CN1407907A - 从全血中得到红细胞、血小板和血浆的自动采集系统和方法 - Google Patents

Abstract

一种血液处理系统和方法，从取自捐献者的血液中分离出红细胞和血小板。该系统和方法在第一模式下工作时采集血小板，同时将红细胞返回到捐献者；在第二模式下工作时同时采集血小板和红细胞而不将血小板或红细胞返回到捐献者。

Description

从全血中得到红细胞、血小板和血浆的自动采集系统和方法

发明领域

本发明涉及离心血液处理系统和设备。

发明背景

某些治疗需要输入大量的血液组分，例如，一些经历化学疗法的病人需要定期输入大量的血小板。手工血液装袋系统完全不是一种从各个捐献者采集如此大量血小板的有效方法。

目前使用在线血液分离系统采集大量的血小板以满足这种需要。在线系统执行必需的分离步骤，在捐献者在场时，通过连续处理，从全血中分离出血小板浓缩液。在线系统建立来自捐献者的全血流路，从血液流路中分离出所需的血小板，并将剩余的红细胞和血浆返回给捐献者，所有这些都在一个连续流动的循环中。

使用在线系统能处理大量的全血(例如，2.0升)。由于处理了大量的全血，能够采集大量的浓缩血小板(例如，4×10¹¹血小板悬浮在200ml流体中)。然而，仍需要以便于大量使用血液组分的方式，进一步改进在在线血液采集条件下从血液组分中采集富细胞浓缩液的系统和方法，从而实现急需的细胞血液组分如血小板和红细胞的较高产量。

发明概述

本发明提供了将从捐献者抽出的血液分离成红细胞和血小板的血液处理系统和方法。此系统和方法在第一和第二模式下工作。

在第一工作模式中，系统和方法处理全血和采集血小板。在第一模式中，不同时采集红细胞，而是将其返回到捐献者。

在第二工作模式中，系统和方法处理全血并同时采集红细胞以及相关的额外数量的血小板。在第二模式中，没有血液组分返回到捐献者。

在一个实施例中，系统和方法还以第三模式工作。在第三工作模式中，系统和方法执行最终血液体积修正功能。在体积修正功能中，一部分采集的红细胞返回到捐献者。体积修正功能保证实际采集的血液组分体积不超过目标采集体积。

在不偏离本发明的精神和实质特征的条件下，本发明有多种具体体现形式。本发明的范围由所附的权利要求限定，而不是由下面的详细说明所限定。因此，所有落入权利要求的意思和等同范围内的实施例都在权利要求限定的范围内。本发明并不局限于下面说明中给出的或附图所示的详细的零件结构和安排。本发明可以由其它的实施例和各种其它的方法实施。术语和词句仅是用于说明，而不应被视为限制。

附图的简要说明

图1是在线血液处理系统的示意图；

图2是控制图1所示的血液处理系统工作的控制器的示意图；

图3是由控制器控制的图1的血液处理系统，在非同时采集模式中执行抽血循环的示意图；

图4是由控制器控制的图1的血液处理系统，在非同时采集模式中执行返回循环的示意图；

图5是由控制器控制的图1的血液处理系统，执行同时采集模式的示意图；

图6是由控制器控制的图1的血液处理系统，执行血液体积修正功能；

图7是血液采集装置的前视图，它用于接收图1所示的系统采集的红细胞，在储存之前对其作进一步处理。

对优选实施例的详细描述

图1以图解的形式示出了在线血液处理系统10，它可以执行自动血液采集程序。

如图所示，系统10包括单针血液采集网，但也可以使用双针网。I.系统概述

系统10包括一系列耐用的硬件部分，它们的工作由处理控制器18控制。硬件部分包括离心机12，捐献者的全血(WB)在此分离成血小板、血浆和红细胞。可以使用的典型的离心机示于Brown等人的美国专利5690602中，该专利在此作为参考文献。

硬件部分还包括各种泵，通常是蠕动泵(标记为P1到P7)；以及各种在线夹钳和阀门(标记为V1到V7)。当然，通常也可以包括图1没有示出的其它类型的硬件部分，如螺线管、压力监测仪等等。

系统10通常还包括一些与硬件部分相连的一次性流体处理装置14。在图示的实施例中，装置14包括处理室16，它具有两个阶段24和32。使用时，离心机12使处理室16旋转以离心分离血液组分。

两阶段处理室16的结构可以改变。例如，可以采用双袋式，如同Cullis等人的美国专利4146172中所图示和描述的处理室，该专利在此作为参考文献。或者，处理室16可以采用加长的两阶段集成袋的形式，如同Brown的美国专利5,632,893中所图示和描述的，该专利在此作为参考文献。

在图示的血液处理系统10中，处理装置14还包括构成流体管路的一组柔性管。流体管路将液体输送到处理室16或从中输出液体。泵P1-P7和阀V1-V7连接在管路中以控制流体按设定的方式流动。流体管路还包括若干容器(标记为C1到C5)，在处理过程中分配和接收液体。

控制器18控制各种硬件部分的工作，使用装置14执行一个或多个处理任务。控制器18还执行实时的处理条件评估并输出信息，帮助操作者最大程度地分离和采集血液组分。

可以构造系统10以完成多种类型的血液分离过程。图1所示的系统10的结构能执行自动程序，使用单针22从一个捐献者采集(i)所需数量的悬浮在血浆中的血小板浓缩液(PC)(例如，高达两个治疗单位)，(如果需要的话)所提供的制品中完全没有白细胞；(ii)所需数量的红细胞浓缩液(RBC)(例如，在约100％红细胞比容时达到200ml，或者在约85％红细胞比容时达到230ml)，(如果需要的话)所提供的制品中也可以完全没有白细胞；和(iii)(如果需要的话)所需数量的贫血小板血浆(PPP)。

根据许可的血液体积的适用条例的限定，系统10能采集不同数量的PC、PPP和RBC制品，例如，在美国，系统10当前能提供的血液组分数量包括：例如(i)PC、PPP和RBC每种一个治疗单位，或(ii)PC和RBC每种一个治疗单位，或(iii)两个治疗单位的PC和一个单位的RBC。

下面将进一步详细描述为达到这些血液处理目的系统10的工作。II.系统控制器

控制器18承担系统10的上述所有处理控制和监测功能。

在图示的和优选的实施例中(见图2)，控制器包括主处理单元(MPU)44。在优选的实施例中，MPU44包括摩托罗拉公司制造的68030型微处理器，但是也可以使用其它类型的常规微处理器。

在优选的实施例中，MPU44使用常规的实时多任务处理，为处理任务分配MPU循环。周期的计时中断(如，每5毫秒)先处理正在执行的任务并安排处于准备执行状态的另一项任务。如果请求重新安排任务，则安排准备状态中具有最高优先权的任务。否则，安排准备状态列表中的下一项任务。

A.硬件控制

MPU44包括应用程序控制管理器46。应用程序控制管理器46管理控制应用程序程序库48的激活。每个控制应用程序指示程序按照预定的方式使用系统硬件(如，离心机12、泵P1-P7和阀V1-V7)执行给定的功能任务。在图示的和优选的实施例中，应用程序作为处理软件存储在MPU44的EPROM中。

设备管理器50也作为处理软件存储在MPU44的EPROM中。设备管理器50与应用程序控制管理器46之间进行连通。设备管理器50还与低级的外围控制器52之间连通，这些低级的外围控制器52用于系统的泵、螺线管、阀门及其它功能硬件。

如图2所示，当激活的应用程序发出申请时，应用程序控制管理器46将向设备管理器50发送具体功能指令。设备管理器50识别执行该功能的外围控制器或控制器52并编译成硬件特异的指令。外围控制器52直接与硬件通讯，执行硬件特异的指令，使硬件按指定的方式工作。通讯管理器54管理设备管理器50和外围控制器52之间的低层协议和通讯。

如图2所示，设备管理器50还将关于处理程序的运行和功能条件的状态数据反馈到应用程序控制管理器46。例如，状态数据可以表示为例如流体流动速度、检测的压力和检测的流体体积。

应用程序控制管理器46将选定的状态数据显示给操作者。应用程序控制管理器46将工作和功能条件传送到应用程序A1和执行监测程序A2。B.操作者界面

在图示的实施例中，MPU44还包括交互式用户界面58。界面58允许操作者观察和理解与系统10的工作有关的信息。界面58还允许操作者选择存储在应用程序控制管理器46中的应用程序，并且改变系统10的某些功能和执行标准。

界面58包括界面显示屏60以及，优选的声音设备62。界面显示屏60以字母数字格式和图形图像显示供操作者观察的信息。声音设备62提供声音提示，或者引起操作者注意，或者确认操作者的操作。

在图示的和优选的实施例中，界面显示屏60还作为输入设备。它通过常规的触摸起动方式接收操作者的输入。或者与触摸起动结合，使用鼠标和键盘作为输入设备。

界面管理器64与界面显示屏60和声音设备62之间连通。而界面管理器64还与应用程序控制管理器46之间连通。界面管理器64作为处理软件存储在MPU44的EPROM中。

Lyle等人的美国专利5,581,687公开了MPU44和界面58的更详细描述，该专利在此作为参考文献。C.系统控制功能

在图示的实施例中(见图2)，程序库48包括至少一个系统控制应用程序A1。系统控制应用程序A1包含几个专用的但又相互联系的实用功能。当然，实用功能的数量和类型是可以改变的。

在图示的实施例中，实用功能F1推导系统10的血小板产量(Yld)。实用功能F1查明以分离效率表示的系统10的瞬时物理条件以及以可供采集的循环血小板数量表示的捐献者的瞬时生理条件。从这些数据中，实用功能F1在处理期间连续推导血小板的瞬时产量。

另一个实用功能F2根据计算的血小板产量(Yld)和其它的处理条件产生选定的信息状态值和参数。这些值和参数显示在界面58上，帮助操作者建立和维持最佳执行条件。实用功能F2推导的状态值和参数可以改变。例如，在图示的实施例中，实用功能F2报告需要处理的剩余体积、剩余处理时间和采集血液组分的体积和速度。

其它实用功能根据正在进行的处理条件产生控制变量，应用程序控制管理器46使用这些变量建立和维持最佳处理条件。例如，一个实用功能F3产生控制变量，优化在第一阶段24中的血小板分离条件。另一个实用功能F4产生控制变量，控制柠檬酸盐抗凝血剂与PPP一起返回到捐献者的速度，以避免可能出现的柠檬酸盐毒性反应。

Brown的美国专利5,676,841更详细地描述了以上这些及其它的实用功能，该专利在此作为参考文献。所依靠的各种实用功能的总结列在其说明书的末尾。III.系统工作

在图示的实施例中，调节系统10以实现至少三个处理目的。第一目的是采集需要数量的血小板浓缩液(PC)。第二目的是采集需要数量的PPP作为所采集PC的储存介质。第三目的是采集需要数量的红细胞(RBC)。其它的目的也能达到，例如，采集额外数量的PPP储存起来。

为了达到以上目的，实用功能F1调节系统10以至少三种不同工作模式采集和处理血液。

在第一工作模式中，调节系统10处理全血并采集PC和PPP。在第一模式中，不同时采集RBC，而是返回到捐献者。超过所需要数量的PPP也返回到捐献者。

在第二工作模式中，调节系统10处理全血并同时采集RBC和额外数量的PC和PPP。在第二模式中，没有血液组分返回到捐献者。

在第三工作模式中，调节系统10执行最终的血液量调整功能。在血量调整功能过程中，一部分采集的RBC，或者所有或一部分采集的PPP，或者二者同时，返回到捐献者。血量调整功能保证实际采集的血液组分量不超过采集的目标体积。

在处理处理程序开始时，操作者使用界面58输入所需采集的PC产量(Yld_Goal)，所需采集的RBC体积(RBC_Goal)，以及所需采集的PPP体积(PPP_Goal)。

控制器18调节系统10执行第一工作模式的血液处理。控制器18在发出从第一工作模式改变到第二工作模式以及从第二工作模式改变到第三工作模式的指令时考虑两个处理变量。第一个处理变量是完成所需血小板产量需要继续采集的全血体积Vb_rem(单位m1)。第二个处理变量是完成所需的红细胞体积RBC_Goal需要处理的全血体积Vb_RBC。

当Vb_rem＝Vb_RBC时，控制器18将第一工作模式转换到第二工作模式。当Vb_rem变为0时，控制器18将第二工作模式转换到第三工作模式。(i)计算Vb_rem

实用功能F2依赖于由第一实用功能F1计算的Yld推导出完成Yld_Goal需要处理的全血体积。在血液处理过程中，通过将剩余处理过程需要采集的剩余产量除以预期的平均血小板计数，并用反映当前工作效率的修正因子η_Plt修正，实用功能F2连续推导出完成所需的血小板产量尚需处理的体积Vb_rem(单位ml)。

在图示的实施例中，实用功能F2根据下式推导此值： ${\mathrm{Vb}}_{\mathrm{rem}}=\frac{200000\×({Y\mathrm{ld}}_{\mathrm{Goal}}-{\mathrm{Yld}}_{\mathrm{Current}})}{{\mathrm{\η}}_{\mathrm{Plt}}\×\mathrm{ACDil}\×({\mathrm{Plt}}_{\mathrm{Current}}+{\mathrm{Plt}}_{\mathrm{Post}})}$

式中：

Yld_Goal是所需的血小板产量(k/μl)；

Vb_rem是完成Yld_Goal尚需处理的体积(ml)；

Yld_Current是当前血小板的产量(k/μl)，由实用功能F1根据当前处理值(在下文的总结中说明)计算得出；

η_Plt是当前(瞬时的)血小板采集效率，根据当前处理值(在下文的总结中说明)计算得出；

ACDil是抗凝血剂稀释因子(在下文的总结中说明)；

Plt_Current是当前(瞬时的)循环的捐献者血小板计数，根据当前处理值计算(在下文的总结中说明)；

Plt_Post是处理完成后预期的捐献者血小板计数，也根据总处理值计算(在下文的总结中说明)。(ii)计算Vb_RBC

实用功能F2根据RBC_Goal推导Vb_RBC，并且还考虑捐献者的全血比容(Hct)。捐献者的全血比容Hct包括程序开始时检测的值，或者程序执行期间在线检测的值。

在图示的实施例中，并不直接测量或检测Hct。相反，控制器18依赖于进入分离室的全血的表观比容值H_b。控制器18根据检测的流动条件和理论考虑因素推导H_b。H_b的推导在下文的总结中详细说明。

根据H_b，实用功能F2按下式推导Vb_RBC： ${\mathrm{Vb}}_{\mathrm{RBC}}=\frac{{\mathrm{RBC}}_{\mathrm{Goal}}+\mathrm{Buf}}{H_b}$

式中：

Buf是设定的缓冲体积，如20ml。

在图示的实施例中，实用功能F2通过将计算的Vb_RBC值向上入至，例如下一个可被10整除的最大整数，提供较大的缓冲体积。

在图示的实施例中，实用功能F2还将计算的Vb_RBC值与设定的最大值(如600ml)进行对比。如果Vb_RBC等于或超过设定的最大值，实用功能F2向下选择此值为一个较小的设定值，如595ml。(iii)第一工作模式

在第一或非同时工作模式中，系统10处理全血并采集PC和PPP用于储存。在第一模式中，RBC和未采集数量的PPP返回到捐献者。

图1所示的系统10使用一个单管腔放血针22。在非同时的模式中，控制器18操作系统10处于连续的抽出和返回循环。在抽出循环中(图3)，控制器18通过针22将捐献者的WB供应到室16中处理。在返回循环中(图4)，控制器18将血液组分RBC和PPP通过相同的针22返回到捐献者。

在图示的实施例中，系统10的结构能使血液在室16中进行分离，而不会在连续的抽出循环和返回循环过程中中断。特别是，系统10包括抽出储存容器66。在抽出循环(图3)中，捐献者一定量的全血注入储存容器66中，这部分全血是超出送到室16中处理的数量之外的部分。系统10还包括返回储存容器68。在抽出循环中将一定数量的RBC采集到返回储存容器68中，用于在返回循环中周期地返回到捐献者(见图4)。在返回循环中，将WB从抽出储存容器66中输送到室16，以维持分离不中断。

在非同时模式的抽出循环中(图3)，全血泵P1将WB从针22通过第一管支路20输送到抽出储存容器66。同时，辅助管支路26通过抗凝血剂泵P3将抗凝血剂从容器C1定量输送到WB流路中。抗凝血剂的类型可以改变，图示的实施例使用ACDA，它是一种血液采集术中通常使用的抗凝血剂。

容器C2盛装盐水溶液。另一个辅助管支路28通过在线阀V1将盐水输送到第一管支路20，用于在处理开始之前启动装置14并去除其中的空气。在处理结束后还用盐水冲洗装置14中的残余血液组分，以返回到捐献者。

处理控制器18从天平70接收处理信息。天平70监测在抽出储存容器66中采集的WB量。一旦天平70指示抽出储存容器66中储存了所需体积的WB时，控制器18指令全血处理泵P2工作，连续地将WB从抽出储存容器66通过入口支路36输送到处理室16的第一阶段24。控制器18操纵全血泵P1以较高的速度运转(例如，100ml/min)，其速度高于全血处理泵P2的连续运转速度(如，50ml/min)，因此一定量的添加抗凝血剂的血液采集到储存容器66中。通过使用天平70监测其重量，控制器间歇地操纵全血入口泵P1，以维持抽出储存容器66中所需数量的WB。

添加抗凝血剂的WB进入并充满处理室16的第一阶段24。在这里，离心机12旋转产生的离心力将WB分离成红细胞(RBC)和富血小板的血浆(PRP)。

PRP泵P4运转将PRP从处理室16的第一阶段24抽出进入第二管支路30以输送到处理室16的第二阶段32。在这里，PRP分离成血小板浓缩液(PC)和贫血小板的血浆(PPP)。

控制器18光学监测在处理室16的第一阶段24内的RBC与PRP之间界面的位置。控制器18操纵PRP泵P4，保持处理室24第一阶段24内的界面位于所需位置。这将防止占据界面的大部分白细胞进入PRP流路中。

作为选择，也可以通过过滤器F输送PRP，以在第二阶段32分离之前去除白细胞。过滤器F可以使用含有Nishimura等人的美国专利4,936,998中所述类型的纤维的过滤介质，该专利在此作为参考文献。含有这些纤维的过滤介质由Asahi医药公司在商品名为SEPACELL的过滤器中销售。

系统10包括再循环管支路34和相关的再循环泵P5。处理控制器18操作泵P5使处理室16第一阶段24的部分PRP转向，与进入处理室16第一阶段24的WB再混合。PRP的再循环在第一阶段24的入口区建立使RBC和PRP最大分离的需要条件。

RBC支路38将RBC从处理室16的第一阶段24输送到返回储存容器68(它由阀V3控制)。天平72监测容器C4中采集的PPP体积。

在PPP泵P7工作时，PPP支路40将PPP从处理室16的第二阶段32输出。打开阀V5，根据泵P7的流动速度，可将所有或部分PPP输送到采集容器C4。天平74监测容器C4中采集的PPP体积。未采集的PPP流入返回储存容器68，并在其中与RBC混合。

在第二工作模式中(将在下文详细描述)，通常采集较多的PPP(即，约占PPP_Goal的50％-75％)，而不返回捐献者。预期到这一点，控制器16限制第一模式中采集PPP的速度。这避免在程序结束时采集过量的PPP。通过限制第一工作模式期间采集PPP的速度，控制器18减少了随后血液量修正功能的时间，从而减少了总的处理时间。少量过量的PPP还可以在血液量修正功能期间使用较高的返回流动速度，因为血液量修正功能期间返回到捐献者的抗凝血剂的量(PPP中携带的)减少。

控制器18接收天平72的处理信息，监测返回储存容器68中RBC和PPP的体积。当出现预先选定的体积时，控制器18将系统10的工作从抽出循环转换到返回循环。

在返回循环中(图4)，控制器18停止全血输入泵P1和抗凝血剂泵P3，启动血液返回泵P6。返回支路42通过针22将返回储存容器68中的RBC和PPP输送到捐献者。

同时，在返回循环中，控制器18保持WB处理泵P2、PRP泵P4和再循环泵P5的工作，以通过室16的第一阶段24和第二阶段32连续处理进入抽出储存容器66中的WB。

当天平72指示返回储存容器68中的组分已经输送到捐献者时，控制器18将系统10的工作转换到另一个抽出循环。

控制器18在连续的抽出和返回循环之间反复执行，直到Vb_rem＝Vb_RBC。当Vb_rem＝Vb_RBC时，控制器18发出最终返回循环的指令，将返回储存容器68中的组分返回到捐献者。在返回储存容器68中的组分返回后，控制器18从第一工作模式转换到第二工作模式。(iv)同时采集模式

在第二或同时采集模式中(图5)，控制器18调节系统10在持续的抽出循环下工作，以处理全血并同时采集目标体积的RBC，以及相关的额外数量的PC和PPP。在同时采集模式中，控制器18不将系统10的工作转换到返回循环。在同时采集模式中仅存在一个持续的抽出循环，并且没有血液组分返回到捐献者。

在同时采集模式的持续抽出循环过程中，控制器18避免将大量过量的全血采集到抽出储存容器66中。在图示的实施例中，与非同时采集模式的抽出循环中全血入口泵P1和全血处理泵P2之间的流速差相比，控制器18通过维持该流速差更小达到这个目的。例如，在图示的实施例中，全血入口泵P1在超过全血处理泵P2一个最小的差额下工作，如仅为1ml/min。

为了进一步保证同时采集模式的持续抽出循环中抽出储存容器66中仅保持少量缓冲数量的全血，只要天平70检测的储存容器66中的血液数量超过指定的最小缓冲数量，如5g，天平70就使全血入口泵P1和抗凝血剂泵P3关闭。

在同时采集模式的持续抽出循环中，红细胞通过阀V4输入采集容器C4，为达到此目的阀V4打开(返回阀V3关闭，因此在返回储存容器68中不采集RBC)。天平108监测采集容器C4的重量。

在室16的第二阶段32中采集相关数量的PC，而在采集容器C3中采集相关数量的PPP(通过PPP泵P7和阀V5的工作，阀V5是打开的)。由于阀V3是关闭的，因此在返回储存容器68中不采集PPP。

控制器18在同时采集模式的持续抽出循环中连续推导Vb_rem。当Vb_rem变为0时，控制器18结束同时采集模式。(iv)血液数量修正功能

在图示的实施例中(见图6)，在同时采集模式结束时，控制器18利用天平108和74分别估算采集的RBC和PPP的数量。

如果采集的RBC数量超过RBC_Goal，控制器18指令系统10进入返回循环，通过在线返回泵P6的工作，将过量的RBC从采集容器C4通过分支管路43(阀V6打开)进入返回管路42(阀V2关闭)，返回到捐献者。

同样，如果采集的PPP数量超过PPP_Goal，控制器18指令系统10进入返回循环，通过在线返回泵P6的工作，将过量的PPP从采集容器C3通过分支管路45(阀V7打开，阀V5关闭)进入返回管路42，返回到捐献者。

在血液数量修正功能结束时，控制器18指令盐水的再输入工作，以将系统10中残余的血液以及设定的补液体积返回到捐献者。(v)采集后的处理(1)PPP

在组分分离过程中和过程后，保留PPP有多种用途。

保留PPP在处理过程中有治疗用途。PPP含有大多数在组分分离过程中计量加入WB中的抗凝血剂。通过保留一部分PPP而不是将所有PPP返回捐献者，在处理过程中捐献者接收的总的抗凝血剂数量减少。当处理大量的血液时这种减少特别明显。在处理过程中保留PPP还使捐献者在处理过程中保持较高的和较均匀的循环血小板计数。

系统10还能从保留PPP中得到处理的优势。例如，在一种可选择的再循环模式中，系统10能够再循环一部分保留的PPP，而不是PRP，用于与进入第一室24的WB混合。或者，如果在处理过程中WB的流动暂时停止，系统10能抽出保留部分的PPP作为加抗凝血剂的“保持开放”的流体，以保持流体管路的开放。另外，在分离过程结束时，系统10能抽出保留部分的PPP作为“冲洗回去”的流体，以将第一阶段室24中的RBC重新悬浮和清洗，通过返回支路42返回到捐献者。(2)PC

分离过程后，系统10还以再悬浮的模式工作，抽出部分保留的PPP再悬浮第二阶段24中的PC，用于输送和储存在采集容器C5中。可以手动或在线完成PC的再悬浮和输送到采集容器C5。

优选用于装PC的容器C5由比DEHP-增塑的聚氯乙烯材料具有更大气体渗透性的材料制成，该材料有益于血小板的储存。例如，可以使用聚烯烃材料(如Gajewski等人的美国专利4,140,162中描述的)或者用偏苯三酸三(2-乙基己基)酯(TEHTM)增塑的聚氯乙烯材料。(2)RBC

在图示的实施例中(见图7)，示出了一次性的采集装置76，它对采集的RBC进行处理用于储存。

装置76包括输送管路78。输送管路78具有密封的自由端80，以无菌的状态与RBC采集容器C4上的密封的管段82连接(见图7)。可以使用如同Spencer的美国专利4,412,835描述的公知的无菌连接装置(未示出)，将输送管路78与管段82连接。这些连接装置在管末端之间形成熔化的密封，一旦冷却后，形成无菌的焊接。

第一袋84通过一段取样管86与输送管路78相通。第一袋84含有红细胞添加剂溶液S，例如，SAG-M或ADSOL溶液(Baxter保健公司)。在将采集装置76与RBC采集容器C4连接后，打开取样管86中的常规的在线易碎套管106，红细胞添加剂溶液S从第一袋84输送到采集容器C4，用于与采集的RBC混合。接着将添加剂溶液和RBC的混合物输送回第一袋84。

第一袋84中的残余空气排出到在线空气排出室88，它与输送管路78相通。与此同时，第一袋84中的一部分采集的RBC能快速进入取样管86。

优选管86带有识别码90，它与打印在或用其它方法附着在第一袋84上的码90完全相同。接着用常规的折断-分离密封法密封管86，第一袋84与采集装置76分离，用于储存采集的RBC。使用常规的管密封器，能将管86进一步密封成片段，以分离多个RBC样，用于分析和交叉配血。

装置76还包括第二袋92，通过分支管路94在第一袋84的下游与输送管路78相连。分支管路94包括在线过滤器96。在线过滤器96具有过滤介质98，选择性地从红细胞中去除白细胞。过滤器包括，例如，R-3000红细胞过滤器(Asahi医药公司)。

红细胞和添加剂溶液的混合物可以从采集袋C4通过在线过滤器96输送到第二袋92，绕过第一袋84。按这种方式，装置76产生完全没有白细胞的红细胞，适于长期储存。

空气排出通路100从第二袋92延伸到输送管路78，绕过在线过滤器96。通过打开通路100中常规的打碎套管106，第二袋92中残余的空气能通过通路100排出到在线空气排出室88。通路100中的单向阀104允许空气和液体从袋92中经过通路100流出，但不会沿相反的方向流动。

同时，第二袋92中的一部分采集的RBC能快速进入排气通路100。排气通路100带有识别码102，它与打印在或用其它方法附着在第二袋92上的码102完全相同。用常规的折断-分离密封法能密封排气通路100和分支管路94，使第二袋92与输送管78分离。管100也能密封成片段，以提供多个RBC样，用于分析和交叉配血。

采集装置76提供了供应适合于长期储存的红细胞制品的灵活性，它可以是储存之前未减少或减少了白细胞的制品。IV.各种处理实用功能的总结A.推导血小板产量

实用功能F1连续计算系统10的血小板分离效率(η_Plt)。实用功能F1令血小板分离效率η_Plt等于从捐献者全血中分离的血浆量与全血中能得到的总血浆量之比。因此，实用功能F1假设从捐献者全血中分离出的血浆中的每个血小板都被采集了。

由于处理过程中抗凝血剂的稀释和血浆的减少效应，捐献者的血细胞比容改变，因此分离效率η_Plt不能保持为恒定值，而是在整个程序过程中变化。实用功能F1通过监测逐渐增加的产量克服这些与过程有关的变化。这些产量，称为清除体积增量(ΔClrVol)，通过将当前的分离效率η_Plt乘以处理的以抗凝血剂稀释的捐献者全血的增量进行计算，如下式：

ΔClrVol＝ACDil×η_Plt×ΔVOL_Proc                        式(1)式中：ΔVol_Proc是处理的全血体积的增量；和ACDil是用于全血体积增量的抗凝血剂稀释因子，按下式计算： $\mathrm{ACDil}=\frac{\mathrm{AC}}{\mathrm{AC}+1}$ 式(2)

式中：

AC是选定的全血体积与抗凝血剂体积的比(如，10∶1或“10”)。AC在处理过程各阶段中可以是固定值。或者，AC可以根据处理过程各阶段中设定的标准阶段式改变。

例如，在处理开始时，在设定的一段初始时间内将AC设定为一个较小的比例，接着在随后的时间段内分阶段逐渐增大。如，在处理开始的第一分钟内设定AC为6∶1，接着在随后的2.5到3分钟内增大到8∶1，最终增大到10∶1的处理水平。

通过监测进入第二处理阶段32的PRP的入口压力，也可以分阶段加入抗凝血剂。例如，直到初始压力(如500mmHg)下降到设定的阈值压力(如200mmHg～300mHg)之前将AC设定为6∶1。接着将AC逐步增大到10∶1的处理水平，同时监测压力以保证其维持在所需水平。

实用功能F1也连续估算捐献者的当前循环血小板计数(Plt_Circ)，以每微升(μ1)血浆含1000个血小板(或k/μl)表示。如同η_Plt，Plt_Circ在处理过程中由于稀释和贫化效应将发生变化。实用功能F1还通过将每个清除血浆体积增量ΔClrVol(根据瞬时计算η_Plt)乘以瞬时循环血小板计数Plt_Cir的估计值步进地监测血小板产量的增量。结果是血小板产量的增量(Δyld)，通常表示为eⁿ血小板，其中eⁿ＝0.5×10ⁿ血小板(e¹¹＝0.5×10¹¹血小板)。

在任意给定时刻，血小板产量增量Δyld的加和构成当前血小板产量Yld_Current，也可以表示为下式： ${\mathrm{Yld}}_{\mathrm{Current}}={\mathrm{Yld}}_{\mathrm{Old}}+\frac{\mathrm{\ΔClrVol}\×{\mathrm{Plt}}_{\mathrm{Cur}}}{100000}$ 式(3)式中：Yld_Old是上一次计算的Yld_Current， $\mathrm{\ΔYld}=\frac{\mathrm{\ΔClrVol}\×{\mathrm{Plt}}_{\mathrm{Current}}}{100000}$ 式(4)式中：Plt_Current是当前(瞬时)估算的捐献者的循环血小板计数。

式(4)中将ΔYld除以100,000是为了平衡单位。

下面进一步详细说明实用功能F1对上述处理变量的推导。(i)推导总分离效率η_Plt

总系统效率η_Plt是由系统组成部分单独的效率得出的，如下式所示：

η_Plt＝η_1stSep×η_2ndSep×η_Anc                      式(5)式中：η_1stSep是在第一分离阶段从WB中分离出PRP的效率；η_2ndSep是在第二分离阶段从PRP中分离出PC的效率；η_Anc是系统其它辅助处理步骤的效率；

1.第一阶段分离效率η_1stSep

实用功能F1根据检测的和经验的处理值，在整个处理过程中连续推导η_1stSep，如下式所示： ${\mathrm{\η}}_{\mathrm{Sep}}=\frac{Q_p}{(1-H_b)Q_b}$ 式(6)

式中：

Q_b是检测的全血流速(单位ml/min)；

Q_p是检测的PRP流速(单位ml/min)；

H_b是进入第一阶段分离室的添加抗凝血剂的全血的表观比容。H_b是实用功能根据检测的流动条件和理论上的考虑推导出的值。因此实用功能F1不需要在线比容传感器，以检测实际的WB比容。

实用功能F1根据以下关系推导H_b： $H_b=\frac{H_{\mathrm{rbc}}(Q_b-Q_p)}{Q_b}$ 式(7)

式中：

H_rbc是根据第一阶段分离室的检测的工作条件和实际尺寸得出的第一阶段分离室内的RBC的表观比容。如同H_b，实用功能F1不需要实际的传感器确定H_rbc，而是根据以下的关系式推导： $H_{\mathrm{rbc}}=1-{\left(\frac{\mathrm{\β}}{\mathrm{gA\κ}{S}_{\mathrm{\γ}}}(q_b-q_p)\right)}^{\frac{1}{k+1}}$ 式(8)

式中：

q_b是入口的血液流动速度(cm³/sec)，是一个已知量，当转换成ml/min时，相当于式(6)中的Q_b；

q_p是检测的PRP的流动速度(cm³/sec)，是一个已知量，当转换成ml/min时，相当于式(6)中的Q_p；

β是剪切速度相关项，S_γ是红细胞沉降系数(sec)。根据经验数据，式(8)中推定β/S_γ＝15.8×10⁶sec^-1；

A是分离室的面积(cm²)，是一个已知量；

g是离心加速度(cm/sec²)，等于第一分离室的半径(已知量)乘以旋转速度的平方Ω²(弧度/秒²rad/sec²)(另一个已知量)；

k是粘度常数，等于0.625，κ是根据k和另一个粘度常数α＝4.5得出的粘度常数： $\mathrm{\κ}=\frac{k+2}{\mathrm{\α}}{\left(\frac{k+2}{k+1}\right)}^{k+1}=1.272$ 式(9)式(8)是从下面式(10)表示的关系中推导出来的： $H_{\mathrm{rbc}}{(1-H_{\mathrm{rbc}})}^{(k+1)}=\frac{{\mathrm{\βH}}_b{q}_b}{\mathrm{gA\κ}{S}_{\mathrm{\γ}}}$ 式(10)

上式发表在Brown的：“连续流动离心细胞分离的物理学”(ThePhysics of Continuous Flow Centrifugal Cell Separation)《人造器官》“Artificial Organs”1989；13(1)：4-20。式(8)解出了式(10)中的H_rbc。2.第二阶段分离效率η_2ndSep

实用功能F1也在整个程序过程中根据一个算法连续推导η_2ndSep，这个算法是从计算机模型中导出的，即计算第二分离阶段32中将采集的对数-正态分离血小板所占的分数与它们的尺寸(平均血小板体积，或MPV)、流动速度(Q_p)、分离室32的面积(A)和离心加速度(g，等于第二分离室的旋转半径乘以旋转速度的平方Ω²)的函数。

此算法能表示为一个函数，即用一个单独的无量纲的参数gAS_p/Q_p表示η_2ndSep，其中：

S_p＝1.8×10^-9MPV^2/3(sec)；和

MPV是平均血小板体积(毫微微升，f1，或立方微米)，用常规技术从处理前采集的捐献者血样中能检测出该数值。由于使用不同的计数器，MPV可能有变化。因此实用功能可以包括根据所使用的计数器类型使函数所采用的MPV标准化的查询表。或者，可以根据从临床血小板预计数Plt_PRE数据导出的函数估计MPV，这些数据实用功能可以使用。发明者相信，根据他对这些临床数据的评估，MPV函数可表示为：

MPV(fl)≈11.5-0.009Plt_PRE(k/μl)

3.辅助分离效率η_Anc

η_Anc考虑处理系统其它部分的效率(血小板损失因素)。η_Anc考虑血小板(在PRP中)从第一阶段室输送到第二阶段室的效率；输送血小板(也在PRP中)通过白细胞去除过滤器的效率；处理后血小板(在PC中)再悬浮和从第二阶段室中输出的效率；以及在单针或双针结构中对先前处理的血液再处理的效率。

这些辅助处理步骤的效率可以根据临床数据估算或者根据计算机模型估算。根据这些考虑，可将一个预测值赋于η_Anc，式(5)在整个给定的程序中将其作为常数。

B.推导捐献者血小板计数(Plt_Circ)

实用功能F1根据一个动力学模型预测处理过程中捐献者当前循环血小板计数Plt_Circ。该模型估计捐献的血液体积，接着估计处理过程中的稀释和贫化效应，根据以下关系式推导Plt_Circ：Plt_Circ＝[(Dilution)×Plt_pre]-(Depletion)                   式(11)

式中：

Plt_pre是处理开始之前捐献者的循环血小板计数(k/μl)，使用常规技术从处理前采集的捐献者血样中能检测出该数据。由于使用不同的计数器，Plt_pre有变化(参见，例如，Peoples等人“影响用于血液组分质量控制的血小板计数的变量的多点研究”(A Multi-Site Study ofVariables Affecting Platelet Counting for Blood Component QualityControl)，输血(Transfusion)(详细摘要增刊，47届年会)第34卷第10S期，1994年10月增刊)。因此，实用功能可以包括一个查询表，使函数使用的所有血小板计数(例如Plt_pre和Plt_post，在下文说明)根据所使用计数器类型标准化。

Dilution是因为由系统启动体积和抗凝血剂的加入引起的捐献者表观循环血液体积的增大，从而使捐献者预处理循环血小板计数Plt_pre降低的因子。Dilution还考虑了在处理过程中，肾脏将流体从血管中连续除去的因素。

Depletion是考虑了通过处理使捐献者的循环血小板贫化的因子。Depletion还考虑了在处理过程中，脾脏使血小板重新进入循环血液中使计数器发生移动的因素。

1.估计Dilution

实用功能F1根据如下表达式估计稀释因子： $\mathrm{Dilution}=1-\frac{\mathrm{Prime}+\frac{2\mathrm{ACD}}{3}-\mathrm{PPP}}{\mathrm{DonVol}}$ 式(12)

式中：

Prime是系统的启动体积(ml)；

ACD是所用抗凝血剂的体积(当前的或结束点的，取决于进行推导的时间)(ml)；

PPP是采集的PPP的体积(当前的或目标的)(ml)；

DonVol(ml)是基于考虑了捐献者身高、体重和性别的模型的捐献者血液体积。使用经验数据进一步简化这些模型，以绘出血液体积与捐献者体重的曲线，并通过线性回归得到如下的线性表达式：

DonVol＝1024+51Wgt(r²＝0.87)                     式(13)

式中：Wgt是捐献者的体重(kg)。

2.估计Depletion

连续采集血小板减少了可得到的循环血小板量。第一级模型预测捐献者血小板产量(Yld)(当前的或目标的)除以捐献者循环血液量(DonVol)的数量降低了捐献者的血小板计数，如下式所示： $\mathrm{Depl}=\frac{100000\mathrm{Yld}}{\mathrm{DonVol}}$ 式(14)

式中：Yld是当前瞬时的或目标的血小板产量(k/μl)。在式(14)中，将Yld乘以100000是为了平衡单位。

式(14)没有考虑脾脏释放血小板的调动因素，这称为脾脏调动因子(或Spleen)。Spleen表示血小板计数低的捐献者仍然具有大量的血小板储存在脾脏中。在处理过程中，随着从捐献者血液中抽出循环血小板，脾脏将它储存的血小板释放到血液中，从而部分抵消循环血小板的降低。发明者发现，尽管在捐献者之中血小板预计数的变化范围很大，但在捐献者之中总的可获得的血小板数量明显保持为常数。平均表观捐献者量是每升血液中有3.10+0.25ml血小板。变化系数为8.1％，仅略高于正常捐献者血细胞比容的变化系数。

调动因子Spleen是通过将实际检测的贫化与Depl(式(14))对比得出的，将Spleen与Plt_pre的函数作图并线性化，以如下的方程式表达Speen(将其下限限定为1)：

Spleen＝[2.25-0.004Plt_pre]≥1                     式(15)

基于式(14)和式(15)，实用功能导出Depletion如下所示： $\mathrm{Depletion}=\frac{100000\mathrm{Yld}}{\mathrm{Spleen}\×\mathrm{DonVol}}$ 式(16)

C.实时程序修正

操作者并不总是在程序开始时得到每位捐献者的当前血小板预计数Plt_pre。实用功能F1允许系统以缺省参数或先前程序的值启动。实用功能F1还允许操作者在程序过程中输入实际的血小板预计数Plt_pre。实用功能F1重新计算在一定条件下确定的血小板产量，以反映出新输入的值。实用功能F1利用当前的产量计算有效的清除体积，接着利用该体积计算新的当前产量，保存与脾脏调动性质相关的血小板预计数。

实用功能F1利用当前产量计算有效的清除体积，如下式： $\mathrm{ClrVol}=\frac{100000\×\mathrm{DonVol}\×{\mathrm{Yld}}_{\mathrm{Current}}}{(\mathrm{DonVol}-\mathrm{Prime}-\frac{\mathrm{ACD}}{3}+\frac{\mathrm{PPP}}{2})\×{\mathrm{Pre}}_{\mathrm{Old}}-\frac{50000\×{\mathrm{Yld}}_{\mathrm{Current}}}{{\mathrm{Spleen}}_{\mathrm{Old}}}}$ 式(17)

式中：

ClrVol是清除的血浆体积；

DonVol是捐献者循环血液体积，按式(13)计算；

Yld_Current是当前血小板产量，按式(3)基于当前处理条件计算；

Prime是除血液以外的启动体积(blood-side priming volume)(ml)；

ACD是所用抗凝血剂的体积(ml)；

PPP是采集的贫血小板血浆的体积(ml)；

Pre_Old是处理开始前输入的捐献者处理前的血小板计数(k/μl)；

Spleen_Old是脾脏调动因子，用式(16)基于Pre_Old计算。

实用功能F1利用按式(17)计算的ClrVol计算新的当前产量，如下式： ${\mathrm{Yld}}_{\mathrm{New}}=\left[\frac{\mathrm{DonVol}-\mathrm{Prime}-\frac{\mathrm{ACD}}{3}+\frac{\mathrm{PPP}}{2}}{\mathrm{DonVol}+\frac{\mathrm{ClrVol}}{2\×{\mathrm{Spleen}}_{\mathrm{New}}}}\right]\×\left[\frac{\mathrm{ClrVol}\×{\mathrm{Pre}}_{\mathrm{new}}}{100000}\right]$ 式(18)

式中：

Pre_New是处理过程中输入的捐献者血小板预计数修正后的值(k/μl)；

Yld_New是考虑了修正后的捐献者血小板预计数Pre_New的新的血小板产量；

ClrVol是清除的血浆体积，根据式(17)计算；

DonVol是捐献者的循环血液体积，按式(13)计算，与式(17)相同；

Prime是除血液以外的启动体积(ml)，与式(17)相同；

ACD是所用抗凝血剂的体积(ml)，与式(17)相同；

PPP是采集的贫血小板血浆的体积(ml)，与式(17)相同；

Spleen_New是脾脏调动因子，用式(15)基于Pre_New计算。

D.剩余处理时间

实用功能F2还可计算剩余采集时间(t_rem)(单位min)，如下所示： $t_{\mathrm{rem}}=\frac{{\mathrm{Vb}}_{\mathrm{rem}}}{Q_b}$ 式(19)

式中：

Vb_rem是需要处理的剩余体积，按式(19)基于当前处理条件计算；

Q_b是全血的流动速度，或者由使用者设定，或者由控制器18推导出。E.血浆采集

实用功能F2将各个采集血浆的需求累加起来，得出血浆采集体积(PPP_Goal)(单位ml)，如下式所示：

PPP_Goal＝PPP_PC+PPP_Source+PPP_Reinfuse+PPP_Waste+PPP_CollCham    式(20)

式中：

PPP_PC是选定的用于PC制品的贫血小板血浆体积，其通常的缺省值为250ml，或者也可由控制器18基于当前处理条件进行计算；

PPP_Source是选定的用于采集后作为源血浆的贫血小板血浆体积；

PPP_Waste是选定的为各种处理用途储备待用的贫血小板血浆体积(缺省值为30ml)；

PPP_CollCham是采集室的血浆体积(缺省值为40ml)；

PPP_Reinfuse是处理过程中再输注的贫血小板血浆体积。

F.血浆采集速度

实用功能F2按下式计算血浆采集速度(Q_PPP)(单位ml/min)： $Q_{\mathrm{PPP}}=\frac{{\mathrm{PPP}}_{\mathrm{Goal}}-{\mathrm{PPP}}_{\mathrm{Current}}}{t_{\mathrm{rem}}}$ 式(21)式中：PPPGoal是所需的贫血小板血浆采集体积(ml)；PPP_Current是采集的贫血小板血浆的当前体积(ml)；t_rem是剩余采集时间，用式(19)根据当前处理条件计算。

G.预期的AC总用量

实用功能F2还能按下式计算处理过程中预期使用的抗凝血剂的总体积(ACD_End)(单位ml)： ${\mathrm{ACD}}_{\mathrm{End}}={\mathrm{ACD}}_{\mathrm{Current}}+\frac{Q_b\×t_{\mathrm{rem}}}{1+\mathrm{AC}}$ 式(22)

式中：

ACD_Current是当前使用的抗凝血剂的体积(ml)；

AC是选定的抗凝血剂比例；

Q_b是全血流动速度，可以由使用者设定，或者由控制器18根据当前处理条件计算得出；

t_rem是剩余采集时间，用式(19)根据当前处理条件计算。

本发明的各种特征体现中所附的权利要求中。

Claims (21)

1.一种血液处理系统，包括：

分离室，其工作是从取自捐献者的血液中分离出红细胞和血小板；

控制器，在第一模式下工作时采集血小板的同时将红细胞返回到捐献者，在第二模式下工作时采集血小板和红细胞而不将血小板或红细胞返回到捐献者。

2.如权利要求1所述的血液处理系统，其特征在于分离室工作时从血液中分离出完全不含血小板的血浆，并且，在第一模式中，至少一部分完全不含血小板的血浆返回到捐献者，在第二模式中，采集所有完全不含血小板的血浆并且不返回到捐献者。

3.如权利要求1所述的血液处理系统，还包括一根单针用于从捐献者抽出血液和将血液返回到捐献者。

4.如权利要求1所述的血液处理系统，还包括从血小板中去除白细胞的部件。

5.如权利要求1所述的血液处理系统，还包括从红细胞中去除白细胞的部件。

6.如权利要求1所述的血液处理系统，还包括与红细胞混合的血液添加剂溶液源。

7.如权利要求1所述的血液处理系统，还包括为第一和第二模式设定所需血小板产量的输入设备。

8.如权利要求1所述的血液处理系统，还包括为第二模式设定所需红细胞产量的输入设备。

9.如权利要求1所述的血液处理系统，其特征在于控制器可在第三模式工作，将一部分在第二模式中采集的红细胞返回到捐献者，以达到所需的红细胞产量。

10.一种血液处理方法，包括如下步骤：

从取自捐献者的血液中分离出红细胞和血小板；和

在第一模式下工作，采集血小板，同时将红细胞返回到捐献者；和

在第二模式下工作，同时采集血小板和红细胞，而不将血小板浓缩液或红细胞返回到捐献者。

11.如权利要求10所述的血液处理方法，还包括从血液中分离完全不含血小板的血浆的步骤，其特征在于，在第一模式中至少一部分完全不含血小板的血浆返回到捐献者，在第二模式中采集所有完全不含血小板的血浆而不返回到捐献者。

12.如权利要求11所述的血液处理方法，还包括在第一和第二模式中用至少一部分采集的完全不含血小板的血浆重新悬浮采集的血小板的步骤。

13.如权利要求10所述的血液处理方法，还包括使用一根单针从捐献者抽出血液和将血液返回到捐献者的步骤。

14.如权利要求10所述的血液处理方法，还包括在第一和第二模式中从采集的血小板中去除白细胞的步骤。

15.如权利要求10所述的血液处理方法，还包括在第二模式中从采集的红细胞中去除白细胞的步骤。

16.如权利要求10所述的血液处理方法，还包括在第二模式中将血液添加剂溶液与采集的红细胞混合的步骤。

17.如权利要求10所述的血液处理方法，还包括为第一和第二模式设定所需血小板产量的的步骤。

18.如权利要求10所述的血液处理方法，还包括为第二模式设定所需红细胞产量的的步骤。

19.如权利要求10所述的血液处理方法，还包括在第三模式下工作，将一部分在第二模式中采集的红细胞返回到捐献者，以达到所需的红细胞产量的步骤。

20.一种血液处理装置，包括

与血液源连接的主管路；

与主管路连接的第一分支管路，它包括装有血液添加剂溶液的采集容器；

与主管路连接的第二分支管路，它在第一分支管路下游并包括第二采集容器；和

在第二分支管路中的白细胞去除过滤器。

21.如权利要求20所述的血液处理装置，还包括与第二采集容器和主管路连接的排气管路，用于将空气从第二采集容器中排出，排气管路连接在绕过白细胞去除过滤器的管路中。

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