CN1275617A - 相分离粒子滤出法制备组织、器官用修复多孔支架的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种相分离粒子滤出法制备组织、器官用修复多孔支架的方法,首先将生物相容性聚合物配制成溶液,将成孔剂加入到聚合物溶液中,搅拌均匀,倒入模具中骤冷,开模,干燥,再将冷冻干燥过的制品浸泡入去离子水,最后真空干燥,即得到本发明的多孔支架。本发明制备的支架材料,孔隙率高,生物相容性好,且生物可降解。

Description

相分离粒子滤出法制备组织、器官用修复多孔支架的方法
本发明涉及一种组织、器官修复用多孔支架的制备方法，特别涉及到一种作为细胞生长载体用的生物可降解多孔支架的制备方法，属于生物医学工程领域。
近年来，组织、器官的缺损或功能衰竭给人类健康带来了巨大威胁，使无数家庭承受了破坏性的打击。临床上器官、组织衰竭缺损的频繁发生和可供移植器官、组织的严重不足之间的矛盾，日益成为人民健康水平提高的瓶颈。为了缓解上述矛盾，组织工程通过多孔支架，用本体细胞在体外培养了各种可植入体内的组织及器官。组织工程用多孔支架应符合以下要求：1)表面能使细胞粘附并生长2)植入体内后，聚合物及其降解产物不会引起炎症及毒副作用3)多孔支架应具有成三维结构4)为提供细胞外再生的足够空间，多孔支架孔隙率不得低于90％5)在完成组织再生后聚合物能立即被机体吸收6)多孔支架的降解速率应在与不同组织细胞繁殖速度相匹配。
组织、器官修复用多孔支架在国外已有了广泛的研究，到目前为止，大致把制备方法总结为纤维编织法、溶液浇铸粒子滤出法、熔融加工法、相分离法、高压二氧化碳法。国内研究尚处在起步阶段。
相分离粒子滤出法吸取了溶液浇铸粒子滤出法、相分离法的优点，解决了单纯相分离法孔径太小的问题，及溶液浇铸粒子滤出法制备三维材料的粒子沉降问题。
本发明提出的相分离粒子滤出法制备组织、器官用修复多孔支架的方法，包括下列各步骤：
1、将生物相容性聚合物配制成溶液，其中聚合物为聚(3-羟基丁酸酯)(PHB)、3-羟基丁酸酯与3-羟基己酸酯的共聚物(PHB-HH)、聚乳酸(PLA)、乳酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)等，溶剂为1，4-二氧六环、1，4-二氧六环-水混合物(1，4-二氧六环、水体积比为100∶0～15)、1，2-二氯乙烷、吡叮等，溶液浓度为5％～25％(质量比体积)。
2、通过标准筛筛取粒径在100微米～400微米范围内的成孔剂，成孔剂为氯化钠、氯化钾、醋酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、柠檬酸，柠檬酸钾等。
3、按1∶9～30(聚合物-成孔剂质量比)的比例，把2中的成孔剂加入到1中所述的聚合物溶液中，搅拌均匀。
4、搅拌中，将3中的混合物倒入预设温度的模具中骤冷，骤冷温度在-180℃～11.8℃之间，骤冷时间为5分钟～2小时(视制品的量而选择时间，完全冻住即可)。
5、开模，把已成型的制品冷冻干燥，冷冻温度在-130℃～11.8℃之间，干燥压力在0.001325MPa～0MPa，冷冻干燥时间两天～四天。
6、将5中冷冻干燥过的制品浸泡入去离子水，每8小时更换去离子水，72小时后取出制品。
7、将6中制品真空干燥，温度为37℃，压力为0.001325Mpa～0Mpa，干燥24小时，即得到本发明的多孔支架。
应用本专利的方法，制备的组织、器官修复用支架材料，具有下述特点和优点：
(1)孔隙率可达90％以上。
(2)所得到的支架材料生物相容性好，且生物可降解。
(3)直接制备三维立体结构的支架材料，解决了溶液浇铸粒子滤出法的粒子沉降问题。
(4)孔的大小范围在达几个微米到300个微米之间，即有大孔，又有小孔，解决了单纯相分离法孔径太小的问题。并且大孔-大孔、大孔-小孔、小孔-小孔之间相互连通(如图1、如图2所示)，适合各种大小细胞的生长，避免了高压二氧化碳法的闭孔问题。
(5)不须高温操作，避免了熔融加工法中可能造成的聚合物降解问题。
附图说明：
图1为用本发明的相分离粒子滤出法制备的PHB支架材料的大孔-大孔关系。
图2为用本发明的相分离粒子滤出法制备的PHB支架材料的小孔-小孔、大孔-小孔关系。
图3用本发明的相分离粒子滤出法制备的PHB支架材料。
下面介绍本发明的实施例。
实施例1
1、在55℃下，于烧杯中用1克聚(3-羟基丁酸酯)(PHB)，10ml 1，4-二氧六环配制成10％(质量比体积)的PHB溶液。
2、加入15gNaCl，其中NaCl直径在100微米～400微米之间。
3、搅拌下于-10℃下骤冷。
4、冷冻10分钟后，切取所需形状的样品。
5、于-10℃、于0.001325MPa～0MPa下冷冻干燥4天。
6、取出制品，将其浸入去离子水，每8小时换一次水，浸泡3天。
7、真空干燥1天，温度为37℃，压力为0.001325MPa～0MPa。
如此组织、器官修复用多孔支架即制成。
实施例2
1、在60℃下，于烧杯中用1.5克的乳酸和羟基乙酸共聚物(PLGA)，10ml 1，4-二氧六环配制成15％(质量比体积)PLGA溶液。
2、加入22.5g KCl，其中KCl直径在100微米～400微米之间。
3、搅拌下倒入预置温度为0℃的模具中骤冷。
4、冷冻20分钟后，开模取得所需形状的样品。
5、于0℃、于0.001325MPa～0MPa下冷冻干燥4天。
6、取出样品，将其浸入去离子水，每8小时换一次水，浸泡3天。
7、真空干燥1天，温度为37℃，压力为0.001325MPa～0MPa。
组织、器官修复用多孔支架即制成。
实施例3
1、在55℃下，于烧杯中用1.5克的3-羟基丁酸酯与3-羟基己酸酯的共聚物(PHB-HH)，10ml 1，4-二氧六环-水混合物(1，4-二氧六环、水体积比为87∶13)配制成15％(质量比体积)配制PHB-HH溶液。
2、加入22.5g KCl，其中NaCl直径在100微米～400微米之间。
3、搅拌下倒入用液氮(约-170℃)冷却的模具中骤冷。
4、冷冻20分钟后，开模取得所需形状的样品。
5、于0℃、于0.001325MPa～0MPa下冷冻干燥4天。
6、取出样品，将其浸入去离子水，每8小时换一次水，浸泡3天。
7、真空干燥1天，温度为37℃，压力为0.001325MPa～0MPa。
组织、器官修复用多孔支架即制成。
实施例4
1、在60℃下，于烧杯中选用1.5克的聚乳酸(PLA)，10ml 1，4-二氧六环配制15％成(质量比体积)PLA溶液。
2、加入22.5gNaCl，其中KCl直径在100微米～400微米之间。
3、搅拌下倒入预置温度为-15℃的模具中骤冷。
4、冷冻20分钟后，开模取得所需形状的样品。
5、于-15℃、于0.001325MPa～0MPa下冷冻干燥4天。
6、取出样品，将其浸入去离子水，每8小时换一次水，浸泡3天。
7、真空干燥1天，温度为37℃，压力为0.001325MPa～0MPa。
组织、器官修复用多孔支架即制成。

Claims (1)

1、一种相分离粒子滤出法制备组织、器官用修复多孔支架的方法，其特征在于，该方法包括如下各步骤：
(1)将生物相容性聚合物配制成溶液，其中聚合物为聚(3-羟基丁酸酯)、3-羟基丁酸酯与3-羟基己酸酯的共聚物、聚乳酸、乳酸和羟基乙酸的共聚物中的任何一种，溶剂为1，4-二氧六环或1，4-二氧六环、水体积比为100∶0～15的1，4-二氧六环-水混合物，使该溶液浓度的质量比体积为5％～25％；
(2)通过标准筛筛取粒径在100微米～400微米范围内的成孔剂，成孔剂为NaCl、KCl；
(3)按聚合物与成孔剂的质量比为1∶9～1∶30的比例，把上述第(2)中的成孔剂加入到第(1)步的聚合物溶液中，搅拌均匀；
(4)搅拌中，将3中的混合物倒入预设温度的模具中骤冷，骤冷温度在-180℃～11.8℃之间，骤冷时间为5分钟～2小时；
(5)开模，把已成型的制品冷冻干燥，冷冻温度在-130℃～11.8℃之间，干燥压力在0.001325MPa～0MPa，冷冻干燥时间两天～四天；
(6)将第(5)步中的冷冻干燥过的制品浸泡入去离子水，每8小时更换去离子水，72小时后取出制品；
(7)将第(6)步中的制品真空干燥，温度为37℃，压力为0.001325MPa～0MPa，干燥24小时，即为本发明的多孔支架。
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