CN1586605A - 复方丹参在制备咽喉炎、扁桃体炎治疗药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了复方丹参新的用途，即复方丹参在制备咽喉炎、扁桃体炎治疗药物中的应用。本发明还提供了用于治疗上述疾病的复方丹参药物的制备方法。

Description

复方丹参在制备咽喉炎、扁桃体炎治疗药物中的应用

技术领域

本发明属于中药技术领域，具体涉及复方丹参新的用途，即复方丹参在制备咽喉炎、扁桃体炎治疗药物中的应用。

技术背景

咽喉炎和扁桃体炎是临床上的常见病和多发病，因其发病机理复杂，影响因素较多，故一直没有理想的治疗方法和药物。随着经济的发展、环境污染的加剧和人们饮食习惯的改变，咽喉炎和扁桃体炎的发病率越来越高，严重影响人们的生活、学习、工作。现在治疗咽喉炎和扁桃体炎的多用西药，西药治疗只能临时控制病情，服用太多会导致人体阴阳失去平衡、免疫功能低下，抵抗力减退，致使病情反复难愈。而且长期服用容易产生耐药性，而且毒副作用大，所以并不是理想的治疗咽喉炎和扁桃体炎的药物。而已有的治疗咽喉炎、扁桃体炎的中药制剂，或口服通过胃肠粘膜吸收，或静脉注射直接进入全身血液循环，药物到达咽喉部、扁桃体部位的血药浓度很低，药效不理想，所以见效缓慢，甚至无效。

一直以来，由丹参、三七、冰片组成的具有活血化瘀、理气止痛的复方丹参制剂都被用于治疗心脑血管方面的疾病。《中国药典》2000年版一部收载的复方丹参片、复方丹参滴丸，申请号为CN99111781、CN01126819、CN01133333、CN01100200、CN02157379、CN02157377、CN02157381、CN02157383、CN02144600、CN02158104、CN02157380、CN02157382、CN02159076、CN03148531、CN02111976、CN02134129的专利文献所涉及的复方丹参制剂都是用来治疗心脑血管方面的疾病。迄今，现有技术中仍未有由丹参、三七、冰片为原料制成的复方丹参制剂治疗咽喉炎、扁桃体炎应用的报道。

滴丸剂、口含片、口腔崩解片和喷雾剂是药物可以在口腔黏膜被吸收，而发挥治疗作用的剂型，多用于口腔和咽喉的局部病患。应用后在局部产生较高的药物浓度，药理作用尤为明显，对于咽喉炎、扁桃体炎的治疗具有局部优势，产生较好的治疗效果。

发明内容

在研究中我们发现，虽然丹参、三七、冰片各单味药的抗菌消炎止痛效果不明显，但是由三味药组成的复方丹参制剂对于咽喉炎、扁桃体炎的治疗效果非常显著。三药合用，具有更强的抗菌消炎作用，加之具有的活血祛瘀作用，改善了病灶部位的血液循环，增加病灶部位的血液供应，使得局部的缺血、缺氧的情况得以明显改善，紊乱的细胞代谢得到纠正，病变部位的腺体得到滋润和修复，再配合可在口腔内溶解发挥作用的滴丸或口含片或口腔崩解片或气雾剂或喷雾剂的剂型优势，对于咽喉炎、扁桃体炎的治疗效果更加突出。

本发明的目的是提供复方丹参在制备治疗咽喉炎、扁桃体炎的药物制剂中的应用。

本发明的另一个目的是制备用于治疗上述疾病的复方丹参制剂。

为实现本发明的目的，我们通过药理实验研究复方丹参对二甲苯致小鼠耳肿胀、角叉菜胶致大鼠足跖肿胀、棉球肉芽组织增生、醋酸致小鼠扭体法镇痛、小鼠热板法镇痛的影响，发现复方丹参能显著对抗二甲苯致小鼠耳廓肿胀性炎症，对角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀有明显的抑制作用，明显抑制棉球肉芽组织的增生，明显抑制醋酸引起的小鼠疼痛反应，明显提高热刺激引起的痛阈值。药理实验说明，复方丹参具有治疗咽喉炎、扁桃体炎作用。

一、药理实验情况

复方丹参滴丸(天津天士力制药股份有限公司)，复方丹参口腔崩解片(按照申请号为CN03148531的专利文献制备)、复方丹参喷雾剂(按照申请号为CN02157382的专利文献制备)和复方丹参口含片(北京乾露春科技有限公司)；角叉菜胶(Sigma公司)；盐酸吗啡注射液(东北第六制药厂)；醋酸氢化考地松(上海第九制药厂)；消炎痛(上海第十七制药厂)。

昆明种小鼠，体重20.6±1.5g；SD大鼠，体重215±10g。雌雄各半。

1.对二甲苯致小鼠耳肿胀的抑制实验

小鼠30只分3组，对照组、氢化考地松组、复方丹参制剂组，分别给药连续7天，对照组给药蒸馏水，第7天药后1小时，于小鼠右耳两面涂二甲苯25μl，左耳不涂为正常耳，2小时后，脱颈椎处死，用直径8mm打孔器打下左耳和右耳同一部位的圆片，于扭力天平上称重，计算耳肿胀率及抑制率。结果见表1。

     表1  复方丹参制剂对二甲苯致小鼠耳肿胀的抑制作用(X±SD)

     组别              左耳重(mg)     肿胀度(mg)     抑制率(％)

    对照组             14.2±2.8       8.8±2.4         0

 氢化考地松组          14.8±2.1       2.0±1.5^*      77.3

复方丹参制剂组         13.7±1.9       3.1±1.7^*      64.8

注：与对照组比较：^*P＜0.01；

复方丹参制剂组与对照组相比，可明显对抗二甲苯致小鼠耳廓肿胀性炎症，抑制率为64.8％。

2.对角叉菜胶致大鼠足跖肿胀的影响

大鼠30只，随机分成对照组、消炎痛组、复方丹参制剂组，每组10只。分别连续给药6天，对照组给予蒸馏水。第7天，毛细血管容积法测每只大鼠右后足跖部体积作为正常值。然后每组动物再给药一次，2小时后，于各组大鼠右腱膜下注射1％角叉菜胶0.1ml，分别测定致炎后1、2、3、4、5、6小时右后足跖肿胀的体积。结果以给药前、后足体积之差作为炎症指标。结果见表2。

       表2  复方丹参制剂对角叉菜胶致大鼠足跖肿胀的作用(X±SD)

组   致炎前足跖容                    致炎后不同时间足跖肿胀度(ml)                   

别     积(ml)          1h           2h           3h           4h           5h

1    1.03±0.11    0.17±0.09   0.25±0.08    0.31±0.08   0.32±0.07   0.34±0.06

2    0.99±0.12    0.10±0.08^* 0.14±0.07^* 0.17±0.09^* 0.18±0.08^* 0.19±0.11^*

3    1.01±0.09    0.09±0.06^* 0.12±0.08^* 0.16±0.07^* 0.18±0.09^* 0.21±0.11^*

与对照组比较：^*P＜0.01；

注：1组为对照组；2组为消炎痛组；3组为复方丹参制剂组。

复方丹参制剂组与正常对照组相比，对角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀有明显的抑制作用，作用可持续5h左右。

3.对棉球肉芽组织增生的影响

取大鼠30只，分为3组，戊巴比妥钠麻醉，在大鼠左右蹊部各剪一小口，每侧皮下分别埋入一无菌棉球(重量为10±1mg)，在伤口处各加氨苄青霉素2mg，缝合伤口，整个手术过程为无菌操作。手术当天开始给药，一天一次，连续10天(氢化考地松隔日给药一次)，于末次给药后24小时，取出棉球，剔尽脂肪组织，置干燥箱中干燥后称重。减去原棉球重量，即为肉芽肿净重，计算出肉芽肿系数(肉芽肿净重/100g体重)及抑制率。结果见表3。

     表3  复方丹参制剂对大鼠棉球肉芽组织增生的作用(X±SD)

     组别        鼠只(只)    肉芽肿度(mg/100g)    抑制率(％)

    对照组          10           42.6±7.8            0

 氢化考地松组       10           21.9±7.2^*         48.6

复方丹参制剂组      10           23.6±5.1^*         44.6

注：与对照组比较：^*P＜0.01；

复方丹参制剂组与正常对照组相比，能明显抑制棉球肉芽组织的增生。

4.醋酸致小鼠扭体法镇痛试验

小鼠30只分3组，对照组、盐酸吗啡组、复方丹参制剂组，各组分别给药连续7天；末次给药后1h，腹腔注射0.8％醋酸0.2ml/只，记录15min内扭体次数。结果见表4。

    表4  复方丹参制剂对小鼠扭体反应的影响(X±SD)

     组别       鼠数(只)    扭体次数(n)    抑制率(％)

    对照组         10        14.2±6.8        0

  盐酸吗啡组       10        2.8±3.2^*      80.3

复方丹参制剂组     10        5.6±5.2^*      60.6

注：与对照组比较：^*P＜0.01；

复方丹参制剂组能减少小鼠扭体的次数，明显抑制醋酸引起的小鼠疼痛反应，有一定的镇痛效果。

5.小鼠热板法镇痛试验

水温恒定在55±0.5℃，取预选合格的小鼠30只，随机分3组。对照组、盐酸吗啡组和复方丹参制剂组。各组分别连续给药7天，末次给药后2小时测量各小鼠的痛阈值。结果见表7。

        表7  复方丹参制剂对小鼠热痛阈值的影响(X±SD)

                         鼠数                痛阈值(s)

     组别

                         (只)         给药前           给药后

    对照组                10        18.84±4.12      18.27±6.85

  盐酸吗啡组              10        19.16±3.86      43.5±35.6^*

复方丹参制剂组            10        18.77±4.03      38.5±23.2^*

注：与对照组比较：^*P＜0.01；

复方丹参制剂组可明显提高热刺激引起的痛阈值，产生较好的镇痛效果。

以上药理实验，二甲苯引起的肿胀和角叉菜胶是炎症过程的早期病理变化[张均田主编。现代药理实验方法学。北京：北京医科大学中国协和医科大学联合出版社，1998：1382]，复方丹参制剂对大鼠足跖肿胀有明显的抑制作用，表明对早期炎症有显著的预防作用。纤维组织增生和肉芽屏障是晚期炎症形成的特征之一，复方丹参制剂显示了一定程度的抑制肉芽组织增生的作用，表明对炎症晚期亦有一定的治疗效果。复方丹参制剂可明显提高小鼠热板痛阈值，减少冰醋酸引起的扭体次数，显示出良好的镇痛效果。实验结果显示，复方丹参制剂有良好的消炎镇痛效果。

药理实验说明，复方丹参制剂对咽喉炎、扁桃体炎有着很好的治疗效果。

二、制备实施例

实施例1：复方丹参滴丸的制备

按照申请号为CN01136155和CN02157381的专利文献制备。

实施例2：复方丹参口腔崩解片的制备

按照申请号为CN03148531的专利文献制备。

实施例3：复方丹参喷雾剂的制备

按照申请号为CN02157382的专利文献制备

实施例4：复方丹参口含片的制备

例1：

(1)原料药为：丹参500g，冰片10g，三七160g

(2)取丹参、三七药材置提取罐中，加5倍量水，煎煮2小时，滤过，药渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎煮1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至药液体积(L)与药材重量(kg)比为1∶1，缓慢加入95％乙醇，使药液含醇量为70％，静置12小时。取上清液，过滤，滤液回收乙醇，浓缩，干燥，粉碎，得到提取物。

(3)将冰片用少量乙醇溶解，加入到上述提取物和适量的糊精、蔗糖、甜菊苷的混合物中，50℃干燥2小时，加入滑石粉适量，混匀，压成1000片。

例2：

(1)原料药为：丹参450g，冰片8g，三七141g

(2)取丹参、三七药材置提取罐中，加6倍量水，煎煮2小时，滤过，药渣进行第二次提取，加入5倍量水，煎煮1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至药液体积(L)与药材重量(kg)比为1∶1，缓慢加入95％乙醇，使药液含醇量为69％，静置12小时。取上清液，过滤，滤液回收乙醇，浓缩，干燥，粉碎，得到提取物。

(3)将冰片用少量乙醇溶解，加入到上述提取物和适量的微晶纤维素、葡萄糖、甘露醇、蛋白糖、薄荷脑的混合物中，50℃干燥2小时，加入硬脂酸镁适量，混匀，压成1000片。

例3：

(1)原料药为：丹参400g，冰片6g，三七120g

(2)取丹参、三七药材置提取罐中，加8倍量水，煎煮2小时，滤过，药渣进行第二次提取，加入6倍量水，煎煮1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至药液体积(L)与药材重量(kg)比为1∶1，缓慢加入95％乙醇，使药液含醇量为71％，静置12小时。取上清液，过滤，滤液回收乙醇，浓缩，干燥，粉碎，得到提取物。

(3)将冰片用少量乙醇溶解，加入到上述提取物和适量的淀粉、乳糖、糖粉、柠檬酸的混合物中，50℃干燥2小时，加入滑石粉适量，混匀，压成1000片。

Claims (6)

1、复方丹参在制备咽喉炎、扁桃体炎治疗药物中的应用。

2、根据权利要求1所述的复方丹参药物为滴丸剂、口含片剂、口腔崩解片剂和喷雾剂。

3、根据权利要求1所述的治疗咽喉炎、扁桃体炎的复方丹参药物的制备方法，包括以下步骤：

(1)原料药为：丹参400-500g，冰片6-10g，三七120-160g。

(2)取丹参、三七药材置提取罐中，加5-8倍量水，煎煮2小时，滤过，药渣进行第二次提取，加入4-6倍量水，煎煮1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至药液体积(L)与药材重量(kg)比为1∶1，缓慢加入95％乙醇，使药液含醇量为69％-71％，静置12小时。取上清液，过滤，滤液回收乙醇，浓缩，干燥，粉碎，得到提取物。

(3)将冰片用少量乙醇溶解，加入到上述提取物和填充剂和矫味剂的混合物中，50℃干燥2小时，加入润滑剂混匀，压片，即得复方丹参口含片。

4、根据要求3所述的填充剂包括但不限于使用糊精、微晶纤维素、淀粉、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇中的一种或几种的混合物。

5、根据要求3所述的矫味剂包括但不限于使用蛋白糖、甜菊苷、薄荷脑、柠檬酸中的一种或几种的混合物。

6、根据要求3所述的润滑剂包括但不限于使用硬脂酸镁或滑石粉。