CN1494877A - 用于控制骨生长的方法 - Google Patents

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Abstract

公开了可再吸收的聚合物阻挡膜及其应用方法。在一个广义的实施例中，控制骨生长或防止骨生长到一定空间区域内的方法包括采用本发明的可再吸收阻挡膜来形成空间屏障的步骤。阻挡膜将骨生长区域与非骨生长区域隔开，并防止骨生长到非生长区域中。

Description

用于控制骨生长的方法
本申请要求享有于2002年2月28日提交的题为“用于控制骨生长的方法”的美国专利申请60/360462和于2002年9月9日提交的题为“用于控制骨生长的方法”的美国专利申请60/409103的权利，这些专利的整个内容通过引用结合于本文中。
技术领域
本发明大体上涉及医疗器械，更具体地涉及用于控制骨生长的方法。
背景技术
各种症状的多血情况的一般特征是需要促进骨形成或骨生长。这些症状包括骨的节段性缺损、牙周病、转移性骨病、溶骨性骨病以及采用结缔组织修复可有利于治疗的症状，例如软骨缺损或损伤的愈合或再生。特征为需要促进骨生长的一种特殊情况是脊柱盘损伤。
已经采用了多种骨诱发因子(bone inductive factor)来促进骨生长。例如，骨形态蛋白质(bone morphological protein：BMP)是扩展转化生长因子β总科中的新型因子。在描述了去矿质骨提取物的生物活性的特征的早先介绍(Urist M，Science(1965)150：893-99)之后，它们由Wozney J等人采用基因克隆技术首先鉴别出，见Science(1988)242：1528-34。在被局部地注射到鼠的皮下组织中时，BMP2和BMP4的重组体可诱发新的骨生长(Wozney J，Molec Reprod Dev(1992)32：160-67)。在分化时这些因子可由正常成骨细胞来表示，并显示出可促进体外的成骨细胞分化和骨结形成和体内的骨形成(Harris S等，J.Bone Miner Res(1994)9：855-63)。
骨诱发因子可促进骨生长以治疗病症，因而它是有用的。然而，由这些骨诱发因子引发的无节制的骨生长也是个问题。
例如，用于治疗脊柱盘损伤的一种有效方法是椎间盘切除术，或者手术切除一部分或全部椎间盘，之后将相邻椎骨融合在一起。这种融合通常是通过用脊柱架(spinal cage)将相邻椎骨锁在一起、之后在椎骨之间施用骨诱发因子(如BMP)以促进骨生长和相邻椎骨的融合来实现的。然而，所用的骨诱发因子会引起脊椎管中的骨生长，这又会引起其它问题，包括脊柱内的压力增大和神经受到压迫。
通过一种用于控制骨生长并引导骨生长远离非所需区域如脊椎管内的区域的方法，可以减轻或消除这些问题。因此，存在着对改进的可控制骨生长的方法的需求。
发明内容
本发明通过提供可再吸收的聚合物骨生长阻挡膜来满足这些需求。本发明公开了骨生长阻挡膜，其设计成可随着时间过去而较缓慢地吸收到体内以减少潜在的副作用，本发明还公开了可控制、减轻或消除非所需区域内的骨生长发生的方法。骨生长阻挡膜可形成为具有微米级的厚度，例如厚度在10到300微米之间。阻挡膜可预成形为具有焊接凸缘并存储在无菌包装中。在一个实施例中，介绍了可控制骨生长的方法的特征。
这里公开的任何特征或特征组合均包括在本发明的范围内，只要包括在任何这些组合内的特征与从上下文、此说明书和本领域普通技术人员的知识中可清楚的原理不会产生不一致。在下述详细的说明和权利要求中可以清楚本发明的其它优点和方面。
附图说明
图1a显示了采用脊柱架和可防止脊椎管内的骨生长的结构来进行的两个椎骨的融合过程；
图1b是图1a所示椎骨的剖视图；
图2a显示了椎板切开术的操作，其中将椎骨的一部分后弓(椎弓板)手术切除；
图2b是图2a的放大视图；
图3显示了根据本发明的第一预成形实施例的用于脊髓的传出神经根的少瘢痕可再吸收阻挡膜；
图4显示了根据本发明的第二预成形实施例的用于脊髓的两个传出神经根的少瘢痕可再吸收阻挡膜；
图5显示了根据本发明的第三预成形实施例的用于脊髓的四个传出神经根的少瘢痕可再吸收阻挡膜；
图6a是根据本发明的第四预成形实施例的少瘢痕可再吸收阻挡膜的顶平面视图；
图6b是图6a所示的少瘢痕可再吸收阻挡膜的剖视图；
图7a是根据本发明的第五预成形实施例的少瘢痕可再吸收阻挡膜的顶平面视图；
图7b是图7a所示的少瘢痕可再吸收阻挡膜的剖视图；
图8a是根据本发明的第六预成形实施例的少瘢痕可再吸收阻挡膜的顶平面视图；
图8b是图8a所示的少瘢痕可再吸收阻挡膜的剖视图；
图9a是根据本发明的第七预成形实施例的少瘢痕可再吸收阻挡膜的顶平面视图；
图9b是图9a所示的少瘢痕可再吸收阻挡膜的剖视图；
图10a是根据本发明的第八预成形实施例的少瘢痕可再吸收阻挡膜的顶平面视图；
图10b是图10a所示的少瘢痕可再吸收阻挡膜的剖视图；
图11a是根据本发明的第九预成形实施例的少瘢痕可再吸收阻挡膜的顶平面视图；
图11b是图11a所示的少瘢痕可再吸收阻挡膜的剖视图；
图12a是根据本发明的第十预成形实施例的少瘢痕可再吸收阻挡膜的顶平面视图；
图12b是图12a所示的少瘢痕可再吸收阻挡膜的剖视图；
图13a是根据本发明的第十一预成形实施例的少瘢痕可再吸收阻挡膜的顶平面视图；
图13b是图13a所示的少瘢痕可再吸收阻挡膜的剖视图；
图14a是根据本发明的第十二预成形实施例的少瘢痕可再吸收阻挡膜的顶平面视图；
图14b是图14a所示的少瘢痕可再吸收阻挡膜的剖视图；
图15a是根据本发明的第十三预成形实施例的少瘢痕可再吸收阻挡膜的顶平面视图；
图15b是图15a所示的少瘢痕可再吸收阻挡膜的剖视图；
图16a是根据本发明的第十四预成形实施例的少瘢痕可再吸收阻挡膜的顶平面视图；
图16b是图16a所示的少瘢痕可再吸收阻挡膜的剖视图；
图17a是根据本发明的第十五预成形实施例的少瘢痕可再吸收阻挡膜的顶平面视图；
图17b是图17a所示的少瘢痕可再吸收阻挡膜的剖视图；
图18显示了植入到鼠脊柱中的本发明的少瘢痕可再吸收阻挡膜，其中脊柱的两个棘突在植入物的相对端部处突出；和
图19是将本发明的少瘢痕阻挡膜与几种其它材料相比较的研究和控制结果的直方图，表示了在外科手术后约三周时间之后在硬膜中及其周围发现的胶原的百分比。
具体实施方式
下面将详细地介绍本发明的优选实施例，其例子显示于附图中。在可能的情况下，在附图中采用相同或相似的标号来表示相同或相似的部分。应当注意，附图是简化的形式且不是按精确比例绘制的。在这里所公开的内容中，只是出于方便和清晰的目的，方向性用语如顶、底、左、右、上、下、上方、之上、下方、之下、后和前是相对于附图而言的。这种方向性用语不应理解成会以任何方式限制本发明的范围。
虽然这里所公开的内容参考了一些所示的实施例，然而应当理解，这些实施例是作为示例而不是作为限制提出的。下面的详细介绍的意图是覆盖属于由所附权利要求定义的本发明的精神和范围内的所有改进、替代和等效设置。
本发明提供了一种阻挡膜形式的可再吸收的植入物，其可用于各种外科的应用范围中，包括植入阻挡膜以防止非所需区域如脊椎管或软骨内的骨生长的应用。
在一个广义的实施例中，在一定的空间区域内控制骨生长或者减轻或消除骨生长发生的方法包括采用本发明的可再吸收阻挡膜来形成空间屏障的步骤。阻挡膜将骨生长区域与受限的或非骨生长区域分隔开。骨生长区域定义为希望发生骨生长的空间区域。
根据本发明的一个方面，可以用骨诱发因子如BMP来促进骨生长区域内的骨生长。非骨生长区域定义为希望骨以减慢的速度生长或根本不生长的空间区域。非骨生长区域实质上不需要骨诱发因子。在一个实施例中，还可用抗组织剂如抗骨剂来填充非骨生长区域。根据另一实施例，阻挡膜控制骨生长，允许骨只在骨生长区域内以受控制的速度生长且不会超过此区域。例如，骨不会从由本发明的阻挡膜形成的物理边界中穿过或超出此边界而生长，或者在另一实施例中，骨以受控制的减慢的速度从阻挡膜中穿过而生长。
在本发明的一个优选实施例中，实现了在脊柱损伤治疗中控制骨生长的方法。可通过将两个相邻椎骨融合在一起来实现脊柱损伤修复。在美国专利No.6033438和No.5015247中公开了与融合椎骨所用的脊柱架的典型实现方法有关的细节，这些专利的整体内容通过引用结合于本文中。
如图1a和1b所示，脊柱融合可通过在待融合椎骨103之间并穿过盘104形成一个或多个空腔106来实现。之后，将一个或多个脊柱架102插入到此一个或多个空腔106中。可在空腔106中直接或通过脊柱架102间接地施用骨诱发因子，以便在椎骨之间诱发骨生长和融合。与这些修复处理有关的后果是骨可能会生长到脊椎管108中，并引起不希望发生的副作用。
根据本发明，用于控制骨生长或防止骨生长的方法包括将至少一个本发明的阻挡膜101插入到骨的空腔中的步骤。空腔可通过手术形成，或者源于疾病或损伤。在一个示例中，控制脊椎管108中的骨生长的方法包括用至少一个本发明的阻挡膜101镶衬在靠近脊椎管108的表面上的步骤。例如，可将阻挡膜101放置到脊膜附近或脊膜内。衬有阻挡膜的空间区域可设计为具有预定的范围和分布，以便产生所需的阻挡作用。在一个实施例中，其上形成有阻挡膜的空间区域可有效地防止任何骨生长到骨的空腔或脊椎管内。
这里所公开的阻挡膜可浸渗组织生长抑制剂，例如抗骨因子。可选择性地抑制骨组织生长的抗骨因子包括抗血管生成因子以及单克隆抗体或多克隆抗体，其包括抗体分段如Fab’、F(ab)2、Fabc和Fv分段或它们的组合，它们对TGF-β总科中的成员很有效。因此，参考图1b，可将阻挡膜101定位成可保护脊椎管108不受与脊柱架102结合使用的骨诱发因子的影响，从而减轻或消除脊椎管108内的任何骨形成。
可将阻挡膜与解剖结构相连，以便在骨生长区域和非骨生长区域之间牢固地形成固定的边界。可以采用各种用于将阻挡膜与例如肌肉组织、其它软组织或骨的结构相连的装置。例如，可采用缝合线或缝合钉将阻挡膜和脊柱旁的肌肉相连。如另一示例所示，可采用可再吸收的接骨螺钉或平头钉尤其将跨接阻挡膜固定在椎骨上。在一些实施情况下，将阻挡膜材料褶起或折叠到解剖裂缝中就足以将其位置固定。还可进一步采用粘合剂如纤维蛋白封闭剂或可再吸收的氰基丙烯酸盐粘合剂单独地或与上述连接装置相结合地来固定阻挡膜。在一个当前的优选实施例中，如下所述，可直接地将阻挡膜通过例如采用两极电烙装置而热粘合、超声波焊接或类似地密封到待固定的硬和/或软组织上。
这里所公开的控制骨生长的方法可用于全厚度缺损(full-thicknessdefect)的治疗。关节表面的全厚度缺损包括透明软骨、钙化软骨层和带有血管及骨髓的软骨下骨组织的损伤。全厚度缺损会引起剧烈的疼痛，这是因为例如骨板含有敏感的神经末梢。这种缺损通常是由严重的创伤引起，或者在关节变性病如骨关节炎的最后阶段产生。全厚度缺损有时会引起流血和诱发软骨下骨的修复反应，如在Buckwalter等人的文章“关节软骨：成分、结构和对损伤的反应以及促进修复的方法”，Articular Cartilage and Knee Joint Function：BasicScience and Arthroscopy (New York：Raven Press 1990)，第19-56页中所讨论的那样。在全厚度缺损的情况中，非骨生长区域为软骨，根据本发明提供了一种方法，用于在全厚度缺损治疗后防止软骨组织内的骨生长。
通常来说，关节处的全厚度缺损修复包括用第一基质将全厚度缺损的骨部分中的缺损填充到骨-软骨界面的层位，第一基质可结合到动物组织中并通常是生物可降解的。例如可见于美国专利No.5270300，其整体内容通过引用结合于本文中。第一基质例如可含有血管生成因子和成骨因子。
根据本发明的一个方面，可用细胞不可渗透的阻挡膜来覆盖填充骨缺损的第一基质。在全厚度缺损的情况中，阻挡膜的一个目的是防止血管渗入到软骨层中，从而防止骨生长到软骨中。例如，软骨中的血管形成会促进软骨中的骨生长，并抑制软骨层的完全修复。本发明的阻挡膜可密封到软骨-骨连接处的缺损边缘上，这例如通过采用高温刀或激光的热粘合而密封到软骨上来实现。
可用第二基质将缺损的其余软骨部分填充到软骨表面的上方，第二基质含有成软骨成分，并可在动物组织中新陈代谢或结合到动物组织中(例如生物可降解的基质)。还可将含有血管生成因子和成骨因子的第一基质施用到其它骨缺损中以促进修复。在一个实施例中，采用本发明的方法来促进外伤性损害和骨关节炎的愈合，这些病症会引起有效关节功能的丧失并最终需要切除和更换关节。
在一个广义的实施例中，当根据这里所公开的方法来使用本发明的阻挡膜时，它可从任何对控制骨生长有效的材料中构造出。阻挡膜最好是可再吸收的。例如，本发明的阻挡膜可由任何生物可降解的材料如可再吸收的聚合物构造出。在优选实施例中，阻挡膜由不起生物反应或换句话说不会诱发明显的抗原或致免疫的生物反应的材料形成。本发明的膜可由各种生物可降解的材料如可再吸收的聚合物构造出。根据一个实施例，可用于形成本发明的膜的非限制性聚合物包括丙交酯(L，D，DL或其组合)、乙交酯、碳酸丙二醇酯、己内酯和/或它们的物理和化学组合的聚合物(如共聚物)。在一个实施例中，膜包括聚交酯，其为L-丙交酯和D，L-丙交酯的共聚物。例如，共聚物包括约60-80％的L-丙交酯和约20-40％的D，L-丙交酯，在一个优选实施例中，共聚物包括70∶30的L-丙交酯-D，L-丙交酯共聚物Resomer LR708，其由德国Boehringer Ingelheim KG公司制造和提供。已经发现，由这种材料制成的膜可延缓或防止组织粘合，减少瘢痕形成和/或炎症，并在植入到哺乳动物体内24个月或更短的时间内可再吸收。
在一个实施例中，膜由从一种或多种环酯如丙交酯(即L，D，DL或其组合)、ε-己内酯和乙交酯中衍生出的聚合物(例如均聚物和/或共聚物)形成。例如，膜在一个实施例中包括约1到99％的ε-己内酯，或者在另一实施例中包括20到40％的ε-己内酯。在一个示例中，膜包括65∶35的L-丙交酯-ε-己内酯共聚物。在其它实施例中，可与ε-己内酯一起使用或作为其替代而使用丁内酯、戊内酯或二甲基丙内酯。在另一实施例中，膜包括含有丙交酯和乙交酯的共聚物，其可比上述L-丙交酯-D，L-丙交酯共聚物更快地再吸收到体内。
本发明的聚合物(如共聚物)只需较简单的化学反应和配方。本发明的可再吸收阻挡膜最好是光滑和无孔的。而且，阻挡膜最好在体内是生物可吸收的。由L-丙交酯-D，L-丙交酯共聚物制成的预成形阻挡膜可在外科手术时形成，这是通过采用加热烙铁、热空气、加热海绵或热水浴的方法使材料升温到其玻璃化转变温度来实现的。本发明的骨控制阻挡膜最好具有均匀的厚度，其小于约300微米，较理想的是小于200微米，最好是在10微米到100微米之间。如上所定义，本发明的“阻挡膜”的厚度在10微米到300微米之间，最好在10微米到100微米之间。
在一个实施例中，阻挡膜包括两个相对的表面。在阻挡膜的一侧上设有骨生长的基本光滑的侧面或表面，在另一侧上设有非骨生长的基本光滑的侧面或表面。在植入到病人体内时，骨生长的基本光滑的侧面最好设置成朝向骨生长区域，而非骨生长的基本光滑的侧面最好设置成朝向非骨生长区域。
在一个实施例中，阻挡膜可设置成任何能有效地用作骨生长屏障的形状。在一个实施例中，阻挡膜材料可设置成例如在各侧上为几厘米(长度或宽度)的矩形形状，或者由制造商在包装和消毒前切成和形成为特定的形状、结构和大小。虽然对于较厚结构来说可能需要在热水槽中进行一定程度的加热，然而本发明的薄阻挡膜足够柔软以顺应解剖结构。在改进的实施例中，例如可采用在厚度超过0.25mm时具有一定程度的更大刚性和脆性并可通过与其它共聚物和/或其它单体如ε-己内酯一起成形来软化的某些聚交酯，以形成骨控制的可再吸收屏障的微阻挡膜。而且，根据本发明的另一方面，阻挡膜可包括用于细胞控制的物质，例如用于影响细胞迁移的趋化性物质、用于影响细胞迁移的抑制性物质、用于影响细胞增殖的促有丝分裂的生长因子、用于影响细胞分化的生长因子和可促进血管生成(形成新的血管)的因子中的至少一种。阻挡膜最好浸渗了抗组织剂，例如抗骨剂。细胞控制物质可位于阻挡膜薄片上的一个或多个预定位置处。例如，通常能抑制或减少细胞生长和/或分化的物质可位于阻挡膜的一个表面(例如靠近非骨生长区域的表面)上。类似的，通常能促进或增强细胞生长和/或分化的物质可位于阻挡膜的另一表面(例如靠近骨生长区域的表面)上。另外，抑制和促进物质可散布在膜的预定位置处，从而有助于影响阻挡膜表面上的不同区域处的细胞生长速度。
与相同材料的更厚阻挡膜的植入物的吸收速度相比，这些阻挡膜的极薄结构被认为可以显著地增加植入物的吸收速度。然而阻挡膜太快吸收到体内被认为会使局部PH水平产生不希望的降低，因而会引发/增加例如局部炎症、不适和/或外来抗体反应。另外，所得的阻挡膜的不均匀(如有裂纹的、破碎的、粗糙的或剥落的)表面太早降解会在例如充分愈合之前不希望地引起组织间的组织紊乱(turbulence)，导致潜在的组织炎症和瘢痕形成。厚度约为200微米或更小的本发明的阻挡膜被认为应当在充分降解之前维持其结构完整性超过三周，最好为至少七周，从而可实现和优化防止瘢痕形成的功能。就阻挡膜不会以较高速度降解的情况来说，与相同材料的更厚阻挡膜相比，阻挡膜应能在充分降解之前维持其结构完整性超过六个月，最好是至少一年，以便实现和优化防止瘢痕形成的功能。因此，根据本发明这个方面的可再吸收的聚合物阻挡膜设计成可以较低的速度再吸收到体内。也可以选择性地控制阻挡膜的再吸收速度。例如，可将阻挡膜制成可根据病人从手术操作中恢复的速度而以不同的速度降解。因此，相对于普通病人来说，可对能从手术操作中更快地恢复的病人施用例如可选择性用于阻挡膜的聚合物材料并能使阻挡膜更快降解的药剂。或者，如果聚合物材料例如为温度敏感的或受到电荷的影响，可对已经植入了阻挡膜的区域进行局部加热或冷却，或者将其暴露在可使阻挡膜以对单个病人来说更适宜的速度分解的电荷下。
这里所用的用语“无孔的”是指通常为不透水的材料，根据一个优选实施例，它是指液体不可渗透的材料。然而在本发明的一个改进实施例中，在本发明的可再吸收阻挡膜中可以存在微孔(即液体可渗透而细胞不可渗透)，其程度例如为这些孔不会显著地破坏可再吸收阻挡膜的表面光滑度而形成组织瘢痕。在用于限定性应用的明显改进的实施例中，可以制造并使用细胞可渗透而脉管不可渗透的孔。作为当前的优选，可采用压力模制工艺来生产基本上无孔的薄膜，从而制造出可再吸收的阻挡膜。本发明的阻挡膜材料可具有半刚性结构，当加热到约摄氏55度时可完全地变化外形。如当前所体现的那样，许多较薄厚度的阻挡膜即使在不加热的情况下也可以充分地变化外形。
阻挡膜的无孔性和光滑度可减小组织紊乱、增强组织引导并减少瘢痕形成。而且，阻挡膜材料的光滑、连续表面有助于硬膜和此区域上的局部组织的运动，因而降低了可能会诱发瘢痕组织形成的摩擦和磨损。
此材料可用于许多其它的外科应用，包括：断裂眼眶底部的外科修复，鼻中隔和带孔耳鼓阻挡膜的外科修复，作为促进骨生成的保护性防护，尿道切除术的外科修复和尿道狭窄的修复，用于颅盖融合和前臂断裂的完全矫形外科中的骨连结的防止，软组织纤维变性或骨生长的减轻，作为用于阶段性修复过程的产前断裂脐突出的暂时性覆盖，牙齿和牙龈缘之间的引导组织再生、鼓室阻挡膜修复、硬膜覆盖物和神经修复、心血管修复、疝修复、腱吻合、暂时性关节间隔物、创口敷料、瘢痕覆盖物以及用于腹裂的覆盖物。
在一个实施例中，阻挡膜还可有效地用作瘢痕-组织减少膜和/或防止组织粘连。因此，阻挡膜可称为少瘢痕可再吸收的阻挡膜。在一个实施例中，阻挡膜还可有效地用作抗组织粘连膜。在一个实施例中，本发明的阻挡膜材料尤其适用于防止组织在手术后不正常地纤维变性地连接在一起，这会引起不正常的瘢痕形成并妨碍正常的生理功能。在一些情况下，这种瘢痕形成会压迫和/或妨碍随后的处理、矫形或其它外科操作。
例如，有证据表明硬膜外粘连是引起手术失败的可能因素。硬膜外纤维变性可能在脊柱损伤后发生或作为术后的外科并发症而发生。硬膜上和神经根周围的密集瘢痕形成在先前已经被描述为“椎板切开术阻挡膜”，并涉及到会使随后的脊柱手术在技术上变得更加困难。例如在椎板切除术的操作中，可在进行了椎板切开术后将本发明的少瘢痕可再吸收的阻挡膜合乎需要地插入到硬膜套(duralsleeve)和椎旁肌肉组织之间，并使其可容易地适于阻挡椎弓板的暴露骨髓部分。使阻挡膜材料成为椎旁肌肉组织和硬膜外隙之间的屏障被认为能减少从上方肌肉和相邻的暴露松质骨到硬膜外隙中的细胞运送和脉管侵入。而且，试验表明，本发明的阻挡膜材料不会妨碍正常的术后创口愈合，同时能抑制不需要的粘连和瘢痕形成。
图2a显示了椎板切开术的手术操作，其中将两块椎骨20和22分开并采用螺钉24和杆26固定住，已经去除了一部分椎弓板，在椎骨22中留下一个开口28(如虚线矩形所示)。图2b是椎骨22的椎弓板中的开口28的放大视图。脊髓30和传出神经根32因此暴露出来。根据本发明，将少瘢痕可再吸收阻挡膜施用在脊髓30和传出神经根32的硬膜上，从而可减轻或消除在传出神经根32附近的术后瘢痕形成的发生。在一个改进实施例中，将更厚的跨接阻挡膜施用在一块或两块椎骨20和22上，从而跨接(即遮盖)和覆盖了开口28。此跨接阻挡膜可根据各个实施例而成为无孔的、液体可渗透的、细胞可渗透的或脉管可渗透的，并最好具有在约0.5mm到2.0mm之间的厚度，以防止相邻的肌肉组织脱垂到孔(即含有脊髓30和传出神经根32的脊柱腔)中。根据各个实施例，可单独地使用或与少瘢痕可再吸收阻挡膜一起使用跨接阻挡膜，或者可无须跨接阻挡膜而使用少瘢痕可再吸收阻挡膜。
根据本发明的一个方面，可直接地将少瘢痕可再吸收阻挡膜通过采用两极电烙装置而热粘合、超声波焊接或类似地密封到脊髓30和传出神经根32的硬膜上。这种装置可用于在不同位置如边缘或中间点处将阻挡膜加热到至少其玻璃化转变温度之上，最好加热到其软化点温度之上。优选材料L-丙交酯-D，L-丙交酯共聚物的玻璃化转变温度约为摄氏55度，而其软化点温度在摄氏110度以上。将材料与相邻的组织一起加热，使得两种组分在其界面处连结在一起。在另一实施例中，例如可将少瘢痕可再吸收阻挡膜直接热粘结或热封到一块或两块椎骨20和22，或者热粘结或热封到肌肉或其它软组织上。在另一实施例中，例如在将阻挡膜缠绕在某一结构周围然后将其自身加热而相连的应用中，可将少瘢痕可再吸收阻挡膜直接热粘结或热封到其自身上。而且，可将阻挡膜材料直接热封到其自身或形体组织上的技术可与用于增强固定的其它连接方法结合起来使用。例如，可采用通过电烙装置的两点或多点热封(如热焊接)将阻挡膜材料临时地固定就位，然后采用缝合线、缝合钉或粘胶将阻挡膜固定就位。
再来看图3，在预成形的少瘢痕可再吸收阻挡膜34上形成了第一焊接凸缘36和第二焊接凸缘38。主干部分40套在脊髓30上，分支部分42套在传出神经根32上。第一焊接凸缘36由第一狭缝44和第二狭缝46形成，第二焊接凸缘38由第一狭缝48和第二狭缝50形成。在应用中，将预成形的少瘢痕可再吸收阻挡膜34放置在脊髓30和传出神经根32上，然后至少部分地围绕传出神经根而弯曲第一焊接凸缘36和第二焊接凸缘38。分支部分42的圆端52安放在传出神经根32的离脊髓30最远的一部分上。如当前所体现的那样，第一焊接凸缘36和第二焊接凸缘被卷起来，最好褶起在传出神经根32之下(即之后)。在一个优选实施例中，在此之后可将第一焊接凸缘36热焊接到第二焊接凸缘38上。最好对凸缘进行切割以使其完全地缠绕在传出神经根32周围并相互重叠。可单独地或与热焊接步骤一起将第一焊接凸缘36缝合到第二焊接凸缘38上，从而将第一焊接凸缘36固定到第二焊接凸缘38上。在另一实施例中，既不采用热焊接也不采用缝合，而只是将凸缘部分地或完全地围绕传出神经根32褶起(取决于根32的尺寸)。当采用缝合线时，预成形的少瘢痕可再吸收阻挡膜34可预成形且包装成具有任意的缝合开口60。然后最好将边缘64和66热焊接到脊髓30上。两个边缘68和70形成了第三焊接凸缘72。狭缝76和78形成了第四焊接凸缘74，狭缝82和84形成了第五焊接凸缘80。可采用与在焊接凸缘36和38中所讨论的相似的方式来固定这些焊接凸缘。还可以沿着其它边缘和预成形的少瘢痕可再吸收阻挡膜34的表面来保护热焊接，例如如图18中的标号90所示。而且，可在本发明的阻挡膜上、例如在改进形状的实施例中的端部64和66处形成槽口，以便进行脊柱手术。在图18中以标号92显示了这种代表性的槽口。
图4显示了根据本发明另一预成形实施例的可施用在脊髓的两个传出神经根32和98上的少瘢痕可再吸收阻挡膜。图5显示了根据本发明另一预成形实施例的与图4所示类似但适于施用在脊髓的四个传出神经根上的少瘢痕可再吸收阻挡膜。例如，分支部分100在结构和操作上与图3实施例中的分支部分42类似，另一分支部分102构造成可容纳传出神经根98。在图5中以标号100a，102a，100b和102b显示了类似的部分。图6-17中的实施例显示了用于容纳不同解剖结构的其它结构。例如，图7，10，12，14和15中的结构设计成可形成例如锥体结构，以安装在基体部分周围并具有从阻挡膜的中心延伸穿过的突出部分。图6-17中所示的实施例具有围绕它们的周边而形成的缝合穿孔，所示的许多缝合穿孔具有细胞和脉管可渗透的孔。
根据本发明，预成形的少瘢痕可再吸收阻挡膜形成并密封在无菌包装中以供外科医生日后使用。由于本发明的少瘢痕可再吸收阻挡膜的一个目的是减少尖锐的边缘和表面，因此阻挡膜的预成形被认为有助于促进虽然是程度较轻的边缘倒圆，以便实现更少摩擦、组织紊乱和炎症。也就是说，少瘢痕可再吸收阻挡膜的表面和任何尖锐边缘被认为会响应于阻挡膜暴露在湿气中而随时间稍稍地降解，从而形成更圆的边缘。这被认为是非常微小的效果。而且，如同在植入之前将预切割的阻挡膜进行任何初始加热使其达到玻璃化转变温度一样，在切割后的、预包装和/或包装好的阻挡膜上所进行的消毒操作(电子束或加热)可使任何尖锐边缘进一步变圆。而且，本发明的极薄少瘢痕可再吸收阻挡膜特别容易受到这现象的影响，并也许在更引人注意的程度上容易受到搬运中的撕裂或损伤的影响，这样就使少瘢痕可再吸收阻挡膜的预成形对维持其完整性是有利的。
少瘢痕可再吸收阻挡膜的一个实施例已在鼠身上进行了试验，并与几种瘢痕-组织减少阻挡凝胶进行了比较，得出了有利的结果。具体地说，将本发明的阻挡膜材料和瘢痕-组织减少凝胶插入到52只成年雄性Sprague-Dawley鼠的脊柱周围，各只鼠重400余克。进行后路中线切除，使得骨后侧的部分从L4到L7暴露出，在L5和L6水平处采用外科用放大镜进行双边椎板切除术。在椎板切除术后，采用显微镜使硬膜从中间(向左然后向右)缩回以在L5/L6处暴露出椎间盘，并采用26号针进行双边控制的椎间盘损伤。在止血和冲洗后，在两处椎板切除部位均施用抗炎症药剂。
将鼠分成五组并进行处理：1)不进行外科手术的正常控制；2)未处理，只进行椎板切除术；3)在椎板切除部位施用0.1cc的高分子量hyaleronan(HA凝胶)；4)在椎板切除部位施用0.1cc的Adcon-L瘢痕-组织减少凝胶；以及5)在椎板切除部位上插入本发明的阻挡膜。以常规方式封闭创口，生存期为三周。
在各只鼠死去后，采用前路方法将L5节段神经根双边地解剖出来。将节段神经根切割成包括孔内的那部分神经根(1cm长)。另外，采用前路方法使硬膜暴露出来。去除从L4椎体的尾部到L7椎体的头部的硬膜(1.5cm长)，包括所有相连的瘢痕。对样品进行生化分析，这是通过抽出脂肪、然后真空烘干并确定总体胶原的量和胶原占羟脯氨酸含量的百分比来进行的。总体胶原的量由毫克来表示，胶原的百分比由无脂肪干重的百分比来表示。
采用Fisher的多比较配成对的t检验来将各处理组与正常控制以及进行了手术但未处理的控制相比较。另外，采用方差的单向分析来比较这些处理组。在未处理的只进行椎板切开术的样品中，硬膜中的总体胶原增加了二成以上(p值为0.0009)。在未处理的组中，硬膜和神经根中的胶原百分比均显著地增加(p值分别为0.001和0.005)。采用HA凝胶(p＝0.010)、Adcon-L(p＝0.004)或本发明的阻挡膜(p＝0.002)的处理均能显著地降低硬膜中的总体胶原量。类似地，对于值为HA凝胶(p＝0.015)、Adcon-L(p＝0.0041)或本发明的阻挡膜(p＝0.011)的胶原百分比来说也是如此。存在着一种趋势，即与HA凝胶和Adcon-L相比，本发明的阻挡膜可使总体胶原和胶原百分比多降低约50％。在神经根中，采用HA凝胶、Adcon-L或本发明阻挡膜的处理并未显著地改变总体胶原量和胶原百分比。
总体胶原和胶原百分比的这些生化测量使得可得到关于椎板切开术后瘢痕形成的定量数据。模型中总体发现和生化分析表明，未处理的椎板切开术的瘢痕会粘附在硬膜的背部，这显然是不合需要的结果。单一地施用HA凝胶或Adcon-L可对硬膜产生有利的影响。然而，HA凝胶的半寿期少于24小时，而Adcon-L在约四周内被再吸收，这意味着还应进行更长期的研究。另外，Adcon-L还可能延迟术后创口愈合，可能引起创口感染和/或创口裂开(在产品手册中少于1％的研究组存在少量相反的情况)。另一方面，本发明的阻挡膜可以将上方肌肉隔开，潜在地防止了细胞运送和脉管向内生长，并不会妨碍正常的术后创口愈合。通过与例如在阻挡膜下方施用抗炎症凝胶剂相结合地使用阻挡膜，可以在由只使用本发明阻挡膜所得到的结果上得到提高。另外，可与用于稳定骨缺损的固定装置相结合地使用少瘢痕阻挡膜，例如与图1中椎骨20和22相关的所示那样。
图19是显示了从上述各组鼠试验中得出的胶原百分比的直方图。本发明的阻挡膜的结果标为Macropore，而标为MAC+HA的最后一个结果是与HA凝胶结合使用的本发明的阻挡膜材料的结果。结果表明，本发明的阻挡膜材料较HA凝胶或Adcon-L有明显提高，与组织生长因子β和已知材料Decorin相比有显著的改进。
申请人在此通过引用结合了美国专利申请No.09/805411以及这里引证的所有专利和文献的全部公开内容。
虽然上述为本发明的优选实施例的完全描述，然而也可以使用各种替代、改进和等效物。而且很明显，在所附权利要求的范围内也可进行一些其它的改进。

Claims (30)

1.一种用于控制骨生长的方法，所述方法包括：提供可再吸收聚合物母材的基本上为平面的阻挡膜，其具有骨生长的基本平滑的侧面和非骨生长的基本平滑的侧面，所述可再吸收聚合物母材的基本上为平面的阻挡膜包括位于所述骨生长侧面和非骨生长侧面之间的可再吸收聚合物母材的单层，所述可再吸收聚合物母材的单层具有基本上均匀的成分，其中所述可再吸收聚合物母材的单层在所述骨生长侧面和非骨生长侧面之间测得的厚度在约10微米到约300微米之间，所述可再吸收聚合物母材的单层是基本上无孔的，所述可再吸收聚合物母材的单层包括大致选自丙交酯聚合物和两种或多种环酯的共聚物中的材料，所述可再吸收聚合物母材的单层适于在所述骨生长侧面和非骨生长侧面之间保持光滑表面的屏障，并适于在从植入物初始植入到哺乳动物体内后在约24个月或更短的周期内再吸收到哺乳动物体内；和
利用所述阻挡膜形成空间屏障，所述阻挡膜将骨生长区域与非骨生长区域隔开。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述聚合物母材包括聚交酯。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述可再吸收聚合物母材包括L-丙交酯-D，L-丙交酯共聚物，所述空间屏障形成在病人的骨的空腔中。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述可再吸收聚合物母材的单层的厚度约为100微米。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述可再吸收聚合物母材的单层的厚度约为200微米。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述可再吸收聚合物母材的单层是液体不可渗透的。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述阻挡膜浸渍了抗骨剂、用于影响细胞迁移的趋化性物质、用于影响细胞迁移的抑制性物质、用于影响细胞增殖的促有丝分裂的生长因子、用于影响细胞分化的生长因子和可促进血管生成的因子中的至少一种。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述阻挡膜密封在无菌包装中。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述阻挡膜还可防止瘢痕形成。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述阻挡膜还可防止组织粘连。
11.一种用于防止脊柱管内的骨生长的方法，所述方法包括以下步骤：
提供可再吸收聚合物母材的基本上为平面的阻挡膜，其具有骨生长的基本平滑的侧面和非骨生长的基本平滑的侧面，所述可再吸收聚合物母材的基本上为平面的阻挡膜包括位于所述骨生长侧面和非骨生长侧面之间的可再吸收聚合物母材的单层，所述可再吸收聚合物母材的单层具有基本上均匀的成分，其中所述可再吸收聚合物母材的单层在所述骨生长侧面和非骨生长侧面之间测得的厚度在约10微米到约300微米之间，所述可再吸收聚合物母材的单层是基本上无孔的，所述可再吸收聚合物母材的单层包括选自丙交酯聚合物和两种或多种环酯的共聚物中的材料，所述可再吸收聚合物母材的单层适于在所述骨生长侧面和非骨生长侧面之间保持光滑表面的屏障，并适于在从植入物初始植入到哺乳动物体内后在约24个月或更短的周期内再吸收到哺乳动物体内；和
利用所述基本上为平面的阻挡膜在骨生长区域和脊椎管之间形成空间屏障。
12.一种用于控制骨的空腔内的骨生长的方法，包括：
将至少一个可再吸收阻挡膜插入到病人的骨的空腔中，使得所述至少一个可再吸收阻挡膜形成了骨生长区域和非骨生长区域，各区域在所述至少一个可再吸收阻挡膜被再吸收之前位于所述至少一个可再吸收阻挡膜的相对侧面上，其中所述至少一个可再吸收膜通过减少所述非骨生长区域内的骨生长来控制骨生长。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：
在所述骨生长区域上施用骨形态生成蛋白质以增强所述骨生长区域内的骨生长。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述骨形态生成蛋白质提供到所述至少一个阻挡膜的朝向所述骨生长区域的表面上。
15.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：
施用至少一种抗骨因子以抑制所述非骨生长区域内的骨组织生长。
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，所述至少一种抗骨因子提供到所述至少一个阻挡膜的朝向所述非骨生长区域的表面上。
17.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述至少一个可再吸收阻挡膜插入到脊膜的附近，以便减少病人的脊椎管内的骨生长。
18.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述至少一个可再吸收阻挡膜包括大致选自丙交酯聚合物和至少两种环酯的共聚物中的材料。
19.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述至少一个可再吸收阻挡膜包括聚交酯，所述至少一个可再吸收阻挡膜是液体不可渗透的。
20.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：
将所述至少一个可再吸收阻挡膜与解剖结构相连，以便在所述骨生长区域和非骨生长区域之间提供固定的边界。
21.根据权利要求20所述的方法，其特征在于，所述至少一个可再吸收阻挡膜连接在肌肉上。
22.根据权利要求20所述的方法，其特征在于，所述至少一个可再吸收阻挡膜连接在骨上。
23.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述至少一个可再吸收阻挡膜插入到所述空腔中，以防止细胞从所述骨生长区域运动到所述非骨生长区域。
24.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述方法还包括使所述至少一个可再吸收膜形成为在所述至少一个可再吸收膜上的至少一个预定位置处具有细胞控制物质。
25.根据权利要求24所述的方法，其特征在于，所述至少一个可再吸收膜形成为具有基本上位于所述膜的一个侧面上的细胞生长抑制剂。
26.根据权利要求24所述的方法，其特征在于，所述至少一个可再吸收膜形成为具有基本上位于所述膜的一个侧面上的细胞生长促进剂。
27.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述至少一个可再吸收膜以一定的速度被再吸收，所述方法还包括控制再吸收所述至少一个可再吸收膜的速度。
28.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述方法可有效地减少瘢痕形成或防止组织粘连。
29.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述至少一个可再吸收膜具有小于300微米的厚度，所述膜基本上是无孔的。
30.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述至少一个可再吸收膜包括ε-己内酯和丙交酯的共聚物。
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