度)将根据治疗的病症，施用的制剂和其它许多对于本领域的普通技术人员来说是可以理解的因素而改变。通常，本发明的方法包括与各种确定或不确定的病因相联系的对象体内饥饿的抑制或缓解。此外，进一步考虑本发明的输送系统用于治疗，例如，克罗恩氏病，或可得益于药物的腹腔内输送的其它病症，及用于给癌症患者提供营养补充剂。进一步考虑本发明的系统用于与严格的饮食方案相结合使用，当该系统去除时，为患者提供成功机能复原的机会。
由于每单位量被感知的活性剂(如营养物)，来自远端小肠(回肠)的饱腹反馈比来自近端小肠(空肠)的更加强烈，将营养物主要输送到回肠中也将增强每单位量被输送试剂的饱腹反应。因此，扩散和主要的输送点(回肠)将使效果最大化，从而少量释放的营养物将被感觉像大量营养物一样，产生高度的饱腹效果。
通常，活性剂从营养物和药剂中选择。所述营养物通常选自食品、氨基酸、肽、蛋白质、脂类、碳水化合物、维生素和矿物质。
合适的蛋白质源包括奶、大豆、米、肉(meat)(例如甜菜、动物、和植物(例如花生、马铃薯)、蛋(蛋清)、明胶和鱼。合适的完整蛋白包括但不限于大豆蛋白、奶蛋白、酪蛋白、乳清蛋白、米蛋白、牛肉胶原蛋白、豌豆蛋白、马铃薯蛋白和其混合物。合适的蛋白质水解物也包括但不限于大豆蛋白质水解物、酪蛋白水解物、乳清蛋白水解物、米蛋白水解物、马铃薯蛋白水解物、鱼蛋白水解物、蛋清水解物、明胶蛋白水解物、动物和植物蛋白水解物的组合及上述的混合物。水解蛋白(蛋白质水解物)是被水解或断裂成更短的肽片段和氨基酸的蛋白质。
在广义上，当一个或多个酰胺键被断裂时蛋白质被水解。酰胺键的断裂在制造期间可能无意或偶然地发生，例如由于加热或剪切。就本发明目的而言，术语水解蛋白质意味着以断裂酰胺键的方式加工或处理的蛋白质。有意的水解可以例如通过用酶或酸来处理完整蛋白实现。
有利的蛋白质包括由酸或酶处理的动物或植物蛋白产生的广泛水解的蛋白水解物，例如酪蛋白水解物、乳清蛋白水解物、酪蛋白/乳清蛋白水解物、大豆水解物及其混合物。“广泛水解”蛋白水解物意味着完整蛋白水解成肽片段，由此大多数肽片段具有小于1000道尔顿的分子量。更优选地，至少大约75％(优选至少大约95％)的肽片段具有小于大约1000道尔顿的分子量。
氨基酸可以是天冬氨酸、丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸中的一种或多种。优选的氨基酸是左旋苯丙氨酸、左旋色氨酸、左旋酪氨酸、左旋胱氨酸、左旋氨基乙磺酸、左旋蛋氨酸、左旋精氨酸和左旋肉毒碱。更优选的氨基酸是左旋苯丙氨酸和左旋色氨酸。
合适的食品、氨基酸、肽、蛋白质、脂类、碳水化合物、维生素和矿物质能够大范围地变化，并且对于儿科配方制造领域的那些技术人员来说是公知的。在本发明中有益的碳水化合物包括单、二和多糖。优选的糖类包括，例如葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖、麦牙糖糊精和葡萄糖聚合物。优选地，碳水化合物是麦芽糖。合适的碳水化合物因此可以包括但不限于水解的、完整的、经过自然和/或化学修饰的淀粉，所述淀粉呈蜡状或非蜡状形式，来源于谷物、木薯、大米或马铃薯和糖。
合适的维生素包括但不限于维生素A、E、C、D、K、复合维生素B、泛酸、维生素B1、尼克酸、尼克酰胺、维生素B2、铁和生物素。矿物质包括但不限于钙、铬、磷、钠、氯离子、镁、锰、铁、铜、锌、硒和碘。盐也可以使用。合适的盐包括但不限于钠盐、钾盐、镁盐、钙盐。
合适的脂类包括但不限于椰子油、大豆油、玉米油、橄榄油、红花油、高油酸红花油、MCT油(中链甘油三酸酯)、向日葵油、高油酸向日葵油、棕榈油、棕榈油精、低芥酸菜籽油、花生四烯酸和二十二碳六烯酸的脂类源，及其它们的混合物。花生四烯酸和二十二碳六烯酸的脂类源包括但不限于海洋生物油(marine oil)、蛋黄油和真菌油。
根据所需的结果，活性剂可以包括活性脂；血清素、血清素激动剂或血清素重吸收抑制剂；肽YY或肽YY功能类似物；降血钙素基因相关肽(CGRP)或CGRP功能类似物；肾上腺素能激动剂；阿片样物质激动剂；上述物质的任何组合；或血清素受体、肽YY受体、CGRP受体的拮抗剂；肾上腺受体和/或阿片样物质受体；和/或胰高血糖素样肽1(GLP1)。
优选地，为了引起对象饱腹的感觉，活性剂是一种或多种选自下组的试剂：活性脂；血清素、血清素激动剂、或血清素重吸收抑制剂；肽YY或肽YY功能类似物；GLP1肽和GLP1类似物、降血钙素基因相关肽或功能类似物；CGRP或CGRP功能类似物；肾上腺素能激动剂；阿片样物质激动剂；或者上述任何一个之间的组合，其按一定的数量和在一定的条件下被输送，从而使胆碱能肠一真菌通道、至少一个椎前神经节通道、肾上腺素能传出神经通道、血清素能中间神经元和/或阿片样物质中间神经元由此被激活。
血清素或5-羟色胺(5-HT)优选用量为0.005-0.75mg/kg体重。血清素重吸收抑制剂包括Prozac或Zoloft。
血清素受体拮抗剂包括5-HT3、5-HT1P、5-HT1A、5-HT2和/或5-HT4受体的拮抗剂。例子包括昂丹司琼或格拉司琼、5HT3受体拮抗剂(优选剂量范围为0.04-5mg/kg)、德伦环烷或阿洛司琼。5-HT4受体拮抗剂优选使用的剂量为0.05-500皮摩尔/千克。
肽YY(PYY)和其功能类似物优选输送剂量为0.5-500皮摩尔/千克。PYY功能类似物包括PYY(22-36)、BIM-43004(Liu，C D等，J.Surg.Res.59(1)：80-84[1995])、BIM-43073D、BIM-43004C(Litvak，D.A.等，Dig.Dis.Sci.44(3)：643-48[1999])。其它的例子也是该领域中已知的(例如美国专利号5,604,203)。PYY受体拮抗剂优选地包括Y4/PP1、Y5或Y5JPP2/Y2的拮抗剂，最优选Y1或Y2的拮抗剂(例如美国专利号5,912,227)。其它的例子包括BIBP3226、CGP71683A(King，P.J.等，J.Neurochem.73(2)：641-46[1999])。
肾上腺素能激动剂包括去甲肾上腺素。肾上腺素能或肾上腺受体的拮抗剂包括β-肾上腺受体拮抗剂，包括普萘洛尔和阿替洛尔。它们的优选使用剂量为0.05-2mg/kg。
阿片样物质激动剂包括Δ作用阿片样物质激动剂(优选剂量范围是0.05-50mg/kg，最优选为0.05-25mg/kg)；κ作用阿片样物质激动剂(优选剂量范围为0.005-100微克/千克)；μ作用阿片样物质激动剂(优选剂量范围为0.05-25μg/kg)；和ε(episilon)作用激动剂。
阿片样物质受体拮抗剂包括μ作用阿片样物质拮抗剂(优选使用剂量范围为0.05-5微克/千克)；κ-阿片样物质受体拮抗剂(优选使用剂量范围为0.05-30mg/kg)；Δ阿片样物质受体拮抗剂(优选使用剂量范围为0.05-200微克/千克)；和ε-阿片样物质受体拮抗剂。有用的阿片样物质受体拮抗剂的例子包括纳洛酮、纳曲酮、甲基纳曲酮、纳美芬、H2186、H3116、或非多托秦，即(+)-1-1[3，4，5-三甲氧基)苄氧甲基]-1-苯基-N，N-二甲基丙胺。其它有用的阿片样物质受体拮抗剂是公知的(例如美国专利号4,987,136)。
在一个实施例中，活性剂是一种或多种的活性脂。优选地，所述活性脂选自饱和或不饱和脂肪酸、完全水解的脂肪及其混合物，其用量和形式能够有效地促进脂类与对象小肠的接触，并由此引起饱腹。
活性脂可以是输送至肠后将活性脂释放到小肠近端部分的组合物形式，从而延长小肠中物质的停留时间，由此增加溶解、生物利用度和饱腹效果。
在本文中，“活性脂”包括被消化的或基本消化的分子，这些分子与脂肪消化的水解终产物结构和功能基本类似。水解终产物的例子可以是分子，例如甘油二酯、甘油单酯、甘油，最优选的是游离脂肪酸或其盐类。
在优选的实施例中，活性剂是包括饱和或不饱和脂肪酸的活性脂。本发明范围内的脂肪酸包括碳原子在4至24之间的脂肪酸。
可在本发明实践中使用的脂肪酸的例子包括己酸(caprolicacid)，辛酸(caprulic acid)、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、油酸、棕榈酸、硬脂酸、棕榈油酸，亚油酸、亚麻酸、反十六烷酸、反油酸、咖伦宾酸(columbinic acid)、花生酸、山嵛酸、二十碳烯酸、芥酸、十三烯二酸(bressidic acid)、鲸蜡烯酸、神经酸、Mead酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、鰶鱼酸、二十二碳六烯酸等。在优选实施例中，活性脂包括油酸、十二烷酸和甘油单油酸酯中的一种或多种。
活性脂的选的形式为水解脂肪的药学可接受的盐，包括脂肪酸盐。钠盐或钾盐是优选的，其它药学可接受的阳离子形成的盐也是有用的。有用的例子包括钠或钾的己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、月桂酸盐、豆蔻酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、棕榈油酸盐、亚油酸盐、亚麻酸盐、反十六烷酸盐、反油酸盐、咖伦宾酸盐、花生酸盐、山嵛酸盐、二十碳烯酸盐、芥酸盐、十三烯二酸酯、鲸蜡烯酸盐、神经酸盐、花生四烯酸盐、二十碳五烯酸盐、鰶鱼酸盐、二十二碳六烯酸盐等。在优选的实施例中，活性脂包括油酸盐和/或十二烷酸盐。
十二烷酸钠或十二烷基硫酸钠是优选的活性成分。由于用以在回肠中消化聚合营养物的胰腺酶的可利用度是不可预知的，该营养物最好以预先消化(单体)的形式被输送。已发现，葡萄糖并不是回肠中好的活性剂，而脂肪的确不错。进一步地，脂肪酸如十二烷酸，比葡萄糖吸收得更慢，从而即使少量也可以获得长时间接触。
另一种优选的活性成分是十二烷基硫酸钠。该材料已知在近端肠腔中具有生物活性，其在近端肠腔中甚至比十二烷酸更能刺激胰腺分泌。十二烷酸钠和十二烷基硫酸钠在内腔pH值下比油酸钠更容易溶解。十二烷酸盐不需要胆汁盐乳化，但是胆汁盐有助于油酸钠的分散。营养物有必要分散到溶液中，以接触肠粘膜中的感觉神经。包括初始物(incipient)例如NaCl或柠檬酸三钠可以增加输送的营养物密度。
适合于本发明使用的活性剂可以采用分散在药学可接受的载体中的形式。在本文中，“药学可接受的载体”包括任何本领域技术人员公知的标准的药物载体。例如，一种有用的载体是商业上可获得的乳液ENSURE，但是活性脂例如油酸盐或油酸也分散于肉汤、调味品、酱汁、或其它食用载体中。分散可以用各种方式实现，优选为溶液。
如果溶液具有胆汁特性(也就是，混合微团和胆汁盐的溶液)，或者溶液具有洗涤剂特性(例如pH 9.6的碳酸盐缓冲剂)或溶剂特性(例如Tween溶液)，脂类可以保持在该溶液中。第二是二相系统乳液，其中一种液体以小球粒的形式分散到与第一液体不混溶的另一种液体中。第三是带有分散固体的悬浮液(例如微晶悬浮液)。另外，任何适合人体摄取的乳化和悬浮剂能够作为媒介以用于组合物的分散。例如，阿拉伯树胶、琼脂、藻酸钠、皂土、卡波姆、羟甲基纤维素、卡拉胶、粉状纤维素、胆固醇、明胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、辛苯聚醇-9、油醇、聚乙烯醇、聚维酮、丙二醇单硬脂酸酯、月桂基硫酸钠、脱水山梨醇酯、硬脂醇、黄蓍胶、黄原胶、角叉菜、甘油、三乙醇胺、椰子油、丙二醇、麦芽、麦芽萃取物。
其它优选的活性剂包括亲脂维生素。亲脂剂可以增加脂肪酸的活动，从而帮助人们减轻体内脂肪。这些包括胆碱、蛋氨酸、叶酸盐和维生素B12，其对于脂类新陈代谢和细胞膜合成很重要。活性剂可以包括共轭亚油酸。共轭亚油酸用“CLA”表示，是一种或所有十八碳二烯酸的异构体的混合物，包括顺-9，反-11；顺-9，顺-11；反-9，顺-11；反-9，反-11；顺-10，顺-12；顺-10，反-12；反-10，顺-12；和反-10，反-12。顺-9，反-11和反-10，顺-12异构体，被认为是最具生物活性的。对动物的研究表明CLA能增强脂解，即脂肪的分解。
其它能够加入到活性剂中的药剂包括促生长素抑制素类似物、胰岛素释放抑制剂、抗腹泻剂、抗生素、纤维和电解质。
任何这些制剂可以混合到包含活性剂的溶液、乳液或悬浮液中。活性剂可以是与肠输送相配伍的任何一种制剂，只要该制剂稳定(也就是，不会在身体温度下降解至不能接受的量)。制剂中活性剂的浓度可以从大约0.1wt％变化到大约80或甚至100wt％。活性剂可以是任何适合由受控药物输送装置运载和分配释放的形式，例如固体、半固体、凝胶、液体、悬浮液、乳液、渗透剂型、扩散剂型、易蚀制剂等。特别关注活性剂以适合使用植入泵的形式，例如使用渗透泵施用。
根据本发明，适于全身输送的药用级有机或无机载体和/或稀释剂可以存在于适于输送的制剂中。这种生理学接受的载体在本领域中是公知的。根据本发明使用的示例液体载体可以是无菌非水溶液或水溶液，其中所述溶液除了活性成分外不包含其它物质。制剂可以任选地进一步包括具有生理pH值的缓冲剂如磷酸钠、生理盐水或两者的结合(即磷酸盐缓冲盐水)。合适的水溶液可以任选地进一步含有一种以上的缓冲盐，和其它盐(例如钠和钾的氯化物)和/或其它溶质。
在一个实施例中，制剂含有活性剂和非离子表面活性剂。合适的非离子表面活性剂包括药学可接受的那些，包括但不限于聚山梨酯，例如聚山梨酯20，聚山梨酯40，聚山梨酯60；脱水山梨醇三油酸酯；聚氧乙烯、聚氧丙烯二醇，例如聚氧乙烯(160)二醇，和聚氧乙烯(30)二醇。其它适合用在制剂中的非离子表面活性剂包括脂肪酸多羟基醇酯类型的非离子表面活性剂，例如脱水山梨醇单月桂酸酯、单油酸酯、单硬脂酸酯或单棕榈酸酯，脱水山梨醇三硬脂酸酯或三油酸酯，聚氧乙烯和脂肪酸多羟基醇酯的加成物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、单油酸酯、单硬脂酸酯、单棕榈酸酯、三硬脂酸酯或三油酸酯，聚乙二醇脂肪酸酯，例如聚氧乙基硬脂酸酯(polyoxyethyl stearate)，聚乙二醇400硬脂酸酯，聚乙二醇2000硬脂酸酯，特别是氧化乙烯-氧化丙烯的嵌段共聚物Pluronics(Wyandotte)或Synperonic(ICI)。在特别的实施例中，非离子表面活性剂是聚山梨酯20，聚山梨酯40，聚山梨酯60，或脱水山梨醇三油酸酯，或前述一种或多种的混合物。
按照本发明的含有活性剂并适合施用的制剂可以包含另外的活性或惰性组分，这些成分是药学可接受的并且与所述活性成分相容。合适的赋形剂可以包括右旋糖、甘油、醇(例如乙醇)等，和其中一种或多种与下列物质的组合：植物油、丙二醇、聚乙二醇、苯甲醇、苯甲酸苄酯、二甲基亚砜(DMSO)、有机物等，以提供合适的组合物。另外，如果需要，该组合物可以含有疏水或含水表面活性剂、分散剂、润湿剂或乳化剂、等渗剂、pH缓冲剂、增溶剂、稳定剂、防腐剂和其它常规用于药物制剂中的辅助添加剂。
任选地，活性剂和其它任何成分可以被包被以肠溶包衣，该肠溶包衣优选是pH敏感的聚合物，所述聚合物在人体回肠的中性至稍微碱性pH值(pH7.5)下溶解。目前普遍认可的具有这种性质的包衣是EUDRAGIT S，Rohm PharmaGmbH，Welsterstadt，德国。使用pH敏感的包衣优点在于将包衣溶解靶向回肠，而与传输时间无关。还有其它靶向区域的形式；例如，由重氮化聚合物制成的肠溶包衣可以由于末端回肠和盲肠中的厌氧细菌还原并由此断裂重氮键而发生增溶。还有其它肠溶包衣，例如羟基纤维素，由于缓慢地水合和溶胀爆裂，它们随时间发生破裂，从而将营养物输送到肠道的更大范围。
用于输送的示例性化合物在美国专利号6,267,988；5,753,253；6,531,152；6,429,290；5,322,697；6,511,975；6,379,705；5,668,126；5,462,933和美国专利申请20020094346中描述，并且其全部内容引入本文作为参考。
可以预想将饱腹剂导管输送系统12永久地在植入点植入到患者体内。也可以预想饱腹剂贮器和泵10能够放置在患者的腹腔或腹腔壁中。术语“植入点”用于表示在对象体内，活性剂输送装置引入和放置的部位。这里使用的“活性剂输送装置或系统”意味着任何可植入的装置，该装置适合输送用以控制饱腹感的本发明制剂。“活性剂输送装置”因此包括具有任何作用机理的任何可植入装置，包括扩散、易蚀或对流系统，例如渗透泵、可生物降解的植入物、电扩散系统、电渗系统、蒸汽压力泵、电解泵、泡腾泵、压电泵、侵蚀基系统或电机系统。另外，可编程速度泵可具有作为活动元件的时钟，其中在当天的不同时间给予不同的注入速度。变动注入速度可以在按照昼夜节律确定的预定时间内为患者提供更自然的食欲。
用于输送活性剂的药物输送装置可以通过使用本领域中公知的方法和装置而在任何合适的植入点植入。如上文所述，植入点是在对象体内，药物输送装置引入和放置的部位。植入点包括但不限于真皮下、皮下、腹膜内或对象体内的其它合适部位。皮下植入点是优选的，因为便于植入和去除活性剂输送装置。在一些实施例中，植入点位于或靠近输送点，因此应是与活性剂的肠输送相配伍的部位(例如，皮下或腹膜内部位)。例如，活性剂输送装置可以在皮下部位植入，输送点可以是小肠，优选回肠内的合适部位。通过提供带有导管20的活性剂输送装置，可实现从远离输送点的植入点处的活性剂输送装置输送活性剂，如本文所述。
在一个实施例中，植入点可以位于小肠自身中。在另一个实施例中，植入点可以是胃部。在另一个实施例中，可以是带有多输送系统12的多植入点。也可以是一个或更多个提供多个输送导管20的的输送系统12。
输送点是活性剂被输送进入消化系统中的肠部分，也就是允许活性剂进入那些产生饱腹感的部位的部位。输送点包括但不限于十二指肠、盲肠、回肠或空肠。在本申请中特别关注回肠输送点。
本发明优选的形式使用一种或多种活性剂和/或电刺激来治疗肥胖。该治疗通过可植入泵10和导管20实现，其中导管20具有连接到泵20的近端并且带有用于将治疗剂量的一种或多种活性剂输注到小肠中预定输注点的释放部分。或者，可以将被选择用于分泌适当的活性剂或活性剂洗脱聚合物的包封单元植入到小肠中的预定治疗部位。在本发明的一个实施例中，刺激和/或输注以几乎连续的方式执行。在本发明的另一个形式中，刺激或输注由患者响应饥饿相关症状或饥饿激发条件而启动。
本发明使用系统12，其中要输送到位于肠内的特定所需位置的活性剂或其它液体被储存在贮器11中，该贮器直接通过将活性剂从该装置输注到患者小肠中的力而排液(displace)。几个用于使该贮器排液的具体方法通常包括液体贮器的液压排液、机械螺旋型排液和弹簧力排液。另外，本发明包括多个流动通道，其中所述多个流动通道的形式为具有由单独阀可编程控制的不同流动速度的多个液体延伸(fluidly extendable)腔或类似形式。
根据本发明，要输送到肠内特定所需位置的活性剂被储存在贮器11中，该贮器直接通过将活性剂从该装置输注到患者肠中的力排液。几种方法可以用于使该贮器排液，其将在下文进行详细描述。简单起见，本发明以三个目前优选的实施例进行描述，通常包括液体贮器的液压排液、机械螺旋型排液和弹簧力排液。然而，在阅读本文后，本领域普通技术人员将认识到本发明并不严格限于这里描述的实施例。这里包含的附图和其它描述仅仅是本发明的示例。本发明可植入活性剂输注装置中的实际实施肯定会根据与使用目的相关的特定环境，尤其根据确定的活性剂制剂和肠中输送点而有所变化。优选地，泵具有一机构用于(a)消除活性剂与其它物质间的接触和相互作用，所述其他物质包括所述泵；(b)消除小的活性剂通道，例如通过泵的那些；和(c)允许活性剂贮器受控地充满和排空。
对于内部活性剂贮器，必须提供在装置中保持恒定压力的手段，例如挥发液体。为了再充满活性剂贮器，将注射器经皮下注射针头或其它合适的液体输送装置引入到贮器中。活性剂液体输送端口15被关闭，然后泵倒转，从而将活性剂从注射器引入到贮器11中。该方法也消除了使用注射器将活性剂推动到贮器中的可能性，并消除了损害该装置或过度输注活性剂的可能性。
本发明提供了一种输注系统，其按照固定的速度将活性剂输送到患者体内并按照需要允许患者引入受控的推注(bolus)剂量。在一个优选的实施例中，本发明涉及具有隔板(bulkhead)的泵，所述隔板提供具有从泵贮器通往单一出口端口的第一和第二流动通道。所述第一流动通道与第一流动调整器连通，所述第一流动调整器将第一流动通道中的流动限定在所需的固定输送速度。第二流动通道与患者操作的泵送装置连通，所述泵送装置并入泵壳中。患者操作的泵送装置可以用可变形贮器的形式，其中该贮器积累活性剂的推注剂量，当贮器由患者的手指压缩时该推注剂量被排出。第二流动调整器可以包含在患者操作的泵送装置的活性剂流动通道上游中，以限定可在其中积累的剂量。安全阀也可以包含在泵壳中，在下游与患者操作的泵送装置液体连通，以防止活性剂推注剂量的意外排放。
在另一个优选的实施例中，液体控制组件可以用于单或双端口泵。液体控制组件包括带有入口端口和出口端口的主体。两个液体控制通道限定在主体的所述端口之间。第一液体控制通道具有第一流动调整器，以用于调整入口端口和出口端口之间的活性剂的固定流速。第二液体控制通道与患者控制的泵送装置液体连通，其容纳可由患者推注的活性剂推注剂量。第一和第二液体控制通道都与入口端口和出口端口连通。第二流动调整器放置在第二流动通道中，以限制活性剂推注剂量的堆积速度。贮器经安全阀与流动控制器出口端口连通，安全阀防止活性剂推注剂量的意外排放。
有利地，本发明提供了一种输注系统，其既提供固定速度的活性剂输送，当需要时又能为患者提供在安全剂量水平下输送活性剂推注剂量的能力。
通常，当减小副作用的存在和风险时，活性剂化合物的制剂以与输送点相配伍的体积速度和以引起饱腹的治疗有效剂量输送。
患有或易患肥胖的对象可以根据本发明的方法在任何需要的时间段内接受对饱腹感的引发。通常，根据本发明的活性化合物的施用可以持续地释放几个小时(例如2小时，12小时，或24时至48小时或更长时间)，至几天(例如2至5天或更长时间)，至几个月或几年。典型地，输送可以持续一段时间，从大约1个月至大约12个月或更长时间。活性化合物可以为个体施用一段时间，例如，从大约2小时至大约72小时，从大约4小时至大约36小时，从大约12小时至大约24小时，从大约2天至大约30天，从大约5天至大约20天，从大约7天或更长时间，从大约10天或更长时间，从大约100天或更长时间，从大约1个星期至大约4个星期，从大约1个月至大约24个月，从大约2个月至大约12个月，从大约3个月至大约9个月，从大约1个月或更长时间，从大约2个月或更长时间，从大约6个月或更长时间，或其它时间范围，包括按照需要在这些范围内的增量范围。通过本发明提供足够饱腹同时使任何副作用的严重性最小化的能力，活性剂输送时间的延长成为可能。在特定实施例中，活性化合物被输送到对象，而不需要再进入所述装置和/或不需要再装填所述装置。在这些实施例中，特别关注活性化合物的高浓度制剂。在本文中，术语“持续释放”和“受控释放”表示活性剂释放时间和/或作用时间的延长，并且在本领域中是公知的且可互换，除非另外说明。
优选地，活性化合物的输送按照模式(patterned)方式，更优选地是基本连续的方式，例如活性剂在预选活性剂输送期间基本不间断地输送，更优选基本恒定的、预选速度或速度范围(例如每单位时间的活性剂量，或每单位时间的活性剂体积)。活性剂优选地以低体积速度输送，从大约1毫升/天至大约30毫升/天，优选地大约10微升/天至大约1毫升/天，通常大约100微升/天至大约10毫升/天，典型地从大约200微升/天至大约3.5毫升/天。
特别地优选根据本发明通过使用植入泵的输送而实现活性剂的施用。使用植入泵的输送为对象提供方便，这是由于植入和去除过程简单并能对门诊患者操作，该患者的健康状况允许这样做。皮下或腹膜内植入的活性剂输送装置也增加患者的顺应性，防止滥用，并减小了与外部的泵或其它方法相关的感染风险，其中这些方法需要重复破开皮肤和/或维护施用端口。
以低体积速度对肠部位的活性剂输送在本发明中是优选的实施方案。通常，通过提供小于、等于或稍大于活性剂从输送点去除速度的施用速度，活性剂输送的低体积速度避免了活性剂在输送点的蓄积(例如储存或汇聚效果)。
在一个实施例中，活性剂输送装置以预选速度向小肠提供了基本连续的活性剂输送。例如，为了活性剂肠输送，活性剂能够以如下速度被输送，从大约1微克/小时至大约300毫克/小时，通常从大约1微克/小时、25微克/小时或300微克/小时至大约30毫克/小时，典型地在大约50微克/小时至大约3毫克/小时。在一个特定的示例性实施例中，活性剂以大约1微克/小时、10微克/小时、250微克/小时、1毫克/小时，通常至多大约30毫克/小时的速度输送。活性化合物的合适用量可以被普通技术人员容易地确定，例如基于这些活性剂的相对效能。输送的活性剂实际剂量将随着各种因素变化，例如被选择使用的活性剂的效能或其它特性。
多种受控活性剂输送装置中任一种都可以用于本发明中，以实现包含活性化合物的活性剂制剂的输送。通常，活性剂输送装置至少包括受控活性剂输送装置，和在一个实施例中，进一步包括活性剂输送导管，例如，其中植入点远离输送点的情况。
适合本发明使用的活性剂输送装置可以利用多种受控活性剂释放装置中任一种。通常，适合本发明使用的活性剂释放装置包括用于保留活性剂制剂的活性剂贮器或一些能够保持活性剂的基底或基质(例如聚合物、结合性固体等)。活性剂释放装置可以选自本领域中公知的多种可植入受控活性剂输送系统的任一种。适合本发明使用的受控活性剂释放装置通常能以选择的或模式用量和/或速度，提供活性剂从该装置向对象选择部位的输送。
在一些实施例中，输送装置适于在一段延长的时间内输送活性化合物。该输送装置可以适合活性化合物施用几个小时(例如2小时，12小时，或24小时至48小时或更长时间)，至几天(例如2至5天或更长时间，从大约100天至更长时间)，至几个月或几年。在其中一些实施例中，该装置适合输送的时间范围从大约1个月至大约12个月或更长时间。活性剂输送装置可以适合对个体施加活性化合物一段时间，例如从大约2小时至大约72小时，从大约4小时至大约36小时，从大约12小时至大约24小时，从大约2天至大约30天，从大约5天至大约20天，从大约7天或更长的时间，从大约10天或更长的时间，从大约100天或更长的时间；从大约1星期至大约4星期，从大约1个月至大约24个月，从大约2个月至大约12个月，从大约3个月至大约9个月，从大约1个月或更长时间，从大约2个月或更长时间，或从大约6个月或更长时间；或其它时间范围，包括按照需要在这些范围内的增量范围。在这些实施例中，特别关注这里描述的活性化合物的高浓度制剂以便在本发明中使用。
活性剂自系统12的输送，尤其是活性剂的受控释放，能够根据本领域中公知的多种方法中任一种来实现。当活性剂输送装置包括活性剂输送导管20，活性剂能够通过毛细管作用，通过活性剂释放装置或泵10产生的压力作用，通过该装置和/或导管的扩散、电扩散或电渗作用，经活性剂输送导管20被输送到输送点。
该活性剂输送系统12必须能够携带按照治疗需要用量和浓度的活性剂制剂，并必须在移植和输送期间为制剂提供足够的保护以免受生理作用的破坏。因此外部优选由具有减少泄漏、破裂、破损或扭曲风险的特性的材料制造，从而防止其在使用过程中受到应力作用下以不受控制的方式排出其成分，例如，由于对象的移动施加在活性剂释放装置上的物理力，或与活性剂输送相关的贮器中产生的压力相关的物理力。活性剂贮器11或其它保持或容纳活性剂的装置也必须是这种材料，以避免与活性剂制剂的无意识反应，并且其优选为生物相容的材料(例如，在该装置植入的情况下，它基本上与对象的机体或体液不起反应)。
用于本发明输送装置的贮器或活性剂保持装置的合适材料在本领域中是公知的。例如，贮器材料可以包括非反应性的聚合物或生物相容金属或合金。合适的聚合物包括但不限于丙烯腈聚合物，例如丙烯腈-丁二烯-苯乙烯聚合物等；卤代聚合物，例如聚四氟乙烯、聚氨酯、聚氯三氟乙烯、四氟乙烯和六氟丙烯共聚物；聚乙烯-醋酸乙烯酯(EVA)、聚酰亚胺；聚砜；聚碳酸酯；聚乙烯；聚丙烯；聚氯乙烯-丙烯酸共聚物；聚碳酸酯-丙烯腈-丁二烯-苯乙烯；聚苯乙烯；纤维素聚合物等。进一步示例性的聚合物在The Handbook ofCommon Polymers(普通聚合物手册)，Scott和Roff，CRC Press，Cleveland RubberCo.，Cleveland，Ohio中描述。
适合用于活性剂释放系统12的贮器11的金属材料包括：不锈钢、钛、铂、钽、金和它们的合金；镀金的铁合金(ferrous alloys)；镀铂的钛、不锈钢、钽、金和它们的合金，以及其它的铁合金；钴铬合金；和镀氮化钛的不锈钢、钛、铂、钽、金和它们的合金。
用于聚合物基质的示例性材料包括但不限于生物相容的聚合物，包括生物稳定聚合物和可生物降解聚合物。示例性的生物稳定聚合物包括但不限于硅树脂、聚氨酯、聚醚氨基甲酸酯、聚醚氨基甲酸酯脲、聚酰胺、聚缩醛、聚酯、聚乙烯-氯三氟乙烯、聚四氟乙烯(PTFE或“特富龙”)、苯乙烯-丁二烯橡胶、聚乙烯、聚丙烯、聚苯氧-聚苯乙烯、聚-a-氯-对二甲苯、聚甲基戊烯、聚砜和其它相关的生物稳定聚合物。示例性的可生物降解聚合物包括但不限于聚酐、环葡聚糖、聚乳酸-乙醇酸、聚原酸酯、n-乙烯醇、聚氧乙烯/聚对苯二酸乙二醇酯、聚乙醇酸、聚乳酸和其它相关的可生物降解聚合物。
对于多数尺寸要求严格的应用，对于高有效负载能力和长时间的应用，以及对于其中制剂对植入点的机体化学物质敏感或其中机体对制剂敏感的应用，优选将活性剂制剂储存在如下贮器11中，该贮器包含金属或金属合金，尤其钛或钛含量大于60％，通常大于85％的钛合金。更优选地，活性剂输送装置被设计成在室温和稍高温度下用于储存活性剂。
适合用于本发明的活性剂释放装置可以基于多种操作模式中任一种。例如，活性剂释放装置可以基于扩散系统、对流系统或易蚀系统(例如侵蚀基系统)。例如，活性剂释放装置可以是渗透泵、电渗透泵、蒸汽压力泵、或渗透爆裂基质，例如，其中活性剂包含在聚合物中，随着活性剂浸渍的聚合材料(例如，可生物降解的活性剂浸渍的聚合材料)的降解，聚合物提供活性剂制剂的释放。在其它实施例中，活性剂释放装置基于电扩散系统、电解泵、泡腾泵、压电泵、水解系统等。
基于机械或电机输注泵的活性剂释放装置也适用于本发明。这种装置的例子包括在例如下面的文献中描述的那些，美国专利4,692,147；4,360,019；4,487,603；4,360,019；4,725,852等。通常，本发明活性剂输送的方法可以使用多种可再充满、不可交换的泵系统中任一种实现。由于通常随时间更稳定的受控释放，通常优选泵和其它对流系统。由于更稳定的受控释放和相对小的体积的组合优势，特别地优选渗透泵。在这些渗透泵中，DUROST渗透泵是特别优选的(例如，见WO97/27840和美国专利5,985,305和5,728,396)。
在一个实施例中，活性剂释放装置是渗透驱动装置形式的受控活性剂释放装置。优选的渗透驱动活性剂释放系统能够以大约10微克/小时至大约30毫克/小时的速度范围提供活性剂的释放，且输送的体积速度从大约10微升/天至大约30毫升/天，优选地从大约50微升/天至大约10毫升/天，通常从大约200微升/天至大约5毫升/天，典型地从大约0.5毫升/天至大约3.5毫升/天。在一个实施例中，体积/时间输送速度基本上是恒定的(例如，在列举的时间段内，输送通常以列举体积速度±大约5％至10％进行，例如上述体积速度)。
适合用于本发明的示例性渗透驱动装置包括但不限于美国专利3,760,984；3,845,770；3,916,899；3,923,426；3,987,790；3,995,631；3,916,899；4,016,880；4,036,228；4,111,202；4,111,203；4,203,440；4,203,442；4,210,139；4,327,725；4,627,850；4,865,845；5,057,318；5,059,423；5,112,614；5,137,727；5,234,692；5,234,693；5,728,396等文献中所描述的那些装置。
在一些实施例中，可能希望提供带有活性剂输送装置的活性剂输送导管，例如在植入点和希望的输送点不相同或靠近的情况。活性剂输送导管20通常为基本中空的细长件，其具有与活性剂输送系统12的活性剂释放装置或泵10相连的第一端(或“近”端)，和用于将含活性剂制剂输送到肠内所需输送点的第二端(或“远”端)。在使用活性剂输送导管的情况，活性剂输送导管的第一端连接或附着于活性剂输送装置，从而活性剂输送导管的腔与活性剂输送装置的活性剂贮器连通，从而使容纳在活性剂贮器中的制剂能够移入活性剂输送导管，并从该导管的输送出口移出，其中所述出口位于所希望的肠输送点。
导管的主体形成一个腔，该腔的直径与提供活性剂制剂自活性剂输送装置的防漏输送相配伍。在活性剂输送装置通过对流分配活性剂的情况(像在例如渗透活性剂输送系统中)，自活性剂释放系统的贮器引导的导管腔的尺寸可以按本领域公知的那样设计。
导管的主体可以是各种尺寸和几何图形(例如，弯曲、基本伸直、锥形等)，可以根据它们与活性剂输送的目标部位相适应而选择。活性剂输送导管的远端能够提供用于输送活性剂的个别开口，或一连串的开口。
活性剂输送导管可以由各种合适的材料制造，可以用与活性剂输送装置的贮器相同或不同的材料制造。用于制造上述受控活性剂释放装置的不渗透材料通常适合用于制造活性剂输送导管。用于制造活性剂输送导管的示例性材料包括但不限于：聚合物；金属；玻璃；聚烯烃(高密度聚乙烯(HDPE)，低密度聚乙烯(LDPE)，线性低密度聚乙烯(LLDPE)，聚丙烯(PP)等)；尼龙；聚对苯二酸乙二醇酯；硅树脂；聚氨酯；液晶聚合物；PEBAX；HYTREL；特富龙；全氟乙烯(PFE)全氟化烷氧树脂(PFA)；聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)；聚合物、金属和/或玻璃的多层层压品；镍钛金属互化物等。
活性剂输送导管可以包括其它的材料或试剂(例如导管主体的内外表面上的涂层)，以便于活性剂输送导管的放置和/或为导管提供其它的理想特性。例如，活性剂输送导管的内和/或外壁可以涂覆银或使用抗菌剂进行涂覆或处理，从而进一步减小植入点和活性剂输送点感染的危险。
在一个实施例中，活性剂输送导管预装填含活性剂的制剂，例如在植入之前基本预先充满活性剂。活性剂输送导管的预装填缩短了输送启动时间，也就是，活性剂从活性剂输送装置向活性剂输送导管远端移动的时间。在活性剂输送装置的活性剂释放装置以相对慢的速度释放活性剂的情况，该特征在本发明中特别有利。
移植或其它放置活性剂输送装置以输送活性剂的方法在本领域中是公知的。通常，活性剂输送装置的放置将使用本领域中公知的力法和工具而实现，在对对象进行至少局部或全身的麻醉和无菌条件下执行。活性剂输送装置的去除和/或替换也可以使用容易获得的工具和方法而实现。
药物输送泵可以是众多商业上获得的可植入输注泵中任一种，例如SYNCHROMED泵，型号为8611H，由明尼苏达州明尼阿波利斯市Medtronic公司制造，或者ARCHIMEDES可植入泵，型号为2350，由德国Codman制造。
Franetzki等人的美国专利5,511,355公开了一种想要植入到人体中的输注装置。Theeuwes等人的美国专利4,969,871公开了一种药物输送装置，其包括容纳将要输送的有益试剂的贮器。Fischer等人的美国专利4,568,331公开了一种一次性的药物分配装置。Heyer Shulte Medical Catalog公开了一种带有开-关冲洗装置或压力泵的OMMAYA贮器。Codman Medical Catalog公开了一种带有压力流动控制器的Ommaya贮器。Alza的“OSMET”泵通过渗透压和Nova的聚酐基质运转。
示例性的活性剂输送装置在美国专利6,541,021；6,464,687；6,436,091；6,312,409；6,283,949；5,836,935；5,728,396中描述，从而其全文也在此引用。
本领域技术人员应当理解特定的因素可以影响有效治疗对象所需的剂量，包括但不限于疾病或紊乱的严重性，前期治疗，对象的总体健康情况和/或年龄，和其它存在的疾病。也应当理解在具体治疗过程中用于治疗的有效剂量可以增加或减小。剂量的变化可以基于诊断化验结果产生和变得显而易见。
另外，关于操作的信息或对这里阐述内容的具体补充在引用的参考文献中描述，其内容在此引用并作为参考。
对于本领域技术人员来说，可以明显地对这里描述的优选实施例进行改进和改变，而不超出本发明的新教导。所有的这些改进和改变都包含在此，并且在权利要求的范围内。

Claims (10)

1.一种操控对象饱腹感的方法，该方法包括：在对象中在植入点植入包括泵和制剂的活性剂输送系统，所述制剂含有选自营养物和药剂的活性剂，其中制剂含有足以引起或促进对象饱腹感觉的治疗有效量的活性剂；并将该制剂从活性剂输送系统输送给所述对象，由此活性剂进入胃肠系统，从而活性剂在胃肠道内的作用部位以足够用来操控饱腹感的量存在。
2.如权利要求1所述的方法，其中活性剂输送系统在选自皮下部位、真皮下部位、肌内部位和脂肪组织内部位的植入点植入。
3.如权利要求1所述的方法，其中活性剂输送系统在皮下部位植入。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述制剂以大约0.01微升/天至大约30毫升/天的体积速度输送。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述制剂中的活性剂以大约0.01微克/小时至30毫克/小时的速度输送。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述制剂的输送基本上是连续的。
7.如权利要求1所述的方法，其中活性剂输送系统连接于用以将制剂输送到远离植入点的输送点的导管的近端。
8.如权利要求1所述的方法，其中输送点是小肠。
9.如权利要求1所述的方法，其中输送点是回肠。
10.如权利要求1所述的方法，其中所述泵选自：电机泵、电渗透泵、水解泵、压电泵、弹性体泵、蒸气压力泵、重力输送泵和电解泵。
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