CN102269755B - 一种多药物相互作用机理的分析方法 - Google Patents

一种多药物相互作用机理的分析方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种多药物相互作用机理的分析方法，是一种利用高通量数据研究多药物联合用药在体内作用机理的方法。在药物联合使用时，将影响测量指标表达量的因子分为两大类：一类是由一种药物单独引起的效应因子，一类是由多药物联合作用引起的效应因子；若每个测量指标的表达量都受到这两类因子的控制。根据测量指标在对照组、单一和药物联合处理的实验中的表达值，筛选出其受到哪些因子的显著性影响。再针对每个测量指标构建回归方程，解出每个的显著因子的值。根据显著因子的值，判断出指标在体内受到的多药物的作用模式是完全合作型、独立作用型或部分合作型。

Description

一种多药物相互作用机理的分析方法
技术领域
本发明涉及多药物联合用药机理分析领域，具体涉及联合用药高通量数据分析。
技术背景
最近几年药物研发都集中在单一靶点的药剂上，但单一靶点的药剂效果很有限，而且在安全性和抗药性上的表现都比较差。同时，由于复杂疾病如风湿病、心血管、哮喘等疾病的患者数量增多，越来越多的病人一天要服用多种药物。而病人和医师越来越关注，这些药物之间在人体内是否会带给病人不可预料的损伤，或者通过合理的药物配伍，服用多种药物来达到不降低药效的同时减少副作用、减少药物计量的效果。
药物的相互作用，从药效学上将分为三种：相加作用（additive）、协同作用（synergistic）、拮抗作用（antagonistic）。相加作用是指药物之间的相互作用效应为零，即两药物联合使用的效应等于他们单独作用之和；当两药物联合作用的效应大于单独作用之和时就称为协同效应；拮抗效应是指联合作用的效应之和效应单独作用之和。从药代学上讲，一种药物可以通过控制另一种药物的吸收、分布、代谢、排出来达加强和减弱该药物的药效。本发明主要讨论的是从药效学上的药物相互作用。
多药物联合作用的机理，从靶点的相互关系，可以分为作用于同一靶点和不同靶点，从靶点所在的pathway，可以分为相关pathway和不相关pathway，从pathway调控的靶点或功能，可以分为调控同一靶点的pathway和调控不同靶点的pathway。从不同的角度作用的机理可以分为很多不同类。我们仅按靶点是否受到联合作用，将靶点受到的作用模式分为完全合作型、独立作用型和部分合作型。完全合作型是指靶点基因仅受到两药物的联合作用；独立作用型是指两药物在该基因上的作用效果是可以独立实现的，不需要两药物同时作用；部分合作型是指基因同时受到合作影响和独立作用。
现有的研究药物的联合作用的方法有很多，如棋盘法，结合指数，等效坐标图法等，但是研究多药物联合作用机理的方法多利用简单的显著基因挑选的方法，如SAM、fold change 、方差分析来选择候选基因作为研究对象，成功率较低，而且不能很好的挖掘多药物联合作用的信息，将药物在体内的作用模式归为单一类型，忽视了人体是一个复杂网络，药物在每个基因上的作用都是不一样的而且是相互影响的。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供一种多药物联合作用机理的分析方法，应用该方法可以选出药物联合作用在体内作用机理的可能作用模式，更好的解释多药物在体内的作用过程。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：
一种多药物相互作用机理的分析方法，包括以下具体步骤：
a）确定样本、药物组合及药物计量的数量
药物组合数量为药物种类在两个或两个以上；药物计量为单一剂量水平或多剂量水平；样本为对照组样本、单一药物处理样本及药物联合处理样本；
b）获取高通量数据
通过测量仪器，获取高通量数据，测量仪器为芯片扫描仪、测序仪；
c）高通量数据变为可使用的值
对高通量数据进行预处理，去除数据噪音，变为可使用的值G；
d）构建成分分析模型
将影响每个单元数据值Gi的因子分为两类成分，一类是由一种药物单独引起的成分因子（EA、EB、……），一类是由多药物联合作用引起的成分因子（EA_B、EA_C 、EB_C 、EA_B_c、……）；
⑴、当所述药物使用单一剂量时，即每种药物只使用一种剂量，不考虑药物剂量对单一数据值的影响；
Gctli=X0i+Ɛctli；
GAi= X0i+EAi+ƐAi；
GBi= X0i+EBi+ƐBi；
……
GA_Bi= X0i+EAi + EBi + EA_Bi+ƐA_Bi；
……
GA_B_Ci= X0i+EAi + EBi + ECi +EA_Bi+ EA_Ci + EB_Ci + EA_B_Ci +ƐA_B_Ci；
……
⑵、当所述药物使用多剂量时，即每种药物使用了多种剂量水平的比较，考虑药物剂量对单一数据值的影响；
Y=X0+EA*DA+EB*DB+EC*DC+……+EA_B*DA*DB+EA_C*DA*DC +……+EB_C*DB *DC +……+EA_B_C*DA *DB *DC +……+Ɛ，
即：Y=X*ß+ Ɛ，其中
Y=( Gctli，GAi ，GBi，GCi，……，GA_Bi，GA_ci，GB_Ci，……，GA_B_Ci，……)T，
X=(1,DA，DB，DC，……，DA*DB，DA*DC，……，DA*DB*DC，……) T，
ß=( X0i，EAi ，EBi ，ECi ，……，EA_Bi ，EA_Ci ，……，EA_B_Ci ，……)T，
Ɛ=( Ɛ 0i，Ɛ Ai ，Ɛ Bi ，Ɛ Ci ，……，Ɛ A_Bi ，Ɛ A_Ci ，……，Ɛ A_B_Ci ，……)T，
其中Y是数据预处理后的表达矩阵，X是设计矩阵，ß是成分因子的权值，Ɛ 是实验噪音；G是数据转换后的单元值，A是指仅使用A药物处理的样本，A_B是同时使用A和B药物处理的样本，A_B_C是同时使用A、B、C三种药物处理的样本，i是所测的高通量的第i个指标值；
e）筛选显著成分因子
⑴、当所述药物为两药物时，通过方差分析，比较联合药物处理组、单一药物处理组及对照组，判断测量指标i是否受到单一药物显著影响（EA或EB），是则保留，否则去除；判断测量指标i是否受到两药物交互效应影响（EA_B），是则保留，否则去除；
⑵、当所述药物为三个或三个以上药物时，采用基于AIC最小信息化准则的逐步回归方法，筛选显著成分因子；筛选后回归方程中，仍有不显著的成分因子存在，则选择去掉残差和增加最小的成分因子；筛选后回归方程中所有成分因子均显著，则结束筛选；
f）利用线性回归最小二乘法，计算上述筛选出的显著成分因子，得到各显著成分因子的权值；
g）根据各显著成分因子的权值，将不同的测量指标归类：
⑴、各显著成分因子的权值中，多药物联合作用引起的成分因子（EA_B、EA_C 、EB_C 、EA_B_c、……）全为0，且由一种药物单独引起的成分因子（EA、EB、……）不全为0时，将测量指标i归为独立作用模式集合；在独立作用模式集合中，根据EA、EB、……单一药物成分因子值的正负将其进一步划分为更细的集合；由一种药物单独引起的成分因子同为正或同为负的归为同向作用模式集合；由一种药物单独引起的成分因子正负相反的，归为异向作用模式集合；
⑵、各显著成分因子的权值中，多药物联合作用引起的成分因子（EA_B、EA_C 、EB_C 、EA_B_c、……）不全为0，且由一种药物单独引起的成分因子（EA、EB、……）全为0时，将测量指标i归为完全合作模式集合；在完全合作模式集合中，由多药物联合作用引起的成分因子为正，则归为联合激活作用模式集合；由多药物联合作用引起的成分因子为正为负，则归为联合抑制作用模式集合；
⑶、各显著成分因子的权值中，多药物联合作用引起的成分因子（EA_B、EA_C 、EB_C 、EA_B_c、……）不全为0，且由一种药物单独引起的成分因子（EA、EB、……）不全为0时，将测量指标i归为部分合作模式集合；在部分合作模式集合中，联合作用引起的成分因子与由一种药物单独作用引起成分因子同为正或同为负时，归为部分同向作用模式集合；联合作用引起的成分因子与由一种药物单独作用引起的成分因子正负相反时，归为部分异向作用模式集合；
h）对上述各类作用模式集合，利用PubMed中已发表的文献或公共数据库KEGG进行药物相互作用机理的验证。
在所述步骤e）中，基于AIC最小信息化准则的逐步回归方法中，
Figure 779618DEST_PATH_IMAGE001
，SSE为残差平方和，q为模型中变量的个数。
在所述步骤f）中，线性回归最小二乘法为：Q(ß)=(Y-X*ß)T*(Y-X*ß) 达到最小的ß值，ß=（XT*X）-1 *XT*Y；
其中回归系数显著性检验：H*0：Emi=0，H*1：Emi≠0，m——A，B，A_B，当H*0成立时，检验统计量
Figure 179376DEST_PATH_IMAGE002
，Cmm是C=（XT*X）-1的对角线上第m个元素；其中回归方程显著性检验，H0： EAi=EBi =EA_Bi=0，H1 ：EAi ，EBi ，EA_Bi 不全为0；H0成立时，检验统计量，SSR是回归平方和，SSE是残差平方和；
Figure 386628DEST_PATH_IMAGE003
，SST是总体离差平方和。
本发明具有的积极有益效果：
1）将生物体视为一个复杂网络，多药物联合在每个靶点上的作用模式都可能不相同，从各种高通量的实验数据上，解释多药物联合作用在体内可能存在的作用机理，从而为联合用药及及其作用机理研究提供新方案。
2）成分分析法的模型，更好的挖掘多药物在高通量数据中的联合作用信息。
3）考虑了不同剂量对药效的影响。
4）显著因子的筛选，可以更准确的计算测量指标受到成分因子的大小。
5）不同作用机理模式下的靶点集合，为下一步实验的验证提供更为明确的方向。
附图说明
图1为成分因子分解及对应作用模式图；图中：I为完全合作模式图，可见其仅受两药物联合作用；II为独立作用模式，可见其不受两药物联合作用，但在两药物联合作用时仍显著表达；III为部分合作模式，两类因子的值均不为零，基因、蛋白质或代谢产物在不同实验中的表达值与独立作用类型类似；柱状图第一排中横轴CTL、A、B、A+B分别为：对照组样本、A药物单独处理组、B药物单独处理组、A和B药物同时处理组，纵轴Y1为实验表达值；第二排为各个成分值，横轴EA为由A药物单独作用引起的成分因子，EB为由B药物单独作用引起的成分因子，EA_B为由A和B联合作用引起的成分因子，纵轴Y2为成分因子的值；
图2为两药物作用模型中的，罗格列酮和卡铂的作用模式集；Ro_Ca代表由罗格列酮和卡铂联合作用引起的成分因子，Ro代表由罗格列酮单独作用引起的成分因子，Ca代表由卡铂单独作用引起的成分因子，纵轴代表基因的数量；横轴为不同的模式集合，其中横轴上4为完全合作模式的基因集合，横轴上的1、2、3为独立作用模式的基因集合，横轴上的5、6、7为部分合作模式的基因集合；
图3为两药物作用模型下的、不同作用模式的基因集的表达值和方差分析p值的热图，Rosi为仅用药物罗格列酮处理的基因表达值，Carb为仅用药物卡铂处理的基因表达值，Rosi_Carb为同时使用罗格列酮和卡铂同时处理的基因表达值；
图4为两药物作用模型下的、独立作用模式的基因集，（一）（四）为独立作用模式中的同向作用模式，（二）（三）为独立作用模式中的异向作用模式；带横线的线条为抑制作用，带箭头的线条为激活作用。
具体实施方式
以下结合实施例进一步阐述本发明，下述实施例中选取基因芯片数据为例对本发明进行阐述。
实施例1
两药物作用模型（单一剂量）
1）确定样本、药物组合及药物计量的数量：本实验样本为：空对照组，0.5μM 罗格列酮单独处理 ，10μM 卡铂单独处理和0.5μM 罗格列酮 与10μM 卡铂联合处理A549细胞系，处理时间为24小时，每组实验有2次重复。数据从GEO网站下载对应的芯片数据。
2）获取高通量数据：本实验数据是从GEO网站上，下载的对应的芯片数据。
3）高通量数据变为可使用的值：将获取的图像数据先进行2进制到10进制的转换，标准化处理，以2为底的对数转换。
4）构建成分分析模型：成分因子分解为ERo、ECa、ERo_Ca，
Gctli=X0i+Ɛctli；
GRoi= X0i+ERoi+ƐRoi；
GCai= X0i+ECai+ƐCai；
GRo_Cai= X0i+ERoi + ECai + ERo_Cai+ƐRo_Cai；
5）筛选显著成分因子：利用两因素方差分析为每个基因挑选显著成分因子，去掉p值大于0.05的成分因子，本实施例中直接使用的R统计软件中的aov（）函数计算。
6）利用线性回归最小二乘法，计算上述筛选出的显著成分因子，本实施例中直接使用R统计软件中的lm（）函数计算。
7）根据各显著成分因子的权值，将不同的测量指标归类：最终得到7种不同的联合作用模型，参见图2；将每类基因集的表达值，与方差分析的p值做出热图，参见图3可以看到显著因子的筛选结果与实际的基因的表达值具有很强的一致性。图4为单独作用模式集合中的子集合分类。
8）利用pubmed数据库中的已发表的文献验证，表1为联合作用模式集合的验证结果。
实施例2
三药物作用模型（多剂量）
1）确定样本、药物组合及药物剂量的数量：对照处理、单独化合物处理和两两、三个化合物混合处理实验，甲基汞--Hg、苯-Benz、三氯乙烯—TCE三种作用机理不同的化合物，，化合物的剂量分别有高剂量和低剂量，7个星期大的F344公大鼠，分15组做实验，每组5只大鼠，喂养大鼠14个小时后每组取3只大鼠的肝脏和肾为样本，收集mRNA表达信息。表2为实验中的每个样本对应的药物及剂量。
2）获取高通量数据：本实验数据是从GEO网站上，下载的对应的芯片数据。
3）高通量数据变为可使用的值：将获取的图像数据先进行2进制到10进制的转换，标准化处理，以2为底的对数转换。
4）构建成分分析模型：
Figure 846429DEST_PATH_IMAGE004
的值参见表3。
5）筛选显著成分因子及利用线性回归最小二乘法，计算显著成分因子值：选用基于AIC最小信息化准则的逐步回归选择最优因子（显著因子），本实施例直接使用R统计软件中的step（）函数计算，如果此时基因的回归方程中仍有不显著的因子存在，则选择去掉残差和增加最小的因子，本实施例直接使用R统计软件中的drop（）函数实现。
6）根据各显著成分因子的权值，将不同的测量指标归类：最终得到100多种不同的联合作用模型。
7）选择感兴趣的作用模式进行验证。
虽然，上文中已经用基因芯片数据对本发明的具体实施例进行了详尽说明，但基于本发明的方法及核心思想对其他高通量数据，如药物作用的蛋白质组学检测数据或代谢组学数据等，进行的处理，均属于本发明要求保护的范围。
表1为完全合作模式的基因集合，文献报道的验证结果，带下划线的为联合激活作用模式的基因，其余的为联合抑制作用模式的基因。
Figure 637667DEST_PATH_IMAGE005
表2实验设计
Figure 342580DEST_PATH_IMAGE006
表3为三药物的设计矩阵对应值

Claims (3)

1.一种多药物相互作用机理的分析方法，其特征在于该方法包括以下具体步骤：
a）确定样本、药物组合及药物计量的数量
药物组合数量为药物种类在两个或两个以上；药物计量为单一剂量水平或多剂量水平；样本为对照组样本、单一药物处理样本及药物联合处理样本；
b）获取高通量数据
通过测量仪器，获取高通量数据，测量仪器为芯片扫描仪、测序仪；
c）高通量数据变为可使用的值
对高通量数据进行预处理，去除数据噪音，变为可使用的值G；
d）构建成分分析模型
将影响每个单元数据值Gi的因子分为两类成分，一类是由一种药物单独引起的成分因子（EA、EB、……），一类是由多药物联合作用引起的成分因子（EA_B、EA_C 、EB_C 、EA_B_C、……）；
⑴、当所述药物使用单一剂量时，即每种药物只使用一种剂量，不考虑药物剂量对单一数据值的影响；
Gctli=X0i+Ɛctli；
GAi= X0i+EAi+ƐAi；
GBi= X0i+EBi+ƐBi；
……
GA_Bi= X0i+EAi + EBi + EA_Bi+ƐA_Bi；
……
GA_B_Ci= X0i+EAi + EBi + ECi +EA_Bi+ EA_Ci + EB_Ci + EA_B_Ci +ƐA_B_Ci；
……
⑵、当所述药物使用多剂量时，即每种药物使用了多种剂量水平的比较，考虑药物剂量对单一数据值的影响；
Y=X0+EA*DA+EB*DB+EC*DC+……+EA_B*DA*DB+EA_C*DA*DC +……+EB_C*DB *DC +……+EA_B_C*DA *DB *DC +……+Ɛ，
即：Y=X*ß+ Ɛ，其中
Y=( Gctli，GAi ，GBi，GCi，……，GA_Bi，GA_ci，GB_Ci，……，GA_B_Ci，……)T，
X=(1,DA，DB，DC，……，DA*DB，DA*DC，……，DA*DB*DC，……) T，
ß=( X0i，EAi ，EBi ，ECi ，……，EA_Bi ，EA_Ci ，……，EA_B_Ci ，……)T，
Ɛ=( Ɛ 0i，Ɛ Ai ，Ɛ Bi ，Ɛ Ci ，……，Ɛ A_Bi ，Ɛ A_Ci ，……，Ɛ A_B_Ci ，……)T，
其中Y是数据预处理后的表达矩阵，X是设计矩阵，ß是成分因子的权值，Ɛ 是实验噪音；G是数据转换后的单元值，A是指仅使用A药物处理的样本，A_B是同时使用A和B药物处理的样本，A_B_C是同时使用A、B、C三种药物处理的样本，i是所测的高通量的第i个指标值；
e）筛选显著成分因子
⑴、当所述药物为两药物时，通过方差分析，比较联合药物处理组、单一药物处理组及对照组，判断测量指标i是否受到单一药物显著影响（EA或EB），是则保留，否则去除；判断测量指标i是否受到两药物交互效应影响（EA_B），是则保留，否则去除；
⑵、当所述药物为三个或三个以上药物时，采用基于AIC最小信息化准则的逐步回归方法，筛选显著成分因子；筛选后回归方程中，仍有不显著的成分因子存在，则选择去掉残差和增加最小的成分因子；筛选后回归方程中所有成分因子均显著，则结束筛选；
f）利用线性回归最小二乘法，计算上述筛选出的显著成分因子，得到各显著成分因子的权值；
g）根据各显著成分因子的权值，将不同的测量指标归类：
⑴、各显著成分因子的权值中，多药物联合作用引起的成分因子（EA_B、EA_C 、EB_C 、EA_B_c、……）全为0，且由一种药物单独引起的成分因子（EA、EB、……）不全为0时，将测量指标i归为独立作用模式集合；在独立作用模式集合中，根据EA、EB、……单一药物成分因子值的正负将其进一步划分为更细的集合；由一种药物单独引起的成分因子同为正或同为负的归为同向作用模式集合；由一种药物单独引起的成分因子正负相反的，归为异向作用模式集合；
⑵、各显著成分因子的权值中，多药物联合作用引起的成分因子（EA_B、EA_C 、EB_C 、EA_B_c、……）不全为0，且由一种药物单独引起的成分因子（EA、EB、……）全为0时，将测量指标i归为完全合作模式集合；在完全合作模式集合中，多药物联合作用引起的成分因子为正，则归为联合激活作用模式集合；多药物联合作用引起的成分因子为正为负，则归为联合抑制作用模式集合；
⑶、各显著成分因子的权值中，多药物联合作用引起的成分因子（EA_B、EA_C 、EB_C 、EA_B_c、……）不全为0，且由一种药物单独引起的成分因子（EA、EB、……）不全为0时，将测量指标i归为部分合作模式集合；在部分合作模式集合中，联合作用引起的成分因子与由一种药物单独作用引起成分因子同为正或同为负时，归为部分同向作用模式集合；联合作用引起的成分因子与由一种药物单独作用引起的成分因子正负相反时，归为部分异向作用模式集合；
h）对上述各类作用模式集合，利用目前世界上最大的杂志文献资料库pubmed中已发表的文献或公共数据库京都基因与基因组百科全书（KEGG）进行药物相互作用机理的验证。
2.根据权利要求1所述的分析方法，其特征在于所述步骤e）中，基于AIC最小信息化准则的逐步回归方法中，
Figure 559611DEST_PATH_IMAGE001
，SSE为残差平方和，q为模型中变量的个数。
3.根据权利要求1所述的分析方法，其特征在于所述步骤f）中，线性回归最小二乘法为：Q(ß)=(Y-X*ß)T*(Y-X*ß) 达到最小的ß值，ß=（XT*X）-1 *XT*Y；
其中回归系数显著性检验：H*0：Emi=0，H*1：Emi≠0，m——A，B，A_B，当H*0成立时，检验统计量
Figure 91961DEST_PATH_IMAGE002
，Cmm是C=（XT*X）-1的对角线上第m个元素；其中回归方程显著性检验，H0： EAi=EBi =EA_Bi=0，H1 ：EAi ，EBi ，EA_Bi 不全为0；H0成立时，检验统计量
Figure 741248DEST_PATH_IMAGE003
，SSR是回归平方和，SSE是残差平方和；，SST是总体离差平方和。
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