CN1304726A - 贝母甲素在制备治疗耐药性细菌感染疾病的药物中的应用 - Google Patents
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本发明是关于贝母甲素的新药物用途发明,包括贝母甲素在制备治疗耐药性细菌感染疾病的药物中的应用;贝母甲素在制备具有抗菌增效协同作用的抗耐药性细菌感染疾病的药物中的应用;贝母甲素在制备具有逆转细菌多重抗生素耐药性作用的药物中的应用。
Description
本发明是关于贝母甲素药物新用途的发明，主要涉及贝母甲素的逆转细菌多重抗生素耐药作用的研究，包括贝母甲素在制备治疗耐药性细菌感染疾病的药物中的应用。
细菌的多药耐药(Multiple Antibiotic Resistance,Mar)指因质粒和染色体介导的耐药因素，细菌对多类抗菌药物耐药。目前细菌感染性疾病多为耐药菌感染。而感染是白血病的主要并发症和死因之一。由于患者抵抗力低下，易于感染，常死于难以控制的感染。因而有效控制感染尤其是耐药菌感染成为治疗白血病的一个重要方面。而在控制感染的过程中需要面对的一个问题就是细菌耐药性。在以往细菌耐药性的研究中，人们通常采用两种方法。一是避开已知的细菌耐药机制，不断研究开发具有新的作用机制的抗生素，然而细菌耐药总是在新的抗生素出现后随之出现，研究新的抗生素的努力与细菌耐药之间的斗争成为一场没有赢家的拉锯战。二是面对细菌耐药，研究逆转细菌耐药的药物。已经成功开发出了β-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸(棒酸)、舒巴坦(青霉烷砜)与β-内酰胺类抗生素联用，在临床上获得很好的效果。因为细菌耐药往往是多种机制的综合作用，而β-内酰胺酶抑制剂仅仅是针对其中一种，使其在应用上有一定局限性。开发针对其它耐药机制，产生逆转细菌耐药性作用的药物，对于丰富逆转细菌耐药研究手段，提高临床抗感染治疗的疗效，具有重要意义。
本发明目的是研究一种具有逆转细菌多重抗生素耐药作用的药物，该药物可以在临床上作为细菌耐药逆转剂使用。
浙贝母是常用中药，味苦，性寒，归心、肺经，具有清热化痰、解毒散结之功效。临床上常用以止咳化痰平喘，主要与其阿托品样作用，缓解支气管痉挛相关。浙贝母碱(Peimine)又称贝母甲素，和贝母乙素是常用中药浙贝母和川贝母的主要活性成分，属异甾类生物碱。1g浙贝母粉剂含该有效成分不低于5mg。发明人经过实验研究发现，贝母甲素具有逆转细菌多重抗生素耐药性作用，浙贝母生物碱体外与抗生素有协同抑菌作用，且对个别菌株MIC值较以往报道低。
贝母甲素作为一种药物活性成分，可以按照常规的提取方法从贝母原药材当中提取，并将其按照常规制剂方法制备成药物制剂，例如，片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液体制剂等。
由于贝母甲素的逆转细菌多重抗生素耐药性作用，上述制备的药物制剂可以和抗生素联合使用，以增强抗生素的敏感性，用于治疗耐药性细菌感染性疾病。
发明人通过实验研究发现，贝母甲素与β-内酰胺类抗生素(青霉素、优立新)，氨基糖甙类(庆大霉素)，喹诺酮类药物(环并沙星)联合均能有效抑制铜绿假单胞菌的生长，仅与大环内酯类药物(红霉素)联合抑菌无效。甲素与青霉素、优立新联合对铜绿假单胞菌、肠杆菌科、葡萄球菌普遍具协同抑菌作用。
与优立新、青霉素的联合对多数菌均显示了抑制作用，在对肠杆菌科的抑菌试验中，与优立新联合作用大于与青霉素的联合。
总之，浙贝母生物碱具有逆转细菌耐药性作用。其机制与抑制外排有关。作为新一类逆转细菌耐药研究方向之代表的逆转剂，具有很好的临床应用前景。
因此，本发明包括：
贝母甲素在制备治疗耐药性细菌感染疾病的药物中的应用；
贝母甲素在制备具有抗菌增效协同作用的抗耐药性细菌感染疾病的药物中的应用；
贝母甲素在制备具有逆转细菌多重抗生素耐药性作用的药物中的应用。
上述所说的抗生素包括β-内酰胺类抗生素，例如青霉素、优立新，氨基糖甙类抗生素，例如庆大霉素，喹诺酮类抗生素，例如环并沙星。实验例：材 料一.受试菌株
取自1998年12月1日至1999年1月15日东直门医院门诊及住院病人的血、尿、痰、咽拭子、脓性分泌物等标本中分离纯化培养出的细菌。经东直门医院检验科细菌室鉴定菌种，并经药敏试验证实为多重抗生素耐药菌。共计48株，其中铜绿假单胞菌13株，其它非发酵菌5株，肠杆菌科菌15株，葡萄球菌属菌15株。二.药物与试剂
1．贝母甲素(PM)：化学对照品。购自中国药品生物制品检定所。批号750-8904。先加入生理盐水，再以1NHcl滴定至完全溶解，用1NhclNaOH调PH值至4.0，然后以生理盐水补足所需体积，配成浓度1000μg/ml，-4℃避光保存。
2．注射用青霉素钠：华北制药股份有限公司生产。批号B9808015。溶于灭菌蒸馏水中，浓度为4mg/ml。
3．注射用乳糖酸红霉素：大连制药厂生产。批号970201。溶于灭菌蒸馏水中，浓度为4mg/ml。
4．优立新(氨苄青霉素/舒巴坦)：辉瑞公司。批号70739363，750mg(含氨苄青霉素500mg，舒巴坦250mg)，溶于灭菌蒸馏水中，浓度为4mg/ml。
5．硫酸庆大霉素：烟台第二制药厂生产。批号980608。溶于灭菌蒸馏水中，浓度为10mg/ml。
6．环丙沙星注射液(特美力)：德国拜耳公司制造。中美天津史克制药有限公司分装。批号98020237。溶于灭菌蒸馏水中，浓度为1mg/ml。
7．营养肉汤：上海市医学化验所试剂厂生产。批号970701。
8．柔红霉素：北京医科大学实验药厂生产。批号96100912。溶于灭菌蒸馏水中，浓度为20μg/ml。-4℃避光保存。
三．主要仪器
1．电热保温箱：北京市医疗器械厂。编号20-009
2．高速低温离心机：SANYO公司
3．流式细胞仪：Becton Dickinson公司，FACS420型方 法1．细菌的培养
取痰、尿、咽拭子等标本，以接种环经无菌操作接种于营养琼脂，37℃孵育18-24小时，以纸片扩散法测定其对抗生素敏感性，确定其为多重抗生素耐药菌，转移种于营养肉汤(Muller-Hinton液体培养基)，37℃孵育18-24小时。2．贝母甲素协同抗生素抑菌试验2.1最低抑菌浓度的测定(MIC)[4]
取10支13×100mm灭菌有塞试管，排列于试管架上，第1管加培养基1.9ml。然后加入抗生素原液，第1管加0.1ml，混匀后吸出1.0ml至第2管，依次倍比稀释，最后一管不加药物作为对照。菌液经营养肉汤1∶3000稀释后，于每管加入0.05ml，摇匀，37℃孵育18-24小时后取出。以试管澄清无混浊为抑菌，药物最高稀释度仍能抑制细菌生长者，该管所含药物浓度即位试验菌株的最低抑菌浓度。
甲素最低抑菌浓度的测定(MIC)方法同此。2.2协同抑菌试验
参照抗生素协同抑菌实验方法。取抗生素1/2MIC浓度及贝母甲素1/4MIC浓度进行协同抑菌试验。甲素最低抑菌浓度未测出者取50μg/ml。操作方法为：取4支13×100mm灭菌有塞试管，将抗生素与甲素适当稀释后，第1管中加入1/2MIC浓度抗生素及甲素，第2管中加入1/2MIC浓度抗生素，第3管加入甲素，第4管只加营养肉汤，各管终体积2ml。然后各管加入经1∶3000稀释的菌液0.1ml，37℃孵育18-24小时后取出。2.3计算方法
以试管澄清无混浊为抑菌，记为(-)，出现混浊表明细菌生长，记为(+)。计算各组的抑菌率。
抑菌率=抑菌管数/细菌总管数×100％2.4统计方法
经x2检验，比较各组抑菌率。3．细菌内柔红霉素浓度的测定
利用柔红霉素自发荧光的特性，用流式细胞仪分析甲素对细菌内柔红霉素蓄积水平的影响。所测铜绿假单胞菌、大肠埃希氏菌、金黄色葡萄球菌均为临床分离耐药菌。3.1分组：所测三个菌株均设单纯细菌组、细菌加甲素组、细菌加DNR组、细菌加甲素和DNR组。3.2试验操作：细菌接种于营养肉汤2ml，需加甲素者加入甲素100μg/ml，37℃孵育18-24小时后取出。加入DNR10μg/ml，再37℃孵育15分钟后去处。经离心机1500转/分离心5分钟后，弃去上清液，加入生理盐水1ml，低温下保存，经流式细胞仪检测其荧光强度。结 果
1．所测菌株对甲素的MIC值，除个别菌株外均不低于200μg/ml。对铜绿假单胞菌一株MIC为100μg/ml，二株为MIC60μg/ml；对一株臭鼻克雷伯氏菌MIC为60μg/ml；对腐生葡萄球菌一株为MIC75μg/ml，对三株金葡菌为MIC60μg/ml。
2．甲素与抗生素协同抑菌结果。
2.1甲素与抗生素联合对铜绿假单胞菌的抑制作用，见表1。表1、对铜绿假单胞菌的协同抑制作用
与各组单纯抗生素组比较，*0.01＜p＜0.025，**0.005＜p＜0.01
| 分组 | 抑菌管数 | 细菌生长管数 | 合计 | 有效率 (％) |
| 青+PM.Hcl | 6 | 4 | 10 | 60.00* |
| 青霉素 | 1 | 9 | 10 | 10.00 |
| 红+PM.Hcl | 5 | 7 | 12 | 41.67 |
| 红霉素 | 2 | 10 | 12 | 16.67 |
| 优+PM.Hcl | 7 | 5 | 12 | 58.33** |
| 优立新 | 1 | 11 | 12 | 9.09 |
| 庆+PM.Hcl | 6 | 4 | 10 | 60.00* |
| 庆 大 | 1 | 9 | 10 | 10.00 |
| 环+PM.Hcl | 8 | 5 | 13 | 61.54* |
| 环丙沙星 | 2 | 11 | 13 | 15.38 |
贝母甲素与各抗生素联合抑菌结果分别与各抗生素1/2MIC浓度抑菌结果比较，有显著性差异表明贝母甲素与该抗生素有协同抑菌作用。表2、表3、表4同此。青代表青霉素，红代表红霉素，优代表优立新，庆代表庆大霉素，环代表环丙沙星，下同。2.2甲素与抗生素联合对肠杆菌科菌的抑制作用，见表2。表2．对肠杆菌科菌的协同抑制作用
与各组单纯抗生素组比较，*p＜0.0052.3甲素与抗生素联合对葡萄球菌的抑制作用，见表3。表3．对葡萄球菌的协同抑制作用
与各组单纯抗生素组比较，*0.01＜p＜0.0252.4甲素与抗生素联合对其他非发酵菌的抑制作用，见表4。表4．对其他非发酵菌的协同抑制作用
2.5甲素与抗生素联合对铜绿假单胞菌的抑制作用比较，见表5。表5．对铜绿假单胞菌的协同抑制作用
| 分组 | 抑菌管数 | 细菌生长管数 | 合计 | 有效率 (％) |
| 青+PM.Hcl | 8 | 6 | 14 | 57.14* |
| 青霉素 | 0 | 14 | 14 | 0 * |
| 红+PM.Hcl | 3 | 10 | 13 | 23.08 |
| 红霉素 | 3 | 10 | 13 | 23.08 |
| 优+PM.Hcl | 13 | 1 | 14 | 92.86* |
| 优立新 | 3 | 11 | 14 | 21.43* |
| 庆+PM.Hcl | 6 | 7 | 13 | 46.15 |
| 庆 大 | 4 | 9 | 13 | 30.77 |
| 环+PM.Hcl | 8 | 6 | 14 | 57.14 |
| 环丙沙星 | 5 | 9 | 14 | 35.71 |
| 分组 | 抑菌管数 | 细菌生长管数 | 合计 | 有效率 (％) |
| 青+PM.Hcl青霉素 | 93 | 410 | 1313 | 69.23*23.08* |
| 红+PM.Hcl红霉素 | 51 | 913 | 1414 | 35.717.14 |
| 优+PM.Hcl优立新 | 103 | 411 | 1414 | 71.43*21.43* |
| 庆+PM.Hcl庆 大 | 77 | 77 | 1414 | 50.0050.00 |
| 环+P.Hcl环丙沙星 | 117 | 37 | 1414 | 78.5750.00 |
| 分组 | 抑菌管数 | 细菌生长管数 | 合计 | 有效率 (％) |
| 青+PM.Hcl青 | 10 | 34 | 44 | // |
| 红+PM.Hcl红 | 00 | 55 | 55 | // |
| 优+PM.Hcl优 | 31 | 24 | 55 | // |
| 庆+PM.Hcl庆 | 43 | 01 | 44 | // |
| 环+PM.Hcl环 | 11 | 33 | 44 | // |
| 分组 | 抑菌管数 | 细菌生长管数 | 合计 | 有效率 (％) |
| 青+PM.Hcl | 6 | 4 | 10 | 60.00 |
| 优+PM.Hcl | 7 | 5 | 12 | 58.33 |
| 庆+PM.Hcl | 6 | 4 | 10 | 60.00 |
| 环+PM.Hcl | 8 | 5 | 13 | 61.54 |
对铜绿假单胞菌有协同抑制作用的贝母甲素与各抗生素组合之间有效率的比较。2.6甲素与抗生素联合对肠杆菌科菌的抑制作用比较，见表6。表6．对肠杆菌科菌的协同抑制作用
两组之间比较，*0.025＜P＜0.05
| 分组 | 抑菌管数 | 细菌生长管数 | 合计 | 有效率 (％) |
| 青+PM.Hcl优+PM.Hcl | 813 | 61 | 1414 | 57.14 *92.86 * |
对肠杆菌科菌有协同抑制作用的贝母甲素与各抗生素组合之间有效率的比较。2.7甲素与抗生素联合对葡萄球菌的抑制作用比较，见表7。表7．对葡萄球菌的协同抑制作用
| 分组 | 抑菌管数 | 细菌生长管数 | 合计 | 有效率 (％) |
| 青+PM.Hcl优+PM.Hcl | 910 | 44 | 1314 | 69.2371.43 |
对肠杆菌科菌有协同抑制作用的贝母甲素与各抗生素组合之间有效率的比较。2.8青霉素与甲素协同对不同细菌抑菌结果，见表8。表8．青加PM对不同菌的协同抑制作用
2.9优立新与甲素协同对不同细菌抑菌结果，见表9。表9．优加PM对不同菌的协同抑制作用
| 分组 | 抑菌管数 | 细菌生长管数 | 合计 | 有效率 (％) |
| 铜绿假单胞菌肠杆菌科菌葡萄球菌 | 689 | 464 | 101413 | 60.0057.1469.23 |
| 分组 | 抑菌管数 | 细菌生长管数 | 合计 | 有效率 (％) |
| 铜绿假单胞菌肠杆菌科菌葡萄球菌 | 71310 | 514 | 121414 | 58.3392.8671.43 |
在本试验中发现，贝母甲素与β-内酰胺类抗生素(青霉素、优立新)，氨基糖甙类(庆大霉素)，喹诺酮类药物(环并沙星)联合均能有效抑制铜绿假单胞菌的生长。贝母甲素与青霉素、优立新联合对铜绿假单胞菌、肠杆菌科、葡萄球菌普遍具协同抑菌作用。
与优立新、青霉素的联合对多数菌均显示了抑制作用，在对肠杆菌科的抑菌试验中，与优立新联合作用大于与青霉素的联合。
综上所述，贝母甲素具有如下作用：
1、贝母甲素具有逆转细菌多重抗生素耐药性的作用。
2、贝母甲素与抗生素联合，对铜绿假单胞菌有普遍抑制作用，且与各抗生素联合的效果相似。
3、贝母甲素与青霉素、优立新联合，对多数菌有抑制作用。与优立新协同对肠杆科菌抑制作用优于与青霉素协同。
4、贝母甲素逆转细菌耐药性的作用与提高细菌内药物浓度有关。
5、贝母甲素是首次发现的具有逆转细菌多药耐药作用的瑟文类生物碱。从结构和机制而言属新一类细菌耐药逆转剂，对于探讨逆转细菌耐药机制和开发新逆转剂具有进一步研究价值。
实施例1处方：浙贝母1000克 淀粉2100克
共制成胶囊5000粒制法：
取浙贝母加95％乙醇回流，回收溶剂，乙醇提取物加2％盐酸水溶液溶解，过滤，得到酸水液，依次用石油醚、醋酸乙酯萃取数次，石油醚萃取液和醋酸乙酯萃取液回收溶剂后弃去，所得酸水液加氨水碱化至PH9以上，氯仿萃取，将氯仿萃取液回收溶剂，得到总生物碱，通过硅胶柱层析氯仿-甲醇洗脱，得到贝母甲素。将贝母甲素与淀粉混匀，过筛，装胶囊，每粒胶囊含贝母甲素10毫克。
实施例2处方：浙贝母1000克 淀粉4200克
共制成5000片制法：
取浙贝母加95％乙醇回流，回收溶剂，乙醇提取物加2％盐酸水溶液溶解，过滤，得到酸水液，依次用石油醚、醋酸乙酯萃取数次，石油醚萃取液和醋酸乙酯萃取液回收溶剂后弃去，所得酸水液加氨水碱化至PH9以上，氯仿萃取，将氯仿萃取液回收溶剂，得到总生物碱，通过硅胶柱层析氯仿-甲醇洗脱，得到贝母甲素。将贝母甲素与淀粉混匀，过筛，用中蜜适量为粘合剂制成软材，挤压过16目筛制粒，干燥，加3％滑石粉拌匀，压片，每片含贝母甲素10毫克。
Claims (9)
1、贝母甲素在制备治疗耐药性细菌感染疾病的药物中的应用。
2、贝母甲素在制备具有抗菌增效协同作用的抗耐药性细菌感染疾病的药物中的应用。
3、贝母甲素在制备具有逆转细菌多重抗生素耐药性作用的药物中的应用。
4、权利要求3所说的抗生素包括β-内酰胺类抗生素。
5、权利要求4所说的抗生素是青霉素或优立新。
6、权利要求3所说的抗生素包括氨基糖甙类抗生素。
7、权利要求6所说的抗生素是庆大霉素。
8、权利要求3所说的抗生素包括喹诺酮类抗生素。
9、权利要求8所说的抗生素是环并沙星。
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