CN1477980A - 适用于医疗器件的涂料 - Google Patents

Abstract

本发明包括适用于可移植医疗器件的生物相容性涂料与薄膜以及表面涂布有这种涂料与薄膜的医疗器件，这类涂料/薄膜在器件上的存在量能在器件移植进哺乳动物时有效地提供一个与哺乳动物体组织接触的惰性表面，并含有一种成膜含氟共聚物，共聚物包含一种选自偏氟乙烯和四氟乙烯的第一部分的聚合产物与一种不同于第一部分的第二部分的共聚物，其中第一部分与第二部分聚合产物的相对含量能有效地使涂料与薄膜具有能有效地用于涂布可移植医疗器件的性能。

Description

适用于医疗器件的涂料

本专利申请是2000年9月29日提交的未决美国专利申请号09/675,882的部分延续。

技术领域

本发明涉及使用含氟共聚物作为可移植外科医疗器件的涂料。

背景技术

可移植医疗器件广泛用于各种医治方法中。这类器件包括，但不限于，支架、导管、缝线、网眼、血管移植物、分流器和除栓塞用过滤器。

一般为开口管道结构的支架在恢复体腔功能的医治中变得越来越重要。支架现已普遍用于腔移植法中，例如，为恢复足够血流量到达心脏或其它器官的血管成形术中。但是安装支架可能会刺激排异反应而导致血栓形成或再狭窄。

为避免上述复杂性，已提出多种支架涂料和组合物，以减少引起这类复杂性。涂料可以本身能减少支架对受损腔壁的刺激，从而减少血栓形成或再狭窄的倾向。或者，涂料也可以向腔内传递能减少平滑肌肉组织增殖或再狭窄的药剂/治疗剂或药物。已报导的药剂传递机理是，药剂通过本体聚合物或通过聚合物结构中所产生的或因生物可降解涂料的降解所产生的孔进行扩散。

生物吸收性和生物稳定性组合物都已报导为支架涂料。它们一般都是聚合物涂料，它们或者包封药剂/治疗剂或药物，如紫杉醇、雷帕霉素等，或者将这类药剂结合在表面，例如涂布了肝素的支架。这些涂料可以多种方法涂布于支架，包括，但不限于，浸涂、喷涂或旋涂法。

业已报导作为支架涂料的一类生物稳定性材料是含氟均聚物。聚四氟乙烯(PTFE)均聚物已在移植中使用多年。这类均聚物在一般温度下不溶于任何溶剂，因此很难涂布到微小医疗器件上去同时保持器件的重要特性(例如支架内的狭缝)。

业已提出带有制自聚偏氟乙烯均聚物并含有待释放药剂/治疗剂或药物的涂层的支架。但是，像大多数结晶含氟均聚物一样，它们很难在不受较高温度，如高于约125-200℃的前提下，以优质膜涂布于表面，125-200℃对应于聚合物的熔点。

因此最好研发出能减少血栓形成、再狭窄或其它不良反应的可移植医疗器件用涂料，它们可包括，但非必要，使用药剂或治疗剂或药物来实现这种效果，并具有能有效地用于这类器件的物理与力学性能，甚至当这类带涂层器件经受较低的最高温度时。

发明概述

本发明包括用于可移植医疗器件的生物相容性涂料与薄膜以及在其拟与哺乳动物体组织接触的表面涂布有这类涂料与薄膜的医疗器件。生物相容性薄膜在器件移植进哺乳动物时提供一个与哺乳动物体组织接触的惰性表面。这种涂料与薄膜包含一种成膜含氟共聚物，共聚物包含一种选自偏氟乙烯(VDF)和四氟乙烯(TFE)的第一部分的聚合产物和不同于所述第一部分的第二部分的聚合产物，第二部分与所述第一部分共聚而形成含氟共聚物，所述第二部分能使含氟共聚物具有韧性或高弹性，其中所述第一部分的聚合产物和所述第二部分的聚合产物的相对含量能有效地使涂料和由其产生的薄膜具有能有效地用来涂布可移植医疗器件的性能。

附图简述

图1示意从本发明涂层释放的药物分数随时间的变化，涂层上未沉积顶涂层。

图2示意从本发明涂层释放的药物分数随时间的变化，涂层上沉积有一个顶涂层。

图3示意从本发明涂层释放的药物分数随时间的变化，涂层上未沉积顶涂层。

图4示意体内支架中雷帕霉素从聚(VDF/HFP)的释放动力学。

发明详述

本发明提供包含一种含氟共聚物的聚合物涂料和涂有含氟聚合物涂层的可移植医疗器件如支架，涂布量能使这类支架用于，例如，血管成形术时，有效地减少血栓形成和/或再狭窄。如本文所用，含氟聚合物是指包含一种选自偏氟乙烯和四氟乙烯的第一部分的聚合产物和一种不同于第一部分的第二部分的聚合产物，第二部分与第一部分共聚而形成含氟共聚物，所述第二部分能使含氟共聚物具有韧性或高弹性，其中，第一部分聚合产物与第二部分聚合产物的相对含量能有效地使由该含氟共聚物制成的涂料与薄膜具有能有效地用来涂布可移植医疗器件的性能。

在一些实施方案中，本发明为拟移植进哺乳动物体内并随后可再取出的医疗器件提供一个惰性低表面能涂层。该低表面能涂层会使器件表面难以浸润和沉积蛋白质，从而能延长包封在体内的时间，之后，该器件很易取出。

在本发明的某些实施方案中，虽非必要，但涂料可包含其量能有效地达到所需目的，例如减少血栓形成或再狭窄的药剂或治疗剂，以及涂有这类涂料的支架可持续地释放这些试剂。由本发明的某些含氟共聚物涂料制成的薄膜具有传统带涂层医疗器件所需的物理与力学性能，甚至在器件、涂层和薄膜暴露的最高温度限于较低温度时，例如低于约100℃，优选在约室温。这一点在用涂层/薄膜传递热敏药剂/治疗剂或药物时，或在将涂料涂布到热敏器件如，但不限于，导管上时特别重要。当最高暴露温度不成为问题时，例如，当涂料中加入了热稳定剂如伊曲康唑时，可以用熔点较高的热塑性含氟共聚物，而且，如果要求很高的伸长率与粘结性时，可以用弹性体。如果希望或要求，则含氟弹性体可用如J.Shires主编，John Wiley & Sons，New Youk，1997年出版的 Modern Fluoropolymers中第77-87页中所述的标准方法进行交联。

本发明包含为医疗器件提供生物相容性更好的涂层的含氟共聚物。这类涂料提供一个拟与哺乳动物如人的体组织相接触的惰性表面，它足以减少血栓形成或再狭窄或其它不希望的反应。虽然已报导的大多数制自含氟均聚物的涂料是不溶性的和/或需要高温，例如高于约125℃，才能获得具有适用于可移植器件如支架的物理与力学性能，或者并不特别韧性或高弹性的薄膜，而制自本发明的含氟共聚物涂料的薄膜，在本文所述的医疗器件上形成时，具有足够的粘结性、韧性或弹性且抗开裂。在某些实施方案中，即使带涂层器件经受较低的最高温度，如低于约100℃，优选低于约65℃，更优选约60℃或更低时，也是这样。在这种情况下，优选的含氟共聚物可包含约65-约55重量％VDF之类第一部分的聚合产物和约35-约45重量％六氟丙烯之类第二部分的聚合产物。在某些实施方案中，这类含氟共聚物会结晶，但也可以用类似组成的无定形共聚物。

用于本发明涂料的含氟共聚物必须是成膜聚合物，其分子量应高到足以呈蜡状或粘着状。由它们形成的聚合物和薄膜沉积在支架上后，必须粘结在支架上，且不易变形，从而能靠血液动态应力移动。聚合物的分子量必须高到足以提供足够的韧性，使包含这类聚合物的薄膜不会在支架处理或安装过程中被蹭掉。在某些实施方案中，当支架或其它医疗器件如腔静脉过滤器发生膨胀时，涂层不会出现开裂。本发明中所用聚合物的流动温度应高于40℃，优选高于约45℃，更优选高于50℃，非常优选高于55℃。

本发明的涂料包含如本文以上定义的含氟共聚物。为制备含氟共聚物，与第一部分共聚的第二部分可选自满足下列条件的生物相容性单体：能为移植进哺乳动物体内提供合格的生物相容性聚合物，同时保持足够的高弹性薄膜性能，以适用于本文所述的医疗器件。这类单体包括，但不限于，六氟丙烯(HFP)、四氟乙烯(TFE)、VDF、1-氢五氟丙烯、全氟(甲基乙烯基醚)、三氟氯乙烯(CTFE)、五氟丙烯、三氟乙烯、六氟丙酮和六氟异丁烯。

本发明中所用的含氟共聚物包含偏氟乙烯与HFP的共聚物，重量比为约50-约92重量％偏氟乙烯比约50-约8重量％HFP。优选本发明中所用的含氟共聚物包含约50-约85重量％VDF与约50-约15重量％HFP的共聚物。更优选含氟共聚物包含约55-约70重量％VDF与约45-约30重量％HFP的共聚物。甚至更优选含氟共聚物包含约55-约65重量％VDF与约45-约35重量％HFP的共聚物。这类含氟共聚物在如二甲基乙酰胺(DMAc)、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和N-甲基吡咯烷酮等溶剂中具有不同程度的可溶性。有些能溶于甲乙酮(MEK)、丙酮、甲醇和涂布传统可移植医疗器件中常用的其它溶剂。

传统含氟均聚物是结晶性的，如果涂料不暴露于对应于聚合物熔点(Tm)的较高温度下，难以将优质薄膜涂布于金属表面。高温的作用是使这类由PVDF均聚物制成的薄膜对器件具有足够的粘结性，同时优选保持足够的柔韧性，以阻止带涂层医疗器件膨胀/收缩时薄膜开裂。本发明的有些薄膜与涂料提供这些相同的物理力学性能或基本相同的性能，即使涂料与薄膜暴露的最高温度低于约100℃，优选低于约65℃时。这一点在涂料/薄膜包含热敏性药剂/治疗剂或药物时，例如经受化学或物理降解或其它热诱导负效应时，或涂布医疗器件的热敏基体，例如，经受热诱导组成或结构降解时，尤其重要。

取决于拟涂布本发明的涂料和薄膜的具体器件以及该器件要求的具体用途和结果，用来制备这类器件的含氟共聚物可以是结晶的、半结晶的或无定形的。

每当器件对暴露于如100℃或更高的高温无限制时，可以使用结晶性含氟共聚物。结晶性含氟共聚物在暴露于它们玻璃化转变温度(Tg)以上的温度下，表现出阻止在所施应力或重力下流动的倾向。与完全无定形对比物相比，结晶性含氟共聚物提供韧性更好的涂料和薄膜。此外，结晶性聚合物的润滑性更好，且更易通过用来安装如镍钛诺支架之类自膨胀支架的折曲或传递工艺进行处理。

当暴露于高温是一个问题时，例如，涂料与薄膜中加入了热敏药剂或治疗剂时，或器件设计、结构和/或用途不允许暴露在这类高温时，则用半结晶性和无定形含氟共聚物更好。与无定形含氟共聚物弹性体相比，包含较高含量，例如约30-约45重量％第二部分，例如HFP，与第一部分，如VDF共聚的半结晶含氟共聚物弹性体具有磨擦系数和自堵性更小的优点。这类特性在加工、包装和运输涂有这类含氟共聚物的医疗器件时具有重要意义。此外，这类第二部分含量较高的含氟共聚物弹性体具有控制某些试剂如Sirolimus在聚合物中的溶解度，从而控制该试剂通过基体的渗透性的作用。

本发明中所用的含氟共聚物可以用多种已知的聚合方法制备。例如，可以用高压自由基半连续乳液聚合技术，如Ajroldi等在Polymer30，2180，1989  Fluoroelastomers-dependence of relaxation phenomena on composition中所公开的那些方法，来制备无定形含氟共聚物，其中有些可能是弹性体。此外，也可以用本文中公开的自由基间歇乳液聚合技术来获得半结晶聚合物，即使第二部分的含量较高，例如高于约19-20mol％(等于约36-37重量％)。

本发明的一个实施方案包含涂有本发明含氟共聚物膜的支架。传统支架用于腔移植法如血管形成术中，以恢复足够血流量到达心脏或其它器官。它们一般是圆柱状且多孔的，带有狭缝、卵形、圆形或类似形状的通道。支架也可以由螺旋卷绕或螺旋线构成，其中，线间空间形成通道。支架可以是平整多孔结构，然后卷成管状或圆柱状结构，通过编织、包裹、钻孔、腐蚀或切割而形成通道。优选涂布本发明含氟共聚物的支架的实例包括，但不限于，美国专利4,733,665；4,800,882；4,886,062；5,514,154和6,190,403中所述的支架，各专利的内容均全文包括于此。这些支架能由生物相容性材料制成，包括生物稳定性和生物吸收性材料在内。适用的生物相容性金属包括，但不限于，不锈钢、钛、钛合金(包括镍钛诺)和钴合金(包括钴-铬-镍合金)。适用的非金属生物相容性材料包括，但不限于，聚酰胺、聚烯烃(即聚丙烯、聚乙烯等)、非吸收性聚酯(即聚对苯二甲酸乙二酯)和生物吸收性脂族聚酯(即乳酸、乙醇酸、丙交酯、乙交酯、对二噁酮、碳酸丙酯、ε-己内酰胺的均聚物与共聚物，以及它们的共混物)。

在支架上涂布成膜生物相容性聚合物涂料的目的，一般是为了减少血液流经支架的局部湍流以及有害的组织反应。在其上形成的涂层和薄膜也可用来将药学活性材料施用于支架安装处。一般而言，拟涂布于支架的聚合物涂料量将随，除其它可能的参数外，制备涂料所用的具体含氟共聚物、支架设计和对涂层所期望的效果而变。一般地说，带涂层支架将包含约0.1-约15重量％涂料，优选约0.4-约10重量％。含氟共聚物涂料可以一步或多步法涂布，取决于拟涂布含氟聚合物的量。不同的含氟共聚物可用于支架涂层内的不同层上。事实上，在某些实施方案中，非常优选用一个包含氟共聚物的稀释第一涂料溶液为底漆，以提高可能含药学活性材料的后续含氟共聚物涂层的粘结性。各涂层可以由不同的含氟共聚物制成。

此外，还可以涂布一个顶层以延缓药剂的释放，或可用来作为传递不同药学活性材料的基体。涂层的叠合可用于药物的分步释放或控制不同层内所含不同药剂的释放。

也可以用含氟共聚物的共混物来控制不同药剂的释放速率或提供所需的综合涂层性能，即弹性、韧性等以及药物传递特性如释放曲线。在溶剂中溶解度不同的含氟共聚物可用来构成不同的聚合物层，它们可用来传递不同药物或控制药物的释放曲线。例如，包含85.5/14.5(重量/重量)聚(VDF/HFP)和60.6/39.4(重量/重量)聚(VDF/HFP)的含氟共聚物都溶于DMAc。但是，只有60.6/39.4(VDF/HFP)含氟共聚物溶于甲醇。所以，一层含药物的85.5/14.5(重量/重量)(VDF/HFP)含氟共聚物的第一层上可涂布一层制自60.6/39.4(重量/重量)(VDF/HFP)含氟共聚物/甲醇溶液的顶层。顶层可用来延缓第一层所含药物的传递。或者，第二层可含一种不同的药物，以利于后续药物的传递。不同药物的多层可以由一层含氟共聚物然后另一层交替叠层而成。正如本领域内技术人员很易理解，多层法可用来提供所希望的药物传递。

涂料可用来传递治疗剂和药剂，例如，但不限于：抗增生/抗有丝分裂剂，包括天然产物如长春花生物碱(即长春碱、长春新碱和长春瑞滨)、帕尼特西、epidipodophyllotoxins(即依托泊苷、替尼泊苷)、抗生素(放线菌素D、柔红霉素、多柔比星和伊达比星)、蒽环类抗生素、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素和丝裂霉素、酶(系统地引起L-天冬酰胺代谢并剥夺不能合成它们自身天冬酰胺的细胞的L-天冬酰胺酶)；抗增生/抗有丝分裂烷化剂如氮芥(氮芥、环磷酰胺和类似物、美法仑、苯丁酸氮芥)、氮丙啶和甲基密胺(六甲基密胺和噻替派)、烷基磺酸酯-白消安、亚硝基脲(卡莫司汀(卡氮芥)和类似物、链佐星)、trazenes-达卡巴嗪(DTIC)；抗增生/抗有丝分裂抗代谢物如叶酸类似物(甲氨喋呤)、嘧啶类似物(5-氟尿嘧啶、5-氟脱氧尿苷和阿糖胞苷)、嘌呤类似物和相关的抑制剂(巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁和2-氯化脱氧腺嘌呤(克拉屈滨))；铂配位复合物(顺铂、卡铂)、丙卡巴肼、羟基脲、米托坦、氨鲁米特；激素(即雌激素)；抗凝剂(肝素、合成肝素盐和其它凝血酶的抑制剂)；纤维蛋白溶解剂(如组织纤溶酶原活化剂、链激酶和尿激酶)、阿司匹林、双嘧达莫、替克拉酮、氯吡格雷、可昔单抗；抗迁移剂、抗分泌剂(breveldin)；消炎剂如肾上腺皮质类固醇(氢化可的松、可的松、氟氢可的松、泼尼松、泼尼松龙、6α-甲泼尼龙、曲安西龙、倍他米松和地塞米松)、非-类固醇剂(水杨酸衍生物，即阿司匹林；对氨基苯酚衍生物即乙酰氨基酚；吲哚和茚醋酸(吲哚美辛、舒林酸和依托度酸)、杂芳乙酸(托美丁、双氯芬酸和酮咯酸)、芳基丙酸(布洛芬和衍生物)、邻氨基苯甲酸(甲芬那酸和甲氯芬那酸)、烯醇酸(吡罗昔康、替诺昔康、保泰松和oxyphenthatrazone)、萘丁美酮、金化合物(金诺芬、金硫葡糖、金硫丁二钠)；免疫抑制剂：(环孢霉素、他克莫司(FK-506)、西罗莫司(雷帕霉素)、硫唑嘌呤、麦考酚酸)；血管源剂：血管内皮生长因子(VEGF)、成纤细胞生长因子(FGF)；含氮氧化物给体；细胞环抑制剂；mTOR抑制剂；生长因子信号转导酶抑制剂；反义低(聚)核苷酸；药物前体分子；和它们的组合。

涂料可通过将一种或多种治疗剂与涂料含氟共聚物混合成涂料混合物而配成。治疗剂可以液态、细磨固体或任何其它适当的物理形式存在。任选地，涂料混合物可包括一种或多种添加剂，例如无毒助剂如稀释剂、载体、赋形剂、稳定剂等等。适用的其它添加剂可与聚合物和药物活性剂或化合物配合。例如，可以将一种疏水聚合物加进一种生物相容性亲水涂料以改进释放曲线，或将一种亲水聚合物加进一种疏水涂料以改进释放曲线。一个实例要将一种选自下列一组的亲水聚合物加入含氟共聚物涂料以改进释放曲线：聚环氧乙烷、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、羧甲基纤维素和羟甲基纤维素。适当的相对含量可通过监控治疗剂的体外和/或体内释放曲线来确定。

涂料施涂的最佳条件是含氟共聚物和药剂有共溶剂时。由此提供一种属真溶液的湿涂料。虽不大理想但仍可使用的是含固体药剂分散在聚合物/溶剂溶液中的涂料。在分散条件下，务须慎审以确保分散药粉的颗粒尺寸，不论初级粉末尺寸及其聚集体都要小到不至于造成一个不规则涂层表面或堵塞要求保持基本无涂层的支架狭缝。在将分散体涂布到支架并要求改进涂膜表面光洁度的情况下，或在要保证药物的所有颗粒都完全包封在聚合物内的情况下，或在要降低药物释放速率的情况下，都可以涂布同种含氟共聚物的透明(仅有含氟共聚物)顶层来保证药物的持久释放，或涂布另一种含氟共聚物以进一步限制药物从涂层中扩散出来。顶层可用芯轴浸涂法涂布以清理狭缝，本文称之为浸擦法。该方法公开在美国专利6,153,252中，其内容全文包括于此。涂布顶层的其它方法包括旋涂和喷涂。如果药物在涂料溶剂中的溶解性极好，则顶层的浸涂会成问题，因为溶剂会溶胀含氟共聚物，以及透明涂料溶液会起零浓度井的作用并重新溶解先已沉积的药物。在浸浴中度过的时间需加以限制，以使药物不会被萃取进入无药浴内。干燥过程应进行得非常迅速，使先已沉积的药物不会完全扩散进顶层。

治疗剂的用量将依赖于所用的具体药物和正在处理的医疗条件。一般而言，典型的药物用量约为0.001％-约70％，更典型的值为约0.001％-约60％。

在含药剂涂膜中所用的含氟共聚物的量和类型将随所需的释放曲线和所用的药量而变。产物可含分子量不同的同种或不同种含氟共聚物以提供所需的释放曲线或与给定配方的一致性。

含氟共聚物可通过扩散释放分散的药剂。这会延长药物有效量(例如，0.001μg/cm²-min-100μg/cm²-min)的传递(例如，1-2000小时以上，优选2-800小时)。剂量可按正在处理的目的、痛苦的严重性、处方病人的诊断等设计。药物与含氟共聚物的各种配方可以体外和体内模式适当试验，以达到所需的药物释放曲线。例如，一种药物可以与一种含氟共聚物或多种含氟共聚物的共混物配合，涂布到支架上并置于搅拌或循环流体系统中，例如25％乙醇/水中。可对循环流体采样以确定释放曲线(例如由HPLC、UV分析或用放射性示踪分子)。药剂化合物从支架涂层向腔内壁的释放可以适当的动物体系模拟，然后可以适当的手段，例如，在特定时刻采样并评估样品的药物浓度(用HPLC检测药物浓度)来监控药物释放曲线。血栓形成可以用Hanson和Harker在Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85：3184-3188(1988)中所述的¹¹¹血小板内成象法在动物模型中模拟。按照该方法或类似的方法，本领域内的技术人员能配制许多支架涂料配方。

虽然并非本发明的要求，但涂层和薄膜一旦涂布到医疗器件上就可进行交联。交联可用任何一种交联机理进行，例如化学、热或光交联机理。此外，在适用和适当的地方，可以用交联引发剂和促进剂。在用包含药剂的交联薄膜的实施方案中，固化会影响药物从涂层中扩散出来的速率。本发明的交联含氟共聚物薄膜与涂层也可以在不带药物时使用，以改进可移植医疗器件的表面。

实施例：

实施例1：

检验作为潜在支架涂料的一种(VDF)均聚物(Solef 1008，购自Solvay Advanced Polymers，Houston，TX，Tm约175℃)和由F¹⁹NMR确定VDF/HFP的重量百分数分别为92/8和91/9的含氟共聚物聚(VDF/HFP)(例如，Solef 11010和11008，Solvay Advanced Polymers，Houston，TX，Tm分别约159℃和160℃)。这些聚合物溶于如，但不限于，DMAc、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、四氢呋喃(THF)和丙酮等的溶剂中。聚合物涂料的制备方法如下：将聚合物溶于丙酮，以5重量％为底漆，或将聚合物溶于50/50DMAc/丙酮中，以30重量％作顶层。将涂料涂布在支架上的方法如下：浸涂并在60℃空气中干燥数小时，然后在＜100mm汞真空中于60℃烘3小时，得到白色泡沫状薄膜。涂布时，这类膜与支架的粘结力不良且掉箔，说明它们太脆。当将如此涂布的支架加热到175℃以上，即在聚合物熔点以上时，就形成一层透明粘结膜。这类涂层需要高温，例如在聚合物熔点以上才能得到优质薄膜。

实施例2：

评价一种由F¹⁹NMR确定包含85.5重量％VDF与14.5重量％HFP的含氟共聚物(Solef 21508)。该共聚物较实施例1中所述的含氟均聚物和共聚物的结晶度低。它也有一个较低的熔点，据报告为约133℃。又一次，从50/50DMAc/MEK的聚合物溶液涂布成包含约20重量％含氟共聚物的涂层。在60℃干燥(空气中)数小时后，再在60℃和＜100毫乇Hg真空中干燥3小时，得到透明的粘结膜。这样无需高温热处理就能获得优质膜。涂层比实施例1的那些更光滑，粘结性更好。一些经历膨胀的带涂层支架表现出某种程度的粘结性损失并象薄膜拉离金属那样呈“帐蓬状”。必要时，可以对含这类共聚物的涂层进行改性，例如，在涂料组合物中加入增塑剂或类似物。由这类涂料制成薄膜可用来涂布支架或其它医疗器件，尤其是易膨胀性不如支架的那些器件。

重复上述涂布过程，这一次用包含85.5/14.6(重量/重量)(VDF/HFP)

和占涂料固体总重量约30重量％的雷帕霉素(Wyeth-AyerstLaboratories，Philadelphia，PA)的涂料。得到的透明薄膜在带涂层支架膨胀时会偶然开裂或剥离。相信在涂料组合物中包含增塑剂或类似物将得到适用于不易开裂和剥离的支架和其它医疗器件的涂层和薄膜。

实施例3：

然后检查HFP含量更高的含氟共聚物。该聚合物系列不是半结晶的，而是作为弹性体出售。一种这样的共聚物是Fluorel FC-2261Q(购自Dyneon，a 3M-Hoechst Enterprise，Oakdale，MN)，它是一种VDF/HFP为60.6/39.4(重量/重量)的共聚物。虽然这种共聚物的Tg远低于室温(Tg约为-20℃)，但在室温下甚至在60℃也不发粘。这种聚合物，当用差示扫描量热法(DSC)或广角X射线衍射法测量时，检测不到结晶度。按上述方法在支架上形成的薄膜是不发粘、透明、支架膨胀时会膨胀但是安全的。

重复上述涂布过程，这一次用包含60.6/39.4(重量/重量)(VDF/HFP)

和占涂料固体总重量分别约9、30和50重量％雷帕霉素(Wyeth-Ayerst Laboratories，Philadelphia，PA)的涂料。包含约9和30重量％雷帕霉素的涂层得到白色粘着的韧性薄膜，在支架上会膨胀但是安全的。以相同的方式包含50重量％药物，导致在膨胀时有一些粘性损失。

改变含氟共聚物的共聚单体组成也会影响干燥后固体涂层的性质。例如，含85.5％VDF、与14.5重量％HFP共聚的半结晶性共聚物Solef 21508，与约30％雷帕霉素(药物重量除以总固体重量，例如药物加共聚物)在DMAc和50/50DMAc/MEK中形成均匀溶液。该薄膜烘干(60℃/16小时，然后在100mmHg真空中60℃/3小时)时，得到一个透明涂层，说明是药物在聚合物中的固体溶液。相反，当一种60.6/39.5(重量/重量)的聚(VDF/HFP)无定形共聚物Fluorel FC-2261Q形成类似的雷帕霉素在DMAc/MEK中的30％溶液，并经类似的干燥后，得到一种白色薄膜，说明药物与聚合物发生了相分离。这第二种含药物薄膜向25％乙醇/水的体外试验溶液中释放药物的速率比前述结晶性Solef 21508的透明薄膜慢得多。两种薄膜的X-射线分析表明，药物以非结晶形式存在。药物在高含量HFP共聚物中的不良溶解性或极低的溶解度，导致药物通过薄膜的缓慢渗透。渗透率是扩散组分(在该情况下是药物)通过薄膜的扩散率与药物在薄膜中溶解度的乘积。

实施例4：雷帕霉素从涂料的体外释放结果

图1是85.5/14.5VDF/HFP含氟共聚物的数据图，说明无顶涂层时释放药物分数随时间的变化。图2是同一含氟共聚物但其上沉积有顶层的数据图，说明用透明顶涂层对释放速率的影响很大。如图所示，TC150是一个包含150mg顶涂层的器件，TC235是指一个包含235mg顶涂层的器件，等。在涂布顶涂层之前，支架上具有平均750mg含30％雷帕霉素(以药物/[药物+聚合物]计算)的涂层。图3是60.6/39.4VDF/HFP含氟共聚物的曲线，示意释放药物分数随时间的变化，说明不用顶涂层就能很好控制药物从涂层的释放速率。释放是靠薄膜中的药物含量控制的。

实施例5：雷帕霉素从聚(VDF/HFP)的体内支架释放动力学

在手术前24小时，再在手术之前，让9只正常进食的新西兰白兔(2.5-3kg)服用阿司匹林以作随后研究。在手术时，分别用乙酰丙嗪(0.1-0.2mg/kg)为麻醉前用药和氯胺酮/赛拉嗪混合物(分别为40mg/kg和5mg/kg)进行麻醉。让这些动物服用单份手术内剂量的肝素(150IU/kg，静脉注射)。

作右颈总动脉切开术，并在血管中放置5F导管插入器(Cordis公司)，用结扎线紧紧固定住。注射碘造影剂以观察右颈总动脉、头臂干和主动脉弓。用预制的血管造影图，通过引导器插进一根可操纵导丝(0.014英寸/180cm，Cordis公司)并逐步导入每根髂动脉，直到直径非常接近于2mm的动脉。在每只动物的可行部位安放2个带有制自聚(VDF/HFP)：(60.6/39.4)、含约30％雷帕霉素(以药物/[药物+聚合物]计算)膜的支架，在每个髂动脉内放一个，用3.0mm气囊充气到8-10个大气压，维持30秒钟，然后隔1分钟再第二次充气到8-10个大气压，维持30秒种。随访血管造影术使2根髂动脉都可见，以证实支架安放位置正确。

在手术结束时，结扎颈总动脉，并采用单层间隔闭合，以3/0伟克缝线缝合皮肤。用布托啡诺(0.4mg/kg，s.c)和庆大霉素(4mg/kg，i.m.)喂动物。恢复后，让动物回到笼内并允许自由进食与水。

由于早夭和手术困难，在该分析中没有使用2只动物。在下列时刻，从其余7只动物中取出带支架血管：在植入后10分钟，1根血管(1只动物)；在植入后45分钟-2小时之间(平均1.2小时)，6根血管(3只动物)；在植入后3天，2根血管(2只动物)；以及在植入后7天，2根血管(1只动物)。在1只动物植入2小时后，从主动脉中而不是髂动脉中取出支架时在支架的近端与远端整理动脉。然后仔细解剖无支架血管，冲洗掉任何残留的血迹，立即冷冻支架和血管，分别包裹在箔中，贴上标签并在-80℃保持冷冻。当采得所有样品时，冷冻、运输并分析血管与支架组织中的雷帕霉素。结果示于图4。

实施例6：纯化聚合物

将Fluorel FC-2261Q共聚物按约10重量％溶于MEK中并在50/50乙醇/水混合物中洗涤。(乙醇/水)∶MEK溶液＝约14∶1。用离心法将沉淀出来的聚合物从溶剂相中分离出来。然后将该聚合物再溶于MEK并重复洗涤步骤。聚合物经每一洗涤步骤后，都要在60℃真空烘箱(＜200毫乇)中烘过夜。

实施例7：带涂层支架在猪的冠状动脉中的体内试验

用购得的Flurel FC-2261Q PVDF共聚物来料和实施例6中的纯化含氟共聚物，采用浸擦法涂布CrossFlex支架(购自Cordis，一家Johnson & Johnson公司)。用环氧乙烷和标准循环消毒该带涂层支架。将带涂层支架和裸金属支架(对照)植入猪的冠状动脉，留在其中28天。

在植入时和植入28天后，在猪上作血管造影术。血管造影表明，未涂布对照支架的再狭窄率为约21％。“所得到的”含氟共聚物的再狭窄率为约26％(等于对照)，而纯化共聚物的再狭窄率为约12.5％。

组织学结果报告，对于裸金属对照、未纯化共聚物和纯化共聚物，28天的新生内膜面积分别为2.89±0.2，3.57±0.4和2.75±0.3。

实施例8：

用以下高压自由基间歇乳液聚合技术，制备一系列半结晶(VDF/HFP)共聚物弹性体。

在压力容器内于压力下预混VDF和HFP单体。在一个2升Zipperclave反应器(Autoclave Engineers，Erie，PA)外混合HPLC-级水、表面活性剂和引发剂，然后装进该反应器，然后密封之。然后在氮压下将预混单体转移进反应器。边搅拌边将反应器升温到所需温度并维持一段预定周期。然后冷却该反应器，清出残余单体。从反应器中取出所得聚合物胶乳并通过先加入稀盐酸后加入氯化钠水溶液使之凝聚或粉碎。用水彻底清洗所得聚合物并干燥之。

然后用下述方法比较由该含氟共聚物制成薄膜的磨擦动力学系数和由商品无定形含氟共聚物制成薄膜的磨擦动力学系数，商品无定形含氟共聚物包含59.5重量％VDF与40.5重量％HFP的共聚物。

在一块101.6mm宽、203.2mm长的铝板(Q板，阳极化表面处理，A-48)上浇铸一层57.2mm宽、140mm长的聚合物膜。在铝板上放一块硅橡胶垫片并用夹头夹住。用一个气泡水平仪，将该模具水平地放置在通风橱内。在该模内慢慢倒入5.0g 10％聚合物/甲乙酮溶液。在室温下干燥该薄膜3天，接着在23℃和50％相对湿度下放置3小时，然后进行试验。

聚合物薄膜的磨擦动力学系数按ASTM D 1894-00“塑料薄膜与片材的静力学与磨擦动力学系数”方法C所述的方法测量。用一块宽25.4mm、长41.3mm、厚19.1mm，重46.5g，一端固定有吊环螺栓的Teflon块作滑板。用500目砂纸打磨滑板上与薄膜接触的表面。将Teflon滑板连接在一个软珠链上，并在23℃和50％相对湿度下，用Instron拉伸试验机以150mm/min的速率拉伸之。每个薄膜样品测量5次。用数字厚度量规测量薄膜厚度。动力学系数试验结果示于表1。将每个样品5次测量中的最大动力学磨擦系数取平均值并报告之。

用真空干燥薄膜在TA Instruments Model 2920调制DSC上以标准(非调制)DSC模式获得下列聚合物的差示扫描量热(DSC)数据。将样品淬火到-80℃并在氮气氛中以10℃/min加热到275℃。数据以玻璃化转变温度(Tg)以上的熔化吸热ΔH(J/g)报告。

          表1聚合物薄膜的动力学系数

样品类别重量/重量VDF/HFP	薄膜厚度(μm)	最大动力学系数	DSCΔH(J/g)
				商品59.5/40.5	22.9	2.65σ＝0.17	None
聚合物B3a55.1/44.9	38.6	1.71σ＝0.09	16.5
				聚合物8b56.8/43.2	27.5	0.2 7σ＝0.03	15
聚合物8c68.3/31.7	25.4	0.35σ＝0.07	19.5
				聚合物8d59.9/40.1	21.1	2.12σ＝0.04	4.5

Claims (21)

1.一种可移植医疗器件，它包含

一层生物相容膜，在所述器件移植进哺乳动物体内时，它能有效地提供一

个与所述哺乳动物体组织接触的惰性表面，所述膜包含一种含氟共聚物，它包含一种选自偏氟乙烯和四氟乙烯的第一部分的聚合产物和一种不同于第一部分的第二部分的聚合产物，第二部分与所述第一部分共聚而形成所述含氟共聚物，其中所述第一部分的聚合产物与所述第二部分的聚合产物的相对含量能有效地使所述膜具有能有效地用于涂布所述可移植医疗器件的性能。

2.权利要求1的器件，其中所述含氟共聚物包含约50-约92重量％所述第一部分的聚合产物与约50-约8重量％所述第二部分的聚合产物的共聚物。

3.权利要求1的器件，其中所述含氟共聚物包含约50-约85重量％偏氟乙烯的聚合产物与约50-约15重量％所述第二部分的聚合产物的共聚物。

4.权利要求1的器件，其中所述共聚物包含约55-约65重量％所述偏氟乙烯的聚合产物与约45-约35重量％所述第二部分的聚合产物的共聚物。

5权利要求1的器件，其中所述第二部分选自下列一组：六氟丙烯、四氟乙烯、偏氟乙烯、1-氢五氟丙烯、全氟(甲基乙烯基醚)、三氟氯乙烯、五氟丙烯、三氟乙烯、六氟丙酮和六氟异丁烯。

6.权利要求4的器件，其中所述第二部分是六氟丙烯。

7.权利要求1的可移植医疗器件，其中所述膜还包含有效量的一种治疗剂和/或药剂。

8.权利要求1的可移植器件，其中当所述已涂布器件所经受的最高温度低于约100℃时，所述含氟共聚物能有效地使所述膜具有能有效地用于涂布所述可移植医疗器件的性能。

9.一种适用于可移植医疗器件的生物相容性涂料，所述涂料包含：

一种含氟共聚物，它包含一种选自偏氟乙烯和四氟乙烯的第一部分的聚合产物和一种不同于所述第一部分的第二部分的聚合产物，第二部分与所述第一部分共聚而形成所述含氟共聚物，其中，所述第一部分的所述聚合产物与所述第二部分的所述聚合产物的相对含量能有效地使所述涂料具有能有效地用于涂布可移植医疗器件的性能；和

一种所述含氟共聚物基本可溶于其中的溶剂。

10.权利要求9的涂料，其中所述含氟共聚物包含约50-约92重量％所述第一部分的聚合产物与约50-约8重量％所述第二部分的聚合产物的共聚物。

11.权利要求9的涂料，其中所述含氟共聚物包含约50-约85重量％偏氟乙烯的聚合产物与约50-约15重量％所述第二部分的聚合产物的共聚物。

12.权利要求9的涂料，其中所述共聚物包含约55-约65重量％所述偏氟乙烯的聚合产物与约45-约35重量％所述第二部分的聚合产物的共聚物。

13.权利要求9的涂料，其中所述第二部分选自下列一组：六氟丙烯、四氟乙烯、偏氟乙烯、1-氢五氟丙烯、全氟(甲基乙烯基醚)、三氟氯乙烯、五氟丙烯、三氟乙烯、六氟丙酮和六氟异丁烯。

14.权利要求12的涂料，其中所述第二部分是六氟丙烯。

15.权利要求9的涂料，它还包含有效量的一种治疗剂和/或药剂。

16.权利要求9的涂料，其中当所述已涂布器件要经受的最高温度低于约100℃时，所述含氟共聚物能有效地使所述膜具有能有效地用于涂布所述可移植医疗器件的性能。

17.权利要求9的涂料，其中所述溶剂选自下列一组：二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、甲乙酮、甲醇和丙酮。

18.由权利要求9的涂料制成的膜。

19.由权利要求15的涂料制成的膜。

20.按照权利要求18的膜，其中含氟共聚物是交联的。

21.按照权利要求19的膜，其中含氟共聚物是交联的。

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