CN102798708A - 一种检测配体与靶标结合特异性的方法及药物筛选方法 - Google Patents

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郑喜亮
汪劲
刘作家
李丹
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Abstract

本发明涉及药物筛选领域，具体涉及一种检测配体与靶标结合特异性的方法及药物筛选方法。该检测方法通过配体与靶标进行分子对接，获得配体能谱，引入本征特异性比值，从而判断该配体与靶标结合的特异性。该检测方法与传统方法比较具有特异性好、准确度高、速度快、费用低的优点，可以为基于结构的药物虚拟筛选提供新的检测方法，并在其基础上发展了针对亲和性和特异性的两维虚拟筛选药物的方法，同时为小分子化合物的副作用研究提供一种全新的描述特征，为药物先导化合物的化学修饰和改造提供指导，相对于传统的单纯关注亲和性的虚拟药物筛选增加了特异性的维度，大大提高发现药物先导物的几率。

Description

一种检测配体与靶标结合特异性的方法及药物筛选方法
技术领域
本发明涉及药物筛选领域，特别涉及一种检测配体与靶标结合特异性的方法及药物筛选方法。
背景技术
药物发现过程是通过多学科交叉来研究和探寻的，其主要步骤可以概括为从基因到蛋白质和蛋白质到先导化合物，再对先导化合物进行评估、优化和修饰这样一个循环反复的过程。随着计算机自身及其技术的不断发展，计算机辅助药物设计早已成为药物发现领域不可缺少的手段之一，包括分子模拟、组合化学、构效关系、化学信息学以及数据挖掘等领域。利用计算机应用各种可能的方法和理论，搜寻和优化先导物，并对所得的先导物进行化学修饰以进一步提高其理化性质和生物活性，已成为药物发现过程中的关键步骤之一。
虚拟筛选是药物研究的新方法和新技术，近年来引起研究机构和制药公司的高度关注，并且已经成为一种与高通量筛选互补的实用化工具,并整合到药物研究的工作流程中。随着结构生物学、结构基因组、功能基因组学及蛋白质组学的发展，越来越多的生物大分子三维结构被测定，将深刻地改变药物发现的思路和策略，最终形成新药研究的新模式——从基因组到药物，虚拟筛选在其中发挥的作用将越来越大。并且已知三维结构的蛋白质数量的不断增长，也为药物研究提供大量的潜在分子靶标，因而基于结构的药物设计方法已经成为筛选药物的有效途径。
分子对接是基于结构药物设计方法中一种非常重要的方法，也是国内外研究热点，具有交叉学科的研究特点。基于分子对接的虚拟筛选注重研究受体大分子和小分子化合物之间相互作用机制，而分子间结合涉及到两个重要的问题，即：结合亲和性和特异性。当前，高亲和性作为筛选药物的主要标准被制药工业广泛利用。但是，高亲和性的药物并不一定特异地与相关靶点结合。目前绝大部分基于分子对接的虚拟筛选的主要着眼点还是单纯地搜索拥有高亲和性配体小分子。但是，高亲和性的配体小分子时常发生脱靶效应并不总是特异地与受体结合以发挥其生物功能。
目前，药物通过单一蛋白质靶标起作用的观点正在被广泛质疑。一种被投入市场的新药要花费7到12年时间，耗费5到20亿美元。但是，经过动物测试的化合物中能用于人体测试仅仅占1/8000比例，经过临床研究的化合物中仅有占1/5的化合物才能被批准。即使如此的严格的药物发现过程，每年在英国和美国仍有超过12万人死于药物的副作用，药物的副作用正在成为西方社会健康的第四大杀手。一个大家熟知的启示来自于环氧合酶抑制剂的研究上。对Cox2酶活性的抑制能有效地减轻炎症和疼痛，可是对该酶的非特异性作用容易导致严重的副作用，每年因此死亡或者住院治疗的人数超过数万人。一些市场上的药物也由于其不良的作用被撤销。这对患者和整个制药行业都是不小的打击。因此，寻找降低损耗和最小化新化学实体的安全风险的方法迫在眉睫。因此，本发明依据能量地貌理论，提供一中检测配体与靶标结合特异性的方法及药物筛选方法。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种检测配体与靶标结合特异性的方法及药物筛选方法。该检测配体与靶标结合特异性的方法与传统方法比较具有特异性好、准确度高、速度快、费用低的优点，可以为基于结构的药物虚拟筛选提供新的检测方法，并在其基础上发展了针对亲和性和特异性的两维虚拟筛选药物的方法，可为小分子化合物的副作用研究提供一种全新的描述特征，为药物先导化合物的化学修饰和改造提供指导，相对于传统的单纯关注亲和性的虚拟药物筛选增加了特异性的维度，大大提高发现药物先导物的几率。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种检测配体与靶标结合特异性的方法，包括如下步骤：
步骤1：获得靶标；
步骤2：取配体与靶标进行分子对接，获得配体能谱；配体能谱包含配体的类自然态结合能量、配体的自然态结合能量、配体的能量谱带分布半宽；
步骤3：取配体的类自然态结合能量、配体的自然态结合能量、配体的能量谱带分布半宽获得配体的本征特异性比值，配体与靶标结合的特异性与配体的本征特异性比值呈正相关；
配体的本征特异性比值=（配体的类自然态结合能量-配体的自然态结合能量）/配体的能量谱带分布半宽。
特异性为特定配体小分子区别不同受体大分子的能力差异。为了明确特定配体小分子和特定受体大分子之间的特异性，人们不得不搜索相关的所有受体大分子并且找到其中的一个组合，即拥有最低能量的复合物。传统上，需要做大规模的对比实验才能确定某个化合物的特异性，而且生物体内潜在的能够高亲和性地结合该化合物的靶标是客观存在的，如果该化合物也与其强结合，那么这个潜在的靶标相关的生物功能就会受到影响，但是这种影响可能不是我们所需要，在发现和设计该化合物时应该被剔除，所以，进一步的活性对比实验再把新发现的潜在靶标加入进来，循环往复来搜索该化合物能够高亲和的受体大分子并进一步循环下去，这样做会损耗大量的时间和科研投入。
单纯的亲和性获得的药物采用还原论的观点，单一药物-单一靶标-单一疾病的模型虽然有助于发现很多有高亲和性的化合物，但是生物体是一个整体的概念，随着科技的不断发展和人们对生物系统认识的不断深入，基于整体论的系统生物学和基于还原论的药物设计的结合已经成为主流认识。目前，对于特定的小分子的物化性质的考量，包括著名的“5规则”和相关的ADME/Tox(注：Absorption：吸收；Distribution：分布；Metabolism：代谢；Excretion：排泄；Toxicity：毒性)并没有把特异性加入到其中，究其原因就是传统特异性的无法方便获得。研究表明，大量的受体大分子与特定配体小分子结合等价于特定受体大分子与大量不同配体小分子的结合。同样，如果在搜索空间上足够大，特定受体大分子与大量不同配体小分子的结合亦等价于特定受体大分子与特定配体小分子的众多构象(自然态结合)之间的结合，这就为我们提供了简单直接的思路来研究分子之间的特异性问题，并通过分子对接来实现。本发明提供的方法中，本征特异性比值相比传统特异性而言，能够更方便地加入到药物发现的前期阶段。本征特异性比值囊括多靶标的概念和整体论的系统考量，所以无论从方法学和理论背景上，都比单纯地考虑亲和性要有优势，而且更接近于生物真实。本发明中提供的方法采用分子对接，相对于传统的单纯关注亲和性的虚拟筛选增加特异性的维度，大大提高了发现特异性配体的几率。
分子对接是将已知三维结构数据库中的分子逐一放在靶标分子的活性位点处。通过不断优化受体化合物的位置、构象、分子内部可旋转键的二面角和受体的氨基酸残基侧链和骨架,寻找受体小分子化合物。与靶标大分子作用的最佳构象，并预测其结合模式、亲和力和通过打分函数挑选出接近天然构象的与受体亲和力最佳的配体的一种理论模拟分子间作用的方法。分子对接的过程主要包括分子间的空间互补和电学性质互补。空间互补是分子间发生相互作用的基础，能量互补是分子间保持稳定结合的基础。
分子对接的目的是为了找到受体大分子和配体小分子的最佳结合模式并且给出预测的亲和性，其结果包括对接后的复合物结构或者说预测的复合物结构、预测的亲和性和本征特异值。预测的复合物结构为进一步的化学改造提供非常关键的相互作用信息。需要对分子对接产生的结果进行处理来获得配体小分子的构象和能谱，通过一些信息提取的方法来完成。
在预测结构上，分子对接的过程就是在配体小分子的构象空间取样的过程，通过搜索算法（autodock程序采用拉马克遗传算法）来找到稳定结合的构象，从而产生稳定构象库。具体分类根据RMSD（Root Mean SquareDeviation）和预测的能量对产生的柔性构象进行聚类分析。配体小分子在位点中的构型就是它和受体大分子的相互作用模式，也可以说是配体小分子的活性构象，因为此处采用的是刚性受体。配体小分子在受体大分子结合位点中的具体作用模式是有限制的，即稳定构象，两者之间的相互作用是由配体小分子的化学组分和受体大分子位点的微环境决定的，存在其保守性。
在本发明的一些实施例中，本征特异性比值大于4时，配体的特异性较好。在分子对接计算中，随着本征特异值的增大，自然态和类自然态之间的区分变得更加显著，表现在能量地貌上更加光滑（见图2），当本征特异值ISR大于4时，两种状态集已经明显区分，当ISR大于6时，这种区分得到了进一步地强化，从而表现在配体上具有高特异性。
在此基础上，步骤2中取配体与靶标进行分子对接还可以获得配体的构象。
作为优选，配体的构象为直线型构象、V型构象或Y型构象。
作为优选，Y型构象与配体的本征特异性比值相关。
作为优选，步骤1中靶标为COXs、人血清白蛋白或Ras蛋白水解产物。
作为优选，配体的本征特异性比值较高时，该配体的构象为Y型。
本发明还提供了一种药物筛选方法，包括如下步骤：
步骤1：获得靶标；
步骤2：取配体、标准品分别与靶标进行分子对接，获得配体能谱和标准品能谱；
配体能谱包含配体的类自然态结合能量、配体的自然态结合能量、配体的能量谱带分布半宽；
标准品能谱包含标准品的类自然态结合能量、标准品的自然态结合能量、标准品的能量谱带分布半宽；
步骤3：取标准品的类自然态结合能量、标准品的自然态结合能量、标准品的能量谱带分布半宽获得标准品的本征特异性比值；
标准品的本征特异性比值=（标准品的类自然态结合能量-标准品的自然态结合能量）/标准品的能量谱带分布半宽；
步骤4：取配体的类自然态结合能量、配体的自然态结合能量、配体的能量谱带分布半宽获得配体的本征特异性比值，配体与靶标结合的特异性与配体的本征特异性比值呈正相关；
配体的本征特异性比值=（配体的类自然态结合能量-配体的自然态结合能量）/配体的能量谱带分布半宽；
步骤5：取配体的本征特异性比值与标准品的本征特异性比值比较，取配体的本征特异性比值不小于标准品的本征特异性比值的配体，即得。
亲和性可以很明确地被定义为自然态结合和解离态之间能量差异，是特定配体小分子和不同蛋白质相互作用结合强弱的具体表现。基于亲和性和特异性的药物筛选方法中，引入本征特异性比值，能够加入特异性的判据，相较于传统的筛选，候选配体的获得更加严格，从而大幅提高发现目标药物的先导化合物的几率。
作为优选，步骤2中取配体与靶标进行分子对接还可以获得配体的构象。
作为优选，配体的构象为直线型构象、V型构象或Y型构象。
作为优选，Y型构象与配体的本征特异性比值相关。
作为优选，步骤1中靶标为环氧合酶COXs、人血清白蛋白或Ras蛋白水解产物。
在本发明的一些实施例中，本征特异性比值大于4时，能够筛选得到合适的药物。当本征特异值大于4时，具有传统特异性和非特异性的标准品存在显著区分。因此，选择ISR大于4作为一个筛选化合物的标准是可以接受的。当配体本征特异值大于6时，即大于具有的最高特异性的标准品的本征特异值时，理论上更容易获得高特异性和低副作用的获选小分子化合物。
著名的六十年代欧洲的“反应停事件”造成了数以万计的畸形儿童的出生，研究发现，起因是在“反应停”上市之前，有关研发机构并未仔细检验其可能产生的副作用。如果对靶标的生理活性的调节不可避免地产生严重的副作用，那么将其选作药物作用靶标是不合适的。副作用的产生大多数情况是配体小分子并没有特异地与对应的靶标结合。从本征特异性出发，ISR值大的话，表现在能谱上其最终自然态结合与其临近态之间会存在较大的能隙，表现在能量地貌上存在比较陡且光滑的漏斗，从统计意义上，上述的能谱和能量地貌与传统特异性给出的亲和性差异是等价的,也就是说可以通过ISR来区分期望靶标和非期望靶标。而对不同靶标分子或者受体大分子的亲和性区分就是发现和确定副作用的过程，所以ISR这个变量可以作为一个指标来预测该化合物的副作用。本征特异性比值的引入在理论上有助于我们在药物发现和设计初级阶段显著提高发现具有低副作用的特异性配体的几率。ISR引入的目的是发现低副作用甚至无副作用的药物以完全规避副作用的风险。从这个意义上说，结合亲和性和特异性发现的药物还可以避免药物的副作用。基于此，步骤4中配体的本征特异性比值还能检测药物的副作用。
本发明提供一种检测配体与靶标结合特异性的方法及药物筛选方法。该检测方法通过配体与靶标进行分子对接，获得配体能谱，引入本征特异性比值，从而判断该配体的与靶标结合的特异性。该检测方法与传统方法比较具有特异性好、准确度高、速度快、费用低的优点，可以为基于结构的药物虚拟筛选提供新的检测方法，并在其基础上发展了针对亲和性和特异性的两维虚拟筛选药物的方法，同时为小分子化合物的副作用研究提供一种全新的描述特征，为药物先导化合物的化学修饰和改造提供指导，相对于传统的单纯关注亲和性的虚拟药物筛选增加了特异性的维度，大大提高发现药物先导物的几率。
附图说明
图1示本发明实例中特异性、亲和性和配体小分子构象的相关图；其中，图1（a）示特异性和构象的相关性，图1（b）示亲和性和构象的相关性；
图2为本发明实例中三种具有不同特异性配体小分子的能谱；
图3为本发明实例中药物分子的选择性和副作用分布图，其中，■示本征特异性比值低于3.5的Cox-2非选择性药物，▲示已从市场上撤销的药物及由于严重副作用正在被审查的Cox-2选择性药物，★示本征特异性比值低于4.25的Cox-2非选择性药物，●示本征特异性比值高于3的Cox-2选择性药物。
具体实施方式
本发明公开了一种检测配体与靶标结合特异性的方法及药物筛选方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提供的一种检测配体与靶标结合特异性的方法及药物筛选方法中所用靶标、配体均可由市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1以COXs为研究体系或靶标来阐明ISR的相关意义和应用
我们从NCI数据库中选出1000个结构多样性小分子，其分子量尽量和SC558相近（Cox-2晶体结构中的配体小分子）。而SC558在结构上与Vioxx、Celebrex和Bextra三种药物非常相近，其中SC558与Celebrex只相差一个基团，即用甲基取代原来的Br原子。我们利用分子对接方法研究每个所选的配体小分子和Cox-2分子的结合模式，采用Autodock进行相应的分子对接计算，Cox-2分子为刚性而配体小分子采用全柔性策略。配体小分子的构象搜索采用拉马克遗传算法来完成。足够的取样能够保证最终结果的收敛性。结合自由能的获得依次考虑范德华作用、静电作用、氢键、去溶剂化和扭转能各项。公式如下：
ΔGbinding＝ΔGvdw＋ΔGelec＋ΔGhbond＋ΔGdesolv＋ΔGtors
结合自由能是配体小分子-受体大分子相互作用的能量。能量地貌可以通过结合自由能直接得出。具体见表1。
表1结合自由能的各参数计算方法
 各能量项   参数  公式
 ΔGvdw   0.1662  ΔGvdw=Wvdw∑i，j(Aij/rij12-Bij/rij6)
 ΔGelec   0.1406  ΔGelec=Welec∑i,j(qi*qj)/(ε(rij)*rij)
 ΔGhbond   0.1209  ΔGH-bond=WH-bond∑i,jE(t)*(Cij/rij 12-Dij/rij 10+Ehbond)
 ΔGdesolv   0.1322  ΔGdesolv=Wdesolv∑i(C)，j(Si*Vj*exp(-rij 2/(2*σ2)))
 ΔGtors   0.2983  ΔGtor＝WtorNtor
注：参数和公式来自于autodock4.2.3版本。
通过分子对接，得到配体小分子化合物能谱及其ISR值。另外，我们对经过分子对接获得的配体小分子在位点中的构象进行进一步分类，从直线型、V型到Y型。并且我们注意到已知的SC558和前面所提及的三个药物皆为Y型。并且我们对内在特异性和构象分类进行了相关作图，如图1（a）所示。图中清楚地显示为一种单调相关的趋势，相关系数达到0.5。就是说，拥有高ISR的配体小分子在位点中更倾向于采用Y型构象，这一点和SC558特征相符合。然而，我们在亲和性和构象分类的图1（b）中没有找到有意义的相互性，这也同样表明，同为高亲和性的配体小分子反映到结构上并不一定相近。
图2列出三个有代表性的配体小分子的相关的能谱和二维分子结构以及对应的ISR值，从高到低依次排列。ISR值为5.42的配体小分子其能谱中清晰地显示出最低能量的自然态很好地与类自然态分离开来，这就意味着其在到达自然态的过程中存在一个只有高特异性才有的能量漏斗。而且该配体小分子采取Y型构象，这种构象对抑制Cox-2的酶活性非常关键。反观其他两个配体小分子（V型:ISR=3.29/直线型：ISR＝1.70）不存在Y型构象，因此可以从理论上判定其对Cox-2而言是非特异的，而且后两者的自然态和类自然态的能量间隔相对于其能谱的分布来的更小。
从能量地貌理论来看，拥有高ISR值的配体小分子其漏斗形状较其他两者表现地更为光滑。在这里，我们也对相互作用的各项进行了研究，从试验结果来看，在高ISR值的配体小分子所涉及的相互作用中疏水作用在结合过程中所占的比重较中等或者低ISR值的配体小分子来的大。换言之，产生高内在特异性在某种程度上就是因为存在高比重的疏水相互作用。既然疏水相互作用本质上是短程力，而且它们主要影响两个分子间的尤其是分子接触表面间的形状互补以及内在特异性。那么对相互作用各项情况的分析就为构象分类和ISR存在相关性提供了一个合理的解释。
用COXs抑制剂作为研究体系来具体说明副作用相关的问题，从图3可以看出，对Cox-2特异结合的抑制剂有相对高的ISR值并且用红点标注，而那些非特异的抑制剂包括目前大家熟知的NSAIDs则有相对低的ISR值，它们用青绿点和紫点标注。其中三个被标记为灰点的分别代表两个已经从市场上撤销的药物和由于其严重的副作用正在被审查的药物。从图上来看，当ISR大于4时，所有的抑制剂都是特异性的。因此，ISR能为我们提供一个可能的标准来说明小分子化合物特异性及其副作用预测，提示我们在先导化合物的寻找中应该搜索拥有高亲和性和高ISR值的化合物。
依据以COX-2为受体进行的分子对接研究结果，证明了ISR值和小分子的几何构象有统计相关性。从计算的结果可知，具有选择性的COX-2抑制剂有高ISR值，而非选择性的抑制剂则有较低的ISR值。高ISR值在自然态和非自然态间有明显的区分。具有高ISR值（5.42）的分子具有最低的能量自然亲和态，而具有中等和最小ISR值的分子在自然态和非自然态之间具有较小的能量差。高ISR展示了一个平滑的能量地貌，而中等和较低ISR值呈现出粗糙的能量地貌。因此，ISR可以为药物发现和筛选提供一个新的标准和有力补充。本实施例证明了以亲和性和特异性能够作为评判标准进行两维筛选药物。
实施例2左旋氨氯地平与人血清白蛋白相互作用的亲和性与特异性研究
药物与人血清白蛋白(HSA)之间的亲和性与特异性是影响药物生物利用度的重要因素。药物与HSA相互作用研究已提供了大量的结构信息，但这些信息主要是基于分子的大小和极性而非亲和性和特异性。目前，没有研究表明为何位点I对绝大多数小分子起着一个基本亲和位点的作用。为深入理解HSA的载体功能，我们采用计算机模拟的方法研究了左旋氨氯地平与HAS7个亲和位点的相互作用情况。同时，本征特异比值ISR被使用以区别左旋氨氯地平与HSA7个不同位点之间的特异性。通过比较HSA7个亲和位点的结合能及其能谱，左旋氨氯地平与HSA的位点I（即第7个亲和位点）具有较高的亲和性和最大的特异性。药物分子在位点I的亲和特性保证了药物分子能被HSA转运和释放进而执行药物分子特异的生物活性。本实施例中所定义和量化的本征特异性(ISR)概念是很重要的，可以应用到其他的药物与靶标的相互作用以及多肽/蛋白、蛋白/蛋白和蛋白/DNA之间的相互作用。左旋氨氯地平与HSA7个亲和位点相互作用的结合能和本征特异性比值的比较结果见表1。
表1左旋氨氯地平与HSA7个亲和位点相互作用的结合能和本征特异性比值的比较
Figure BDA00002048556800101
实施例3采用亲和性和特异性的两维筛选方法研究基于Ras蛋白中间构象的抑制剂候选物
本实施例基于Ras蛋白水解产物的中间体构象为靶标，以亲和性和特异性的两维标准来打分，运用模拟筛选的方法从NCI小分子化合物库筛选出具有高亲和力和高ISR值的26个潜在的候选化合物小分子，并对所获得的小分子进行体外活性研究。本实施例的实施证明了作为新的特异性标准的本征特异值（ISR）适用于先导化合物的发现。本实施例完成了第一个基于Ras蛋白中间构象、以亲和性和特异性的两维标准为判据的药物虚拟筛选工作。这些化合物的发现为进一步设计并发现特异抗癌小分子提供了崭新的分子骨架和化学修饰基础。筛选的26个小分子化合物与靶标的结合能及本征特异性比值ISR见表2。
表2筛选的26个小分子化合物与靶标的结合能及本征特异性比值ISR
Figure BDA00002048556800112
Figure BDA00002048556800121
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种检测配体与靶标结合特异性的方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：获得靶标；
步骤2：取配体与所述靶标进行分子对接，获得配体能谱；所述配体能谱包含所述配体的类自然态结合能量、所述配体的自然态结合能量、所述配体的能量谱带分布半宽；
步骤3：取所述配体的类自然态结合能量、所述配体的自然态结合能量、所述配体的能量谱带分布半宽获得所述配体的本征特异性比值，所述配体与所述靶标结合的特异性与所述配体的本征特异性比值呈正相关；
所述配体的本征特异性比值=（所述配体的类自然态结合能量-所述配体的自然态结合能量）/所述配体的能量谱带分布半宽。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2中所述取配体与所述靶标进行分子对接还可以获得所述配体的构象。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述配体的构象为直线型构象、V型构象或Y型构象。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述Y型构象与所述配体的本征特异性比值相关。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1中所述靶标为环氧合酶COXs、人血清白蛋白或Ras蛋白水解产物。
6.一种药物筛选方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：获得靶标；
步骤2：取配体、标准品分别与所述靶标进行分子对接，获得配体能谱和标准品能谱；
所述配体能谱包含所述配体的类自然态结合能量、所述配体的自然态结合能量、所述配体的能量谱带分布半宽；
所述标准品能谱包含所述标准品的类自然态结合能量、所述标准品的自然态结合能量、所述标准品的能量谱带分布半宽；
步骤3：取所述标准品的类自然态结合能量、所述标准品的自然态结合能量、所述标准品的能量谱带分布半宽获得所述标准品的本征特异性比值；
所述标准品的本征特异性比值=（所述标准品的类自然态结合能量-所述标准品的自然态结合能量）/所述标准品的能量谱带分布半宽；
步骤4：取所述配体的类自然态结合能量、所述配体的自然态结合能量、所述配体的能量谱带分布半宽获得所述配体的本征特异性比值，所述配体与所述靶标结合的特异性与所述配体的本征特异性比值呈正相关；
所述配体的本征特异性比值=（所述配体的类自然态结合能量-所述配体的自然态结合能量）/所述配体的能量谱带分布半宽；
步骤5：取所述配体的本征特异性比值与所述标准品的本征特异性比值比较，取所述配体的本征特异性比值不小于所述标准品的本征特异性比值的所述配体，即得。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤2中所述取配体与所述靶标进行分子对接还可以获得所述配体的构象。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述配体的构象为直线型构象、V型构象或Y型构象。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述Y型构象与所述配体的本征特异性比值相关。
10.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤1中所述靶标为环氧合酶COXs、人血清白蛋白或Ras蛋白水解产物。
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