CN1288723A - 纳米雄黄及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是把纳米技术引入到中药雄黄的制备,即把雄黄制成纳米级(1～100纳米)的细微粉粒,从而赋予雄黄以更高的药效和抗肿瘤作用。由于雄黄不溶于水,一般服用方法将其研磨成粉末入药。研究表明,中药产生的药理效应不能唯一地归功于该药物特有的化学组成,还与药物的物理状态密切相关。因此纳米雄黄经药效实验证明可明显提高药效,而且,纳米雄黄可望成为一类新的,高效低毒的抗肿瘤药。本发明实现纳米雄黄的方法是:(1)温度可控真空或惰性气氛高能球磨法;(2)超音速气流粉碎法。
Description
本发明所涉及的是中药及其制备方法。把纳米技术引入到中药雄黄的制备，即将雄黄制成纳米级的细微粉粒，从而赋予雄黄以更高的药效。而纳米技术是指0.1-100纳米(nanometer，简称纳米nm)材料尺度上的研究和应用。
矿物中药雄黄，主要成分为二硫化二砷(As2S2)。雄黄的功能与主治为解毒杀虫，燥湿祛痰，截疟，用于痈肿疔疮，蛇虫咬伤，虫积腹痛，惊痫，疟疾等。现代药理研究表明，雄黄具有抗病原微生物作用，抗肿瘤作用等。
雄黄难溶于水，服用方法一般是将其研磨成粉末入药。但还未见有将雄黄制成纳米级粉末的报道。
过去一般认为中药防病治病的物质基础来自于生物活性成分或活性化学组分。但是中药产生的药理效应不能唯一地归功于该药物特有的化学组成，还可能与药物的物理状态密切相关。由于传统的中药加工方法缺少先进的加工手段，许多药物的生物利用度低，药效难于得到充分的发挥。
本发明旨在将雄黄制成纳米粒径(1～100nm)的粉末以提高中药雄黄的药效，以及雄黄颗粒在纳米状态的更高的抗肿瘤作用。
本发明使用了两种制备纳米雄黄的方法，(1)将0.1～2.0公斤原料雄黄粉末置于配有深冷外套的真空或惰性气体气氛的球磨罐中，同时装入1.0～20公斤的磨球，使球与雄黄粉比保持在15∶1～5∶1范围，控制高能球磨机的转速和时间，使其在200～400RPM(转/分)和2～60小时范围，以获取平均粒径小于100纳米的雄黄粉末。球磨机采用双层外套结构，其外套配有液氮注入口和温度检测装置，操作温度是通过调节注入到双层外套液氮的量来控制的，控制范围是-50℃～100℃。高能球磨机内操作气氛为真空或惰性气体；(2)超音速气流粉碎法：采用市售气流粉碎机，机内操作气氛为惰性气体，温度可控制范围是-50℃～100℃。上述两种方法所用的惰性气体是氮气和二氧化碳。经电子显微镜观察，这两种方法制备的雄黄粉末粒径全都达到纳米级，即1～100纳米。
取纳米粉末雄黄和一般雄黄粉末作药效对比实验。以下两个实验是将雄黄制备了几种不同粒径的雄黄粉末样品，目的在于研究粉末的粒径特别是纳米尺度时对其药理作用的影响。实验(1)对小鼠肉瘤S180体外肿瘤细胞的抑制作用的研究
本实验材料：雄黄购自湖北中医研究院药房，昆明种小白鼠(约20g)、S180荷瘤种鼠均购自同济医科大学实验动物中心。本实验方法：1．通过上述制备方法获得了三种不同粒径的雄黄粉末样品，其平均粒径分别为500nm(Ⅰ号样品)，200nm(Ⅱ号样品)和＜100nm(Ⅲ号样品)。2．用1％羧甲基纤维素钠水溶液作为助悬剂配制不同雄黄样品的稳定悬浮液，并分别按1.25g/Kg、0.75g/Kg、0.25g/Kg体重三个不同剂量向昆明种小白鼠腹腔注射给药，每组实验动物数为5只，共九组，考察不同时间小鼠的不良反应和死亡情况。3．从荷瘤种鼠腹腔抽取S180腹水瘤细胞，用无菌生理盐水稀释至每毫升6×107细胞混悬液。于试管中向细胞混悬液分别加入不同剂量的雄黄悬浮液，37℃下培养，并不时摇动。用台盼兰染色法考察不同时间肿瘤细胞的形态变化和死亡情况。结果与讨论：
急性毒性Ⅰ号样品三个不同剂量组在所考察的时间(1-24小时)内均未见动物死亡，也无明显不良反应。Ⅱ号、Ⅲ号样品结果相似，0.25g/Kg剂量组在所考察的时间(1-24小时)内均未见动物死亡，也无明显不良反应；0.75g/Kg剂量组给药24小时后20％动物死亡；1.25g/Kg剂量组给药4小时后动物全部死亡。结果表明不同粒径的雄黄样品，其急性毒性：Ⅲ号样品(＜100nm)≈Ⅱ号样品(200nm)＞＞Ⅰ号样品(500nm)抑瘤作用：25mg/ml剂量组，三种雄黄与细胞作用10分钟后，镜下检查均出现不同程度的细胞形态改变，如细胞膜皱折，但均末见细胞死亡。2小时后不同粒径的雄黄粉末对S180肿瘤细胞的毒杀作用结果见表1。
表Ⅰ不同粒径的雄黄粉末对S180肿瘤细胞的毒杀作用(2小时)
| 剂量 | 25mg/ml | 20mg/ml | 15mg/ml | 10mg/ml | 5mg/ml |
| Ⅰ样品(500nm)Ⅱ样品(200nm)Ⅲ样品(＜100nm) | 90％100％100％ | 89％95％95％ | 60％92％93％ | 8％90％93％ | 12％87％70％ |
说明(以作用2小时为例)，不同粒径的雄黄样品，对S180肿瘤细胞的毒杀作用强弱次序为：Ⅲ号样品(＜100nm)≈Ⅱ号样品(200nm)＞＞Ⅰ号样品(500nm)上述结果表明矿物中药雄黄的抑瘤作用存在明显的尺寸效应。实验(2)雄黄诱导人脐静脉内皮细胞系ECV-304凋亡的尺寸效应
肿瘤血管形成是肿瘤生长和转移的病理基础。肿瘤血管生成抑制剂(tumor angiogenesis inhibitor,TAI)是一类能破坏或抑制血管生成，有效地阻止肿瘤的生长和转移的药物。
本实验研究不同粒径的雄黄颗粒对ECV-304细胞存活率，凋亡的影响。方法将粒径分别为＜100nm,150nm,200nm,500nm的雄黄颗粒与细胞共同培养，采用MTT方法研究雄黄浓度分别为5×10-8mol/L,10×10-8mol/L,20×10-8mol/L条件下的细胞存活率：荧光显微镜观察法，琼脂糖凝胶电泳法和流式细胞检测法定性定量检测不同粒径的雄寅在20×10-8mol/L浓度下诱导的细胞凋亡。结果：(1)在分别处理2,4,6,8小时条件下，＜100nm和150nm的雄黄在所研究的三个浓度下均可显著降低细胞存活率，且呈现时间效应和浓度效应，而200nm,500nm的雄黄在相同条件下对细胞存活率无明显影响。见附图A,B,C：“雄黄对内皮细胞ECV-304存活率的影响”，其中A的雄黄浓度为5×10-8mol/L,B为10×10-8mol/L,C为20×10-8mol/L，纵座标为平均百分存活率，横座标为培养时间(小时)；各条曲线◆表示对照组，■表示＜100nm雄黄组，△表示150nm雄黄组，×表示200nm雄黄组，□表示500nm雄黄组；(2)以上述四种不同粒径的雄黄在20×10-8mol/L浓度下处理细胞8小时后，荧光染料亚啶橙染色，荧光显微镜观察细胞形态，结果表明在粒径＜100nm,150mn作用下，细胞出现明显的凋亡现象：细胞膜发泡和皱缩，细胞体积变小，凋亡小体形成，染色质紧缩，另两种粒径雄寅处理细胞未观寨到明显凋亡现象；经＜100nm,150nm雄黄处理的细胞的DNA凝胶电泳显示出典型的凋亡特征：DNA有规律断裂形成的梯状图谱；流式细胞仪检测处理后的细胞，细胞周期的G1期前有亚2倍体的凋亡峰，凋亡峰面积统计学结果表明，对应粒径＜100nm-500nm，凋亡率分别为：68.15％,49.62％,7.51％,5.21％。
本研究表明，粒径分别为＜100nm,150nm的雄黄可通过诱导细胞凋亡的方式降低内皮细胞存活率，这一结果提示小粒径雄黄可望成为一类崭新的，高效低毒的肿瘤血管生成抑制剂。
纳米技术是一门在0.1～100nm空间尺度内操纵原子和分子，对材料进行加工、制造出具有特定功能产品的高新技术，它被认为是“今后十年最可能使人类发生巨大变化的十项技术”之一。当颗粒尺寸进入纳米量级时，由于量子尺寸效应和表面效应，纳米材料呈现出许多新奇的物理、化学和生物学特性。本发明所涉及的是把纳米技术引入到中药雄黄的制备，即把雄黄制成纳米级的超细微粉，从而赋予雄黄以更高的药效。
附图A,B,C：雄黄对内皮细胞ECV-304存活率的影响，其中A的雄黄浓度为5×10-8mol/L,B为10×10-8mol/L,C为20×10-8mol/L，纵座标为平均百分存活率，横座标为培养时间(小时)；各条曲线◆表示对照组，■表示100nm雄黄组，△表示150nm雄黄组，×表示200nm雄黄组，□表示500nm雄黄组。
实例：取1.5公斤的雄黄与15公斤的磨球放置于配有深冷外套的真空或惰性气体气氛的球磨罐中，液氮流量为50毫升/分钟，控制温度为0℃，高能球磨机的转速为300RPM(转/分)，运转20小时，即获得平均粒径小于100纳米的雄黄粉末，并得到电子显微镜观察的证明。
Claims (7)
1．一种作为中药的粉末状雄黄，其特征在于，粉末状雄黄的粒径为1～100纳米。
2．根据权利要求1所述的粉末状雄黄，其特征在于，粉末状雄黄的粒径为50～80纳米。
3．根据权利要求1或2的粉末状雄黄，其特征是，所述的粉末状雄黄用于治疗肿瘤。
4．一种制备如权利要求1所述的粉末状雄黄的方法，这种方法是将雄黄原料粉末置于高能球磨机罐中，使球粉比保持在15∶1～5∶1的比例，罐内充有真空或惰性气体气氛，控制高能球磨机的转速和时间，其特征是，控制温度，控制范围是-50℃～100℃，温度是通过调节注入到高能球磨机的双层外套液氮的量来控制的。
5．根据权利要求4所述的制备粉末状雄黄的方法，其特征是，此方法的操作温度，控制在-30℃～50℃的范围。
6．一种制备如权利要求1所述的粉末状的雄黄的方法，这种方法是将雄黄原料粉末置于气流粉碎机里，在惰性气体气氛里粉碎，其特征是，控制温度，控制范围是-50℃～100℃，温度是通过调节注入到气流粉碎机中的液氮量来控制的。
7．根据权利要求6所述的制备粉末状雄黄的方法，其特征是，此方法的操作温度，控制在-30℃～50℃的范围。
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