CN1265920A - 一种含环孢素的药物组合物 - Google Patents

一种含环孢素的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1265920A
CN1265920A CN99102848A CN99102848A CN1265920A CN 1265920 A CN1265920 A CN 1265920A CN 99102848 A CN99102848 A CN 99102848A CN 99102848 A CN99102848 A CN 99102848A CN 1265920 A CN1265920 A CN 1265920A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pharmaceutical composition
acid
ciclosporin
oily components
ethanol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN99102848A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1167462C (zh
Inventor
张泳华
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hangzhou Huadong Medicine Group Biological Engineering Research Institute Co., Ltd.
Hangzhou Zhongmei Huadong Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Hangzhou Zhongmei Huadong Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to CNB991028481A priority Critical patent/CN1167462C/zh
Application filed by Hangzhou Zhongmei Huadong Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Hangzhou Zhongmei Huadong Pharmaceutical Co Ltd
Priority to DE10084344T priority patent/DE10084344T1/de
Priority to BR0010454-0A priority patent/BR0010454A/pt
Priority to AU27927/00A priority patent/AU2792700A/en
Priority to PCT/CN2000/000041 priority patent/WO2000053212A1/zh
Priority to GB0121845A priority patent/GB2363572B/en
Priority to KR1020017011483A priority patent/KR20010112315A/ko
Publication of CN1265920A publication Critical patent/CN1265920A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1167462C publication Critical patent/CN1167462C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种含环孢素的药物组合物,其活性组分为环孢菌素,其特点是选择中长链的饱和或不饱和脂肪酸、取代羧酸等可药用有机酸或其中一个或多个酸的混合物或鱼油作为亲油性组分,根据各剂型的不同要求,可不加入水或加入适当的水制成亲水基质,该组合物的配方可适用于软胶囊剂、软膏剂、滴眼剂、口服液及注射剂等剂型的制备。

Description

一种含环孢素的药物组合物
本发明涉及一种含环孢素的药物组合物，其活性组分为环孢素；乙醇或丙二醇或其混合物作为溶剂或表面活性剂助剂；以HLB值(亲水—亲脂平衡值)为10到19的亲水性表面活性剂为增溶剂；其特点是选择中长链饱和或不饱和脂肪酸、取代羧酸等可药用有机酸或其中一个或多个酸的混合物或鱼油作为亲油性组分；根据各剂型的不同要求，可不加入水或加入适当的水制成亲水基质，该组合物的配方可适用于软胶囊剂、软膏剂、滴眼剂、口服液及注射剂等剂型的制备。
更具体地说，本发明涉及环孢素难溶性药物的组合物，该组合物的配方可适用于软胶囊剂、软膏剂、滴眼剂、口服液及注射剂等剂型的制备。现对本发明药物组合物中的各种组分分别加以说明。
1.活性成分
活性成分是环孢素，环孢素又称环孢菌素A(即Cyclosporin A或Cyclosporine，简称CsA)，是一种由11个氨基酸残基组成的环状多肽合物，临床主要用于器官移植、骨髓移植后的抗排异治疗和自身免疫性疾病的治疗。它作用于淋巴细胞增殖早期，对细胞的抑制作用是可逆的，并且不影响骨髓的造血功能，不会引起骨髓抑制、白细胞和血小板减少，是一种新型、高效的免疫抑制剂。环孢素系白色结晶状粉末，其分子量为1202.64，是高亲脂疏水的物质，在水中几乎不溶，而在甲醇、乙醇、丙酮、乙醚、氯仿等有机溶媒中易溶。限于上述原因，环孢素口服后很少被人体吸收，生物利用度很差。80年代初，山德士公司的科学家将环孢素用乙醇溶解后，与HLB值为3的表面活性剂Labrafil M 1944 CS及植物油混合制成一种油状制剂。这种制剂加水后变为乳液形式，但乳液很低不稳定，一般都在服用前临时用牛奶或果汁稀释。这种制剂的口服生物利用度在很大程度上受到患者的机体状况影响，个体差异很大，相对生物利用度为4～60％。这种制剂对保持有效的的治疗浓度是较为困难的，加之环孢素的主要毒副作用是肝、肾毒性，用量增大也会使毒副作用增加。由于这种制剂是以乙醇作溶剂的，而在软胶囊加工及贮藏过程中乙醇含量会随时间变化而引起环孢素的析晶，从而降低了环孢素的生物利用度，所以稳定性较差。
为了提高环孢素的生物利用度，减少个体之间生物利用度的悬殊差异和口服前用果汁或牛奶稀释该环孢素液体组合物给药带来的不方便，许多研究者都试图开发一种使环孢素能以分子状态均匀地分布于水中，从而使得环孢素在人体内的吸收不受胆汁分泌多少和所用食物含脂量的影响，进而减少环孢素的个体差异并且提高其生物利用度的新的环孢素制剂。以此为目的，“山德士”制药公司开发出微乳化、预浓缩的环孢素液体组合物并制成了口服液和软胶囊剂，韩美药品工业株式会社也研制了一种新处方的环孢素软胶囊，目前这两种胶囊及“山道士”的新口服液都可以从市场上获得，商品名分别为“新山地明(sandimmun Neoral)”和“因普兰他(Implanta)”。
本发明是在对难溶性药物进行增溶研究的基础上，对许多种表面活性剂、表面活性助剂、增溶剂、油性组分的组合进行了长期的研究，从而发现了原有技术中未曾涉及的新的环孢素液体组合物。这种组合物能使环孢素的稳定性更高，并且可以不受加工、贮藏过程中表面活性助剂成份迁移的影响，甚至在有水存在或包装不密闭的情况下，也可保持比现有环孢素制剂的更佳的稳定性。该组合物中的活性成分环孢素的比例可以是0.5～15％(重量)，在此比例范围内，组合物水中的乳化情况极佳。新配方组合物环孢素口服制剂的生物利用度比原有环孢素制剂有很大的提高，与市售的新山地明较囊有一致的生物等效性。
2.溶剂或表面活性剂助剂
本发明中，选用对脂溶性药物有较好溶解性的乙醇或丙二醇或乙醇和丙二醇的混合液作为活性成分溶剂或表面活性剂助剂。其中乙醇和丙二醇的比例为1∶0.1～10(重量比)，优选混合助溶剂的乙醇与丙二醇的比例为1∶0.5～5(重量比)，最佳比例为1∶1～3(重量比)。
3.以HLB值为10到19的亲水性表面活性剂为增溶剂。
本发明的组合物中，选用HLB值为10到19的药用亲水性表面活性剂为脂溶性药物的增溶剂，以促进组合物中亲水和亲油部分达到平衡，形成稳定的乳化物。这类HLB值为10～19的表面活性剂是聚氧乙烯蓖麻油衍生物，如Cremophor EL、Cremophor RH40、Cremophor 60或吐温类，如Tween 80、Tween 65、Tween 20或麦泽类，如Myrj 52。特别优选的是聚氧乙烯蓖麻油衍生物。
4.选择中长链饱和或不饱和脂肪酸、取代羧酸等可药用有机酸或其中一个或多个酸的混合物或鱼油作为亲油性组分。
本发明组合物中，最有特色的是选用中长链的饱和或不饱和脂肪酸、取代羧酸等药用有机酸或其中一个或多个酸的混合物或鱼油作为亲油性组分。这种油性成分的应用，使得本组合物比原有发明的其它组合物更稳定，并且更简捷。在本发明中，中长链的饱和或不饱和脂肪酸、取代羧酸等药用有机酸或其中一个或多个酸的混合物或鱼油中的羧酸可以与组合物中的醇类以酯基状态存在，也可以游离状态存在。其中作为油性组分的中长链的饱和脂肪酸为C8～28羧酸，为油性组分的中长链的不饱和脂肪酸为C10～24的一、二、三烯酸、取代羧酸乳酸、DHA含量70％的鱼油等。优选作为油性组分的饱和及不饱和脂肪酸为C14～22的一、二、三烯酸或其混合物。
5.根据各剂型的不同要求，可不加入水或加入适当的水制成亲水基质。
本发明的另一个独特之处在于，根据组合物的不同用处不可加水，也可加入一定比例的水，其中活性组分与水的比例为1∶0～1000(重量比)。如在环孢素口服液中加入一定比例的水，可降低组合物凝固或形成絮状物的温度，使其在相对较低的温度下仍可保持不混浊。这一特点也可用于亲水性软膏和滴眼剂的制备。
6.根据临床上的不同需求，本发明的含环孢菌素或其它脂溶性药物的药物组合物可以制备成明胶包封成软胶囊、也可制成软膏剂、滴眼剂、口服液及注射剂等剂型。
在把本发明的组合物制成各种剂型时，根据需要，可加入具体剂型所需要的辅料或附加剂，如抗氧剂、调味剂、促透剂、pH调节剂、防腐剂等等，不受所列内容的限制。不同剂型的制备方法，可根据该剂型的常规要求进行。
下面的实施例将对本发明作一更详细的说明。但是，应当理解的是，这些实施例不是用来限定本发明的。实施例1.环孢素口服液的制备
        组分                                 用量(克)
        环孢素                               100
        乙醇和丙二醇混合液                        230
        聚氧乙烯蓖麻油                            400
        油酸                                      220
        维生素E                                   2
        蒸馏水                                    余量
        制成                                      1000毫升实施例2.环孢素胶囊的制备
        组分                                      用量(克)
        环孢素                                    50
        乙醇和丙二醇混合液                        100
        聚氧乙烯蓖麻油                            200
        精制鱼油                                  130
        制成                                      1000粒胶囊实施例3.环孢素滴眼液的制备
        组分                                      用量(克)
        环孢素                                    20
        乙醇和丙二醇混合液                        50
        聚氧乙烯蓖麻油                            90
        硬脂酸                                    60
        维生素E                                   1
        生理盐水                                  余量
        制成                                      1000毫升
上述实施例1制备的口服液(即下文中的新环孢素口服液----简称新赛斯平)与原处方环孢素胶囊(简称赛斯平胶囊)以新山地明胶囊为对照，进行了人体相对生物利用度研究，结果如下：
对12名男性健康自愿受试者口服杭州中美华东制药有限公司研制、提供的环孢素胶囊----赛斯平胶囊(简称赛斯平胶囊，市场上有销售)和新环孢素口服液----新赛斯平(简称新赛斯平)与市售进口的微乳化环孢素胶囊----新山地明胶囊(简称新山地明胶囊)的药代动力学参数进行比较。全血浓度用HPLC法检测，使用3P87和NDST程序，按统计矩进行药代动力学分析和配对t检验。结果表明：口服赛斯平胶囊、新赛斯平和新山地明胶囊后AUC(血药浓度--时间曲线下面面积，测定生物利用度的主要参数)分别为11.43±2.48、16.77±2.49与16.39±3.54mg/l*h；Cmax(血药浓度达到峰值时的浓度)1.56±0.25、2.38±0.38与2.47±0.42mg/l；Tmax(血药浓度达到峰值时的时间)2.04±0.54、2.00±0.56与1.62±0.38h。三者的主要药动学参数中的AUC、Cmax、Tmax在赛斯平胶囊与新赛斯平、新山地明胶囊均有显著性差异；而新赛斯平与新山地明胶囊则无显著性差异。赛斯平胶囊、新赛斯平与市售的新山地明胶囊的相对生物利用度分别为73.4±25.2％和105.0±17.9％，结果表明新赛斯平与新山地明胶囊在人体内具有生物等效性。
实验选择12名成年男性健康自愿受试者。经临床实验室检查血、尿常规，肝、肾功能，心电图及有关免疫学指标均正常，在充分了解该药的药理、药效和不良反应后，签署自愿者知情同意书。受试前两周内和受试期间均未服用过任何药物。受试期间也不能用任何药物并禁烟、酒、茶，不参加大运动量活动。
环孢素对照品，由杭州中美华东制药有限公司提供(批号为9201C，浙江省药品检验，纯度0.976mg/mg)
内标，环孢菌素D(简称CsD，是环孢菌素中的另一种组分，作为内标)，纯度98.4％，四川抗菌素工业研究所提供，并配成1.2mg/l的溶液备用
实验中所用乙腈为国产色谱纯一级，浙江黄岩化学实验厂生产。其余试剂和有机溶剂均为国产分析纯级，其中用于配制净化流动相的甲醇需经重蒸馏，所用水为超纯水。
高效液相色谱仪为岛津LC-6A型，包括SPD-6AV可见紫外检测器；CTO-6A柱温箱；SCL-6A系统控制器；FCN-2AH高压切换阀；CR-4A数据处理机。国产LD4-2离心机和TGL-16高速离心机。P-133微机。
受试前夕晚饭后禁食至给药后4小时。12人随机分为3组，每组4人。其中第1组4人口服赛斯平胶囊500mg(20粒)，第二组4人口服新赛斯平500mg(5ml)，第三组4人口服新山地明胶囊500mg(20粒)，3组均用300ml果珍液吞(冲)服。给药4小时后按统一标准食低脂肪餐。受试者接受3交叉给药(赛斯平胶囊、新赛斯平、新山地明胶囊)各一次，每次试验间隔为7天。实验过程有抢救措施及医生监护。
口服给药后于0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、5.0、8.0、12及24小时采集腈脉血。血标本收集于肝素抗凝试管内，强力振摇后后保存于-40℃备测。
采用柱切换全血样本直接进样法测定。取全血样本1ml于5ml带塞塑料离心管中，精密加入CsD工作液1.0ml、甲醇1.0ml和正已烷1.0ml，旋涡混匀1min，离心10min(16000r/min)，弃去正已烷层，，取下层清液于1.5ml离心管中，离心10min(16000r/min)，取1.0ml进样分析。净化柱采用型号为RP2柱(30×4.6mm，25～40μm)，匀浆法自填。净化流动相为甲醇∶水(65∶35)，流速1ml/min。净化时间为10min，正切时间为1min；分离采用Shim-pack CLC-ODS柱(150×6mm，5μm)，并加预柱(型号ODS，10×4.6mm 10μm)，柱温70℃，分析流动相为乙腈：0.025mol/l磷酸铵(82∶18，pH2.5)，流速为1ml/min，检测波长为210nm，仪器灵敏度为0.02AUFS。本法测出CsA和CsD的保留时间是9.2min和11.2min。按内标法峰高比定量，在0.025～3mg/l范围内呈线性关系，y＝1.04*10-3x-4.06*10-3，R＝0.9999，以信躁比为3计，最低全血检测浓度为0.01mg/l。在此范围内，分别取高、中和低浓度的CsA标准液1ml，加入1ml空白全血，CsD工作液1ml和正己烷1ml，旋涡混匀1min，按上法进行处理后测定，得CsA的峰高(H)；再取相同浓度的CsA标准液1ml，加入1ml水，CsD工作液1ml，旋涡混匀1min后直接进样测定，得CsA的峰高(H0)，以H/H0为净化回收率，其平均净化回收率是98.5％(表1)，平均方法回收率是99.3％(表2)。同样测得日内RSD为2.3％，日间RSD为2.6％(表3)。
其平均血药浓度----时间曲线见图1。其中横坐标表示服药后时间(小时)，纵坐标表示血药浓度(mg/l)。图中三角形各点代表服用新山地明软胶囊后的平均血药浓度----时间曲线，正方形各点代表服用赛斯平软胶囊后的平均血药浓度----时间曲线，菱形各点代表服用新赛斯平口服液后的平均血药浓度----时间曲线。
药代动力学参数及生物利用度F值
(1)采用中国药理学会制订的实用药代动力学计算程序3P87和新药统计程序NDST，在P-133微机上进行处理。根据血药浓度的变化，分别进行一、二室模型曲线拟合，结果表明：口服环孢素的药代动力学符合一室模型。实际计算按统计矩计算AUC、MRT等参数，Cma和Tmax根据实际血药浓度时间数据读出，T1/2按一室模型计算；统计学处理采用配对t检验。
其中赛斯平胶囊、新赛斯平与进口新山地明的AUC分别为11.43±2.48、16.77±2.49与16.39±3.54mg/l*h；Cmax 1.56±0.25、2.38±0.38与2.47±0.42mg/l；Tmax 2.04±0.54、2.00±0.56与1.62±0.38h。
(2)生物利用度(F值)的计算：
Figure A9910284800101
赛斯平胶囊、新赛斯平与新山地明胶囊的相对生物利用度(F值)分别为73.4±25.2％和105.0±17.9％，按均数计算分别为69.7％和102.3％。表1  用HPLC柱切换法测定全血中CsA含量净化回收率表(N＝5)CSA浓度   H         HO      净化回收     RSD(％)    平均值(MF/L)                      率(％)0.101     729       740     98.51        2.010.504     3566      3641    97.95        1.83        98.512.018     14456     14593   99.06        1.05表2  用HPLC柱切换法测定全血中CsA含量方法回收率表(N＝5)加入量        测得量          回收率      平均值      SD(MF/L)        (MG/L)          (％)                    (％)0.101         0.101           99.810.504         0.496           98.41       99.31       0.642.018         2.012           99.70表3  用HPLC柱切换法测定全血中CsA含量精密度表浓度(MF/L)     日内RSD       N(次)      日间RSD       N(次)0.102          1.76          5          1.88          30.505          1.48          5          2.34          32.070          2.27          5          2.57          3

Claims (13)

1.一种含环孢素的药物组合物，其包括下列主要成分：
(1)作为活性组分的环孢素；
(2)作为溶剂或表面活性剂助剂的乙醇或丙二醇或其混合物；
(3)作为增溶剂的HLB值为10到19的亲水性表面活性剂；
(4)作为亲油性组分的中长链饱和或不饱和脂肪酸、取代羧酸等可药用有机酸或其中一个或多个酸的混合物或鱼油；
(5)根据各剂型的不同要求，可不加入水或加入适当的水以制成亲水基质，
该组合物可以制备成软胶囊剂、软膏剂、滴眼剂、口服液及注射剂等剂型。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中作为溶剂或表面活性剂助剂的是乙醇、丙二醇或两者的混合物。
3.根据权利要求1的药物组合物，其中作为混合助溶剂的乙醇与丙二醇的比例为1∶0.1～10(重量比)。
4.根据权利要求1的药物组合物，其中作为混合助溶剂的乙醇与丙二醇的比例为1∶0.5～5(重量比)。
5.根据权利要求1的药物组合物，其中HLB值为10～19的表面活性剂是聚氧乙烯蓖麻油衍生物或吐温类或麦泽类。
6.根据权利要求1的药物组合物，其中作为油性组分的中长链饱和脂肪酸为C8～28羧酸。
7.根据权利要求1的药物组合物，其中作为油性组分中长链不饱和脂肪酸为C10～24的一、二、三烯酸。
8.根据权利要求7的药物组合物，其中作为油性组分不饱和脂肪酸为C14～22的一、二、三烯酸。
9.根据权利要求1的药物组合物，其中作为油性组分的取代羧酸为乳酸。
10.根据权利要求1的药物组合物，其中作为油性组分的鱼油为DHA含量为70％(重量)的鱼油。
11.根据权利要求1的药物组合物，其中作为油性组分的中长链饱和或不饱和脂肪酸、取代羧酸等可药用有机酸或其中一个或多个酸的混合物。
12.根据权利要求1的药物组合物，其中活性组分与水的比例为1∶0～1000(重量比)。
13.根据权利要求1的药物组合物，其中该组合物可以制备成明胶包封软胶囊、软膏剂、滴眼剂、口服液及注射剂等剂型。
CNB991028481A 1999-03-09 1999-03-09 一种含环孢素的药物组合物 Expired - Lifetime CN1167462C (zh)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB991028481A CN1167462C (zh) 1999-03-09 1999-03-09 一种含环孢素的药物组合物
BR0010454-0A BR0010454A (pt) 1999-03-09 2000-03-02 Composição farmacêutica contendo ciclosporina
AU27927/00A AU2792700A (en) 1999-03-09 2000-03-02 Pharmaceutical composition containing cyclosporin
PCT/CN2000/000041 WO2000053212A1 (fr) 1999-03-09 2000-03-02 Composition pharmaceutique contenant une cyclosporine
DE10084344T DE10084344T1 (de) 1999-03-09 2000-03-02 Cyclosporin enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung
GB0121845A GB2363572B (en) 1999-03-09 2000-03-02 Pharmaceutical composition containing cyclosporin
KR1020017011483A KR20010112315A (ko) 1999-03-09 2000-03-02 사이클로스포린을 함유하는 약학 조성물

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB991028481A CN1167462C (zh) 1999-03-09 1999-03-09 一种含环孢素的药物组合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1265920A true CN1265920A (zh) 2000-09-13
CN1167462C CN1167462C (zh) 2004-09-22

Family

ID=5271009

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB991028481A Expired - Lifetime CN1167462C (zh) 1999-03-09 1999-03-09 一种含环孢素的药物组合物

Country Status (7)

Country Link
KR (1) KR20010112315A (zh)
CN (1) CN1167462C (zh)
AU (1) AU2792700A (zh)
BR (1) BR0010454A (zh)
DE (1) DE10084344T1 (zh)
GB (1) GB2363572B (zh)
WO (1) WO2000053212A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100478025C (zh) * 2005-03-25 2009-04-15 中国科学院上海药物研究所 一种环孢菌素a眼用微乳制剂及其制备方法
CN101502641B (zh) * 2009-02-23 2012-05-02 姚定全 一种注射给药的环孢素药物组合物

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2508907A1 (en) * 2001-11-08 2003-05-15 Atrium Medical Corporation Intraluminal device with a coating containing a therapeutic agent
DK1660047T3 (en) 2003-08-13 2014-03-10 Biocon Ltd MICROPARTICALLY FATIC ACID SALT SOLID DOSAGE FORMS FOR THERAPEUTIC AGENTS
US9000040B2 (en) 2004-09-28 2015-04-07 Atrium Medical Corporation Cross-linked fatty acid-based biomaterials
EP1819297B1 (en) 2004-09-28 2015-01-14 Atrium Medical Corporation Uv cured gel and method of making
US9012506B2 (en) 2004-09-28 2015-04-21 Atrium Medical Corporation Cross-linked fatty acid-based biomaterials
KR100678829B1 (ko) * 2004-12-06 2007-02-05 한미약품 주식회사 타크로리무스의 경구용 마이크로에멀젼 조성물
US9278161B2 (en) 2005-09-28 2016-03-08 Atrium Medical Corporation Tissue-separating fatty acid adhesion barrier
US9427423B2 (en) 2009-03-10 2016-08-30 Atrium Medical Corporation Fatty-acid based particles
US20110038910A1 (en) 2009-08-11 2011-02-17 Atrium Medical Corporation Anti-infective antimicrobial-containing biomaterials
US10322213B2 (en) 2010-07-16 2019-06-18 Atrium Medical Corporation Compositions and methods for altering the rate of hydrolysis of cured oil-based materials
US9867880B2 (en) 2012-06-13 2018-01-16 Atrium Medical Corporation Cured oil-hydrogel biomaterial compositions for controlled drug delivery
KR101363776B1 (ko) * 2012-12-21 2014-02-17 이상필 사이클로스포린을 포함하는 투명 점안액 조성물

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL102236A0 (en) * 1991-06-27 1993-01-14 Ltt Inst Co Ltd Topical preparations containing cyclosporin
GB9113872D0 (en) * 1991-06-27 1991-08-14 Sandoz Ag Improvements in or relating to organic compounds
KR940002128Y1 (ko) * 1992-04-21 1994-04-06 배순훈 비데오 테이프 레코더의 테이프 로딩장치
US5603951A (en) * 1994-11-09 1997-02-18 Hanmi Pharm. Ind. Co., Ltd. Cyclosporin-containing soft capsule compositions
KR0167613B1 (ko) * 1994-12-28 1999-01-15 한스 루돌프 하우스, 니콜 케르커 사이클로스포린-함유 연질캅셀제 조성물
DE19549852B4 (de) * 1995-11-29 2009-06-04 Novartis Ag Cyclosporin enthaltende Präparate

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100478025C (zh) * 2005-03-25 2009-04-15 中国科学院上海药物研究所 一种环孢菌素a眼用微乳制剂及其制备方法
CN101502641B (zh) * 2009-02-23 2012-05-02 姚定全 一种注射给药的环孢素药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
GB0121845D0 (en) 2001-10-31
WO2000053212A1 (fr) 2000-09-14
GB2363572A (en) 2002-01-02
KR20010112315A (ko) 2001-12-20
GB2363572B (en) 2004-02-18
BR0010454A (pt) 2002-01-08
CN1167462C (zh) 2004-09-22
DE10084344T1 (de) 2002-07-11
AU2792700A (en) 2000-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1167462C (zh) 一种含环孢素的药物组合物
US5614491A (en) Liquid preparations containing cyclosporin and process for preparing same
KR0131064B1 (ko) 사이클로스포린 함유 약학 조성물
KR100894130B1 (ko) 사이클로스포린을 함유하는 약학 조성물
BE1005236A3 (fr) Compositions pharmaceutiques a base de cyclosporines.
CA2145242C (en) Oral pharmaceutical preparation
US6306434B1 (en) Pharmaceutical composition comprising cyclosporin solid-state microemulsion
RU2140291C1 (ru) Фармацевтический состав для солюбилизации плохорастворимого активного агента в составе-носителе и способ его изготовления
KR980008239A (ko) 사이클로스포린-함유 약학적 조성물
CN1121238C (zh) 口服施用的具有简单组成和高生物利用度的环孢菌素新制剂形式及其制造方法
EP0711550B1 (en) Cyclosporin-containing soft capsule compositions
JP2818298B2 (ja) サイクロスポリン誘導体含有医薬組成物
KR20050037418A (ko) 신규한 시클로스포린 유사체 미세유화액 예비농축물
EP0696920A1 (en) Improved pharmaceutical acceptable compositions containing an alcohol and a hydrophobic drug
US6187747B1 (en) Pharmaceutical composition comprising cyclosporin
EP0982035B1 (en) Cyclosporin composition comprising an hydrophilic carrier
US6008191A (en) Pharmaceutical compositions containing cyclosporin
EP1151755B1 (en) Pharmaceutical compositions comprising cyclosporin as active ingredient
NZ331534A (en) Homogenous alcohol free transparent pharmaceutical composition comprising cyclosporin as the active ingredient and has increased bioavailablitiy and immunosuppressive, antiinflammatory and/or antiparasitic
CN115266996A (zh) 一种环孢素a制剂中有关物质的分析方法及其应用
CN1165290C (zh) 一种新的药物释放系统：脂溶性药物制剂
KR0173349B1 (ko) 사이클로스포린-함유 고체 분산체 조성물
KR100256007B1 (ko) 사이클로스포린을 함유하는 약학 조성물
KR100267149B1 (ko) 사이클로스포린을 함유하는 약학 조성물
GB2284615A (en) Transesterified corn oil products

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
EE01 Entry into force of recordation of patent licensing contract

Assignee: Zhongmei Huadong Pharmaceutical Co., Ltd., Hangzhou

Assignor: Hangzhou Huadong Medicine Group Biological Engineering Research Institute Co., Ltd.

Contract fulfillment period: 2008.7.5 to 2018.7.5

Contract record no.: 2008330000426

Denomination of invention: Medicinal composition containing cyclosporin

Granted publication date: 20040922

License type: Exclusive license

Record date: 2008.9.10

LIC Patent licence contract for exploitation submitted for record

Free format text: EXCLUSIVE LICENCE; TIME LIMIT OF IMPLEMENTING CONTACT: 2008.7.5 TO 2018.7.5

Name of requester: ZHONGMEI HUADONG PHARMACEUTICAL CO., LTD. HANGZHO

Effective date: 20080910

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20160418

Address after: 310012 West Lake international science and technology building, No. 391 Wen two road, Hangzhou, Zhejiang, C910, Xihu District

Patentee after: Hangzhou Huadong Medicine Group Biological Engineering Research Institute Co., Ltd.

Patentee after: Zhongmei Huadong Pharmaceutical Co., Ltd., Hangzhou

Address before: Hangzhou City, Zhejiang province 310011 Moganshan Road No. 866

Patentee before: Hangzhou Huadong Medicine Group Biological Engineering Research Institute Co., Ltd.

CX01 Expiry of patent term
CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20040922