CN1308074A - 一类手性杂芳基氰醇及其衍生物、制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及分子式为[1]的杂芳基氰醇及其衍生物,式中其中R=H、CH3或R2,R1=CH3或R2,R2=HOCH2、CH3OCH2、R3OCH2,X、NO2、CN,X=卤族元素,R3=酰基,R4=CN或X,MOM=CH3OCH2-,B=H或式[10]。该类化合物系用粗醇腈酶作为催化剂,在有机溶剂中用分子式为ACHO的醛作为原料与HCN反应而制得,该法方便实用且易于工业化生产。可用于进一步合成不对称药物、农药及仿生化合物。
Description
本发明涉及一类手性氰醇化合物及其衍生物,具体的说包括光学活性的芳杂环氰醇,系由R-醇腈酶催化醛或酮与HCN反应而合成。
光学活性氰醇及其衍生物是一类重要的中间体,分子中的官能团易被转化为许多具有手性的化合物,如α-羟基醇,α-羟基醛或酮,α-羟基酸,α-氨基酸,β-氨基醇,氨腈,氮啶,咪唑杂环等,是合成手性药物及中间体的重要原料。许多手性药物和农药结构中都含有手性氰醇及有关衍生物的结构单元。通常光学活性氰醇的合成是利用HCN对醛或酮的化学加成反应来实现,得到的是一对映异构体,需要拆分。用酶催化诱导氰基对醛或酮进行不对称加成反应以获光学活性氰醇及其衍生物的方法随着手性药物和农药及其仿生化合物的合成需要而发展,林国强等曾报导了以杏仁中提取分离的醇腈酶催化合成光学活性氰醇化合物的方法(CN981108180),从桃仁、枇杷仁或大巢菜种子中提取分离的醇腈酶催化合成分子式
等光学活性氰醇化合物的方法(CN99113884.8),用上述醇腈酶催化合成的分子式如
等手性氰醇化合物及其衍生物和制备方法(CN99113883.X),S.Forster等(1996)报道用醇腈催化从呋喃-3-甲醛合成(S)-呋喃-3-氰醇。H.Griengl等(1998)报道用醇腈催化从噻吩-2-甲醛合成(S)-噻吩-2-氰醇。虽然很多药物具有手性杂芳基氰醇的单元结构,但迄今仍有许多(R)-杂芳基氰醇的酶催化合成无文献报导。为了满足人们的不断需要,还需不断提供新的手性氰醇及其衍生物,发展适于工业化连续生产的方法。
本发明的目的是提供一类手性杂芳基氰醇及其衍生物,具体地说是R-杂芳基氰醇及其衍生物。
本发明目的之二是提供一种制备手性杂芳基氰醇及其衍生物的方法,该方法是利用原料易得、制备和纯化方法简易的酶源制得的R.醇腈酶,由酶催化HCN与醛或酮进行不对称加成反应制得。
本发明目的之三是提供用手性杂芳基氰醇及其衍生物的用途,即用于合成不对称药物、农药及仿生化合物。
本发明提供的手性氰醇及其衍生物具有如下结构式:
式中其中R=H、CH3或R2,R1=CH3或R2,R2=HOCH2、CH3OCH2、R3OCH2,X、NO2、CN,X=卤族元素,
R4=CN或X,MOM=CH3OCH2-,B=H或
以上化合物中碳原子均为四价。且当
时,R≠H。
本发明的手性杂芳基氰醇及其衍生物的制备方法,系用粗醇腈酶作为催化剂,在有机溶剂中用分子式为ACHO的醛作为原料与HCN反应而制得
该产物与醋酸反应可获
其中R=H、CH3或R2,R1=CH3或R2,R2=HOCH2、CH3OCH2、R3OCH2,X、NO2、CN,X=卤族元素,R3=酰基,R4=CN或X,MOM=CH3OCH2-,B=H或
以上化合物中碳原子均为四价。
本发明中所述的醛与HCN摩尔比为1∶08~20,粗腈醇酶与醛的重量比为1∶0.001~200,将上述物质在有机溶剂中和0~45℃下反应0.01~120小时,采用更多的HCN或粗醇腈酶对反应没有影响。推荐醛与HCN摩尔比为1∶1.5,推荐粗醇腈酶与醛的重量比为1∶0.005~20。反应温度为0~35℃,反应时间为0.05~48小时。
反应中采用的溶剂可以是低碳链的酯、醚、芳烃、取代芳烃、烷烃、卤代烷、醇或二甲基甲酰胺等常用溶剂。如甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、石油醚、煤油、环己烷、乙醚、丁醚、异丙醚、异辛醚、异戊醚、甲醇、乙醇、异丙醇、苯甲醚、苯、甲苯、三氯甲烷、二氯甲烷、四氯化碳、三氯乙烷等。
在反应体系中可以含有水,含水量为0~10%重量的水。为有利反应进行,推荐含有0.01~2%重量的水。反应体系中含有的水份也可以是溶剂、试剂或粗醇腈酶所含的带水体系中。该反应不仅可以在上述条件下和反应瓶、管或锅内完成,也可以采用醛化合物、HCN和有机溶剂作为流动相,连续流过粗醇氰酶固定床,使反应快速、连续不断地进行。本发明所采用的粗醇腈酶系指由苦杏仁、桃仁、枇把仁或大巢菜种子作为酶源而获的粗醇腈酶(中国专利,申请号99113884.8),具体来说,将上述果仁或种子在组织破碎机中破碎,用1~10倍量的有机溶剂洗涤1~9次脱酯,即获粗醇腈酶。该酶粉最好置于冰箱中贮存备用,所述的果仁或种子最好预先洗净、晾干和除皮。所述的有机溶剂可以是低碳链的醇、醚、酯、酮、乙酯、石油醚、卤代烷、苯或乙腈等常用溶剂。
用上述方法制得的
与醋酐摩尔比为1∶1~10时,在有机溶剂存在下室温反应0.5~5小时,即可生成
本发明的化合物可用于进一步合成不对称药物、农药及仿生化合物。采用本明的醇腈酶催化方法,助以N-保护基策略,合成了(R)-构型的杂芳基氰醇化合物,获得的氰醇立体选择性高可达99%。例如以呋喃-2-甲醛为底物时获得了100%的产率和99%。以吡啶-3-甲醛为底物时获得99.5%产率和50%ee。
采用本发明的方法,不仅简易,在微水体系中抑制了化学加成反应,提高了反应的ee值,不需调控PH值,反应温度适用范围较宽松,而且以粗醇腈酶中天然纤维素作载体,脱脂的杏仁粉、枇把仁粉、桃仁粉或大巢菜种子粉为天然的固定化的醇腈酶,克服了酶分离纯化、固定化的烦琐操作,实现了高生产通量下(达3630g/天)酶的稳定重复使用,酶柱性能未见任何下降,获高产率、高立体选择性的光学纯产物。本发明的方法是一种方便实用的易于工业化生产的不对称合成光学活性氰醇的方法。
通过下述实施例将有助于进一步理解本发明,但并不能限制本发明的内容。
实施例1 粗醇腈酶粉制备
将苦杏仁、枇杷仁、桃仁或大巢菜种子100克洗净、除皮、晾干、用组织破碎机破碎,溶剂常规脱脂处理,过滤,用100目过筛,获粗醇腈酶粉,贮存于冰箱中待用。
实施例2
本反应瓶中加入250mg(或500mg)粗醇腈酶粉、1mmol醛、含1~1.5mmolHCN的乙酸乙酯(或异丙醇、苯)溶液5ml,10℃搅拌反应40小时或者45℃反应0.5小时,过滤所获粗酶粉可重复利用快速柱层析纯化,乙酸乙酯/石油醚(1∶2~6)洗脱,除溶剂获产物,结果如表所示:
表1分析结果如下:1HNMR:6.9-7.4(m,2H),5.8(s,1H),3.0(s,H).MS:153(M+).HRMS:C7H7ONS.理论值153.02482;实测值153.02134.1HNMR:7.3-7.4(m,2H),5.7(s,1H),3.0(s,H).MS:217(M+).HRMS:C5H4BrOS(M+-CN).理论值190.91661;实测值190.91827.1HNMR:7.3-8.2(m,4H),5.6(s,1H),4.8(s,H).MS:134(M+).HRMS:C7H6N2O.理论值134.04801;实测值134.04619.1HNMR:7.3-7.7(m,3H),5.6(s,1H),4.8(s,H),2.6(s,3H).MS:148(M+).HRMS:C8H8N2O.理论值148.06366;实测值148.05884.1HNMR:7.6-7.9(m,2H),5.8(s,1H),3.1(s,1H)MS:168(M+)HRMS:C6H4N2O4理论值168.01710;实测值168.016011HNMR:6.1-7.2(m,2H),5.6(s,1H),4.5(s,2H),3.0(s,1H).MS:153(M+)HRMS:C7H7NO3理论值153.04255;实测值153.041891HNMR:6.2-7.2(m,2H),5.6(s,1H),4.5(s,2H),3.0(s,1H),2.5(s,3H).MS:195(M+)HRMS:C9H9NO4理论值195.05315;实测值195.05267.1HNMR:7.1-7.3(m,2H),5.6(s,1H),4.5(s,2H),3.8(s,3H),3.0(s,1H).MS:167(M+)HRMS:C7H9N3O2理论值167.06947;实测值167.06877.1HNMR:7.4-8.3(m,4H),5.5(s,1H),4.6(s,1H).MS:134(M+)HRMS:C7H6N2O.理论值134.04801;实测值134.04776.
实施例3
同实施例2,100~250mg粗杏仁粉醇腈酶粉、1~2mmol不同的醛、含1~2mmolHCN的乙酸乙酯溶液5~10ml,20~30℃反应10~30小时快速柱层析纯化,乙酸乙酯/石油醚(1∶2~6)洗脱,除溶剂获产物,结果如表所示: 1HNMR:8.3(s,1H),7.3-7.8(m,2H),5.5(s,1H),4.7(s,2H),3.2(bs,2)MS:165(M++1)HRMS:C8H8N2O2.Calc.:164.05858.Found:164.05793.产率(%):30.ee(%):10. 1HNMR:8.3(s,1H),7.3-7.8(m,2H),5.5(s,1H),4.7(s,2H),3.2(bs,1HMS:191(M++1)HRMS:C10H10N2O3.Calc.:190.07423.Found:190.07392.产率(%):25.ee(%):8. 1HNMR:9.1(s,1H),8.2-8.4(m,2H),5.7(s,1H),3.6(bs,1H)MS:179(M+)HRMS:C7H5N3O3.Calc.:179.03309Found:179.03279.产率(%):10.ee(%):5. 1HNMR:8.8(s,1H),7.4-8.2(m,2H),5.6(s,1H),3.4(bs,1H)MS:159(M+)HRMS:C8H5N3O.Calc.:159.04326.Fourd:159.04277.产率(%):33.ee(%):65. 1HNMR:8.4(s,1H),7.3-7.7(m,2H),5.5(s,1H),3.2(bs,1H)MS:168(M+)HRMS:C7H5ClN2O.Calc.:168.00904.Found:168.00886.产率(%):58.ee(%):45. 1HNMR:6.2-6.3(m,2H),5.6(s,1H),4.7)s,2H),4.5(s,2H),3.8(s,3H),3.0(bs,2H)MS:196(M+)HRMS:C9H12N2O3.Calc.:196.08502.Found:196.08488.产率(%):20.ee(%):35. 1HNMR:6.2-6.3(m,2H),5.6(s,1H),4.7(s,2H),4.5(s,2H),3.8(s,3H),3.0(bs,1H)MS:222(M+)HRMS:C11H14N2O4.Calc.:222.10067.Found:222.09983.产率(%):15.ee(%):20. 1HNMR:6.5-6.8(m,2H),5.8(s,1H),4.5(s,2H),3.8(s,3H),3.0(bs,1H)MS:191(M+)HRMS:C9H9N3O2.Calc.:191.06970.Found:191.06887.产率(%):45.ee(%):43. 1HNMR:6.1-6.3(m,2H),5.7(s,1H),4.5(s,2H),3.8(s,3H),3.0(bs,1H)MS:200(M+)HRMS:C8H9ClN2O2.Calc.:200.03548.Found:200.03494.产率(%):76.ee(%):65. 1HNMR:7.2-7.5(m,2H),5.9(s,1H),4.7(s,2H),3.8(s,3H),3.3(bs,1H)MS:211(M+)HRMS:C8H9N3O4.Calc.:211.05953.Found:211.05883.产率(%):12.ee(%):15. 1HNMR:8.9(s,1H),5.7(s,1H),4.2(s,2H),3.1(bs,2H)MS:170(M+)HRMS:C6H6N2O2S.Calc.:170.01500.Found:170.01487.产率(%):30.ee(%):25.1HNMR:8.9(s,1H),5.7(s,1H),4.2(s,2H),3.1(bs,1H),2.6(s,3H)MS:196(M+)HRMS:C8H8N2O2S.Calc.:196.03065.Found:196.02998.产率(%):35.ee(%):23. 1HNMR:8.9(s,1H),5.7(s,1H),3.1(bs,1H)MS:165(M+):HRMS:C6H3N3OS.Calc.:164.99968.Found:164.99881.产率(%):58.ee(%):70. 1HNMR:9.6(s,1H),5.9(s,1H),3.4(bs,1H)MS:185(M+)HRMS:C5H3N3O3S.Calc.:184.98951.Found:184.98878.产率(%):17.ee(%):23. 1HNMR:8.5(s,1H),5.6(s,1H),3.0(bs,1H)MS:174(M+)HRMS:C5H3ClN2OS.Calc.:173.96546.Found:173.96494.产率(%):87.ee(%):94.
实施例4
在干燥反应瓶中加入50mg2-羟基-2-(5-溴-2-噻吩)-乙腈,吡啶0.1ml,CH2Cl23ml,DMAP1mg,醋酸酐0.2ml,室温搅拌1~2小时,加入CH2Cl2稀释,饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸镁干燥,减压浓缩,快速柱层析(乙酸乙酯∶石油醚=1∶10~15)获产物结果如下:
[α]D 20=22.6%,ee%=85.4%
1HNMR,δ:2.13(s,3H,CH3CO),6.5(s,1H,C-H),7.2-7.35(m,2H,Ar-H),
MS,259(M+-H)
HRMS,理论值:258.93073,实测值:258.92897。
实施例5
采用直径0.7cm,长度80cm的反应柱内装枇杷仁酶源的粗醇腈酶,酶柱体积等于29ml,每次分别以10mol呋喃甲醛为底物和15molHCN溶于50ml乙醚,在15℃时以1ml/min流速通过酶柱,连续运转120次,分别取样分析结果如下:
取样 底物 总底物 产率 ee.值
(mol) (mol) (%) (%)
第1次 10 10 94 99.0
第12次 10 120 93 98.4
第17次 10 170 99 98.8
第24次 10 240 98 99.1
第30次 10 300 100 99.2
第38次 10 380 95 99.2
第50次 10 500 98 98.0
第60次 10 600 97 97.1
第90次 10 900 94 97
第120次 10 1200 96 98
Claims (10)
3.如权利要求1所述的化合物的制备方法,用于制备具有结构式
的手性杂芳基氰醇及其衍生物,式中
其中R=H、CH3或R2,R1=CH3或R2,R2=HOCH2、CH3OCH2、R3OCH2,X、NO2、CN,X=卤族元素,R3=酰基,R4=CN或X,MOM=CH3OCH2-,B=H或
以上化合物中碳原子均为四价,该法包括步骤1)或者步骤1)、2)
1)用粗腈醇酶作为催化剂,分子式为ACHO的醛与HCN摩尔比为1∶08~20,其中粗腈醇酶与醛的重量比为1∶0.001~200,反应体系中含有0~10%重量的水,在有机溶剂中和0~45℃下反应0.01~120小时,制得
4.如权利要求3所述手性杂芳基氰醇及其衍生物的制备方法,其特征是所述的溶剂是低碳链的酯、醚、芳烃、取代芳烃、烷烃、卤代烷、醇或二甲基甲酰胺。
5.如权利要求3所述手性杂芳基氰醇及其衍生物的制备方法,其特征是采用醛化合物、HCN和有机溶剂作为流动相,连续流过粗醇氰酶固定床并反应。
6.如权利要求3所述手性杂芳基氰醇及其衍生物的制备方法,其特征是所述的粗腈醇酶是由苦杏仁、桃仁、枇把仁或大巢菜种子作为酶源经破碎、脱酯而获的粗醇腈酶。
7.如权利要求3所述的制备方法,其特征是所述的粗腈醇酶含有8-10%的水份。
8.如权利要求3所述的制备方法,其特征是所述的醛与HCN摩尔比为1∶1-5。
9.如权利要求3所述的制备方法,其特征是所述的粗腈醇酶与醛的重量比为0005-20。
10.如权利要求1所述手性杂芳基氰醇及其衍生物的用途,其特征是用于合成不对称药物、农药及仿生化合物。
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---|---|---|---|---|
CN101039898B (zh) * | 2004-10-15 | 2012-01-11 | 三井化学株式会社 | 钛化合物及光学活性羟腈类的制备方法 |
CN102417917A (zh) * | 2011-10-20 | 2012-04-18 | 华东师范大学 | 一种直接使用氰盐为氰源的酶催化合成手性乙酸氰醇酯的方法 |
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2001
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