CN1304423C - 尾加压素－ⅱ激动剂和拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的公开了一类新的具有U-Ⅱ拮抗剂和激动剂活性的多肽。本发明的特征还在于预防或治疗以尾加压素-Ⅱ活性过度表达或低水平表达为特征的生理或心理疾病的方法。

Description

尾加压素-II激动剂和拮抗剂
发明领域
本发明涉及尾加压素-II多肽激动剂和拮抗剂及其使用方法。
发明背景
尾加压素-II(Urotensin-II)(U-II)是能有效影响心血管的环状神经肽。最初是由硬骨鱼尾部神经分泌系统分离的，几种脊椎动物中的U-II的一级结构已经被公开，所述的脊椎动物包括多种鱼类，蛙和人。对来自不同种的多种U-II肽的一级结构分析显示出，虽然U-II的N-末端区域高度可变，其C-末端环形区域却是高度保守的。事实上，从鱼类到人，这一负责U-II生物活性的环形区域都是完全保守的(Coulouran，等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(physiology)，95：15803-15808(1998))。在进化压力的作用下U-II生物活性序列仍完全保守的事实表明这一多肽对人的生理机能起重要作用。
所述的U-II环型区域包括6个氨基酸残基(-CysPle-Trp-Lys-Tyr-Cys-(SEQ ID NO：1))，其与生长激素抑制因子-14(-Phe-Trp-Lys-Thr(SEQ IDNO：2))的重要生物功能中心区在结构上类似。但是对鲤鱼preprourotensin II基因的分子克隆和序列分析表明U-II和生长激素抑制因子并不是来自于共同的祖先(Ohsako，S.，等，J.Neurosci.，6：2730-2735(1986))。
在鱼类中，U-II肽表现出几种活性，其中包括全身平滑肌紧缩活性，但在种和血管床之间的应答有变化(Davenport，A.，and Maquire，J.，Trendsin Pharmacological Sciences，21：80-82(2000)；Bern，H.A.，等，RecentProg.Horm.Res.，45：533-552(1995))。鱼U-II也在哺乳动物，包括大鼠主动脉中表现出其具有括约肌活性，但介导这些肽活性的受体并没有被完全表征。
最近的研究报道孤儿(orphan)人G-蛋白偶联受体与大鼠GPR14同源并主要在心血管组织中表达，其行使U-II受体功能(Ames，H.，等，Nature，401：282-286(1999))。据报道，鱼(虾虎鱼)和人U-II以高亲和性与重组的人GPR14结合，而且，所述的结合与钙的活动在功能上相偶联。在血管和心脏组织(包括冠状动脉粥样化)中均发现了人U-II，并能有效地使分离的非人灵长目动物的动脉收缩(Ames，H.，等，见上)。与内皮素-1(endothelin-1)相比U-II的血管收缩能力实质上更高，这使得U-II成为目前已知最有效的血管收缩剂。在体内，人U-II能显著提高麻醉的非人灵长目动物总的外周阻力抗性，一种与深心肌收缩功能异常(profoundcardiac contractile dysfunction)相关的应答(Ames，H.，等，见上)。
由于在心脏和血管组织(包括冠状动脉粥样化)中均发现了人U-II-样免疫反应性，则认为U-II影响心血管动态平衡和病变(例如，局部缺血性心脏病和充血性心力衰竭)。而且对脊索(spinal cord)和内分泌组织中的U-II免疫反应性检测表明U-II可能具有另外的活性，包括在人体中调节中枢神经系统和内分泌功能(Ames，H.，等，见上)。事实上，许多疾病都可能与U-II活性过度表达或表达水平低相关，这些疾病包括：急性出血性心脏衰竭，低血压，门静脉高压症，心绞痛，静脉曲张破裂出血，心肌梗死，溃疡，和某些心理和神经障碍。因此，非常需要开发能调节U-II活性，包括U-II抑制剂或拮抗剂的有效化合物。
发明简述
本发明的特征在于一类新的具有U-II拮抗物活性的多肽。本发明的多肽是具有下述通式的八肽：(R1)a-AA1-环[AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Cys]-AA7-R2(式I)，其中AA1是芳族氨基酸的L异构体；AA2是Cys的L或D异构体；AA3是芳族氨基酸的L异构体；AA4是Trp的L或D异构体；AA5是Lys，N-Me-Lys，或Orn的L或D异构体；AA6是Val，Thr，Leu，Ile，tert-Leu，Abu，Nle或芳族氨基酸的L或D异构体；AA7是Val，Thr，Leu，Ile，tert-Leu，Abu，Nle或芳族氨基酸的L或D异构体；R1是H，低级烷基，低级链烷酰基，或低级酰基；a是1或2；R2是OH，OR3，N(R3)2，或NHR3，R3是H，低级烷基，或芳烷基；只要所述的肽不是Cpa-c[D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Cpa-NH2。
在优选的实施方案中，AA2和AA4分别是D-Cys和L-Trp。
在另一优选的实施方案中，AA1是Cpa，AA2是D-Cys，AA3是Phe，AA4是Trp，AA5是Lys，AA6是Thr，和AA7是Val。
在特别优选的实施方案中所述的多肽是具有下式的八肽Cpa-c[D-Cys-Phe-Trp-Lys-Thr-Cys]-Val-NH2。
本发明还提供具有下式的尾加压素-II激动剂多肽及其变异体，Asp-c[Cys-Phe-Trp-Lys-Tyl-Cys]-Val-OH。
本发明的多肽能够改变U-II活性并能够影响U-II与受体的结合活性。因此，这些肽可作为预防或治疗以过度表达、缺失或低表达尾加压素-II为特征的生理或心理疾病的方法施用于受试者。所述的病症包括但不限于局部缺血性心脏病，充血性心力衰竭，门静脉高压症，静脉曲张破裂出血，低血压，心绞痛，心肌梗死，溃疡，焦虑，精神分裂症，躁狂抑郁症，谵语，痴呆，精神发育阻滞，和运动功能障碍。
本发明还提供药物组合物，其包括与药学上可接受的载体相结合的治疗有效量的如式I所示的多肽。合适的载体包括但不限于生理盐水，缓冲的生理盐水，葡萄糖，水，甘油，乙醇及其组合。所述的组合物可针对施用方式进行调节，并可形成丸剂，片剂，胶囊，喷雾，粉剂，或液体。
通过下面的详细描述和权利要求使本发明的其他特点和有益之处更加显而易见。
定义
″多肽″指任意的肽(包括环状肽)或包含两个或两个以上氨基酸并通过肽键或经修饰的肽键彼此相连的蛋白。″多肽″指两条短链，通常将其称为肽，寡肽或寡聚体，长链通常被称作蛋白。多肽可以包含除20个编码基因的氨基酸之外的氨基酸。″多肽″包括经天然过程或本领域已知的化学修饰技术修饰的氨基酸序列。修饰可出现在多肽的任何部位，包括肽骨架，氨基酸侧链，氨基或羧基末端。
此处所用的多肽的氨基酸残基表示符号是本领域常用的缩写。不常用的缩写Abu，Cpa，Nle，Pal，Tle，Dip，4-Fpa，和Nal分别代表2-氨基-丁酸，对-氯苯丙氨酸，正亮氨酸，3-吡啶基-2-丙氨酸，叔亮氨酸，2，2联苯丙氨酸，4-氟-苯丙氨酸，和3-(2-萘基)-丙氨酸或3-(1-萘基)-丙氨酸。
″烷基″是指脂肪族支链或直链烃基团。可选择地，烷基可被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述的取代基包括但不限于卤素，环烷基，羟基，烷氧基，氨基，氨基甲酰基，酰氨基，芳酰氨基，羧基，烷氧基羰基，芳烷基含氧羰基，或异芳烷基含氧羰基(heteroaralkyloxycarbonyl)基团。代表性的烷基基团包括但不限于甲基，三氟甲基，环丙基甲基，环戊基甲基，乙基，正-丙基，异丙基，正-丁基，叔-丁基，正-戊基，3-戊基，甲氧乙基和羧甲基。
″低级烷基″是指具有小于11个碳原子的支链或直链烷基，优选C1-C8烷基。
″酰基″是指具有下述结构 的基团，R是H或此处所述的烷基。″低级酰基″是指具有小于11个碳原子的酰基基团(支链或直链)优选在1-8碳原子(即R是H或低级烷基)。
″低级链烷酰基″是指上述的酰基基团，其中R是低级烷基。
″芳香基″是指在环的部分包含6-12个，优选在环的部分为6-10个碳原子的单环的或二环的芳香基，如苯基，萘基或四氢萘基。″芳烷基″是指上述的具有一个芳香基取代的烷基，如苯甲基，苯乙基或2-萘基甲基。
″药学上可接受的盐″是指非毒性的酸加成盐(acid addition salts)或制药工业中常用的金属络合物。酸加成盐的例子包括有机酸，如乙酸，乳酸，双羟萘酸，顺丁烯二酸，柠檬酸，苹果酸抗坏血酸，琥珀酸，安息香酸，棕榈酸，辛二酸，水杨酸，酒石酸，甲磺酸，甲苯磺酸，或三氟醋酸等；高分子酸(polymeric acid)如，鞣酸，羧甲基纤维素，等；无机酸如，盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸等。金属络合物包括锌，铁等。
″变异体″是指不同于所引用肽但保留有必需活性的肽。通常区别是十分有限的，从而使引用肽和变异体的序列整体上非常近似，并且在许多区域是相同的。变异体和引用肽的区别可能仅在氨基酸序列中的一个或多个取代，添加和/或缺失以及这些作用的组合而不同。取代或插入的氨基酸残基可以是、也可以不是遗传密码编码的。多肽的变异体可以是天然存在的，如等位基因变异体，也可以是非天然存在的变异体。非天然存在的多肽变异体可通过诱变技术或直接合成获得。
通常是由于保守氨基酸的替换造成变异体与引用多肽的不同，其中，一种残基被与其性质相似的另一种残基取代(例如酸性的，碱性的，芳香的，等)。典型的取代是在下述氨基酸之间进行的Ala，Val，Leu和Ile；Ser和Thr之间；酸性氨基酸Asp和Glu之间；Asn和Gln之间；和碱性氨基酸Lys和Arg之间；或芳香族氨基酸Phe和Tyr之间。
″受试者″是指患有U-II-相关的生理或心理疾病的动物或人。所述的受试者可以是哺乳动物，包括但不限于人和非人哺乳动物包括灵长目动物，狗，猫，猪，牛，绵羊，山羊，马，大鼠，小鼠等。
″药学上可接受的载体″是指被施用的动物生理上可接受的，并同时能使与之一起施用的化合物保留治疗特性的载体。一个示例性的药学上可接受的载体是生理盐水。其他生理上可接受的载体及其制剂是本领域技术人员已知的，并在下述文献中有所描述，如Remington′sPharmaceutical Sciences，(18thedition)，ed.A.Gennaro，1990，MackPublishing Company，Easton，PA。
″芳族氨基酸″是指带有芳香基团的氨基酸。在优选的实施方案中，所述的芳族氨基酸具有下式：
Figure C0181749000131
(式II)，其中X代表键或H，Ar是含有可任选替代基芳香环的基元。Ar的例子包括但不限于下述的结构，其中Y代表n个任选的取代基，n是0，1，2，或3：
Figure C0181749000141
在优选的实施方案中，每个取代基Y独立地表示NO2，CN，Cl，Br，I，F，Me，COR4，COOR4，或OR4，基团，其中R4是H或C1-C8烷基。芳族氨基酸的例子包括但不限于Phe，Cpa，Trp，Pal，His，β-Nal，3-吡啶基-Ala，4-吡啶基-Ala，2，4-二氯-phe，五氟-Phe，p-Z-Phe，和o-Z-Phe，其中Z选自Me，Cl，Br，F，OH，OMe，和NO2。
详细描述
我们发现在U-II序列中保留全部活性的最小部分是八肽Asp-c[Cys-Phe-Trp-Lys-Tyr-Cys]-Val-OH(SEQ ID NO：3)，其相应于hUII(4-7)。这种八肽实际上比人或鱼U-II序列在诱导大鼠主动脉收缩，以及与这一组织结合方面具有更高的效用。
基于这一亲本序列，合成了一系列具有U-II拮抗物活性的环状八肽。发现这些肽对U-II受体具有中等程度的亲和力，并能阻碍在环状的大鼠胸部主动脉剥离中U-II-诱导的阶段性收缩。本发明的多肽具有下述通式：(R1)a-AA1环[AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Cys]-AA7-R2(式I)，其中AA1是芳族氨基酸的L异构体；AA2是Cys的L或D异构体；AA3是芳族氨基酸的L异构体；A4是Trp的L或D异构体；AA5是Lys的L或D异构体，N-Me-Lys，或Orn的L或D异构体；AA6是Val，Thr，Leu，Ile，叔-Leu，Abu，Nle，或芳族氨基酸的L或D异构体；AA7是Val，Thr，Leu，Ile，叔-Leu，Abu，Nle，或芳族氨基酸的L或D异构体；R1是H，低级烷基，低级链烷酰基，或低级酰基；a是1或2；R2是OH，OR3，N(R3)2，或NHR3，其中R3是H，低级烷基，或芳烷基。
所检测的最有效的U-II抑制剂之一是SRIF拮抗物Cpa-c[D-Cys-Pale-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Cpa-酰胺(SEQ ID NO：4)，其IC50约为100 nM，Kd 240。另一种有效的U-II拮抗物是Cpa-c[D-Cys-Phe-Trp-Lys-Thr-Cys]-Val-NH2(SEQ ID NO：5)，其IC50约2nM。其他经测试的SRIF拮抗剂总结于下述的实施例2中(参见表1)。
本发明的多肽能调节U-II的活性，由此可用于调节与受试者体内U-II活性过度表达或低水平表达相关的生理或心理疾病。这些疾病包括，例如，急性心脏衰竭，低血压，高血压，心绞痛，静脉曲张破裂出血，心肌梗死，溃疡，和某些心理或神经性疾病，包括焦虑，精神分裂症，躁狂抑郁症，谵语，痴呆，精神发育阻滞和运动功能障碍。
如果所述的疾病是源于U-II活性的过度表达，一种治疗方法是向所需受试者施用能有效抑制U-II活性量的抑制剂化合物(拮抗物)，其可选择地与药学上可接受的载体相结合。对于治疗与U-II活性的低表达的疾病可施用激活U-II(激动剂)活性的化合物。
治疗有效量的如式I所示的多肽或变异体或其药学上可接受的盐可通过下述方式施用，如口服，非肠道的(例如肌内的，腹膜内的，静脉内的或皮下的注射，或植入)，鼻腔的，阴道的，直肠的，舌下的或局部的方式，可与药学上可接受的载体相混合以适应施用途径。
本领域已知的制剂配制方法可参见，如Remington′s PharmaceuticalSciences(第18版)，ed.A.Gcnnaro，1990，Mack Publishing Company，Easton，PA。依照本领域已知的制造药物组合物的方法，将用于口服的组合物可制成固体或液体的形式。所述的组合物可选择性的包含甜味剂，调味剂，色素，香料和/或保护剂以提供更可口的制剂。用于口服施用的固体剂量形式包括胶囊，片剂，丸剂，粉剂和粒剂。在这些固体形式中，活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的载体或赋形剂相混合。这些可包括，例如惰性的稀释剂，如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，蔗糖，淀粉，磷酸钙，磷酸钠，或高岭土。也可以使用结合试剂，缓冲剂，和/或润滑剂(例如，硬脂酸镁)。制备片剂和丸剂时可附加肠溶衣。
口服施用的液体剂量形式包括药学上可接受的乳剂，溶液，悬液，糖浆，和软明胶胶囊。这些制剂形式中包含本领域通用的惰性稀释剂，如水或油介质。除这些惰性稀释剂外，组合物中还可包括佐剂，如润湿剂，乳化剂和悬浮剂。
非肠道使用的制剂包括无菌的含水或非含水溶液，悬浮液，或乳液。合适的载体的例子包括丙二醇，聚乙二醇，植物油，明胶，氢化naphalenes，和可注射的有机酯如油酸乙酯。这些制剂还可包括佐剂，如保护剂，润湿剂，乳化剂和分散剂。也可用可生物相容的，可生物降解的环二酯聚合物，环二酯/乙交酯共聚物，或聚环氧乙烷-聚环氧丙烷共聚物控制所述化合物的释放。其他可能用于本发明多肽的非肠道递送系统包括乙烯-乙烯基醋酸盐共聚物颗粒，渗透性泵，可植入的浸剂系统和脂质体。
液体的制剂可通过例如用细菌驻留过滤器过滤，将无菌的试剂掺入到组合物中或通过照射或加热所述的组合物以除菌。另外，其也可以无菌的形式制造，可将固体的组合物溶于无菌水中，或在使用前将所述组合物溶于其他无菌的可注射介质。
直肠或阴道施用的组合物优选地是栓剂，除活性物质外其可包含赋形剂，如古柯脂或栓剂蜡。用于鼻或舌下的施用的组合物也可与本领域已知的赋形剂一起配制。吸入剂可包含赋形剂如乳糖，或是包含如聚环氧乙烷-9-月桂基醚，甘氨胆酸盐和脱氧胆酸盐的含水溶液，或是油性溶液以鼻滴剂或喷雾，或凝胶形式施用。
在本发明的组合物中活性成分的量可有所不同。本领域的技术人员可以理解依据影响因素的不同，可对特定的个别试剂作某种调整，包括所施用的多肽，施用时间，使用途径，制剂的性质，排出速率，受试者病症的特性，年龄，体重，健康状况和病人的性别。另外，待进行治疗的U-II-相关疾病的严重程度也影响剂量水平。通常，每天的单一施用剂量水平在0.1g/kg到100mg/kg体重之间，也可以分成多次施用。优选的，常规剂量范围在每天250g/kg到5.0mg/kg体重。考虑到不同施用途径的不同效率即可预见到在施用剂量上存在广泛的变化。例如口服施用通常比静脉内注射需要更高的剂量水平。这些剂量水平的变化可通过标准的经验惯例进行调节优化，而这是本领域的技术人员所公知的。一般，准确的治疗有效量可由具体执行治疗的医师参照上述的鉴别因素确定。
本发明的多肽可以持续释放组合物的形式施用，参见如U.S.PatentNos.5,672,659和5,595,760中的描述。使用直接的还是持续释放组合物依赖于待治疗的疾病的类型。如果所述的疾病是急性或超急性病症，则使用直接释放形式治疗优于使用延时释放组合物。另一方面，为预防或长期治疗的目的，持续释放的组合物通常是优选的。
本发明的多肽可以任何合适的方式制备。所述的多肽可从天然来源中分离，也可由重组产生，或合成产生，或将这些方法结合使用。短肽的合成是本领域已知的，参见例如Stewart等，Solid Phase PeptideSynthesis(Pierce Chemical Co.，2d ed.，1984)。本发明的多肽可通过本领域已知的标准肽合成方法合成，在下述的实施例1中有示例性的描述。
本发明通过下述的实施例进行阐明，但这些实施例并不作为对本发明的限制。
具体实施方式
实施例1：Cpa-c[D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys)-Cpa-酰胺的制备
步骤1：制备Boc-4-氯苯基丙氨酸-S-甲苄基-D-半胱氨酸-3-吡啶基-2-丙氨酸-D-色氨酸-N8-苄氧基羰基-赖氨酸-缬氨酸-S-甲苄基-半胱氨酸-4-氯苯基丙氨酸-二苯甲胺树脂。
二苯甲胺-聚苯乙烯树脂(Advanced ChemTech，Inc.，Louisville，KY)(1.2g，0.5mmol)以氯化物离子形式置于反应容器Advanced ChemTechpeptide synthesizer(Model 200)中，程序化地进行下述反应循环：(a)亚甲基氯化物；(b)33％三氟醋酸在亚甲基氯化物中(1分钟2次，每次25分钟)；(c)亚甲基氯化物；(d)乙醇；(e)亚甲基氯化物；(f)10％三乙胺于氯仿中。
所述的中和树脂与Boc-4-氯苯基丙氨酸和二异丙基碳化二亚胺(每个1.5mmole)在亚甲基氯化物中1h，所得的氨基酸树脂于上述洗涤程序的循环步骤(a)到(f)中。随后的氨基酸(1.5mmole)通过相同的程序进行连续偶联：Boc-S-甲苄基-Cys，Boc-Val，Boc-N8-苄氧基羰基-赖氨酸，Boc-D-Trp，Boc-Pal，和Boc-S-甲苄基-D-Cys和Boc-4-氯苯基丙氨酸。洗涤干燥后，所得的树脂约中2.0g。
步骤2：从树脂上去保护并切割
将步骤1中所得的树脂(1.0g，0.25mmol)与苯甲醚(5ml)，二硫苏糖醇(100mg)和无水氢氟化物(35ml)在约0℃下混合，并搅拌45min。在干燥氮流下过量的氢氟化物迅速蒸发，此后沉淀游离的肽并用醚洗涤。将所得的粗肽溶于500ml 90％乙酸。加入I2/MeOH浓缩液直到观察到不变的褐色。通过添加抗坏血酸去除过量的I2，将溶液蒸干到可应用于(2.5×90cm)of VYDACTM十八烷基硅烷二氧化硅(10-15μm)柱的小体积。用0.1％三氟醋酸水溶液的乙腈进行线性梯度洗脱。用薄层层析和分析高效液相色谱检测所得的组分，汇聚以给出最高的纯度。从水中重复冷冻干燥所的的溶液，得到125mg白色绒毛粉末状的产物。
通过HPLC和TLC发现所得的产物是同质的。酸水解产物的氨基酸分析和基质-促进的激光解吸作用MS确定了所述八肽的组分。可用合适的反应物通过类似的过程生产其他本发明的肽。
实施例2：利用大鼠主动脉环状的剥离分析U-II拮抗剂
将在实验前进行了5-7天的隔离的雄性的Sprague-Dawley大鼠(250-350g)断头处死(实验经Advisory Committee For Animal Resources，Tulane University School of Medicine批准)。切割胸主动脉，使其与相结合的组织分离，切割成约1.5mm宽的环。将所述的环悬浮于15ml含有高钾Kreb′s溶液(9.15g/L氯化钾，2.1g/L碳酸氢钠，1.0g/L葡萄糖，0.16g/L一元磷酸钾，0.14g/L硫酸镁(脱水)，和0.22g/L氯化钙(二水))的器官浴中。
对所述组织应用最佳张力(0.2g)，水浴介质(bath medium)保持在37℃，并通入95％O2/5％CO2混合沸腾。固定器官浴前，用潮湿的棉花羊毛药签擦拭选出的制剂，以去除内皮细胞层，用乙酰胆碱-舒张试验检测这一过程的结果(Gibson，A.，Br.J.Phai-iiiacol.91：205(1987))。使所述的主动脉环在最佳张力下平衡90min。在平衡期间，所述的水浴溶液每15min更换一次。针对不同浓度肽，主动脉环的收缩反应以伏特表示。使用力-移位传感器(Radnoti)和AcqKnowledge ACK100 Version 3.2(BIOPAC Systems，Inc.，Santa Barbara，CA.)等轴(isometrically)记录主动脉平滑肌张力的变化。
在硅化玻璃管中将肽以1μg/1μL的浓度溶于去离子水中(贮藏溶液)，然后用无菌的BSA-盐溶液(0.1％BSA，fraction V，Sigma，St.Louisin 0.9％NaCl)以1∶10的比例稀释。所有的肽溶液都是在进行实验前新鲜配置的。将浓度范围在10-6到10-12M/L，终体积16-80μL的所有肽溶液直接加入到含有Krebs缓冲液的试验器官浴中，连续通入95％O2和5％CO2，使所述的主动脉环处于最佳的静止张力下(1-0.2g)。如上所述，肽诱导的主动脉环的张力改变通过力-移位传感器记录，并通过计算机系统BIOPAC Inc.，处理。每个环仅暴露在一个肽浓度下。
利用本领域已知的分离技术我们发现U-II的最短的并具有全部活性的序列是八肽Asp-c[Cys-Phe-Trp-Lys-Tyr-Cys]-Val-OH(SEQ ID NO：3)，这种八肽实际上比人或鱼全长序列在诱导大鼠主动脉收缩方面具有更高的效用。已发现多种促生长素抑制素(SRIF)拮抗剂都具有在环型大鼠胸主动脉剥离中阻碍U-II-诱导的阶段收缩的作用。一种最有效的抑制剂是SRIF拮抗物Cpa-c[D-Cys-Pal-D-Trp Lys-Val-Cys]-Cpa-酰胺(SEQ ID NO：4)，其IC50约为100nM，Kd为240nM。所述的肽Cpa-c[D-Cys-Phe-Trp-Lys-Thr-Gys]Val-NH2也是强U-II拮抗物，其IC50为2nM。其他测试的化合物总结于下述的表1中。
表1.针对大鼠主动脉阶段性收缩刺激的抗U-II的SRIF拮抗物(IC50nM)
  多肽   IC50
  Nal-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-Dip-NH2(SEQ ID NO：6)   1800
  4Fpa-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Nal-NH2(SEQ ID NO：7)   1090
  4Fpa-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-Nal-NH2(SEQ ID NO：8)   100
  Cpa-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Nal-NH2(SEQ ID NO：9)   12
  Cpa-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-Nal-NH2(SEQ ID NO：10)   10
  Cpa-D-Cys-Pal-Trp-Lys-Thr-Cys-Cpa-NH2(SEQ ID NO：11)   2
等价形式
尽管本发明参照优选的实施方案进行描述，但本领域的技术人员能够很容易地确定其必要特征，在不背离本发明的精神和范围的前提下，能够进行多种改变和修饰以适应不同的用途和疾病。本领域的技术人员仅利用常规的实验就可以认识到或能够确定许多本发明所述特定实施例的等价形式。这些等价形式也应当包括在本发明的范围内。
在本说明书中引用的所有出版物和专利均并入此处作为参考。

Claims (25)

1.一种多肽，所述的多肽具有下式：(R1)a-AA1-环状[AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Cys]-AA7-R2；或者是所述多肽在药学上可接受的盐，其中，
AA1是芳族氨基酸的L异构体；
AA2是Cys的L或D异构体；
AA3是芳族氨基酸的L异构体；
AA4是Trp的L异构体；
AA5是Lys，N-Me-Lys，或Orn的L或D异构体；
AA6是Val，Thr，Leu，Ile，叔-Leu，Abu，Nle，或芳族氨基酸的L或D异构体；
AA7是Val，Thr，Leu，Ile，叔-Leu，Abu，Nle，或芳族氨基酸的L或D异构体；
R1是H，低级烷基，低级链烷酰基，或低级酰基；a是1或2；R2是OH，OR3，N(R3)2或NHR3，其中，R3是H，低级烷基，或芳香烷基。
2.如权利要求1所述的多肽，其中，所述的芳族氨基酸具有下式：
Figure C018174900002C1
其中，X是H或键，Ar表示选自下述的基元：
Figure C018174900003C1
其中n是0，1，2，或3，每一取代基Y独立地表示NO2，CN，Cl，Br，I，F，Me，COR4，COOR4，或OR4基团，其中R4是H或C1-C8烷基。
3.如权利要求1所述的多肽，其中，AA3选自Phe，Trp，Pal，His，β-Nal，3-吡啶基-Ala，4-吡啶基-Ala，2，4-二氯-phe，五氟-Phe，p-Z-Phe，和o-Z-Phe，其中Z选自Me，Cl，Br，F，OH，OMe，和NO2。
4.如权利要求1所述的多肽，其中，AA2是D-Cys。
5.如权利要求4所述的多肽，其中，AA3是Phe，AA5是Lys，AA6是Thr，AA7是Val，和AA1是Cpa。
6.如权利要求5所述的多肽，其中，所述的多肽具有下式Cpa-c[D-Cys-Phe-Trp-Lys-Thr-Cys]-Val-NH2。
7.一种药物组合物，其包含多肽，和药学上可接受的载体，所述的多肽具有下式：(R1)a-AA1-环[AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Cys]-AA7-R2；或者包含所述多肽的药学上可接受的盐，其中，
AA1是芳族氨基酸的L异构体；
AA2是Cys的L或D异构体；
AA3是芳族氨基酸的L异构体；
AA4是Trp的L异构体；
AA5是Lys，N-Me-Lys，或Orn的L或D异构体；
AA6是Val，Thr，Leu，Ile，叔-Leu，Abu，Nle，或芳族氨基酸的L或D异构体；
AA7是Val，Thr，Leu，Ile，叔-Leu，Abu，Nle，或芳族氨基酸的L或D异构体；
R1是H，低级烷基，低级链烷酰基，或低级酰基；a是1或2；R2是OH，OR3，N(R3)2或NHR3，其中，R3是H，低级烷基，或芳香烷基。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其中，所述的芳族氨基酸具有下式：
其中，X是H或键，Ar表示选自下述的基元：
Figure C018174900005C1
其中n是0，1，2，或3，每一取代基Y独立地表示NO2，CN，Cl，Br，I，F，Me，COR4，COOR4，或OR4基团，其中R4是H或C1-C8烷基。
9.如权利要求7所述的药物组合物，其中，AA3选自Phe，Trp，Pal，His，β-Nal，3-吡啶基-Ala，4-吡啶基-Ala，2，4-二氯-phe，五氟-Phe，p-Z-Phe，和o-Z-Phe，其中Z选自Me，Cl，Br，F，OH，OMe，和NO2。
10.如权利要求7所述的药物组合物，其中，AA2是D-Cys。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其中，AA3是Phe，
AA5是Lys，AA6是Thr，AA7是Val，和AA1是Cpa。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其中，所述的多肽具有下式Cpa-c[D-Cys-Phe-Trp-Lys-Thr-Cys]-Val-NH2。
13.如权利要求7所述的药物组合物，其中，所述的载体选自生理盐水，缓冲的生理盐水，葡萄糖，水，甘油，乙醇及其组合。
14.一种多肽或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗以尾加压素-II活性过度表达为特征的异常疾病的药物中的用途，所述的多肽具有下式：(R1)a-AA1-环状[AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Cys]-AA7-R2；其中，
AA1是芳族氨基酸的L异构体；
AA2是Cys的L或D异构体；
AA3是芳族氨基酸的L异构体；
AA4是Trp的L或D异构体；
AA5是Lys，N-Me-Lys，或Orn的L或D异构体；
AA6是Val，Thr，Leu，Ile，叔-Leu，Abu，Nle，或芳族氨基酸的L或D异构体；
AA7是Val，Thr，Leu，Ile，叔-Leu，Abu，Nle，或芳族氨基酸的L或D异构体；
R1是H，低级烷基，低级链烷酰基，或低级酰基；a是1或2；R2是OH，OR3，N(R3)2或NHR3，其中，R3是H，低级烷基，或芳香烷基；条件是所述的肽不是Cpa-c[D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Cpa-NH2。
15.如权利要求14所述的用途，其中所述的疾病选自：局部缺血性心脏病，充血性心力衰竭，门静脉高压症，静脉曲张破裂出血，低血压，心绞痛，心肌梗死，溃疡，焦虑，精神分裂症，躁狂抑郁症，谵语，痴呆，精神发育阻滞，和运动功能障碍。
16.如权利要求15所述的用途，其中所述的疾病是局部缺血性心脏病。
17.如权利要求15所述的用途，其中所述的疾病是充血性心力衰竭。
18.如权利要求15所述的用途，其中所述的疾病是门静脉高压症。
19.如权利要求15所述的用途，其中所述的疾病是静脉曲张破裂出血。
20.一种多肽或其药学上可接受的盐在制备调节尾加压素-II肽效力的药物上的用途，所述的多肽具有下式：(R1)a-AA1-环状[AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Cys]-AA7-R2；其中，
AA1是芳族氨基酸的L异构体；
AA2是Cys的L或D异构体；
AA3是芳族氨基酸的L异构体；
AA4是Trp的L或D异构体；
AA5是Lys，N-Me-Lys，或Orn的L或D异构体；
AA6是Val，Thr，Leu，Ile，叔-Leu，Abu，Nle，或芳族氨基酸的L或D异构体；
AA7是Val，Thr，Leu，Ile，叔-Leu，Abu，Nle，或芳族氨基酸的L或D异构体；
R1是H，低级烷基，低级链烷酰基，或低级酰基；a是1或2；R2是OH，OR3，N(R3)2或NHR3，其中，R3是H，低级烷基，或芳香基烷基；条件是所述的肽不是Cpa-c[D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Cpa-NH2。
21.如权利要求20所述的用途，其中，所述的调节包括降低所述尾加压素-II肽的效力。
22.一种尾加压素-II激动剂多肽，所述的多肽具有下式：Asp-c[Cys-Phe-Trp-Lys-Tyr-Cys]-Val-OH。
23.一种权利要求22所述的多肽在制备调节尾加压素-II肽效力的药物中的用途。
24.如权利要求23所述的用途，其中所述的调节包括提高所述尾加压素-II肽的效力。
25.一种权利要求22所述的多肽在制备预防或治疗以尾加压素-II活性低水平表达为特征的异常疾病的药物中的用途。
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