CN1351889A

CN1351889A - 一种磁性造影剂组合物及其制备方法

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Publication number: CN1351889A
Application number: CN 01135164
Authority: CN
Inventors: 姚建; 赵斌; 桂维玲; 刘强
Original assignee: SHANDONG PROV MEDICAL IMAGE SCIENCE INST
Current assignee: SHANDONG PROV MEDICAL IMAGE SCIENCE INST
Priority date: 2001-11-13
Filing date: 2001-11-13
Publication date: 2002-06-05
Anticipated expiration: 2021-11-13
Also published as: CN1141144C

Abstract

一种磁性造影剂组合物,是医学核磁共振影像诊断用制剂,是以中药磁石等磁性物质为主要原料。磁性物质原料经过细粉化处理成2－20μm微粉,而后加入表面活性剂、稳定剂、赋型剂、螯合剂、矫味剂等助剂,通过表面整形、稳定分散、均质化处理,得到一种稳定、均质的混悬液。可作为胃肠道及其周围组织的核磁共振医学检查的造影剂。它具有安全性好,有良好的胃肠道充盈性和连续性,在胃肠道内抗吸收性良好,利于全胃肠道造影和腹腔脏器的勾画,具有优越的超顺磁性阴性对比效果,有效地解决了核磁共振在胃肠及腹部扫描效果差的问题,提高了诊断水平,扩大了核磁共振的应用范围。

Description

一种磁性造影剂组合物及其制备方法

技术领域：

本发明与用于医学检查的配制品有关，更具体地说是有关用于核磁共振医学检查的一种化学品的生产技术。

背景技术：

核磁共振以分辨力高、多参数成像等特点，广泛应用于临床医学，成为影像学检查常用的重要手段。但由于人体胃肠道迂曲、相互重叠包绕、自身蠕动、自然对比差、加之磁共振成像时间长等特点，较大的影响磁共振在胃肠及腹部检查中的应用。很大程度上制约了磁共振在胃肠及腹部的应用。因此，解决核磁共振胃肠成像清晰度，可以提高胃肠道本身病变的诊断，同时有利于辅助显示周围及腹膜后器官。正如X线胃肠检查需用服硫酸钡对比剂一样，口服磁共振对比剂在腹部扫描中占有非常重要的地位，其直接影响图像质量和诊断水平。虽然目前临床使用水、油脂类、CD-DTPA等做为口服对比剂，但因其均属阳性造影剂，在服用中可接受性和诊断价值上均有很大缺陷。磁性造影剂能有效缩短T2驰豫像，不影响T₁驰豫，使造影剂到达区域在各种扫描序列呈暗区，而无造影剂的组织则保持原有的信号强度，从而有利于显示胃肠道及周围组织病变，提高了核磁共振在腹部的应用范围。

国外在八十年代开发了，以钆—二乙烯五胺乙酸(CD-DTPA)为代表的阳性静脉用造影剂，作为口服胃肠道对比剂用时因T₂加权像上与病变均呈高信号，在诊断上意义不大，限制了在胃肠道中使用。当前国际上也非常重视阴性对比剂的研究，国外近几年也开发主要采用化学合成单铁氧体为原料，经白蛋白包裹框架处理后应用于静脉造影，以显示网状内皮系统。并兼做口服用胃肠造影剂，但其成品不稳定、易氧化、数小时后即产生沉淀，只有在服用时临时配置，口感差、工艺复杂、价格昂贵(1900元/份)，难以实际应用于医学检查。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种具有超顺磁性阴性对比效果、安全性好的核磁共振造影剂生产技术。

本发明的解决方案是用一种主要由磁性物质、表面活性剂、赋型剂、稳定剂、螯合剂及矫味剂组成的水悬浮体组合物作为磁性造影剂。其中所说的磁性物质：它选自中药磁石、四氧化三铁、三氧化二铁、铁微粉等铁磁性物质，其组分含量(重量％)为0.01-0.1；表面活性剂：它选自亚油酸、吐温及多糖类物质，其组分含量(W％)为0.1-3.5；赋型剂：它选自海藻酸钠、阿拉伯胶、黄原胶，其组分含量(W％)为0.3-3.0；稳定剂：它选自环糊精、琼脂，其组分含量(W％)为0.2-2.0；螯合剂：它选自三聚磷酸钠、EDTA，其组分含量(W％)为0.01-0.05；矫味剂：它选自4-羟基-3-甲氧基苯甲酸、脱脑油、柠檬油，其组分含量(W％)为0.02-0.06；水为平衡量。

本发明的一个重要特点是选用中药磁石为磁性物质，经过特殊加工，形成特定大小形态的微粒，再经表面活性剂处理，在特定的赋型剂中，形成在常态及各种场强磁场中均质稳定流体。中药磁石不是开采的矿石入药，而是经过高温冶炼，按传统的中药工艺严格炮制而成，该方法已经列入中国药典。以中药磁石为磁性物质配制的磁性造影剂，其优选的组分含量(W％)为：中药磁石0.01-0.1，吐温0.1-3.5，赋型剂0.3-0.8它选自阿拉伯胶、黄原胶，稳定剂0.3-0.6它选自环糊精、琼脂，EDTA0.02-0.04，矫味剂0.01-0.03它选自脱脑油、柠檬油及平衡量的水。

作为核磁共振影像诊断用造影剂，在磁共振扫描时产生“超顺磁性”的特性，它要求制剂具有下列特性：

1、高度分散性。即磁性颗粒在投影剂中分散均匀，不凝集；

2、抗磁凝性强。即要求在30000高斯磁场下，制剂的磁性颗粒均匀分散，不凝聚；

3、低粘度。即要求制剂粘度小于0.8Pa.s，使造影剂具有实用性，便于口服和在体内服用。

4、高度稳定性。要求放置时呈均质液，不沉淀分层，且静置一年以上保持稳定。在体内能抵御胃肠道内酸碱环境变化，应保持4小时以上的稳定性。

这些都是以铁磁性物质为原料制备磁性造影剂存在的最大技术难题。

本发明对以上技术难题的解决方案是：首先通过对铁磁性微粒进行表面整形，使铁磁性微粒具有高度的分散性、生物相容性和稳定性；再就是通过加入一些具有三维网状结构的赋形剂，形成三维网状液体悬浮分散，使制剂保持一种长久的均质状态，并能经受高磁场和梯度场作用而保持良好的稳定性。

本发明是通过以下制备工艺而实现了本发明目的。该制备方法主要包括以下步骤：

1、磁性物质的粉碎：中药磁石或用其他已知方法获得的铁磁性物质和超顺磁性物质，用高速气流磨粉碎成2-20μm微粉状态，其粒径差异应小于10％；

2、表面整形：微粉中加入表面活性剂和稳定剂，而后通过滚式磨研磨，对微粒进行表面整形，使原有的针状、棱形及不规则状态的颗粒，形成大小形态一致的类球形微粒状态的微粉，并形成包覆有稳定剂的类球形分散颗粒，其包覆率应达到95％以上；

3、稳定分散处理：加入赋型剂、螯合剂、矫味剂和水，调和后的固液混合体，用高压均质机反复处理数次，并在2℃老化24小时；

4、均质液的调制：调pH7-9，接着高温脱气，脱气温度通常为80℃，脱气后再经一次均质处理，即可获得能耐高磁场作用的均质液，即为本发明的磁性造影剂。

本发明的造影剂具有良好的稳定性，瓶装静置一年后，保持不分层、不沉淀、不变色，保持理化特性不变；在人工胃液内试验能保持24小时稳定；磁共振体内试验，能保持6小时稳定。产品符合以下质量指标：

(1)感官指标

色泽：均匀一致

组织状态：呈均匀混浊状态，无分层沉淀，无杂质。

滋味与气味：口感滑爽微甜，略具留香气味。

(2)理化指标

铁含量：0.1-1mg/ml。可溶固形物：10-12％。pH值6-9。重金属含量符合国家规定的饮料标准。

(3)微生物指标

细菌总数≤100个/100ml，大肠菌群≤3个/100ml，致病菌不得检出。

使用时，受检查者空腹6小时以上，胃内潴留液估计量应少于100ml，口服造影剂800-1000ml，2小时内分四次服下，每次约200-250ml，最后一次服用后，即行MR腹部扫描，采用常规SE序列轴位T₁WI、T₂WI扫描，和GE序列T₂WI像。扫描范围为腹部及盆腔。

应用本发明的磁性造影剂可以作为胃肠道及其周围组织的核磁共振医学检查的造影剂。

为表明本发明的安全性，由山东中医药大学作了动物急性毒性实验研究。由于口服超顺磁性共振造影剂是作为影象诊断用制剂，对受检者诊断前只需一次用药，故我们只做了急性毒性观察。按常规方法进行小鼠急性毒性实验，小鼠口服本制剂的最大耐受量在22.65g/kg以上，是成人诊断一次用量的105倍以上。服用后小鼠未出现明显毒副反应，活动、饮食、皮毛等均无改变，也无死亡，解剖动物肉眼观察内脏无明显变化，与阴性对照组无差异。

为了更全面的观察其安全性，同时还观察了服用一周后体重、血象(白细胞、红细胞、血小板)、肝功(各内转氨酶、各草转氨酶)、总蛋白、白蛋白、球蛋白及肾功能(尿素氮、肌酰)的变化，结果与阴性对照组比，均无显著差异，而且也都在正常范围内，因此，做为影像诊断用制剂，口服本发明磁性造影剂是安全的。

为表明本发明的进步性，分别在山东省立医院和山东聊城市人民医院做了120例临床应用试验。病人对本发明的剂型和口感满意率达100％，服用后连续观察一周，均无任何延迟副作用发生。

服用后MR腹部扫描，胃肠道显示率，由平均20％提高到98％。在T₂WI像上能很好地显示胃肠腔和壁，腹腔内不同器官影像显示均有明显改善，腹膜后由对比前20％提高到90％，膀胱由对比前50％提高到100％，肾脏由40％提高到90％，脾由50％提高到80％，对近端及远端小肠充盈良好。

经各种实验表明，本发明造影剂安全性好，有良好的胃肠道充盈性和连续性，在胃肠道内抗吸收性良好，利于全胃肠道造影。具有优越的超顺磁性阴性对比效果，无磁性的伪影，成像浓度范围宽，适用于各种场强MR设备，可提高和扩大MR在腹部检查中质量和应用范围。

附图说明

图1是本发明磁性造影剂生产工艺流程示意图

图中1是磁性物质粉碎成2-20μm的微粉；2是在微粉中加入表面活性剂和稳定剂对微粉颗粒进行表面整形，并在表面包覆稳定剂；3是加入赋型剂、螯合剂、矫味剂和水，调和后制成悬浮体；4是对悬浮体进行老化作稳定处理；5是调节悬浮液的pH至7-9；6对悬浮液作高温脱气；7最后再把悬浮液作一次均质处理得到本发明的磁性造影剂。

具体实施方式：

下面再用几个实际例子对本发明作进一步说明。

1、以中药磁石作磁性物质制备磁性造影剂。

按中国药典中记载的工艺制取中药磁石后，用高速气流磨粉碎成2-20μm的微粉；加入表面活性剂吐温、稳定剂琼脂在滚式磨中研磨，作微粒表面整形，并在整形后的表面上包裹有一层稳定剂，其包覆率达95％以上；接着加入赋型剂、螯合剂、矫味剂和水，调和后用高压均质机反复处理数次制成悬浮体，并在2℃作老化稳定处理；然后调制悬浮液pH至7-9，再在80℃下高温脱气，最后再作一次均质处理，则制成一种均匀混浊的悬浮液，即为本发明的磁性造影剂。

2、四氧化三铁为磁性物质制备磁性造影剂

用已知方法制取四氧化三铁后，用粒度仪检测，筛选2-20μm的粉末，加入亚油酸进行表面整形，接着加入黄原胶、4-羟基-3-甲氧基苯甲酸、EDTA和去离子水，调和后制成悬浮乳液，并在2℃下作老化处理，而后调制pH至7-9，在80℃下高温脱气，最后再作一次均质化处理，制成均匀混浊的悬浮乳液，即为本发明的磁性造影剂。

下面再列举一些配方例，按上述方法可以制备成本发明所述的磁性造影剂。

配方实例1

中药磁石0.6g，吐温-80 19g，阿拉伯胶4g，琼脂5g，4-羟基-3-甲氧基苯甲酸0.2g，三聚磷酸钾0.3g，加去离子水至1000g。

上述制剂呈现深灰色均质液，粘度0.6Pa.s，比重1.2，pH值6.8，MR各序列扫描呈现低信号。

配方实例2

四氧化三铁0.3g，亚油酸10g，环糊精3g，黄原胶4g，4-羟基-3-甲氧基苯甲酸0.2g，EDTA 0.3g，加去离子水至1000g。

上述制剂呈浅灰色均质液，粘度0.3Pa.s，比重1.12，pH值6.5，MR各序列扫描呈低信号。

配方实例3

三氧化二铁0.9g，吐温-80，20g，阿拉伯胶4g，环糊精5g，4-羟基-3-甲氧基苯甲酸0.1g，脱脑油0.2g，EDTA 0.4g，加去离子水至1000g。

上述制剂呈橙色均质液，粘度0.8Pa.s，比重1.22，pH值6.5，MR各序列扫描呈低信号。

配方实例4

三氧化三铁0.4g，铁微粉3g，吐温-80 20g，琼脂4g。阿拉伯胶4g，4-羟基-3-甲氧基苯甲酸0.2g，EDTA 0.4g，加去离子水至1000g。

上述制剂呈浅灰色均质液，粘度0.7Pa.s，比重1.14，pH值7.5，MR各序列扫描呈低信号。

Claims

1、一种磁性造影剂组合物，其特征在于主要由磁性物质、表面活性剂、赋形剂、稳定剂、螯合剂及矫味剂组成的水悬浮体，其中：

磁性物质：它选自中药磁石、四氧化三铁、三氧化二铁、铁微粉等铁磁性物质中的一种或多种复合物及超顺磁性物质；

表面活性剂：它选自亚油酸、吐温及多糖类物质；

赋形剂：它选自海藻酸钠、阿拉伯胶、黄原胶；

稳定剂：它选自环糊精、琼脂；

螯合剂：它选自三聚磷酸钠、EDTA；

矫味剂：它选自4-羟基-3-甲氧基苯甲酸、脱脑油、柠檬油。

2、依照权利要求1所述的组合物，其特征在于所说的磁性造影剂的组分含量(重量％)为：

磁性物质0.01-0.1，

表面活性剂0.1-3.5，

赋形剂0.3-3.0，

稳定剂0.2-2.0，

螯合剂0.01-0.05，

矫味剂0.02-0.06及平衡量的水。

3、依照权利要求1所述的组合物，其特征在于以中药磁石为磁性物质配制的磁性造影剂的组分含量(重量％)为：

中药磁石0.01-0.1，

吐温0.1-3.5，

赋型剂0.3-0.8，它选自阿拉伯胶、黄原胶，

稳定剂0.3-0.6，它选自环糊精、琼脂，

EDTA 0.02-0.04，

矫味剂0.01-0.03，它选自脱脑油、柠檬油及平衡量的水。

4、依照权利要求1所述的磁性造影剂组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

4-1、磁性物质的粉碎：由已知方法制得的磁性物质，用高速气流磨粉碎成2-20μm微粉状态；

4-2、表面整形：微粉中加入表面活性剂和稳定剂，而后通过滚式磨研磨，形成包覆有稳定剂的类球形分散颗粒，其包覆率应达到95％以上；

4-3、稳定分散处理：加入赋型剂、螯合剂、矫味剂和水，调和后的固液混合体，采用高压均质机处理数次，并在2℃老化24小时，制成均质的悬浮液；

4-4、均质液的调制：调pH至7-9，高温脱气后，再经均质化获得本产品。

5、应用权利要求1所述的磁性造影剂，可以作为胃肠道及其周围组织核磁共振医学检查的造影剂。