CN1586509A - 一种中药提取物勾兑优化保证其成分含量稳定的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种中药提取物勾兑优化保证其成分含量稳定的方法，该方法包括：确定标准提取物，测定其色谱指纹图谱和有效组分含量；分别提取不同批次的原料药材，得到它们的提取物，测定这些提取物的色谱指纹图谱和有效组分含量；将各批次提取物色谱指纹图谱和有效组分含量及标准提取物的色谱指纹图谱和指标成分含量输入到勾兑模型中，求解勾兑优化模型得到最优的混合比例；按照计算得到的勾兑比例混合各批次提取物，得到与标准提取物质量一致的提取物。该方法可以确保中药产品质量稳定均一。

Description

一种中药提取物勾兑优化保证其成分含量稳定的方法

技术领域

本发明涉及一种提高中药提取物质量稳定性的方法，特别地，涉及一种提高中药提取物质量稳定性的中药提取物勾兑方法。

背景技术

中药成分非常复杂，一味中药中往往含有几十种到上百种不同的化合物，其疗效是多种有效成分协同作用的结果。中药的活性成分大部分为药用植物的次生代谢产物，由于受种植培育地域的气候与地理特征、采集时间等因素的影响，使其化学成分的浓度分布具有不同程度的波动性。在中药生产过程中，不同批次药材的有效成分含量往往不一致，最终可能导致中药终产品的药效不稳定，阻碍了中药产业的进一步发展。如何确保不同批次间中药产品质量稳定一致，是中药现代化面临的难题之一。

目前，有采用单一指标性成分为指标，进行简单勾兑的方法。而中药是依靠其含有的多种化学成分发挥综合作用而达到治疗疾病的目的，这是与化学合成药最根本的区别。采用单一成分为指标作为勾兑最终目标，有其不合理性。指纹图谱(fingerprint)是近来发展最为迅速的一种中药产品质量的综合评价方法。世界卫生组织在1996年的草药评价指导原则中，已经推荐采用色谱指纹图谱来保证草药制剂和产品质量的一致。因此能否采用一种能综合评价中药产品质量的方法为勾兑评价指标，设计勾兑方法，达到保持中药质量稳定的目的是解决这一中药现代化难题的最佳方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种中药提取物勾兑优化保证其成分含量稳定的方法：采用色谱指纹图谱作为中药产品质量的综合评价指标之一，同时以指标成分含量作为另一个质量评价指标，提出了一种中药提取物勾兑的新方法。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：本发明包括以下步骤：

一种中药提取物勾兑优化保证其成分含量稳定的方法，其特征在于，该方法包括：确定标准提取物，测定其色谱指纹图谱和有效组分含量；分别提取不同批次的原料药材，得到它们的提取物，测定这些提取物的色谱指纹图谱和有效组分含量；将各批次提取物色谱指纹图谱和有效组分含量及标准提取物的色谱指纹图谱和指标成分含量输入到勾兑模型中，求解勾兑优化模型得到最优的混合比例；按照计算得到的勾兑比例混合各批次提取物，得到与标准提取物质量一致的提取物。

上述方法的关键在于如何快速而准确地确定最优的混合比例。本发明采用非线性规划方法，建立了一个中药勾兑的数学优化模型-勾兑模型，可通过计算机自动计算出最佳的勾兑比例。下文将详述勾兑模型的建立过程。

(1)符号说明

i             用于勾兑优化的中药提取物的批次号

m             参与勾兑优化的批次总数

x_i           第i批中药提取物的色谱指纹图谱

x_s           标准提取物的色谱指纹图谱

x_e           提取物混合物的色谱指纹图谱

b_i           第i批提取物的勾兑百分比

(2)采用的控制指标：

本发明采用两个质量控制指标来控制中药产品质量。

a.有效组分的相对含量相对偏差：

RDC＝|c_e-c_s|/c_s≤RDC₀                            (1)其中c_e为混合物中有效组分的含量，c_s为标准提取物的有效组分含量。RDC₀为预先设定的有效组分含量偏差阈值，高于该阈值的提取物混合物被认为是不合格的。

b.色谱指纹图谱的相似度：

计算指纹图谱之间的相似度可用很多方法，如夹角余弦法：

S＝x_e×x_s ^T/(|x_e|×|x_s|)                          (2)

其中S₀为预先设定的相似度阈值，低于该阈值的提取物混合物被认为是不合格的。

(3)勾兑优化模型的建立

中药提取物的勾兑优化问题的建立包括下面两部分：

a.目标函数

中药提取物勾兑优化的目的是使得到的提取物混合物尽可能地与标准提取物一致，因此，可以定义目标函数为：

minRDC+(1-S)                                     (3)

即，使得提取物混合物与标准提取物色谱指纹图谱的相似度尽可能地大，而有效组分含量之间的标准偏差尽可能地小。

b.约束条件

首先，相对含量偏差应小于预设的含量偏差阈值：

RDC≤RDC₀                                        (4)

其次，相似度应大于预设的相似度阈值：

S≥S₀                                            (5)

再次，参与勾兑优化的各批次提取物的百分比之和应为100：

$\underset{i=1}{\overset{m}{\mathrm{\Σ}}}{b}_i=100---\left(6\right)$

最后，各批次提取物的百分比应大于等于零：

b_i≥0 i＝1，2，…，m                             (7)

综上所述，中药混合优化问题的模型为：

(问题)    minRDC+(1-S)

       S.t.    RDC≤RDC₀

           S≥S₀

         $\underset{i=1}{\overset{m}{\mathrm{\Σ}}}{b}_i=100$

                b_i≥0 i＝1，2，…，m

该优化模型的解就是最优勾兑优化配方b_i。

(4)勾兑优化模型的求解：

上述勾兑优化模型实际是一带约束条件的非线性规划问题，非线性规划问题常见的求解方法有罚函数法、逐步二次规划方法和信赖域法等。这些方法本质上都是迭代的搜索算法，若在有限的迭代次数内没有找到可行解，则可认为用这几批中间产物勾兑时，不存在可行解，应加入别的批次重新计算，直到找到满足要求的配方为止。

本发明具有以下技术效果：采用色谱指纹图谱与指标成分含量相结合的方法作为优化目标，确保中药产品质量稳定均一；可用于任意批次、任意色谱指纹峰峰数的勾兑优化，有很强的适应能力；根据质量要求的不同，可以简单地改变模型的约束条件来适应新的质量要求，具有较高的灵活性；可以采用不同产地、不同等级的原料药材进行混合优化，既充分利用现有的中药资源，又达到了中药产品质量稳定均一的目的，具有很强的可操作性。

附图说明

图1是本发明实施例标准提取物与5批枳壳提取物的指纹谱图。

图2是本发明实施例枳壳提取物混合物的色谱指纹谱图和枳壳标准提取物的色谱指纹谱图的对比图。

具体实施方式

下面详细说明本发明具体实施例。

实施例

1、选择一批优质枳壳药材，用乙醇溶液提取得到枳壳标准提取物，用HPLC方法测定得到标准色谱指纹图谱及柚皮苷含量；并按照中国药典规定，选择柚皮苷作为指标成分。

2、选用5批来自不同产地的枳壳药材，用乙醇溶液提取得到枳壳提取物。用HPLC测定这5批枳壳提取物的色谱指纹图谱及柚皮苷含量。

3、确定相似度阈值为0.95，相对浓度偏差阈值为0.05，将各批次枳壳提取物的色谱指纹图谱及柚皮苷含量、标准色谱指纹图谱及柚皮苷含量输入勾兑模型，计算得出最优的勾兑优化配比为12％∶50％∶0％∶38％∶0％。

4、根据配方勾兑各批次枳壳提取物，得到提取物混合物。用HPLC测得其色谱指纹图谱，柚皮苷含量与标准提取物的相对偏差为2.33％，相似度为0.9999。

图1示出了枳壳标准提取物与5批枳壳提取物的色谱指纹谱图。其中f1，f2，f3，f4，f5分别是5批枳壳提取物的色谱指纹图谱，fs为枳壳标准提取物的色谱指纹图谱。可见，每批来自不同产地的枳壳药材的提取物的指纹谱图与枳壳标准提取物的色谱指纹图谱明显不同。

图2示出了枳壳提取物混合物的色谱指纹谱图和枳壳标准提取物的色谱指纹谱图的对比图，其中上图为枳壳提取物混合物的色谱指纹谱图，下图为枳壳标准提取物的色谱指纹谱图。可见，枳壳提取物混合物的色谱指纹谱图与枳壳标准提取物的色谱指纹谱图大致相同。

上述实施例用来解释说明本发明，而不是对本发明进行限制，在本发明的精神和权利要求的保护范围内，对本发明作出的任何修改和改变，都落入本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种中药提取物勾兑优化保证其成分含量稳定的方法，其特征在于，该方法包括：

(1)确定标准提取物，测定其色谱指纹图谱和有效组分含量。

(2)分别提取不同批次的原料药材，得到它们的提取物，测定这些提取物的色谱指纹图谱和有效组分含量。

(3)将各批次提取物色谱指纹图谱和有效组分含量及标准提取物的色谱指纹图谱和指标成分含量输入到勾兑模型中，求解勾兑优化模型得到最优的混合比例。

(4)按照计算得到的勾兑比例混合各批次提取物，得到与标准提取物质量一致的提取物。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述标准提取物是满足厂家生产规范和药典标准的中药材提取物，可根据实际生产经验，选择若干批次的提取物，将它们混合均匀后作为标准提取物。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述勾兑模型建立过程如下：

(3.1)设定相似度阈值S₀和有效组分含量偏差阈值RDC₀。

(3.2)计算有效组分的相对含量相对偏差RDC。

(3.3)计算色谱指纹图谱的相似度S。

(3.4)设定模型的目标函数和约束条件，建立勾兑优化模型。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述步骤(3.2)中，由RDC＝|c_e-c_s|/c_s计算有效组分的相对含量相对偏差RDC，其中c_e为混合物中有效组分的含量，c_s为标准提取物的有效组分含量。

5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述步骤(3.3)中，由夹角余弦法S＝x_e×x_s ^T/(|x_e|×|x_s|)计算色谱指纹图谱的相似度，其中x_s为标准提取物的色谱指纹图谱，x_e为提取物混合物的色谱指纹图谱。

6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述步骤(3.4)中，所述目标函数为min RDC+(1-S)；所述约束条件为RDC≤RDC₀、S≥S₀、 $\underset{j=1}{\overset{m}{\mathrm{\Σ}}}{b}_i=100$ 和b_i≥0 i＝1，2，…，m；其中，b₁为参与勾兑优化的各批次提取物的百分比；m为提取物批次；得到勾兑优化模型：(问题)         minRDC+(1-S)

s.t.      RDC≤RDC₀

      S≥S₀

$\underset{i=1}{\overset{m}{\mathrm{\Σ}}}{b}_i=100$

b_i≥0 i＝1，2，…，m。

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