CN1515260A - 含hpcd的桂利嗪粉针剂和其固体制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是含HPCD的桂利嗪粉针剂和其固体制剂及其制备方法，它具有良好的溶解度和稳定性。它采用羟丙基－β－环糊精(HP－β－CD)为包合材料制备成含有可增加药物在水中溶解度的水溶性环糊精衍生物－HP－β－CD。主要包括片剂、胶囊剂、颗粒剂等固体剂型。将羟丙基－β－环糊精用适量水溶解，再用盐酸调pH值，将桂利嗪加入上述溶液中搅拌并超声溶解，加入氢氧化钠调pH值制成澄清溶液，加入适宜辅料，经灭菌过滤，冷冻干燥后熔封即得。本发明比现有剂型起效更快，疗效更好。
Description
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，确切地说它是一种含HPCD的桂利嗪粉针剂和其固体制剂及其制备方法。
背景技术：
CN是一种新型的二苯哌嗪类钙离子通道拮抗剂，其扩张心脑血管作用以及对心绞痛等的治疗作用在早期研究中已经证实。CN直接扩张血管平滑肌，显著改善脑循环和冠循环，并对血管收缩药物如5-羟色胺、肾上腺素、缓激肽、增压素、多巴胺等由拮抗作用，能缓解血管痉挛，同时防止血管脆化。本品口服对血压无影响，静注后可引起血压短暂下降，但吸收较快。解痉作用比罂粟碱强，但比氟桂利嗪弱。该药目前主要用于心绞痛及脑血管障碍。如脑血栓、脑栓塞、脑动脉硬化、脑出血恢复期、高血压所致的脑循环不全等。
本品于1975年在比利时首次上市，先后在英、法、意、日等国应用。目前，我国已生产了片剂及胶囊剂这两种口服制剂。但相比之下，注射剂比口服剂型起效更快，疗效更好。
但是，CN在水中溶解度极低，其溶液型注射剂含药浓度较低且其热稳定性比固体制剂差得多。因此，非常有必要将CN制备成具有良好溶解度和良好稳定性的粉针剂或其他固体制剂。
经文献检索，未见国内外文献对CN粉针剂或其他固体制剂的处方、制备工艺及稳定性等研究的系统报导，也未在中国申请专利。
发明内容：
本发明的目的是提供一种含HPCD的桂利嗪粉针剂和其固体制剂及其它们的制备方法。该粉针制剂和其固体制剂具有良好的溶解度，因而起效更快，疗效更好。
经对CN固体样品稳定性的初步考察可知，CN各固体样品的稳定性明显优于液体样品；且HP-β-CD的特性及优良溶解性能，使通过将CN制成其HP-β-CD包合物的方式，从而得到具良好溶解度和良好稳定性的CN粉针剂成为可能。
本发明含HPCD的桂利嗪粉针剂和其固体制剂采用羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)为包合材料制备成含有可增加药物在水中溶解度的水溶性环糊精衍生物-HP-β-CD。其固体制剂包括粉针剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂等固体剂型。桂利嗪的羟丙基-β-环糊精包合物粉针剂或其固体制剂的重量比如下：
桂利嗪 .4.0g(1.08×10-2mol)
羟丙基-β-环糊精 100g(8.3×10-2mol)
盐酸 适量
氢氧化钠 适量
注射用水 1000ml
其中每1000ml所用CN的量可据具体情况进行增减，范围不限，
羟丙基-β-环糊精可选择为1mol∶1mol；1mol∶2mol；1mol∶3mol或任何一种比例。处方中可加入适宜辅料，甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、氯化钠等任何一种或任何两种或两种以上的混合物作为骨架材料或等渗调节剂。CN-HPCD包合物固体制剂的制备方法如下：将制得的CN-HPCD包合物与其它辅料进行混合，经检测合格后可制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂等任何剂型作适宜调整。
一、基本处方的建立
(1)包合材料的选择
本发明选择新辅料羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)为包合材料。前人制备包合物常用β-环糊精，但β-环糊精在水中溶解度较低(1.85g/100ml)而且不能注射。而HP-β-CD在水中溶解度为75g/100ml。HP-β-CD是β-环糊精的衍生物，系在碱性催化下，用氧化丙烯与β-环糊精缩合而得。该辅料水溶性好，是难溶性药物较理想的增溶剂，局部刺激性和溶血性低，可作注射剂良好的载体。
(2)包合物的鉴别方法判断HP-β-CD与客分子药物CN通过包合技术是否已形成包合物确证方法常用X-射线衍射法和差示热分析法等。
例1：X-射线衍射法：检测条件：石墨单色器单色化CuKα辐射；管电40KV；管流20mA。样品：桂利嗪、羟丙基-β-环糊精、桂利嗪与辅料的物理混合物或不完全包合物及桂利嗪的羟丙基-β-环糊精包合物进行X-射线衍射分析。
由X-射线衍射图谱可知：桂利嗪有明显的晶体衍射峰(见附图1)；羟丙基-β-环糊精没有明显的晶体衍射峰(见附图2)；桂利嗪与辅料的物理混合物或其不完全包合物有较明显的晶体衍射峰且显示为几个单独组份衍射峰的叠加(见附图3)；桂利嗪的HP-β-CD包合物衍射图谱没有明显的晶体衍射峰(见附图4)，说明CN晶体已经消失，CN以一种无定型的形式存在。
例2：差示热分析(DSC)法：检测条件：仪器：DSC-60100VAC(日本岛津公司)
检测池：Al
参比：Al2O3
环境：氮气
初始温度：30℃
升温速率：10.00(C/min)控制温度：250℃
样品：桂利嗪、羟丙基-β-环糊精、桂利嗪与辅料的物理混合物或不完全包合物及桂利嗪的羟丙基-β-环糊精包合物进行差示热分析。
由差示热分析图谱可知：桂利嗪在123℃附近有明显的吸收峰(见附图5)；羟丙基-β-环糊精没有吸收峰(见附图6)；桂利嗪与辅料的物理混合物或其不完全包合物的峰较弱(见附图7)；桂利嗪的HP-β-CD包合物衍射图谱没有吸收峰(见附图8)，说明CN与羟丙基-β-环糊精确实已形成包合物。
(3)投料比例的确定
在文献检索和预实验的基础上，选择投料比例分别为CN原料：羟丙基-β-环糊精＝1mol∶1mol；1mol∶2mol及1mol∶3mol及包合方法选择为冷冻干燥法和喷雾干燥法；用上述X-射线衍射法及DSC法鉴别所制样品是否形成包合物，以便选择理想的投料比例和包合方法。实验结果如下表。
表1不同主客分子比、不同制备方法所得包合结果
包合方法 是否形成包合物
CN∶HP-β-CD CN∶HP-β-CD CN∶HP-β-CD
1mol∶1mol 1mol∶2mol 1mol∶3mol
冷冻干燥法 是 是 是
喷雾干燥法 是 是 是
由表和实验得知，投料比可选择为CN原料∶羟丙基-β-环糊精＝1mol∶1mol；1mol∶2mol；1mol∶3mol；且用两种包合方式(冷冻干燥法和喷雾干燥法)均可制备出CN包合物。
(4)桂利嗪粉针剂及其它固体制剂的基本处方
桂利嗪的羟丙基-β-环糊精包合物处方如下：
桂利嗪 4.0g(1.08×10-2mol)
羟丙基-β-环糊精 100g(8.3×10-2mol)
盐酸 适量
氢氧化钠 适量
注射用水 1000ml
注：
1、处方中每1000ml所用CN的量可据具体情况进行增减，范围不限。
2、处方中CN原料∶羟丙基-β-环糊精可选择为1mol∶1mol；1mol∶2mol；1mol∶3mol或任何一种比例。
3、在制备粉针剂时，处方中可加入适宜辅料(如甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、氯化钠等任何一种或任何两种或两种以上的混合物)作为骨架材料或(及)等渗调节剂。
4、在制备片剂、胶囊剂、颗粒剂等其它固体制剂时，将所得包合物与适量辅料(如淀粉、乳糖、微晶纤维素、PVP等辅料)进行混合，可制成片剂、胶囊剂、颗粒剂等。
二、桂利嗪粉针剂制备工艺的建立
本发明建立的CN羟丙基-β-环糊精包合物粉针剂制备工艺如下：
(1)取处方量的羟丙基-β-环糊精用适量水溶解，用盐酸调ph1.5。另取处方量的桂利嗪加入上述水溶液中，搅拌并超声使之溶解后，再加入氢氧化钠调ph至3.0，制成均匀溶液。然后可加入作为骨架材料或等渗调节剂的适宜辅料(如甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、氯化钠等任何一种或任何两种或两种以上的混合物)，搅拌或(及)超声，使成均匀溶液。并补加水至足量。然后用经灭菌的G6垂溶漏斗过滤。滤液检查合格后，分装于10ml安瓶中，经冷冻干燥后无菌熔封即得；或用喷雾干燥法，所得粉末直接无菌分装或与适量辅料(如甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、氯化钠等任何一种或任何两种或两种以上的混合物)混匀后无菌分装即得。
(2)冷冻干燥条件的确定：
本发明采用电阻法(利用电解质溶液在冷却过程中，达到其共熔点时，电阻受热增大的原理)测得包合物共熔点为-18±2℃。并通过多次实验得到如下较理想的冷冻干燥条件：
预冻方式：速冻法 预冻温度：-54～-55℃ 预冻时间：3h
升华干燥法：一次性升华法 真空度：20×10-3Mpa
冻干时间：26h 再干燥温度：25℃
注：本发明可采用其他方法测得包合物共熔点；冷冻干燥条件也可根据具体情况作适宜调整。
(3)喷雾干燥条件的确定：
本实验通过多次实验得到如下较理想的喷雾干燥条件：
进口温度：T进＝170℃ 出口温度：T出＝70～80℃
空气压力：0.8kg 甩盘转速：1.2万转
液体流速：3L/h
注：本发明所采用喷雾干燥条件可根据具体情况作适宜调整。
(4)两种包合方式(冷冻干燥法和喷雾干燥法)对所制备的CN包合物的影响比较：
为比较两种包合方式(冷冻干燥法和喷雾干燥法)对所制备的CN包合物的影响，按处方配制一批药液，分别经冷冻干燥法和喷雾干燥法制备CN包合物，并按下述CN粉针剂分析方法测定样品制备前后的含量及降解产物。结果见表2。
表2 比较两种包合方式所制备的CN包合物
外观 含量(％)(X±RSD) 降解产物(％)(X±RSD)
包合
方式 制备后 制备前 制备后 制备前 制备后
干燥法 白色疏松固 100.8±0.67 101.0±0.82 0.63±0.002 0.65±0.003
体
喷雾干燥 白色疏松粉 101.6±0.56 102.2±0.73 0.75±0.001 0.70±0.002
法 未
结果：由表可见，经两种包合方式(冷冻干燥法和喷雾干燥法)所制备的CN包合物含量及降解产物在制备前后均无明显变化。说明两种包合方式(冷冻干燥法和喷雾干燥法)均可用于制备CN包合物。另外从CN包合物的外观、性状及制备过程可知：经冷冻干燥法制备的样品为白色疏松固体且溶解性好，经喷雾干燥法制备的样品为白色疏松粉末，溶解性、流动性均较好，且可连续化大生产。
三、桂利嗪粉针剂分析方法的建立
含量测定及杂质检查法：取粉针剂适量，用适量水完全溶解并按标
示量稀释成约含桂利嗪16μg/ml的溶液，依照如下色谱条件测定：
色谱条件为：高效液相色谱自动进样仪L-7200、L-7110泵、L-7420紫外检测器；ODS C18高效液相色谱柱，4.6mm×200mm；流动相为色谱纯乙腈-(0.1M)磷酸二氢铵(pH3.0)，于254nm波长处检测。所得标准曲线为：Y＝50614.9X-7938.6 r＝1.000(X单位：μg/ml)
CN在1.6～64.0μg范围内进样量与峰面积成良好线性关系；精密度实验和回收率实验结果均良好；分离度符合规定；最低检测限约为15μg/ml。
本发明的优点是：采用本发明制备的含HPCD的桂利嗪粉针剂和其固体制剂，具有较好的溶解度，且固体稳定性良好，使CN的起效更快，疗效更好。
附图说明：
图1为桂利嗪X-射线衍射图谱晶体衍射峰图。
图2为羟丙基-β-环糊精晶体衍射峰图谱。
图3为桂利嗪与辅料的物理混合物的晶体衍射峰图谱。
图4为桂利嗪的HP-β-CD包合物衍射图谱。
图5为桂利嗪的差示热分析图谱。
图6为羟丙基-β-环糊精差示热分析图谱。
图7为桂利嗪与辅料的物理混合物或其不完全包合物的差示热分析图谱。
图8为桂利嗪的HP-β-CD包合物差示热分析图谱
具体实施方式：
实施例1：桂利嗪粉针剂的制备(冷冻干燥法)
处方：
桂利嗪4.0g (1.08×10-2mol)
羟丙基-β-环糊精 100g(8.3×10-2mol)
盐酸 适量
氢氧化钠 适量
注射用水 1000ml
制备工艺：
取处方量的羟丙基-β-环糊精用适量水溶解，用盐酸调ph1.5。另取处方量的桂利嗪加入上述水溶液中，搅拌并超声使之溶解后，再加入氢氧化钠调ph至3.0，制成澄清溶液，然后加入作为骨架材料或等渗调节剂的辅料甘露醇，搅拌及水浴加热使成均匀溶液。并补加水至足量。然后用经灭菌的G6垂溶漏斗过滤。滤液检查合格后，分装于10ml安瓶中，经冷冻干燥后无菌熔封即得。
实施例2：桂利嗪粉针剂的制备(喷雾干燥法)
处方：
桂利嗪 4.0g(1.08×10-2mol)
羟丙基-β-环糊精 100g(8.3×10-2mol)
盐酸 适量
氢氧化钠 适量
注射用水 1000ml
制备工艺：
取处方量的羟丙基-β-环糊精用适量水溶解；用盐酸调ph1.5。另取处方量的桂利嗪加入上述水溶液中，搅拌并超声使之溶解后，再加入氢氧化钠调ph至3.0，制成澄清溶液，并补加水至足量。然后用经灭菌的G6垂溶漏斗过滤。滤液检查合格后，经喷雾干燥法，所得粉末与处方量葡萄糖混匀后无菌分装即得。
实施例3：桂利嗪片剂的制备
处方：
桂利嗪 4.0g(1.08×10-2mol)
羟丙基-β-环糊精 100g(8.3×10-2mol)
盐酸 适量
氢氧化钠 适量
填充剂 20％-80％
粘合剂 10％-20％
崩解剂 0.5％-5％
润滑剂 0.3％-1.5％
注射用水 1000ml
制备工艺：
取处方量的羟丙基-β-环糊精用适量水溶解；用盐酸调ph1.5。另取处方量的桂利嗪加入上述水溶液中，搅拌并超声使之溶解后，再加入氢氧化钠调ph至3.0，制成澄清溶液，并补加水至足量。然后用经灭菌的G6垂溶漏斗过滤，经冷冻干燥后得包合物冻干粉末。取该粉末适量与适量的填充剂(如淀粉、乳糖、微晶纤维素等)、粘合剂(如PVP、HPMC等)、崩解剂(如CCNa、PVPP、L-HPC等)、润滑剂(如硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等)等辅料混合均匀，过80目筛后，用适宜的设备压成块状或大片状，然后将其破碎成大小适宜的颗粒整粒，进行压片即得。
实施例4：桂利嗪胶囊剂的制备
处方：
桂利嗪 4.0g(1.08×10-2mol)
羟丙基-β-环糊精 100g(8.3×10-2mol)
盐酸 适量
氢氧化钠 适量
填充剂 20％-80％
粘合剂 10％-20％
崩解剂 0.5％-2％
润滑剂 0.3％-2％
注射用水 1000ml
制备工艺：
取处方量的羟丙基-β-环糊精用适量水溶解；用盐酸调ph1.5。另取处方量的桂利嗪加入上述水溶液中，搅拌并超声使之溶解后，再加入氢氧化钠调ph至3.0，制成澄清溶液，并补加水至足量。然后用经灭菌的G6垂溶漏斗过滤，经冷冻干燥后得包合物冻干粉末。取该粉末适量与适量的填充剂(如淀粉、乳糖、微晶纤维素等)、粘合剂(如PVP、HPMC等)、崩解剂(如CCNa、PVPP、L-HPC等)、润滑剂(如硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等)等辅料混合均匀，过80目筛后，灌装到适宜胶囊即可。
实施例5：桂利嗪颗粒剂的制备
处方：
桂利嗪 4.0g(1.08×10-2mol)
羟丙基-β-环糊精 100g(8.3×10-2mol)
盐酸 适量
氢氧化钠 适量
填充剂 20％-80％
粘合剂 10％-20％
崩解剂 0.5％-2％
润滑剂 0.3％-2％
矫味剂 适量
甜味剂 适量
注射用水 1000ml
制备工艺：
取处方量的羟丙基-β-环糊精用适量水溶解；用盐酸调ph1.5。另取处方量的桂利嗪加入上述水溶液中，搅拌并超声使之溶解后，再加入氢氧化钠调ph至3.0，制成澄清溶液，并补加水至足量。然后用经灭菌的G6垂溶漏斗过滤，经冷冻干燥后得包合物冻干粉末。取该粉末适量与适量的填充剂(如淀粉、乳糖、微晶纤维素等)、粘合剂(如PVP、HPMC等)、崩解剂(如CCNa、PVPP、L-HPC等)、润滑剂(如硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等)、矫味剂(如橘子香精等)和甜味剂(如蔗糖、糖浆、阿斯巴甜等)等辅料混合均匀，过80目筛后，用适宜的设备压成块状或大片状，然后将其破碎成大小适宜的颗粒整粒，过四号筛。进行分级，除去粉末部分，分剂量包装即可。
Claims (7)
1、含HPCD的桂利嗪粉针剂和其固体制剂，其特征在于：所述的粉针剂和其固体制剂采用羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)为包合材料制备成含有可增加药物在水中溶解度的水溶性环糊精衍生物-HP-β-CD。
2、根据权利要求1所述的含HPCD的桂利嗪固体制剂，其特征在于：主要包括片剂、胶囊剂、颗粒剂等固体剂型。
3、根据权利要求1所述的桂利嗪粉针剂或其固体制剂，其特征在于：桂利嗪的羟丙基-β-环糊精包合物粉针剂或其固体制剂的重量比如下：
桂利嗪 .4.0g(1.08×10-2mol)
羟丙基-β-环糊精 100g(8.3×10-2mol)
盐酸 适量
氢氧化钠 适量
注射用水 1000ml
其中每1000ml所用CN的量可据具体情况进行增减，范围不限，
羟丙基-β-环糊精可选择为1mol∶1mol；1mol∶2mol；1mol∶3mol或任何一种比例。
4、根据权利要求3所述的含HPCD的桂利嗪固体制剂，其特征在于：处方中可加入适宜辅料，甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、氯化钠等任何一种或任何两种或两种以上的混合物作为骨架材料或等渗调节剂。
5、根据权利要求1所述的含HPCD的桂利嗪粉针剂和其固体制剂，其特征在于：包合物的鉴别方法采用X-射线衍射法和差示热分析法等判断HP-β-CD与客分子药物CN通过包合技术是否已形成包合物。
6、一种如权利要求1所述的含HPCD的桂利嗪粉针剂的制备方法，其特征在于：取处方量的羟丙基-β-环糊精用适量水溶解，用盐酸调pH1.5-2.5；另取处方量的桂利嗪加入上述水溶液中，搅拌并超声使之溶解后，再加入氢氧化钠调pH至3.0，制成澄清溶液；然后可加入作为骨架材料或等渗调节剂的适宜辅料，搅拌或(及)超声使成均匀溶液，并补加水至足量；然后用经灭菌的G6垂溶漏斗过滤，滤液检查合格后，分装于安瓶中，经冷冻干燥后无菌熔封即得；或用喷雾干燥法，所得粉末直接无菌分装或与适量辅料混匀后无菌分装即得。
7、一种如权利要求1所述的含HPCD的桂利嗪固体制剂的制备方法，其特征在于：CN-HPCD包合物固体制剂的制备方法如下：将制得的CN-HPCD包合物与其它辅料进行混合，经检测合格后可制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂等任何剂型作适宜调整。
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|---|---|---|---|---|
| CN101314045B (zh) * | 2008-05-09 | 2013-01-23 | 沈阳药科大学 | 桂利嗪的磺丁基醚-β-环糊精包合物及其制剂和制备方法 |
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2003
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
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Granted publication date: 20100505 Termination date: 20160626 |