CN1356318A

CN1356318A - 从腈合成多取代吡啶衍生物以及联吡啶衍生物的合成方法

Info

Publication number: CN1356318A
Application number: CN 01141463
Authority: CN
Inventors: 席振峰; 陈敬龙; 宋秋玲
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2001-09-26
Filing date: 2001-09-26
Publication date: 2002-07-03

Abstract

本发明为一种从腈和有机锂化合物直接合成多取代吡啶衍生物以及联吡啶衍生物的合成方法。它包括先将溶在乙醚或四氢呋喃溶剂中的1,4－二碘－1,3－丁二烯衍生物在低温下与正丁基锂或叔丁基锂反应,再加入腈和六甲基磷酰胺,反应液升温至室温后淬灭反应,经萃取、洗涤、干燥、浓缩、纯化即得纯品。本发明的从腈和有机锂化合物直接合成多取代吡啶衍生物以及联吡啶衍生物的合成方法科学合理,尤其是利用腈的碳－氮三键直接进行加成反应新奇、简便。该方法可以合成得到其它方法不能合成的具有各种各样取代基的多取代吡啶衍生物以及联吡啶衍生物,产率高,产品易于纯化。

Description

从腈合成多取代吡啶衍生物以及联吡啶衍生物的合成方法

技术领域

本发明所属领域为有机合成中间体合成，特别是多取代吡啶衍生物以及联吡啶衍生物的合成方法。

背景技术

吡啶衍生物是一类重要的有机化合物，是许多天然药物、农药、染料、维生素和各种生物碱的基本组成部分。吡啶衍生物以及联吡啶衍生物在化学生物学以及许多交叉学科中发挥着重要作用。例如，作为金属有机化合物的配体，在配位化学、高分子材料科学以及金属有机化学中发挥着重要的作用。

虽然通过传统的方法可以合成吡啶衍生物以及联吡啶衍生物，但产率低，选择性差。并且通过传统的合成方法，很难合成多取代吡啶衍生物以及联吡啶衍生物。

发明内容

本发明的目的是提供一种利用腈作为直接原料，与合成易得的1，4-二碘-1，3-丁二烯衍生物发生环化，高产率高选择性地合成多取代吡啶衍生物以及联吡啶衍生物。

本发明的从腈合成多取代吡啶衍生物以及联吡啶衍生物的合成方法包括先将溶在乙醚或四氢呋喃溶剂中的1，4-二碘-1，3-丁二烯衍生物在-78℃至-50℃温度下与正丁基锂或叔丁基锂反应，再加入腈和六甲基磷酰胺。将反应液升温至20℃-28℃，0.5-1.5小时后用饱和NaHCO₃水溶液淬灭反应，再经萃取、洗涤、干燥、浓缩、纯化即得纯品。

其中，所述乙醚和四氢呋喃溶剂是经过无水无氧处理的，所述无水无氧处理过程是：采用处理无水无氧溶剂的一般方法，即在高纯氮气保护下，向配有回流冷凝管和通气活塞的三口圆底烧瓶中加入溶剂(乙醚或四氢呋喃)、几小块金属钠和适量二苯甲酮。加热回流4至5小时后蒸馏。保存于氮气下。

所述1，4-二碘-1，3-丁二烯衍生物是根据文献方法合成的。(文献：C.Xi，S.Huo，T.H.Afifi，R.Hara，T.Takahashi，TetrahedronLett.1997，38，4099-4102.)。

所述正丁基锂采用浓度为1.24M或1.50M的正丁基锂-正己烷溶液。

所述叔丁基锂采用浓度为1.60M的叔丁基锂-正戊烷溶液。

所述1，4-二碘-1，3-丁二烯衍生物可为四取代、三取代或二取代的同种或异种取代基，取代基可为烷基(C₁-C₁₂)、芳香基、硅基等；如直链烷基的甲基、乙基、丙基、丁基、辛基、癸基，以及支链烷基的异丙基、异丁基、叔丁基等；芳香基包括苯基、取代苯基，如对甲氧基苯基、邻甲基苯基等；含杂原子芳香基，如噻吩等；硅基可包括三甲基硅基、三乙基硅基。

所述降温过程可采用冷浴法，如干冰-丙酮浴。

所述腈化合物可以是脂肪腈和芳香腈，取代基可为烷基(C₁-C₁₂)、具有推电子取代基或吸电子取代基的芳香基；所述脂肪腈包括乙腈、丁腈、庚腈、异丙腈、异丁腈等；所述芳香腈包括苯腈、取代苯腈，如对甲氧基苯腈、邻甲基苯腈、萘腈以及含杂原子芳香腈，如噻吩腈等。

所述淬灭反应可采用饱和NaHCO₃水溶液。

所述萃取液的洗涤过程包括用水洗两次，用饱和食盐水洗一次。

所述有机相干燥过程是用无水MgSO4干燥30分钟。

所述浓缩过程是采用常压蒸馏、减压蒸馏等方法，如用旋转蒸发仪真空浓缩。

所述纯化过程是用石油醚和二氯甲烷混合溶剂(1∶1)作洗脱剂、中性Al₂O₃柱分离。

所述反应原料的摩尔比为：1，4-二碘-1，3-丁二烯衍生物∶正丁基锂∶腈∶六甲基磷酰胺＝1.0∶2.0∶1-6∶1-8；或1，4-二碘-1，3-丁二烯衍生物∶叔丁基锂∶腈∶六甲基磷酰胺＝1.0∶4.0∶1-6∶1-8。

所述1，4-二碘-1，3-丁二烯衍生物与溶剂(乙醚或四氢呋喃)的比例为：

1mmol的1，4-二碘-1，3-丁二烯衍生物使用的溶剂(乙醚或四氢呋喃)的体积为3mL至6mL。

所述合成得到的多取代吡啶衍生物以及联吡啶衍生物的结构式通式如I-IV。基本反应式如下。

本发明的从腈和有机锂化合物直接合成多取代吡啶衍生物以及联吡啶衍生物的合成方法科学合理，尤其是利用腈的碳-氮三键直接进行加成反应新奇、简便，该方法可以合成得到其它方法不能合成的具有各种各样取代基的多取代吡啶衍生物以及联吡啶衍生物，产率高，产品易于纯化。

下面结合实施例进一步描述本发明。具体实施方式

实例1

结构式中I类化合物之一(R＝nPr)：2-苯基-3，4，5，6-四(正丙基)-吡啶的合成

在惰性气体(如高纯氮气)保护下，向20mL的Schlenk反应管(无水无氧操作时常用的一种玻璃仪器)加入1mmol 4，7-二碘-5，6-二(正丙基)-4，6-奎二烯和5mL无水无氧处理过的乙醚溶剂。首先将以上乙醚溶液用冷浴(如干冰-丙酮浴)降至较低温度(-78℃至-55℃)，然后在磁力搅拌下滴加4mmol叔丁基锂(1.6M，正戊烷溶液)。在-78℃至-55℃温度下搅拌反应1小时后，加入2mmol六甲基磷酰胺和4mmol苯腈。去掉冷浴，使反应液逐渐升温至室温(20℃至28℃)，搅拌反应1小时后用约1mL饱和NaHCO₃水溶液淬灭反应。用石油醚萃取三次(每次10mL)。萃取液用水洗二次(每次10mL)、饱和食盐水10mL洗一次。有机相用无水MgSO₄干燥30分钟。浓缩后用中性Al₂O₃柱分离，石油醚和二氯甲烷混合溶剂(1∶1)作洗脱剂，得到纯产品2-苯基-3，4，5，6-四(正丙基)-吡啶0.200g(纯度＞98％，黄色液体)。分离产率62％。该化合物的核磁及高分辨质谱数据如下。¹HNMR(CDCl₃，Me₄Si)δ0.78(t，J＝7.2Hz，3H)，1.00(t，J＝7.2Hz，3H)，1.03-1.20(m，6H)，1.31-1.42(m，2H)，1.48-1.64(m，4H)，1.68-1.81(m，2H)，2.47(t，J＝8.1Hz，2H)，2.54-2.69(m，4H)，2.74(t，J＝7.5Hz，2H)，7.23-7.60(m，5H).¹³C NMR(CDCl₃，Me₄Si)δ14.42(CH₃)，14.56(CH₃)，14.91(CH₃)，15.01(CH₃)，23.68(CH₂)，24.53(CH₂)，24.58(2CH₂)，30.99(CH₂)，31.39(CH₂)，31.48(CH₂)，37.46(CH₂)，127.14(CH)，127.95(2CH)，128.90(2CH)，131.21(C)，132.36(C)，142.43(C)，148.22(C)，156.51(C)，157.13(C).HRMScalcd for C₂₃H₃₃N 323.2613，found 323.2604。

实例2

结构式中I类化合物之二(R＝nPr，R’＝4-甲氧基苯基)：2-(4-甲氧基苯基)-3，4，5，6-四(正丙基)-吡啶的合成。

合成路线基本同上。本合成的出发原料二碘化合物为4，7-二碘-5，6-二(正丙基)-4，6-奎二烯，出发原料腈为4-甲氧基苯腈。得到纯产品0.319 g(纯度＞98％，黄色液体)。分离产率80％。该化合物的核磁及高分辨质谱数据如下。¹H NMR(CDCl₃，Me₄Si)δ0.79(t，J＝7.2Hz，3H)，0.98(t，J＝7.2Hz，3H)，1.03-1.13(m，6H)，1.32-1.44(m，2H)，1.49-1.62(m，4H)，1.67-1.80(m，2H)，2.44-2.54(m，2H)，2.54-2.68(m，4H)，2.68-2.79(m，2H)，3.82(s，3H)，6.92(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H).¹³C NMR(CDCl₃，Me₄Si)δ14.42(CH₃)，14.59(CH₃)，14.89(CH₃)，15.01(CH₃)，23.63(CH₂)，24.54(CH₂)，24.59(CH₂)，31.00(CH₂)，31.47(CH₂)，31.51(CH₂)，31.61(CH₂)，37.46(CH₂)，55.30(CH₃)，113.44(2CH₂)，130.08(2CH₂)，131.31(C)，132.12(C)，135.16(C)，148.16(C)，156.18(C)，157.09(C)，158.83(C).HRMS calcd for C₂₄H₃₅NO 353.2719，found353.2729。

实例3

结构式中I类化合物之三(R＝Et，R’＝4-甲基苯基)：2-(4-甲基苯基)-3，4，5，6-四乙基-吡啶的合成。

合成路线基本同上。本合成的出发原料二碘化合物为3，6-二碘-4，5-二乙基-3，5-辛二烯，出发原料腈为4-甲基苯腈。得到纯产品0.163g(纯度＞98％，黄色液体)。分离产率58％。该化合物的核磁及高分辨质谱数据如下。¹H NMR(CDCl₃，Me₄Si)δ 1.00(t，J＝7.5Hz，3H)，1.16-1.32(m，9H).2.38(s，3H)，2.58(m，2H)，2.64-2.77(m，4H)，2.82(m，2H)，7.19(d，J＝7.8Hz，2H)，7.29(d，J＝7.8Hz，2H).¹³C NMR(CDCl₃，Me₄Si)δ14.64(CH₃)，15.35(CH₃)，15.43(CH₃)，15.63(CH₃)，21.25(CH₃)，21.42(CH₂)，21.77(CH₂)，22.03(CH₂)，28.33(CH₂)，128.66(2CH)，128.74(2CH)，132.47(C)，133.17(C)，136.72(C)，139.53(C)，149.21(C)，156.67(C)，158.17(C).HRMS calcdfor C₂₀H₂₇N 281.2144，found 281.2132。

实例4

结构式中I类化合物之四(R＝R’＝nPr)：2，3，4，5，6-五(正丙基)-吡啶的合成。

合成路线基本同上。本合成的出发原料二碘化合物为4，7-二碘-5，6-二(正丙基)-4，6-奎二烯，出发原料腈为正丁腈。得到纯产品0.104g(纯度＞98％，淡黄色液体)。分离产率36％。该化合物的核磁及高分辨质谱数据如下。¹H NMR(CDCl₃，Me₄Si)δ0.95-1.07(m，15H)，1.43-1.54(m，6H)，1.65-1.76(m，4H)，2.46-2.57(m，6H)，2.61-2.74(m，4H).¹³C NMR(CDCl₃，Me₄Si)δ14.42(2 CH₃)，14.86(2CH₃)，14.98(CH₃)，23.55(2 CH₂)，24.47(CH₂)，24.54(2 CH₂)，30.91(2 CH₂)，21.42(CH₂)，37.35(2 CH₂)，130.77(2 C)，147.53(C)，156.76(2 C).HRMS calcd for C₂₀H₃₅N 289.2770，found289.2764。

实例5

结构式中II类化合物之一(R＝nBu，R’＝phenyl)：3-苯基-1，4-二丁基-四氢异喹啉的合成。

合成路线基本同上。得到纯产品0.234g(纯度＞98％，黄色液体)。分离产率73％。该化合物的核磁及高分辨质谱数据如下。¹H NMR(CDCl₃，Me₄Si)δ0.76(t，J＝6.9Hz，3H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H)，1.16-1.26(m，2H)，1.29-1.51(m，4H)，1.59-1.72(m，2H)，1.76-1.94(m，4H)，2.47(t，J＝7.5Hz，2H)，2.62-2.97(m，6H)，7.21-7.49(m，5H). ¹³C NMR(CDCl₃，Me₄Si)δ 13.64(CH₃)，14.09(CH₃)，22.59(2CH₂)，22.98(CH₂)，23.10(CH₂)，26.04(CH₂)，26.59(CH₂)，28.35(CH₂)，31.41(CH₂)，32.00(CH₂)，35.05(CH₂)，127.12(CH)，127.96(2CH)，128.83(2CH)，128.97(C)，131.24(C)，142.19(C)，144.60(C)，155.46(C)，157.28(C). HRMS calcd for C₂₃H₃₁N321.2457，found 321.2455。

实例6

结构式中III类化合物之一(R＝nPr)：2-(2-吡啶基)-3，4，5，6-四(正丙基)-吡啶的合成。

合成路线基本同上。本合成的出发原料二碘化合物为4，7-二碘-5，6-二(正丙基)-4，6-奎二烯，出发原料腈为2-氰基吡啶。得到纯产品0.178g(纯度＞98％，黄色液体)。分离产率55％。该化合物的核磁及高分辨质谱数据如下。¹H NMR(CDCl₃，Me₄Si)δ 0.78(t，J＝7.2Hz，3H)，1.00(t，J＝7.2Hz，3H)，1.04-1.12(m，6H)，1.35-1.41(m，2H)，1.47-1.63(m，4H)，1.69-1.79(m，2H)，2.57-2.80(m，8H)，7.20-7.28(m，1H)，7.54-7.61(m，1H)，7.71-7.79(m，1H)，8.59-8.65(m，1H).¹³C NMR(CDCl₃，Me₄Si)δ 14.42(CH₃)，14.60(CH₃)，14.86(CH₃)，14.99(CH₃)，23.53(CH₂)，24.39(CH₂)，24.49(CH₂)，29.71(CH₂)，30.58(CH₂)，31.03(CH₂)，31.31(CH₂)，37.43(CH₂)，122.09(CH)，124.42(CH)，132.01(C)，133.35(C)，136.39(CH)，148.29(CH)，148.65(C)，154.23(C)，157.14(C)，160.61(C).HRMS calcd for C₂₂H₃₂N₂ 324.2566，found 324.2570。

实例7

结构式中IV类化合物之一(R＝SiMe₃)：3-(2-吡啶基)-1，4-二-(三甲基硅基)-四氢异喹啉的合成。

合成路线基本同上。得到纯产品0.294g(纯度＞98％，黄色液体)。分离产率83％。该化合物的核磁及高分辨质谱数据如下。¹H NMR(CDCl₃，Me₄Si)δ 0.07(s，9H)，0.36(s，9H)，1.67-1.98(m，4H)，2.77-3.01(m，4H)，7.12-7.34(m，1H)，7.62-7.84(m，1H)，7.95-8.09(m，1H)，8.41-8.62(m，1H).¹³C NMR(CDCl₃，Me₄Si)δ-0.41(3CH₃)，2.49(3CH₃)，22.19(CH₂)，22.28(CH₂)，27.42(CH₂)，31.47(CH₂)，122.40(CH)，12 3.64(CH)，131.19(C)，136.31(CH)，137.13(C)，147.70(CH)，151.76(C)，160.62(C)，162.16(C)，163.88(C).HRMS calcdfor C₂₀H₃₀N₂Si₂ 354.1948，found 354.1938。

Claims

1、一种从腈合成多取代吡啶衍生物以及联吡啶衍生物的合成方法，其特征是包括先将溶在乙醚或四氢呋喃溶剂中的1，4-二碘-1，3-丁二烯衍生物在-78℃至-50℃温度下与正丁基锂或叔丁基锂反应，再加入腈和六甲基磷酰胺。将反应液升温至20℃-28℃，0.5-1.5小时后用饱和NaHCO₃水溶液淬灭反应，再经萃取、洗涤、干燥、浓缩、纯化即得纯品。

2、如权利要求1所述的合成方法，其特征是所述乙醚和四氢呋喃溶剂是经过无水无氧处理的。

3、如权利要求1所述的合成方法，其特征是所述正丁基锂采用浓度为1.24M或1.50M的正丁基锂-正己烷溶液；所述叔丁基锂采用浓度为1.60M的叔丁基锂-正戊烷溶液。

4、如权利要求1所述的合成方法，其特征是所述1，4-二碘-1，3-丁二烯衍生物为四取代、三取代或二取代的同种或异种的烷基(C₁-C₁₂)、芳香基、硅基取代基。

5、如权利要求4所述的合成方法，其特征是所述取代基为甲基、乙基、丙基、丁基、辛基、癸基，以及支链烷基的异丙基、异丁基、叔丁基；芳香基包括苯基、对甲氧基苯基、邻甲基苯基、噻吩；硅基包括三甲基硅基、三乙基硅基。

6、如权利要求1所述的合成方法，其特征是所述腈化合物包括脂肪腈和芳香腈，取代基为烷基(C₁-C₁₂)、具有推电子取代基或吸电子取代基的芳香基。

7、如权利要求6所述的合成方法，其特征是所述脂肪腈包括乙腈、丁腈、庚腈、异丙腈、异丁腈；所述芳香腈包括苯腈、对甲氧基苯腈、邻甲基苯腈、萘腈以及噻吩腈。

8、如权利要求1所述的合成方法，其特征是所述降温过程采用干冰-丙酮浴；所述淬灭反应采用饱和NaHCO₃水溶液；所述萃取液的洗涤过程包括用水洗两次，用饱和食盐水洗一次；所述有机相干燥过程是用无水MgSO4干燥30分钟；所述浓缩过程是采用常压蒸馏、减压蒸馏等方法，如用旋转蒸发仪真空浓缩；所述纯化过程是用石油醚和二氯甲烷混合溶剂(1∶1)作洗脱剂、中性Al₂O₃柱分离。

9、如权利要求1所述的合成方法，其特征是所述反应原料的摩尔比为：1，4-二碘-1，3-丁二烯衍生物∶正丁基锂∶腈∶六甲基磷酰胺＝1.0∶2.0∶1-6∶1-8。

10、如权利要求1所述的合成方法，其特征是所述反应原料的摩尔比为：1，4-二碘-1，3-丁二烯衍生物∶叔丁基锂∶腈∶六甲基磷酰胺＝1.0∶4.0∶1-6∶1-8。

11、如权利要求1所述的合成方法，其特征是所述1，4-二碘-1，3-丁二烯衍生物与溶剂的比例为：1mmol的1，4-二碘-1，3-丁二烯衍生物使用的溶剂的体积为3mL-6mL。