CN1526399A

CN1526399A - 注射用甘草酸二铵冻干粉针剂及其制备方法

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Publication number: CN1526399A
Application number: CNA031390706A
Authority: CN
Inventors: 肖广常; 张颖
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2003-09-25
Filing date: 2003-09-25
Publication date: 2004-09-08

Abstract

本发明涉及一种注射用甘草酸二铵冻干粉针剂及其制备方法，属医药技术领域。注射用甘草酸二铵包含以下组分(重量百分比)：甘草酸二铵10％－100％，增溶剂0－90％，赋形剂为0－80％。本发明的制备方法是通过将上述组分溶解、调pH值、过滤、分装、冻干制得成形的注射用甘草酸二铵冻干粉针剂。该药在临床上用于静脉滴注，用于治疗伴有谷丙转氨酶升高的慢性迁延性肝炎及慢性活动性肝炎。该药具有质量稳定，延长贮存期，临床使用时遇水速溶，在临床上可以根据需要与葡萄糖注射液、氯化钠注射液配伍使用，为临床使用提供了方便。

Description

注射用甘草酸二铵冻干粉针剂及其制备方法

(一)技术领域

本发明涉及甘草酸二铵冻干粉针剂及其制备方法，属于医药技术领域。

(二)背景技术

甘草，作为中药在我国已有几千年的历史，自1964年首次报告甘草可以治疗溃疡病以来，国内外许多学者致力于甘草之有效成份和作用机理的研究。随着科学技术的发展，新理论和新技术不断涌现，对甘草酸提取物及其衍生物的研究也在不断深入。

甘草中有效单体的确认，提取并临床应用的第一、第二代产品便是甘草甜素片及强力宁注射液。

在这个阶段，已证实甘草中最主要的活性物质是甘草酸，分为α体、β体两种构型，甘草中以β体甘草酸为主(α体低于β体的5％)，甘草甜素片及强力宁是β体甘草酸衍生物的制剂。在多年的临床应用中，对这两个药品的疗效及副作用已有了足够的认识。

随着研究的发展，人们对甘草中少量的α体甘草酸产生了浓厚的兴致，经系统的植物学、物理化学、生物药剂学及药理学实验证实，由于α体、β体分子结构(构象)的不同，二者之特性差异很大。与β体相比，α体具有亲脂性好，易于体内受体蛋白及类固醇激素的靶细胞受体结合，体现九个方面的生物活性，并有副作用(伪醛固酮症)小等优点。

甘草酸二铵便是从甘草中高效分离，筛选出的α体甘草酸的二铵盐，是人们对甘草深入研究、应用的第三代产品。

甘草酸二铵，化学名20β羧基-11-氧代正齐墩果烷-12-烯-3β基-2-O-β-D-葡萄吡喃糖苷醛酸基-α-D-葡萄吡喃糖苷醛酸二铵盐。其注射液由江苏连云港正大天晴制药有限公司于1994年开发上市，并被广泛应用于临床，取得了良好的治疗效果，在临床上主要用于治疗伴有谷丙转氨酶升高的慢性迁延性肝炎及慢性活动性肝炎。目前甘草酸二铵国内已上市的剂型有甘草酸二铵注射液、甘草酸二铵葡萄糖注射液、甘草酸二铵氯化钠注射液，然而在上市的剂型中甘草酸二铵氯化钠注射液，由于其有水、钠潴留作用，容易造成高钠血症；甘草酸二铵葡萄糖注射液，对于糖尿病易造成高血糖症。另外水针及输液给药品的贮存和运输带来不便。

(三)发明内容

本发明针对弥补现有技术的不足，提供了一种注射用甘草酸二铵冻干粉针剂及其制备方法。

本发明为一种注射用甘草酸二铵冻干粉针剂，其特征在于，包含以下组分，均为重量百分比：甘草酸二铵10％～100％，增溶剂0～90％，赋形剂为0～80％。

上述所述的甘草酸二铵，含量大于98％。

上述的增溶剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、羟丙基-β-环糊精、甘油中的一种或几种。分子量按本领域常规范围即可。

上述的赋形剂为甘露醇、乳糖、甘氨酸、山梨醇、低分子右旋糖酐、葡萄糖、水解凝胶、氯化钠中的一种或几种的组合。分子量按本领域常规范围即可。

本发明注射用甘草酸二铵冻干粉针剂的制备方法，包括步骤如下：

(1)取甘草酸二铵10％～100％、增溶剂0～90％，赋形剂为0～80％，合置于容器中，加入甘草酸二铵10～200倍重量的注射用水，搅拌，溶解，调pH值至4.0～7.0；

(2)加入针用炭后室温搅拌，过滤脱炭；

(3)溶液除菌过滤，滤液分装；

(4)冻干，压塞出箱，得成形的注射用甘草酸二铵冻干粉针剂。

在上述步骤(3)滤液按每支0.5ml～15ml进行分装。

在上述步骤(4)的冻干方法如下：放入真空冷冻干燥机中，降温至-30℃～-50℃，冷冻1小时～4小时，打开真空泵，关闭真空冷冻干燥机，自然升温至20℃～40℃，连续抽真空9小时～14小时，控制隔板温度升温至40℃～70℃，连续抽真空7小时～12小时。

制备结束，压塞出箱，得成形的注射用甘草酸二铵冻干粉针剂。

与现有技术相比，本发明的优良效果如下：

(1)选择了冻干粉针剂，药品以疏松干燥块状物，并在真空状态下贮存，从而提高了药物的稳定性，保证了药物的质量，延长了药物的贮存期。经影响因素试验(强光照射4800Lx，高温60℃及高湿RH92.5％)，加速试验(温度40℃±2℃，湿度RH75％±5％)的研究，具体考查项目有外观颜色，酸度，溶液的澄清度与颜色；有关物质，含量测定。试验结果如下：a本品影响因素试验考察10天结果表明：各影响因素条件下，各项指标均稳定。b本品经加速试验考察6个月的结果表明：各项指标均稳定，将本品遮光、密闭，在阴凉干燥处放置，可保存三年。

(2)亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、羟丙基-β-环糊精、甘油在起增溶作用的同时，还可做为赋形剂，为生产采购提供了方便，这是增溶剂所不能替代的。

(3)注射用甘草酸二铵冻干粉针剂具有遇水速溶的特点，在临床使用时可以根据需要与葡萄糖注射液、氯化钠注射液配伍，为临床使用提供了方便。

(4)便于贮存和运输。

由上述方法制得的注射用甘草酸二铵冻干粉针剂，在含量、热原、无菌、pH等项的检验中均符合有关规定，无抗原性，无毒副作用。本品可用于静脉滴注，用于治疗伴有谷丙转氨酶升高的慢性迁延性肝炎及慢性活动性肝炎。

(四)具体实施方式

实施例1：注射用甘草酸二铵冻干粉针剂，组分如下，均为重量百分比：

甘草酸二铵25％

无水亚硫酸钠25％

甘露醇50％

制备方法如下：

取甘草酸二铵原料50g，无水亚硫酸钠50g加注射用水1.5L，搅拌融解，加甘露醇100g搅拌溶解，再用1moL/L NaOH溶液调pH值至5.6，加入注射用水至2L，搅匀。加入0.03％的针用炭，室温搅拌30分钟，用钛滤棒过滤脱炭，经双层0.22μm微孔除菌滤器过滤，滤液按每支2ml进行分装后，放入真空冷冻干燥机中，降温至-35℃，冷冻2小时，打开真空泵，关闭真空冷冻干燥机，自然升温至30℃，连续抽真空12小时，控制隔板温度升温至50℃，连续抽真空9小时，压塞出箱，即得到成形的注射用甘草酸二铵冻干粉针剂。

实施例2：注射用甘草酸二铵冻干粉针剂，组分如下，均为重量百分比：

甘草酸二铵 50％

无水亚硫酸氢钠 50％

制备方法如下：

取甘草酸二铵原料50g，无水亚硫酸钠50g加注射用水1.5L，搅拌融解，再用1moL/L NaOH溶液调pH值至6，加入注射用水至2L，搅匀。加入0.03％的针用炭，室温搅拌30分钟，用钛滤棒过滤脱炭，经双层0.15μm微孔除菌滤器过滤，滤液按每支2ml进行分装后，放入真空冷冻干燥机中，降温至-40℃，冷冻4小时，打开真空泵，关闭真空冷冻干燥机，自然升温至40℃，连续抽真空12小时，控制隔板温度升温至50℃，连续抽真空10小时，压塞出箱，即得到成形的注射用甘草酸二铵冻干粉针剂。

实施例3：注射用甘草酸二铵冻干粉针剂，组分如下，均为重量百分比：

甘草酸二铵 25％

羟丙基-β-环糊精 75％

制备方法如下：

取甘草酸二铵原料150g，羟丙基-β-环糊精750g加注射用水3L，搅拌融解，再用1moL/LNaOH溶液调pH值至6.2，加入注射用水至4L，搅匀。加入0.03％的针用炭，室温搅拌30分钟，用钛滤棒过滤脱炭，经双层0.22μm微孔除菌滤器过滤，滤液按每支6ml进行分装后，放入真空冷冻干燥机中，降温至-40℃，冷冻3小时，打开真空泵，关闭真空冷冻干燥机，自然升温至35℃，连续抽真空13小时，控制隔板温度升温至50℃，连续抽真空8小时，压塞出箱，即得到成形的注射用甘草酸二铵冻干粉针剂。

实施例4：注射用甘草酸二铵冻干粉针剂，组分如下，均为重量百分比：

甘草酸二铵 100％

制备方法如下：

取甘草酸二铵原料150g，加注射用水1.5L，搅拌融解，再用1moL/L NaOH溶液调pH值至5.8，加入注射用水至2L，搅匀。加入0.03％的针用炭，室温搅拌30分钟，用钛滤棒过滤脱炭，经双层0.22μm微孔除菌滤器过滤，滤液按每支2ml进行分装后，放入真空冷冻干燥机中，降温至-35℃，冷冻2小时，打开真空泵，关闭真空冷冻干燥机，自然升温至30℃，连续抽真空12小时，控制隔板温度升温至50℃，连续抽真空9小时，压塞出箱，即得到成形的注射用甘草酸二铵冻干粉针剂。

实施例5：注射用甘草酸二铵冻干粉针剂，组分如下，均为重量百分比：

甘草酸二铵 40％

甘氨酸 60％

制备方法如下：

取甘草酸二铵原料50g，加注射用水1.5L，搅拌融解，再用1moL/L NaOH溶液调pH值至6，加入甘氨酸75g，加入注射用水至2L，搅匀。加入0.03％的针用炭，室温搅拌30分钟，用砂滤棒过滤脱炭，经双层0.30μm微孔除菌滤器过滤，滤液按每支2ml进行分装后，放入真空冷冻干燥机中，降温至-45℃，冷冻4小时，打开真空泵，关闭真空冷冻干燥机，自然升温至40℃，连续抽真空13小时，控制隔板温度升温至60℃，连续抽真空10小时，压塞出箱，即得到成形的注射用甘草酸二铵冻干粉针剂。

Claims

1、本发明为一种注射用甘草酸二铵冻干粉针剂，其特征在于，包含以下组分，均为重量百分比：甘草酸二铵10％～100％，增溶剂0～90％，赋形剂为0～80％。

2、如权利要求1所述的注射用甘草酸二铵冻干粉针剂，其特征在于，所述的助溶剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、羟丙基-β-环糊精、甘油中的一种或几种。

3、如权利要求1所述的注射用甘草酸二铵冻干粉针剂，其特征在于，所述的赋形剂选自甘露醇、乳糖、甘氨酸、山梨醇、低分子右旋糖酐、葡萄糖、水解凝胶、氯化钠中的一种或几种。

4、权利要求1所述的注射用甘草酸二铵冻干粉针剂制备方法，步骤如下：

(1)取甘草酸二铵10％～100％、增溶剂0～90％、赋形剂为0～80％，合置于容器中，加入甘草酸二铵10～200倍重量的注射用水，搅拌，溶解，调pH值至4.0～7.0；

(2)加入针用炭后室温搅拌，过滤脱炭；

(3)溶液除菌过滤，滤液分装；

5、如权利要求4所述的注射用甘草酸二铵冻干粉针剂制备方法，其特征在于，步骤(3)滤液按每支0.5ml～15ml进行分装。

6、如权利要求4所述的注射用甘草酸二铵冻干粉针剂制备方法，其特征在于，步骤(4)的冻干方法如下：放入真空冷冻干燥机中，降温至-30℃～-50℃，冷冻1小时～4小时，打开真空泵，关闭真空冷冻干燥机，自然升温至20℃～40℃，连续抽真空9小时～14小时，控制隔板温度升温至40℃～70℃，连续抽真空7小时～12小时。