CN1280013A - 一种脑灌注显像剂99mTcN(CHDT)2及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种脑灌注显像剂99mTcN(CHDT)2,其特征在于该脑灌注显像剂结构式如右式,该络合物是以[99mTc≡N]2+核为中心核,并且该络合物有一个不规则的正方角锥形的几何构型,其中Tc≡N三重键位于顶点位置,两个配体CHDT分子提供的四个硫原子位于底面的四个点,整个络合物呈电中性。
Description
本发明涉及一种新型的脑灌注显像剂99mTcN(CHDT)2及其制备方法，属于99mTc标记的放射性药物化学领域，同时也涉及到临床核医学领域。
脑、心肌、肿瘤等疾病的诊断与肿瘤的治疗药物是当今放射性药物的研究热点。在脑显像剂方面，由于99mTc具有半衰期短(6．02h)，γ射线能量为140kev的优良核性质，能与SPECT配合使用，适于体内显像，人体受到的福射剂量较低，99mTc以发生器的形式供应，使用方便，价格低廉，因此研究具有脂溶性、零电荷、能穿透血脑屏障的99mTc脑灌注显像剂就成为人们的研究热点，并取得了突破性的进展。研究最多的是两类配体，一类是丙撑胺肟(PnAO)类配体，另一类是二胺二硫醇(DADT)或称双胺硫醇(BAT)N2S2类配体，均与TcO核络合形成零电荷，能通过血脑屏障的脂溶性99mTc一配合物。其中多数在脑中滞留时间并不长，限制了它们的实际应用。1985年D．P．Nowotnik等人合成了99mTc-d．1-HMPAO〔D.P. Nowotnik，et al：Development of aTecbnetium-99m labelled radiopharmaceutical for cerebral bloodflow imaging. Nucl. Med .Commun. 6：499(1985)；Holmes P．A，et al：Cerebral uptake and retention，of 99mTc hexamethyl-propyleneamine oxime (99mTc-HMPAO)Nucl. Med. Commun. 6：443(1985) 〕 ， 结构式见如下：它在脑中的摄取量很高，滞留时间也很长，适于临床应用〔R， D，Neirinckx，et al：Technet：um-99md，1-HMPAO：A newradiopharmaceutical for spect imaging of regional cerebralblood perfusion，J. Nucl. Med，28：191(1987)〕， 但由于其体外稳定性较差，放置较长时间不稳定，这是99mTc-d．1-HMPAO在临床应用之中的不足之处，1988年，美国DU．Pont公司推出了一种新的脑灌注显像剂99mTc-ECD〔Chessman EH，et al：Technetium-99m-ECD ester-derivatized diaminedithio Tc complexes for imaging brain perfusiom J. Nucl. Med. 29：788(1988)；Holman B. L，et al: Biodistribution，dosimetry andclinical evaluation of Technetium-99m Ethyl cystieinate Dimerin normal subjects and in patients with chronic cerebralinfarction. J. Nucl. Med-30：1018 (1989). 〕其结构式见如下：
这是一种含有两个酯基的中性络合物，它能穿透血脑屏障并且滞留于高级动物的脑组织中，99mTc-ECD在脑细胞内在特殊水解酶的作用下，很快代谢为单羧酸单乙酯化合物，从而由原来的脂溶性，零电荷配合物变成离子型配合物而陷落在正常脑细胞内。由于每个人大脑内的特殊水解酶量的差异，也给显像质量带来了影响，这也是99mTc-ECD在临床上用的不足之处。目前，99mTc-ECD在美国、中国等国家广泛应用于临床，而99mTc-d．1-HMPAO在欧洲等国家应用较广。
我们知道，目前临床上广泛应用的99mTc脑灌注显像剂是99mTc-ECD和99mTc-d，1-HMPAO．其中99mTc-ECD的显像质量受病人脑内所含特殊水解酶量的差异影响较大，而99mTc-d，1-HMPAO的体外稳定性较差，放置较长时间容易分解。
本发明的目的在于提供一种新型脑灌注显像剂99mTcN(CHDT)2及其制备方法。
99mTcN(CHDT)2(CHDT：二水，N-环己基氨基二硫代甲酸钠，
-NHCS2Na.2H2O)是本发明人经过详细思索而研制出的一类新型的99mTc脑灌注显像剂，它与99mTc-ECD和99mTc-d，1-HMPAO等显像剂的不同点之一在于上述两个脑显像剂均是以[99mTc=O]3+核为中心核的，而99mTcN(CHDT)2是以[99mTc≡N]2+核为中心核，而[99mTc≡N]2+核具有较高的化学稳定性和特殊生物分布性质，所以99mTcN(CHDT)2为脑显像剂的研制开辟了又一新的领域。根据心肌灌注显像剂99mTcN(NOET)2的结构〔 Pasqualini R， et al: Bis(dithiocarbamato)nitrido technetium-99m radiopharmaceuticals：aclass of neutral myocardial imaging agents J，Nucl，Med ，35：334(1994)〕，可以得知99mTcN(CHDT)2的结构为：该络台物具有一个不规则的正方角锥形的几何构型，其中Tc≡N三重键位于顶点位置，两个配体CHDT分子提供的四个硫原子位于底面的四个点，整个络合物呈电中性，这也符合99mTc脑显像剂必须零电荷的基本要求。
99mTcN(CHDT)2的制备及相关性质从以下的实施方案可以得到。①配体CHDT的合成：
合成路线为：
(其中：
NH2为化学纯，北京化学试剂公司经销；CS2为分析纯，北京大力活性炭厂；NaOH为分析纯，北京化工厂)。
合成步骤：将0．1mol
NH2(11．41ml)加入到一个100ml三口烧瓶中，所得溶液用冰水浴冷却，在搅拌条件下加入含0．1mol NaOH(4．0g)的水溶液50ml，然后缓慢滴加0．1mol CS2(6．01ml)，在冰水浴条件下反应1．5小时，蒸除溶剂，用异丙醇-乙醚混合溶剂重结晶，得到12．0g白色针状晶体，产率51．5％，γ(IR)／cm-1：3350(-OH)、3200(-NH)、2940(-CH2)、1480(C-N)、990(C=S)：元素分析：
NHCS2Na．2H2O中各元素质量分数W的理论值为：C：36．05％，H：6．87％，N：6．01％；W的实验值为：C=36．04％，H：6．74％，N：5．93％。
②99mTcN(CHDT)2的制备：99mTcN(CHDT)2的制备采用配体交换反应，〔Kennedy O，et al：Influence of a 99mTcN core on the biological and physicochemicalbehavior of99mTccomplexes of L，L-EC and LL-ECD. Nucl .Med. Biol，23：987 (1996)〕：
(其中SnCl2．2H2O为分析纯，北京化工厂；PDTA(1，2-丙二胺四乙酸)为分析纯，Aldrich；丁二酰二酰肼(SDH)，Aldrich)。
[1]〔99mTcN〕2+ int中间体的制备：将1ml含有10mg SDH和5mg PDTA的水溶液，0．1ml SnCl2．2H2O的HCl溶液(0．2mol．L-1HCl中SnCl22H2O的质量浓度为0．5g．L-1)依次加入到一青霉素小瓶中，调节溶液PH为7．5，然后加入1ml99mTcO- 4淋洗液，室温下反应15分钟。
[2]99mTcN(CHDT)2的制备：将1．0ml(4g．L-1)的CHDT的水溶液加入到上述中间体溶液，室温下反应10分钟。
③99mTcN(CHDT)2的层析鉴定：
用聚酰胺薄膜作支持体，分别用生理盐水和二氯甲烷∶甲醇=9∶1(体积比)的混合溶剂作展开剂，测定的层析结果见表1。
表1各组分的层析结果(Rf值)
由以上层析体系鉴定所测得的标记物的放化纯大于90％。
④99mTcN(CHDT)2的分配系数测定
取0．1ml99mTcN(CHDT)2于一个10ml离心试管中，然后向离心试管中加入2ml正辛醇和2ml PH=7．4的磷酸盐缓冲液，充分振摇，离心5min(3000r／min)，将两相分开计数，计算其分配系数P
测得分配系数logP=1．50，说明99mTcN(CHDT)2是一脂溶性较好的配合物，使其易于通过血脑屏障，被脑组织吸收。
⑤99mTcN(CHDT)2的稳定性测定：
将标记好的99mTcN(CHDT)2在室温下放置6小时后测其放化纯，稳定性实验测得99mTcN(CHDT)2在放置6小时后放化纯仍达到97．0％，说明99mTcN(CHDT)2的体外稳定性好，适于临床应用的需要。
⑥99mTcN(CHDT)2在小鼠体内生物分布实验：
选雄性昆明小白鼠9只，18-20克，分为3组，通过尾静脉注入0．1ml99mTcN(CHDT)2标记液(约7．4×105Bq)，在注射后5、30、60分钟后断头处死小白鼠，取出心、脑、肝、肺、肾、血液等脏器，称重后，测量各脏器的放射性计数，换算成每克组织中含量占总注射量的百分比％ID／g，99mTcN(CHDT)2在小鼠体内生物分布结果如表2所示。
表2 99mTcN(CHDT)2在小鼠体内生物分布(n=3)，(％ID／g)
| 脏器 | t(min) | ||
| 5 | 30 | 60 | |
| 心肝肺肾脑血 | 23.74±1.8163.17±2.1723.94±2.1422.78±1.402.91±0.147.15±0.20 | 18.72±0.8055.60±5.0812.33±2.3920.93±0.105.88±0.274.04±0.14 | 12.51±0.1945.39±1.0311.09±1.1615.19±0.055.91±0.022.82±0.12 |
从表2中可以看出99mTcN(CHDT)2在心脑中的摄取与滞留均较好，而脑的摄取值在5min时就达到2．91±0．14(％ID／g)，到60min时高达5．91±0．02(％ID／g)，说明99mTcN(CHDT)2在脑组织中的摄取与滞留都很好，脑／血比值较高(60min时脑／血比值为2．10)。
⑦冻干品药盒的制备及标记
为了便于临床使用，我们将99mTcN(CHDT)2的制备实现了药箱化，操作方便，制备99mTcN(CHDT)2需要由两个药盒组成，一个药盒是SDH药盒，它的用途是用来产生[99mTcN]2+ int中间体，以便与配体CHDT发生配体交换反应制备得到99mTcN(CHDT)2。另外一个药盒是CHDT药盒，它的用途是用来与[99mTcN]2+ int中间体发生配体交换反应从而制备得到99mTcN(CHDT)2而必需的配体。
(1)SDH冻干药盒(以1000支为例)充氮气的二次水 全溶，定容1000ml 10ml西林瓶 充氮密封
调节PH=7．5(2)CHDT冻干药盒(以1000支为例)
标记时，取适当放射性强度的99mTcO- 4淋洗液1-2ml，注入SDH冻干药盒中，摇匀使内容物溶解，室温下放置15分钟。另将少量的无菌生理盐水注入到CHDT冻干药盒中，使其完全溶解然后将其注入到上述标记好的SDH药盒中，摇匀，室温下反应10分钟即可。
⑧99mTcN(CHDT)2的动物异常毒性试验
依照中国药典95版二部附录Ⅺ异常毒性检查项下要求对99mTcN(CHDT)2标记液进行了动物异常毒性试验，将制备好的99mTcN(CHDT)2(总体积为3ml，总活度为111MBq)标记液，取0．5ml缓慢注射于体重为24g昆明小白鼠的尾静脉，共5只，按药典规定观察48小时，未见异常反应，并且无一死亡。按给药量换算(每公斤体重)相当于人体(以50公斤为例)最大可能用量的347倍，说明99mTcN(CHDT)2的毒性低，可以确保临床的安全使用。
6．发明的效果
99mTcN(CHDT)2的制备经药盒化后操作方便，有利于临床推广使用。从小鼠生物分布数据来看，99mTcN(CHDT)2很有希望发展成为一类具有我国自已知识产权的99mTc脑灌注显像剂，与临床上现广泛使用的99mTc-d，1-HMPAO〔常逢春等：脑显像剂99mTc-HMPAO的研制，中华核医学杂志，8：1(1988)〕和99mTc-ECD(陈方等：脑血流灌注显像剂99mTc-ECD一步法药盒的研究，中华核医学杂志11：163(1991)〕的小鼠体内生物分布数据比较，99mTcN(CHDT)2的效果最好，现将三者的生物分布数据比较如下：
(％ID／g)
可以看出99mTcN(CHDT)2在小鼠体内生物分布数据脑摄取与滞留以及脑／血比值均较好。
Claims (5)
1．一种脑灌注显像剂99mTcN(CHDT)2，其特征在于该脑灌注显像剂结构式如下：
该络合物是以〔99mTc≡N〕2+核为中心核，并且该络合物有一个不规则的正方角锥形的几何构型，其中Tc≡N三重键位于顶点位置，两个配体CHDT分子提供的四个硫原子位于底面的四个点，整个络合物呈电中性。
2．一种脑灌注显像剂99mTcN(CHDT)2的制备方法，其特征在于步骤如下：①配体CHDT的合成：合成路线为：
NH2+CS2+NaOH
合成步骤：将0．1mol
NH2(11．41ml)加入到一个100ml三口烧瓶中，所得溶液用冰水浴冷却，在搅拌条件下加入含O．1mol NaOH(4．0g)的水溶液50ml，然后缓慢滴加0．1mol CS2(6．01ml)，在冰水浴条件下反应1．5小时，蒸除溶剂，用异丙醇-乙醚混合溶剂重结晶，得到12．0g白色针状晶体，产率51．5％，γ(IR)／cm-1：3350(-OH)、3200(-NH)、2940(-CH2)、1480(C-N)、990(C=S)；元素分析：
NHCS2Na．2H2O中各元素质量分数W的理论值为：C：36．05％，H：6．87％，N：6．01％；W的实验值为：C=36．04％，H：6．74％，N：5．93％；
②99mTcN(CHDT)2的制备：
99mTcN(CHDT)2的制备采用配体交换反应： [1]〔99mTcN〕2+ int中间体的制备：将1ml含有10mg SDH和5mg PDTA的水溶液，0．1ml SnCl2·2H2O的HCl溶液，0．2mol．L-1HCl中SnCl22H2O的质量浓度为0．5g．L-1，依次加入到一青霉素小瓶中，调节溶液阴为7．5，然后加入1ml99mTcO- 4淋洗液，室温下反应16分钟；
[2]99mTcN(CHDT)2的制备：将1．0ml(4g．L-1)的CHDT的水溶液加入到上述中间体溶液，室温下反应10分钟；
③99mTcN(CHDT)2的层析鉴定：
用聚酰胺薄膜作支持体，分别用生理盐水和二氯甲烷：甲醇=9∶1(体积比)的混合溶剂作展开剂，测定层析结果；
④99mTcN(CHDT)2的分配系数测定
取0．1ml99mTcN(CHDT)2于一个10ml离心试管中，然后向离心试管中加入2ml正辛醇和2ml PH=7．4的磷酸盐缓冲液，充分振摇，离心5min(3000r／min)，将两相分开计数，计算其分配系数P：
⑤99mTcN(CHDT)2的稳定性测定：
将标记好的99mTcN(CHDT)2在室温下放置6小时后测其放化纯，稳定性实验测得99mTcN(CHDT)2在放置6小时后放化纯仍达到97．0％，说明99mTcN(CHDT)2的体外稳定性好，适于临床应用的需要；
⑥99mTcN(CHDT)2在小鼠体内生物分布实验：
选雄性昆明小白鼠9只，18-20克，分为3组，通过尾静脉注入0．1ml99mTcN(CHDT)2标记液(约7．4×105Bq)，在注射后5、30、60分钟后断头处死小白鼠，取出心、脑、肝、肺、肾、血液等脏器，称重后，测量各脏器的放射性计数，换算成每克组织中含量占总注射量的百分比％ID／g；
⑦冻干品药盒的制备及标记：
制备99mTcN(CHDT)2需要由两个药盒组成，一个药盒是SDH药盒，它的用途是用来产生[99mTcN]2+ int中间体，以便与配体CHDT发生配体交换反应制备得到99mTcN(CHDT)2。另外一个药盒是CHDT药盒，它的用途是用来与[99mTcN]2+ int中间体发生配体交换反应从而制备得到99mTcN(CHDT)2而必需的配体；
(1)SDH冻干药盒
标记时，取适当放射性强度的99mTcO- 4淋洗液1-2ml，注入SDH冻干药盒中，摇匀使内容物溶解，室温下放置15分钟。另将少量的无菌生理盐水注入到CHDT冻干药盒中，使其完全溶解然后将其注入到上述标记好的SDH药盒中，摇匀，室温下反应10分钟即可；
⑧99mTcN(CHDT)2的动物异常毒性试验
依照中国药典95版二部附录Ⅺ异常毒性检查项下要求对99mTcN(CHDT)2标记液进行了动物异常毒性试验。
3．根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述的测定层析结果(Rf值)如下表1：
表1各组分的层析结果(Rf值)
4．根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述的分配系数P定义公式为
5．根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述的99mTcN(CHDT)2在小鼠体内生物分布结果如表2所示。
表2 99mTcN(CHDT)2在小鼠体内生物分布(n=3)，(％ID／g) 脏器
t(min)
5
30
60
心肝肺肾脑血
23.74±1.8163.17±2.1723.94±2.1422.78±1.402.91±0.147.15±0.20
18.72±0.8055.60±5.0812.33±2.3920.93±0.105.88±0.274.04±0.14
12.51±0.1945.39±1.0311.09±1.1615.19±0.055.91±0.022.82±0.12
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |