CN1265648A - 二硫代氨基甲酸酯与药理活性剂的轭合物及其使用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了氧化氮清除剂(例如,二硫代氨基甲酸酯)和药理活性剂(例如,NSAID)的轭合物。本发明的轭合物提供一类新型药理活性剂(例如,抗炎剂),该药理活性剂因修饰得到保护作用,使得副作用的发生大大降低。此外,当本发明轭合物解离时,除了自由的药理活性剂之外,还共生氧化氮清除剂(例如,二硫代氨基甲酸酯)因此本发明轭合物比未修饰的药理活性剂更有效,因为接触药理活性剂的细胞和组织受到保护,免受被诱发的氧化氮过度生成导致的潜在破坏作用。

Description

二硫代氨基甲酸酯与药理活性剂的轭合物及其使用
                        发明的领域
本发明涉及一种新型轭合形式的药理活性剂及其制备方法和使用。在一个特殊方面，本发明提供了用药理活性剂治疗病症，同时降低氧化氮水平的方法。
                        发明的背景
尽管现代药学技术时代已经来临，但是许多药仍然具有不近人意的毒性，这种毒性常常限制了药的治疗能力。例如，虽然非类固醇性抗炎药(NSAID)是一类广泛用于治疗发炎、疼痛和发烧的化合物，但是NSAID(如：乙酰水杨酸、对异丁基苯异丙酸和苯酮苯丙酸)能引起胃肠溃疡，这种副作用对NSAID的使用起到了很大的限制作用(例如，参见，J.L.Wallace，Gastroenrol.112：1000-1016(1997)；A.H.Soll等，Ann Intern Med 114：307-319(1991)；和J.Bjarnason等)，Gastroenterol.104：1832-1847(1992))。
NSAID有两种主要的致溃疡作用：(1)对胃肠道上皮的局部刺激作用和(2)对胃肠前列腺素合酶合成的抑制作用。近几年来，人们已经尝试了许多策略，用以设计和研制能减少损害胃肠道的新的NSAID。然而，这些努力大部分不成功。例如，设计降低NSAID的局部刺激作用的肠包衣或缓释制剂已经表明在临床上减少明显副作用的发生率是无效的。(例如，参见，D.Y.Graham等，Clin.Pharmacol Ther.3865-70(1985)；和J.L.Carson，等，Arch.Intern.Med.，147：1054-1059(1987))。
乙酰水杨酸和其它NSAID通过对环氧合酶(COX)的抑制，因而阻碍前列腺素的合成而起到药理作用已得到普遍认可(例如，参见，J.R.Van Nature，231：232-235(1971))。有两类COX酶，即COX-1和COX-2。COX-1在构成上表达于许多组织，包括胃、肾，和血小板，而COX-2仅表达于发炎部位(例如，参见，S.Kargan等.Gastroententerol.111：445-454(1996))。来源于COX-1的前列腺素起到许多生理作用，包括保持胃粘膜的完整。
研制只抑制COX-1，而不影响COX-1活性的NSAID，已做过许多尝试(例如，参见，J.A.Mitchell等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA90：11693-11697(1993)；和E.A.Meade等，J.Biol.Chem.，268：6610-6614(1993))。目前市场上至少有两种NSAID(即，萘丁美酮和etodolac)对COX-2显示出明显的选择性(例如，参见，E.A.Meade，前面已引用；和K.Glaser等，Eur.J.Pharmacol.281：107-111(1995))。这些药已经显示出其胃肠毒性比市场上其它NSAID要低。
在令人振奋的临床和试验数据的基础上，具有高度选择性COX-2抑制剂的研制似乎是研制新一代抗炎药的合理策略。然而，COX-1和COX-2的生理功能并不总是能完全确定的。因此，就有这样的可能性，即由于COX-1表达而产生的前列腺素酶也会促使发炎、疼痛和发烧。另一方面，由COX-2产生的前列腺素酶已显示出重要的生理功能，包括阵痛的引发和持续与对骨再吸收的调节作用(参见，例如，D.M.Slater等，J.Immunol.156：758-764(1996))，因此，对这一途径的阻碍作用并不总是有益的。考虑到这几点，高选择性的COX-2抑制剂可能产生上述的额外副作用，以及常见于标准NSAID的副作用，因此这样的抑制剂可能不是人们所希望的。
自从蒽环类抗生素如阿霉素普遍用作抗肿瘤剂以来，人们在研制减少由蒽环类抗生素诱导的急性和慢性心肌病但保持这一化合物的疗效方面也做了相当大的努力。心肌病的分子机理归结于细胞内的铁蛋白质的铁的阿霉素诱导释放，从而导致阿霉素-铁络合物的形成。阿霉素-铁络合物产生活性的氧种，引起DNA的分裂和缩合，磷脂膜的过氧化，细胞还原当量的耗尽，对线粒体呼吸的干预以及对细胞钙的体内平衡破坏(参见，例如Myers等，Science 197：165-167(1977)；和Gianni等，Rev.Biochem.Toxicol.5：1-82(1983))。除了心肌病，阿霉素的服用会引起皮膜的刺激和脱发，粘膜炎(胃炎和食管炎)，静脉硬化和血液中毒和许多其它的局部与全身中毒。
近来，已经证明ICRF-187(即，右旋甲基亚乙基双哌嗪二酮(dexrazoxane))对于除去蒽环类抗生素-铁络合物中的铁是有效的，因而防止癌症病人在接受阿霉素化学治疗时的心脏毒性(参见，例如，Kolaric等，Oncology 52：251-5(1995))。但是，当与铁螯合时，铁-ICRF-187络合物自身也能通过芬顿(Fenton)反应有效地促进羟基的产生，从而导致对组织的氧化性损伤。(参见，例如，Thomas等，Biochem.Pharmacol.，45：1967-72(1993))。此外，因为ICRF-187是一种强螯合剂(其结构与乙二胺四乙酸类似)，它不仅螯合低分子量的铁，而且也螯合来自铁传递蛋白和铁蛋白中的铁，还有血浆铜蓝蛋白中的铜，因此有可能影响正常细胞铁的新陈代谢。
于是，现有技术对于NSAID的变化形式和其它药理活性剂仍有需要，相对于药理活性剂如乙酰水杨酸、对异丁基苯异丙酸等引起的副作用而言，它们能够降低副作用的发生率。
                        发明的简单描述
依据本发明，提供了生理相容氧化氮清除剂(例如，二硫代氨基甲酸酯(DC))与药理活性剂(例如，NSAID)的轭合物。本发明的轭合物提供一类新型药理活性剂(如，抗炎剂)，它们通过改变本说明书中记载的药理活性剂带来的保护作用，可使副作用发生率大大降低。
最近已有证据表明NSAID的服用增量调节可诱导的氧化氮合酶的表达(参见，例如，B.J.R.Whittle等，Br.J.Pharmacol.，116：2286-2290(1995))。已知由可诱导的氧化氮合酶产生的过量的氧化氮有助于粘膜的损伤(参见，例如，S.J.Middleton等，Lancet341：456-466(1993)；和M.J.S.Miller等，Scand.J.Gastroenterol.，264：11-16(1993))。当与铁(例如，细胞内的铁)螯合时，氧化氮清除剂(例如二硫代氨基甲酸酯-铁络合物)成为一种有效的氧化氮清除剂，它牢固地结合氧化氮并降低体内氧化氮水平。目前人们已认识到过量的氧化氮产生能够诱导COX-2的表达，进而加剧炎症的反应的连锁发作。因此，通过减少COX-2的表达，用氧化氮清除剂(例如二硫代氨基甲酸酯-铁络合物)除去一氧化氮能够降低由过量的COX-2水平带来的副作用。
总之，依据本发明轭合物(例如，DC-NSAID)的有许多优点，包括：
(i)降低非类固醇性抗炎药的局部刺激。
(ii)加强由于分子上净电荷的降低而导致的两种药的组织传递，尤其对于诸如乙酰水杨酸、双氯芬酸和对异丁基苯异丙酸，从而降低了要获得有效剂量而必须要传递的药量。
(iii)螯合细胞内的自由铁离子，从而防止与铁有关的氧化损伤。
(iv)抑制VCAM-1的表达，从而阻碍因服DSAID而引起的嗜中性粒细胞粘着到血管内皮，以及
(v)除去细胞内的氧化氮，从而防止了强氧化剂过氧亚硝酸盐的生成，并且减少COX-2表达的诱导作用(它们能够进一步诱导炎症反应)。
本发明的另一方面，描述了适合的氧化氮清除剂(例如，二硫代氨基甲酸酯)与抗新生物剂(例如，阿霉素，其中生成的轭合物称为DC-阿霉素)的可清除的生物轭合物，这样就降低了与服用诸如阿霉素这样的抗新生物有关的某些毒性。DC-阿霉素比单独的阿霉素有许多优点，包括：
(i)减少皮膜刺激和脱发及血管损害(因为轭合物在到达细胞内作用部位之前没有活性)。
(ii)螯合细胞内的铁，因而减少自由基诱导的急性和慢
    性心肌炎的发生，以及
(iii)除去由恶性和癌变组织产生的过量氧化氮。
                  本发明的详细描述
依据本发明的一个方面，提供的化合物是由以共价键与药理活性剂结合的合适氧化氮清除剂(如，二硫代氨基甲酸酯)。
本领域的熟练技术人员能够容易认识的是，许多化学体能够用于清除氧化氮，例如，铁螯合化合物，诸如二硫代氨基甲酸酯，去铁胺(DF)，乙二胺四乙酸(EDTA)，二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)，羟基吡啶酮，吡哆异烟腙(PIH)，栎精，1，2-二甲基-3-羟基吡啶-4-酮(LI)，肌醇六磷酸，右旋-甲基亚乙基双派嗪二酮(dexrazoxane)(ICRF-187)，N，N-二苄基亚乙基-二胺-N，N-二乙酸(DBED)等等。
期望用于本发明的其它清除氧化氮的化合物包括：2-巯基烟酸，氮羰基硝基氧化物，氧化氮螯合托普(nitric oxidechelotropes)(即，含有7，7，8，8-四烷基-O-喹啉并二甲烷型部分的化合物)，二巯基丁二酸，2-苯基-4，4，5，5-四甲基咪唑啉-1-烃氧基-3-氧化物(PTIO)，羧基-PTIO，苯基-n-叔丁基硝酮和其它硝酮衍生物等等。
二硫代氨基甲酸酯类是已知的重金属螯合剂的含硫小分子(例如，参见，F.W.Sunderman，Ann.Clin.Lab.Sci.，8：259-69(1978)；和M.M.Jones和M.G.Cherian，Toxicology，62：1-25(1990))。二硫代氨基甲酸酯类如二乙基-二硫代氨基甲酸酯在临床上一直用于治疗镍中毒并用于(例如，参见，Sunderman，前面已引用)治疗爱滋病患者的临床试验(例如，参见，E.Reisinger等，Lancet，335：679(1990))。
二硫代氨基甲酸酯类(例如吡咯烷的二硫代氨基甲酸酯)是完整细胞中核因子κB的强力抑制剂(例如，参见，R.Schreck等，iJ.Exp.Med.，175：1181-1194(1992))。此外，已证明核因子κB能增量调节细胞粘着分子的表达，包括血管细胞粘着分子1(VCAM-1；例如，参见，M.F.Iademarco等，J.Biol.Chem.，267：16323-16329(1992))。VCAL-1的内皮表达引起嗜中性粒细胞粘着在内皮上，这是导致发炎和随后的血管损伤及血流量减少的早期现象。(例如，参见，M.N.Oppenheimer等，J.Immunol.，147：42207-4210(1991))。人们已经认识到NSAID的服用会增进嗜中性粒细胞在胃和肠系膜的微循环中粘着在血管内皮上。(例如，参见，J.L.Wallace等，Gatroenterol.，105：1630-1636(1993)；和H.Asako等，Am J.Physiol.，262：G903-G908(1992))。因此，NSAID与二硫代氨基甲酸酯类的轭合物将会阻碍VCAM-1的表达，从而避免与嗜中性粒细胞粘着在内皮上有关的血管问题。
期望用于本发明实施的合适的二硫代氨基甲酸酯化合物的描述可参见如下的一般结构I：
[R1R2N-C(S)-S-]XM+1，+2，+3                (I)其中：
R1和R2独立地选自C1到C18的烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、杂环、取代杂环、链烯基、取代链烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、烷芳基、取代烷芳基、芳烷基、取代芳烷基、芳烯基、取代芳烯基、芳炔基、取代芳炔基、芳酰基、取代芳酰基、酰基、取代酰基，或者
R1和R2结合形成一个包括N、R1和R2的5-、6-或7-元环，或者
R1或R2是选自亚烷基、取代亚烷基、氧化烯基、取代烷氧化烯基、亚烯基、取代亚烯基、亚芳基、取代亚芳基、烷亚芳烯基、取代烷亚芳基、芳亚烷基和取代芳亚烷基的二价部分，其中所说的二价部分用作两个二硫代氨基甲酸酯结构的同一取代基，从而将所说的结构连接到一起，形成一个双二硫代氨基甲酸酯体，
X为1或2，以及
当X为1时，M是单价阳离子，或者当X为2时，M是生理相容二价或三价过渡金属阳离子。
目前具有一般结构I的优选的二硫代氨基甲酸酯化合物是其中：
R1和R2各为C1到C12的烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、炔基或取代炔基，其中取代基选自羧基、-C(O)H、氧酰基、苯酚、苯氧基、吡啶基、吡咯烷基、氨基、酰氨基、羟基、硝基或磺酰基，或者
R1和R2结合形成一个包括N，R1和R2的5-，6-或7-元环，和
M＝Fe+2或Fe+3。
特别优选的具有一般结构I二硫代氨基甲酸酯化合物是其中：
R1选自C2到C8的烷基或取代烷基中，其中取代基选自羧基、乙酰基、吡啶基、吡咯烷基、氨基、酰氨基、羟基或硝基，以及
R2选自C1到C6的烷基或取代烷基，或者
R2和R1结合形成一包括N、R2和R1的5-、6-或7-元环，以及
M＝Fe+2。
目前具有一般结构I的最优选的二硫代氨基甲酸酯化合物是其中：
R1选自C2到C8的烷基或取代烷基，其中取代基选自羧基、乙酰基、氨基、或羟基，以及
R2选自C1到C4的烷基或取代烷基，或者
R2和R1结合形成一个包括N、R2和R1的5-或6-、7-元环，以及
M＝Fe+2。
当R1和R2结合形成一个5-，6-或7-元环时，R1和R2的组合可以是选自亚烯基或含有-O-，-S-，-C(O)-和/或-N(R)-的亚烷基部分的多种饱和或不饱和4，5或6原子架桥体其中R是氢或低级烷基部分。目前最优选的二硫代氨基甲酸酯类，其中R1和R2结合形成一个环状结构，包括吡咯烷二硫代氨基甲酸酯、脯氨酸二硫代氨基甲酸酯、吡啶二硫代氨基甲酸酯、吡啶嗡二硫代氨基甲酸酯、嘧啶二硫代氨基甲酸酯、吡咯啉二硫代氨基甲酸酯等。
目前期望用于制备本发明轭合物的优选的二硫代氨基甲酸酯的实施例包括肌氨酸二硫代氨基甲酸酯、亚胺基二乙酸二硫代氨基甲酸酯、二乙基二硫代氨基甲酸酯、二异丙基二硫代氨基甲酸酯，连接有糖的二硫代氨基甲酸酯(例如，连接有葡萄糖、乳糖、甘露糖、果糖的二硫代氨基甲酸酯等等)、吡咯烷二硫代氨基甲酸酯、脯胺酸二硫代氨基甲酸酯等。
期望导入上述二硫代氨基甲酸酯化合物的单价阳离子包括H+、Na+、NH4 +、四烷基铵等。期望杂入上述的二硫代氨基甲酸酯化合物的生理相容二价与三价过渡金属阳离子包括带电荷的铁、钴、铜、镁、铷等(例如，Fe+2、Fe+3、Co+2、Co+3、Cu+2、Mn+2、Mn+3或Ru+3)。依据本发明，二硫代氨基甲酸酯与对抗离子M之比的变化范围很宽。因此，含二硫代氨基甲酸酯的氧化氮清除剂不需外加入金属对抗离子(即，M＝H+，或过渡金属阳离子与二硫代氨基甲酸酯之比为零)就能服用，但过渡金属阳离子与二硫代氨基甲酸酯的比大约为1∶2较为适合(即，2∶1的二硫代氨基甲酸酯对过渡金属阳离子的络合物)。
正如本说明书所采用的，“取代烷基”包括带有一个或者多个取代基的烷基基团，该取代基选自羟基、(低级烷基基团的)烷氧基、(低级烷基基团的)巯基、环烷基、取代环烷基、杂环基、取代杂环基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、芳氧基取代芳氧基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氮羰基、氨基、酰氨基、-C(O)H、酰基、氧酰基、羧基、氨基甲酸酯、磺酰基、磺胺、砜基等。
正如本说明书所采用的，“环烷基”是指含有约3至8个碳原子的含环基团，“取代环烷基”是指进一步带有一个或者多个上述取代基的环烷基基团。
正如本说明书所采用的，“烯基”是指带有至少一个碳碳双键的直链或支链烃基基团，碳原子数大约为2至12，“取代烯基”是指带有一个或者多个上述取代基的烯基基团。
正如本说明书所采用的，“炔基”是指带有至少一个碳碳三键的直链或支链烃基基团，碳原子数大约为2至12，“取代炔基”是指带有一个或者多个上述取代基的炔基基团。
正如本说明书所采用的，“芳基”是指具有6至14个碳原子的芳基基团，“取代芳基”是指带有一个或者多个上述取代基的芳基基团。
正如本说明书所采用的，“烷芳基”是指烷基取代的芳基基团，“取代烷芳基”是指进一步带有一个或者多个上述取代基的烷芳基基团。
正如本说明书所采用的，“芳烷基”是指芳基取代的烷基基团，“取代芳烷基”是指进一步带有一个或者多个上述取代基的芳烷基基团。
正如本说明书所采用的，“芳烯基”是指芳基取代的烯基基团，“取代芳烯基”是指进一步带有一个或者多个上述取代基的芳烯基基团。
正如本说明书所采用的，“芳炔基”是指芳基取代的炔基基团，“取代芳炔基”是指进一步带有一个或者多个上述取代基的芳炔基基团。
正如本说明书所采用的，“芳酰基”是指芳基羰基体如苯甲酰，“取代芳酰基”是指进一步带有一个或者多个上述取代基的芳酰基基团。
正如本说明书所采用的，“杂环型”是指含一个或多个杂原子(即，N、O、S等)作为环结构的一部分的环型基团(即，含环的)，并且具有3至14个碳原子，“取代杂环型”是指进一步带有一个或者多个上述取代基的杂环基团。
正如本说明书所采用的，“酰基”是指烷基羰基体。
正如本说明书所采用的，“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子。
期望依据本发明治疗的疾病与症状包括炎症和传染病，例如，败血病休克、出血性休克、过敏性休克、中毒休克综合症、局部缺血、脑部缺血、细胞因子的给药、细胞因子的过度表达、溃疡、肠炎病(例如，溃疡性结肠炎或者节段性回肠炎)、糖尿病、关节炎、哮喘、早老性痴呆、帕金森病、多发性硬化、肝硬化、同种异体移植排斥、脑脊髓炎、脑膜炎、胰腺炎、腹膜眼、血管炎、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎、肾小球性肾炎、葡萄膜炎、回肠炎、炎症(例如，肝炎、肾炎等)、烧伤、感染(包括细菌性、病毒性、霉菌性和寄生虫性感染)、血液透析、慢性疲劳综合症、休克、癌症(例如，乳房癌、恶性黑瘤、癌肿等)、心肺旁路、局部缺血/再灌注液损伤、胃炎、成人呼吸障碍困难综合症、恶病质、心肌炎、自动免疫失调、湿疹、银屑病(牛皮癣)、心力衰竭、心脏病、动脉粥样硬化、皮炎、风疹、全身性红斑狼疮、AIDA、爱滋病(AIDS)、痴呆、慢性神经衰弱病、慢性疼痛、阴茎异常勃起、胆囊纤维化、肌萎缩侧硬化、精神分裂症、抑郁症、经前期综合症、焦虑、癖嗜、偏头痛、亨廷顿病、癫病、神经衰弱症、胃肠活动性混乱、肥胖症、饮食过多、固体瘤(例如神经母细胞瘤)、疟疾、血癌、脊髓纤维化、肺损伤、移植物对宿主疾病、脑损伤、中枢神经系统创伤、肝炎、肾衰竭、肝病(例如，慢性肝炎)、药物引发肺损伤(例如，白草枯)、重症肌无力(MG)、眼病、血管成行术后、再狭窄、咽痛、冠状动脉病等等。
本发明期望改变的药物活性剂包括：NSAID，例如醋氨酚(Tylenol、Datril等等)、乙酰水杨酸、布洛芬(异丁苯丙酸)(Motrin、Advil、Rufen，以及其它)、水杨酸胆碱镁盐(Triasate)、水杨酸胆碱盐(Antropan)、二氯苯胺苯乙酸(Voltaren、Cataflam)、二氟苯水杨酸(dolobid)、依托度酸(lodine)、苯氧苯丙酸钙(nalfon)、氟二苯丙酸(ansaid)、消炎痛(indocin、indometh，其它)、酮丙酸(orudis、oruvail)、酮酪酸氨丁三醇(toradol)、水杨酸镁(Doan′s、magan、mobidin，其它)、甲氯灭酸钠(meclomen)、甲灭酸(relafan)、噁丙嗪(daypro)、炎痛喜康(feldene)、水杨酸钠，苏灵大(clinoril)、托美丁(tolectin)、meloxicam、萘丁美酮、萘普生(甲氧萘丙酸)、lornoxicam、尼梅舒利剂(nimesulide)、吲哚洛芬、缓解芬酮(remifenzone)、双水杨酸、三布洛芬酸(tiaprofenic acid)、弗洛舒利剂(flosulide)等等；镇痛药/退(解)热剂(例如，乙酰水杨酸、醋氨酚、布洛芬(异丁苯丙酸)、萘普生钠(甲氧苯丙酸钠)、盐酸丁丙诺啡、盐酸丙氧芬、萘磺酸丙氧芬、盐酸甲基哌叮、盐酸氢吗啡酮、硫酸吗啡、盐酸氧可酮、磷酸可待因、重酒石酸双氢可待因、盐酸镇痛新、重酒石酸氢可因、酒石酸羟甲左吗喃、二氟苯水杨酸、三乙醇胺水杨酸盐、盐酸纳布啡(盐酸环丁甲羟氢吗啡)、扑湿痛酸、酒石酸环丁二羟吗喃、水杨酸胆碱、异丁巴比妥、枸橼酸苯托沙敏(枸橼酸苄苯醇胺)，柠檬酸苯海拉明，甲氧异丁嗪，盐酸桂麻黄碱，眼尔通(氨甲丙二酯)等等；镇静药/催眠药(例如，巴比士酸盐(例如，戊巴比妥、戊巴比妥钠、速可巴比妥钠)、苯并二氮卓(例如，盐酸氟安定、三唑仑(三唑苯二氮卓)、tomazaparm、盐酸咪达唑(盐酸咪唑二氮卓)等等)；抗心绞痛剂(例如，β-肾上腺素能阻滞剂、钙通道阻滞剂(例如，硝苯吡啶、盐酸硫氮卓酮，等等)、硝酸盐类(例如，硝酸甘油、异山梨醇二硝酸酯、季戊四醇四硝酸酯、赤藓醇四硝酸酯，等等)；抗焦虑剂(例如，氯羟安定(氯羟二氮卓)、盐酸丁螺旋酮、普拉西泮(环丙二氮卓)、盐酸氯氮卓(甲氨二氮卓)、去甲羟基安定、氯氮卓二钾、安定、双羟萘酸羟嗪、盐酸羟嗪、阿普唑仑、达哌啶醇、三氟甲安定、芬那露(氯苯甲酮)，等等)；抗抑郁剂(例如，盐酸多虑平、氯哌氧卓、盐酸氯呱三唑酮、盐酸阿密替林、盐酸麦普替林、硫酸苯乙基肼、盐酸去甲丙咪嗪、盐酸去甲替林、硫酸苯环丙胺、盐酸氟西汀(盐酸氟苯氧丙胺)、盐酸多虑平、盐酸丙咪嗪、双羟萘酸丙咪嗪、去甲替林、盐酸阿密替林、异唑肼、盐酸去甲丙咪嗪、马来酸三甲丙咪嗪、盐酸普罗替林(盐酸丙氨环庚烯)，等等)；抗躁狂剂(例如，碳酸锂)；抗心律失常药(例如，托西溴苄胺、盐酸艾司洛尔、盐酸维拉帕米、胺碘酮、盐酸恩卡尼、地高辛、洋地黄毒苷、盐酸美西律、磷酸丙吡胺、盐酸普鲁卡因胺、硫酸奎尼丁、葡萄糖酸奎尼丁、聚半乳糖醛酸奎尼丁、醋酸氟卡尼、盐酸妥卡尼、盐酸利多卡因，等等)；抗高血压药，例如，利尿剂(氢氯噻嗪，氯噻酮，美托拉宗、吲达帕胺、呋塞米、布美他尼、托拉塞米、氨苯喋啶、阿米洛利、β-受体阻滞剂(醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、卡替洛尔、拉贝洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、血管紧张转移酶抑制剂(贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、喹那普利、雷米普利、氯沙坦)、钙拮抗剂、地尔硫卓、维拉帕米、氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平)、α-受体阻滞剂、交感神经阻滞剂和血管扩张药(例如哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、可乐定、胍那苄、胍法辛、甲基多巴、胍乙啶、硫酸胍乙啶、利血平、肼屈嗪、米诺地尔，等等)，还有制剂如樟磺咪芬、盐酸芬苄明、盐酸帕吉林、地舍平、二氮嗪、瑞西那明、硝普钠盐(硝基氢氰酸钠)、蛇根木碱、阿舍西隆、甲磺酸芬妥拉明，等等；抗组胺药/止痒药，例如，乙醇胺类(例如，苯海拉明、盐酸苯海拉明、氯马斯汀、富马酸氯马斯汀，等等)、乙二胺类(例如，溴苯那敏，马来酸溴苯那敏，氯苯那敏，马来酸氯苯那敏，右旋马来酸氯苯那敏，曲普利啶、盐酸曲普利啶，等等)、吩噻嗪类(例如，异丙嗪)、哌啶类(例如，羟嗪、盐酸羟嗪、特非那拉、阿司咪唑、阿扎他定、马来酸阿扎他定，等等)、塞庚啶、盐酸塞庚啶、氯雷他定、马来酸卡比沙明、盐酸二苯拉林、酒石酸苯茚胺、盐酸曲吡那敏、盐酸甲地嗪、酒石酸阿利马嗪，等等；免疫抑制剂，例如，糖皮质激素(甲泼尼松)、髓磷脂基蛋白(例如，7-卡普酮(7-capaxone)、抗-Fc受体单克隆抗体、水化乳清酸脱氢酶抑制剂、抗-IL2单克隆抗体(例如，CHI-621和dacliximab)、丁螺环酮、栗籽豆属胺(castanospermum)、CD-59(补充因子抑制剂)、5-脂氧合酶抑制剂(例如，CMI-392)、磷脂酸合成敏拮抗剂、依布硒、依地福新、恩莫单抗、galatin、血小板激活因子拮抗剂、选择性拮抗剂(例如，ICAM-4)、内白细胞-10兴奋剂、大环内酯、甲氧酮(methoxtone)、咪唑立宾、OX-19、肽原生剂、PG-27、蛋白激酶C抑制剂、磷酸二酯酶IV抑制剂、单链抗原连接蛋白质类、补充因子抑制剂、sialophorin、西罗莫司、螺环内酰胺、5-羟色胺拮抗剂、抗-TCR单克隆抗体，CD5gelonin和TOK-8801，等等；抗代谢细胞毒素(硫唑嘌呤、环磷酰胺)、C5a释放抑制剂、苄达明、peldesine、喷司他丁、SDZ-ASM-981、沙利度胺、苯并卟啉衍生物类、花生四烯酸盐拮抗剂类(例如，卤美松、肾上腺皮质激素(丙酸氯倍他素)、生长激素拮抗剂(八肽生长素类似物、兰瑞肽、血管紧张素，和皮腺喷丁)、胸腺喷丁，等等；神经保护剂，例如，α-肾上腺能受体拮抗剂(例如，α-二氢麦角隐亭)、NMDA拮抗剂(例如，5，6，7-三氯-THQTQ、霉姆醋酰(remacemide)、2-哌嗪羧酸、N-吲哚并甘氨酰胺衍生物、螺[苯并(b)噻吩-4(5氢)衍生物、CP-101606、依利罗地、dexanabinol、GV-150526、L-695902、L-701324、金刚烷胺衍生物、地佐环平、苯并吗吩衍生物、aptiganel、二盐酸(S)-α-苯基-2-吡啶乙酰胺和1-氨基环戊烷羧酸)、钠通道拮抗剂(例如，619C89)、甘氨酸拮抗剂(例如，glystasins)、钙通道拮抗剂(例如，3，5-吡啶二羧酸衍生物、锥体肽(conopeptides)、1-哌嗪乙醇、噻蒽并[2，3-b]5-羧酸衍生物、NS-3034、尼伐地平、尼索地平、甲磺酸替拉扎特、2氢-1-enzo吡喃-6-醇、硝酮旋转井、拉地平、盐酸洛美利嗪、来米地平、利法利嗪、CPC-304、依福地平、F-0401、哌嗪衍生物)、calpain抑制剂、血纤维蛋白原拮抗剂(例如，安克洛酶)、整合素拮抗剂(例如，antegren)、凝血噁烷A2拮抗剂(例如，9氢-咔唑-9-丙酸衍生物、5-庚烯酸衍生物和1-磺酸奥衍生物)、脑生嗜神经组织因子、肾上腺传递质吸收拮抗剂(例如，1-丁胺)、内皮素A受体抑制剂(例如，苯磺酰胺衍生物、GABA A受体拮抗剂(例如，三氮茂并咪啶衍生物和环己醋酸衍生物)、血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂(例如，C68-22)、血小板凝聚拮抗剂(例如，2(1氢)-喹啉酮衍生物、1氢醋酸吡咯衍生物和coumadin、Xa因子拮抗剂、CPC-211、促肾上腺皮质激素释放因子促进剂、凝血酶抑制剂(例如，辅凝血酶、fraxiparine、硫酸皮质素和类肝素)、多他利嗪、细胞内钙螯合剂(例如，BAPTA衍生物)，基团形成拮抗剂(EPC-K1、3-吡啶酰胺衍生物、超氧岐化酶、raxofelast、芦贝鲁唑、3氢-吡唑-3-酮衍生物、犬尿烯酸衍生物、同型哌嗪衍生物、以及聚硝酰基白蛋白)、蛋白激酶抑制剂(例如，1氢-1，4-二氮杂卓)、神经增长兴奋剂(例如，板状因子-5)、谷氨酸拮抗剂(例如，环己丙酸、利鲁唑、NS-409和乙酰胺衍生物)、脂质过氧激酶抑制剂(例如，2，5-环己二烯-1，4-二酮衍生物)、ε受体兴奋剂(例如，环丙烷甲胺衍生物和SA-4503)、促甲状腺素释放激素释放剂(例如，JTP-2942、L-脯氨酸胺和泊替瑞林)、脯氨酰胺内肽酶抑制剂、monosialogangliosideGM1、蛋白酶抑制剂(例如，萘莫司他)、嗜中性抑制因子、血小板激活因子拮抗剂(例如，纽帕泛)、单胺氧激酶B抑制剂(例如，parafluoroselegiline和苯甲睛衍生物)、PARS抑制剂、血管紧张素I转移酶抑制剂(例如，培哚普利和雷米普利)、乙酰胆碱释放剂(例如，普拉西坦)，蛋白合成拮抗剂，(例如，procysteine)，磷二酯酶抑制剂，(例如，丙戊茶碱)、类阿片κ受体兴奋剂(例如，10氢-吩噻嗪-2-酰胺衍生物)、补充因子抑制剂(sCRI片段)、somatomedin-1、卡尼汀乙酰基转化酶刺激剂(例如，乙酰卡尼汀)，等等；T细胞抑制剂，例如合成白细胞抗原衍生肽、内白细胞素-1受体拮抗剂、MG/AnergiX、抗-CD3单克隆抗体、抗-CD23单克隆抗体、抗CD28抗体、抗-CD2单克隆抗体、CD4拮抗剂、抗-E选择性抗体、MHC抑制剂、单种血清、酶酚酸盐moftil、LRA-1抑制剂、选择性(selectin)抑制剂，等等；抗偏头痛剂，例如MK-462、324C91、phytomedicine、(S)-氟西汀、钙通道拮抗剂(例如，尼莫地平(Nimotop)、冠状血管扩张药(氟桂利嗪)、多他利嗪/FI-6026、盐酸洛美利嗪/KB-2796、CPC-304，和CPC-317)、α-二氢麦角考宁、5-HT1兴奋剂(例如，舒马普坦/Imitrex，、Imigan、GR-85548、311C，和GR-127607)、5-HT1D兴奋剂、5-HT1A拮抗剂、5-HT1B拮抗剂(例如，1氢-吲哚-5-乙磺酸胺衍生物和1氢-吲哚-甲磺酸胺)、5-HT1D克隆受体(例如，5-HT1D剂)、2-噻吩羧基酰胺、3-哌嗪胺、双氯芬酸钾、双氢麦角胺(例如，DHE 45)，酒石酸麦角胺，甲磺酸多拉司琼、多他利嗪、氟吡啶(flupirtine)、组胺-H3受体兴奋剂、吲哚布芬、1-奥磺酸衍生剂、胆碱脂酶抑制剂，(例如，S-9977)、缓激肽拮抗剂、氧化氮还原酶抑制剂(例如，BN-52296)、氧化氮受体拮抗剂、物质P拮抗剂(Capsaicin/Nasocap)、肽链内切酶抑制剂(例如，神经肽链内切酶，无性的)、哌嗪衍生物、神经激肽1拮抗剂、甲麦角林、多巴胺D2拮抗剂(例如，甲氧氯普胺+赖氨酸乙酰基)、脑啡呔酶抑制剂(例如，神经肽链内切酶)、5-HT2拮抗剂(例如，LY-053857)、5-HT3拮抗剂(例如，甲磺酸多拉司琼/MDL-73147、和4氢-咔唑-4-酮衍生物)、替诺柳、托芬那酸、环氧合酶抑制剂(例如，卡巴匹林钙和替诺柳/MR-Y134)、α受体阻滞剂(例如，阿罗洛尔、和二氢麦角考宁)、类阿片兴奋剂(例如，氟吡叮(flupirtine)/D-9998)、β受体阻滞剂(例如，普萘洛尔)、丙戊酸半钠、盐酸普萘洛尔、粘酸异美汀、氯醛比林，等等；抗关节炎药，例如抗-CD4单克隆抗体、磷脂酶Al抑制剂、氯替泼诺、妥布霉素、氯替泼诺和妥布霉素的结合物、salnacedin、氨普立糖、anakinra，、anergiX，、抗-B7抗体、抗-CD3H、抗-gp39、抗-MHC Mabs、抗风湿肽、抗-Tac(Fv)-PE40、AP-1抑制剂、AR-324、嘌呤核苷酸磷酸化酶抑制剂(例如，BCX-5)、宾达利、CD2拮抗剂(例如，BTI-322)、campath-1氢、CD4拮抗剂(例如，CE9.1和SB-210396)、瘤坏死因子拮抗剂(例如，p80 TNFR、rhTNFbp、肽T、CenTNF、沙利度胺、CDP-571和TBP-1)、眼镜蛇毒因子、内白细胞1a兴奋剂(例如，细胞基质(cytogenin)、内白细胞素2受体拮抗剂(例如，dacliximab)、ICAM1拮抗剂(例如，enlimomab)、内白细胞素1β转移酶抑制剂(例如，ICE-I)、干扰素(例如，胸腺卡汀)、内白细胞素-10、内白细胞素-13、内白细胞素1拮抗剂(例如，SR-31747和TJ-114)、内白细胞素-2拮抗剂(例如，西罗莫司)、磷脂酶C抑制剂、神经激酶1拮抗剂(例如，L-733060)，拉氟莫司、来氟米特、leucotriene拮抗剂、左旋咪唑、LFA3TIP、大环内脂，MHC类II抑制剂、咪唑立宾、麦考酚酸mofetil，、NfkB抑制剂、瘤细胞素CD6、peldesine，、达多莫德、PKC-RACK抑制剂、PNP抑制剂、reumacon，、CD28拮抗剂、罗喹美克、RWJ-50271、subreum、T7媒介物、他克莫司、VLA拮抗剂(例如，TBC-772)，、转换生长β因子兴奋剂、蛋氨酸合成酶抑制剂(例如，维生素B12拮抗剂)、腺苷A2受体兴奋剂(例如，YT-146)，、CD5拮抗剂(例如，阿佐莫)、5-脂氧化酶抑制剂(例如，齐留通、替尼达普和ABT-761)、环氧化酶抑制剂(例如，替诺昔康、他美辛、吡罗昔康、肉桂酸吡罗昔康、奥沙普嗪、NXTHIO、ML-3000、莫苯唑酸、萘丁美酮、氟比洛芬、醋氯芬酸、二氯芬酸，和右布洛芬)、金属蛋白酶抑制剂(例如，XR-168、TNF转移酶抑制剂、GI-155704A，AG-3340和BB-2983)，氧化氮合成酶抑制剂(例如，ARL-16556)、磷脂酶A2抑制剂(例如，ARL-67974)、选择素(selectin)拮抗剂(例如，CAM抑制剂)、无色三烯(leucotriene)B4拮抗剂(例如，CGS-25019C)、胶原酶抑制剂(例如，GR-129574A)、COX-2抑制剂(例如，美洛昔康)、凝血恶烷合成酶抑制剂，(例如，姜黄素)、半胱氨酸蛋白酶抑制剂(例如，GR-373)、金属蛋白酶抑制剂(D-5410)、脂皮质素合成兴奋剂(例如，利美索龙、泼尼松龙、21泥呢酸酯、HYC-141，和地夫可特)、双醋瑞因、弹性蛋白酶抑制剂、DNA引导RNA聚合酶抑制剂(例如，雌激素类)、氧自由基形成拮抗剂(例如，硫酸氨基葡萄糖)、凝血素抑制剂(例如，GS-522)、胶原抑制剂(例如，卤夫酮)、玻璃糖酸兴奋剂(例如，NRD-101、hylan、Dispasan，和Hyalart)、氧化氮拮抗剂(例如，羟钴胺)、疲劳素(stromelysin)抑制剂(例如，L-758354)，前列腺素E释放药(例如，米索前列醇，和米索前列醇+双氯芬酸)、二氢叶酸还原酶抑制剂(例如，三甲曲沙和MX-68)、类阿片拮抗剂(例如，纳美芬)、促皮质素释放因子拮抗剂(例如，NBI-103和NBI-104)、蛋白酶抑制剂(例如，蛋白酶死素-1(nexin-1)和NCY-2010)、缓激肽拮抗剂(例如，素激酶拮抗剂，和NPC-17731)、生长激素拮抗剂(例如，奥曲肽)、磷二酯合酶IV抑制剂(例如，PDEIV抑制剂类)、明胶酶抑制剂(例如，REGA-3G12)、自由基清除剂(例如，SIDR-1026)、前列腺素合成酶抑制剂(例如，柳氮磺吡啶)、保泰松、青霉胺、双水杨酯、硫唑嘌呤、吲哚美辛、甲氯芬那酸那、金硫丁二钠、酮洛芬、金诺芬、金硫葡糖、托美丁钠，等等；抗痛风剂(例如，秋水仙碱、别嘌醇，等等)；抗凝血剂(例如，肝素、肝素钠、华法令钠，等等)；溶血栓剂(例如，尿激酶、链激酶、三磷酸腺苷生成酶，等等)；抗血纤维蛋白剂(例如，氨基己酸)；血管扩张药(例如，己酮可可碱)；抗血小板剂(例如，阿司匹林、安匹、ascriptin，和此类制剂)；抗痉挛剂(例如，丙戊酸、二丙戊酸钠、苯妥英、苯妥英钠、氯硝西泮、普米洛尔、苯巴比妥、苯巴比妥钠、卡马西平、异戊巴比妥钠、甲琥胺、美沙比妥、甲苯比妥、美芬妥英、苯琥胺、甲乙双酮、乙苯妥英、苯乙酰脲、司可巴比妥钠、氯氮卓二钾、三甲双酮，等等)；钙调节制剂(例如，降钙素、甲状旁腺素，等等)；抗生素类药(例如，硫酸阿米卡星、氨曲南、氯霉素、棕榈氯霉素、琥珀酸氯霉素钠、盐酸环丙沙星、盐酸克林霉素、棕榈酸克林霉素、磷酸克林霉素、甲硝唑、盐酸甲硝唑、硫酸庆大霉素、盐酸林可霉素、硫酸妥布霉素、盐酸万古霉素、硫酸多粘菌素B、多粘菌素E甲磺酸钠、硫酸多粘菌素E，等等)；抗真菌药(例如，灰黄霉素、酮康唑，和诸如此类制剂)；抗病毒药(例如，γ干扰素、齐多夫定、盐酸金刚烷胺、利巴韦林、阿昔洛韦，和诸如此类制剂)；抗生素类药(例如，头孢菌素类(例如，头孢唑林钠、头孢拉定、头孢克洛、头孢区林钠、头孢哌酮钠、头孢替坦二钠、硝酸头孢呋辛、头孢噻肟钠、头孢羟氨苄一水合物、头孢他啶、头孢氨苄、头孢噻吩钠、盐酸头孢氨苄一水合物、头孢孟多酯钠、头孢西丁钠、头孢尼西钠、头孢雷特、头孢曲松钠、头孢他啶、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢夫辛钠，和诸如此类制剂)、青霉素类(例如，氨苄西林、阿莫西林、苄星青霉素G、环己西林、氨苄西林钠、青霉素G钾、青霉素V钾、哌拉西林钠、苯唑西林钠、盐酸巴氨西林、氯唑西林钠、替卡西林二钠、阿洛西林钠、卡茚西林钠、青霉素G钾、普鲁卡因青霉素G、甲氧西林钠、萘夫西林钠，和诸如此类制剂)、红霉素类(例如，琥乙红霉素、红霉素、依托红霉素、乳糖酸红霉素、红霉素硬脂酸酯、琥乙红霉素，和诸如此类制剂)、四环素类(例如，盐酸四环素、盐酸多西霉素、盐酸米诺环素，等等)，和诸如此类制剂)；抗氧化剂(例如，N-乙酰半胱氨酸、维生素A、维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、EUK-8、黄酮类、谷胱甘肽、α-硫辛酸、褪黑激素、维生素A类，等等)；抗感染药(例如，咪康唑、阿糖腺苷、肌苷、prabonex、头孢咪唑钠、硫酸新霉素，和诸如此类制剂)；支气管扩张剂药(例如，拟交感神经药(例如，盐酸肾上腺素)、硫酸奥西那林、硫酸特布他林、异他林、甲磺酸异他林、盐酸异他林、硫酸沙丁胺醇、沙丁胺醇、比托特罗、甲磺酰盐酸异丙肾上腺素、硫酸特布他林、重酒石酸肾上腺素、硫酸奥西那林、肾上腺素、重酒石酸肾上腺素)、抗胆碱能剂类(例如，异丙托胺)、黄嘌呤类(例如，氨茶碱、双羟丙茶碱、硫酸奥西那林、氨茶碱)、嗜碱白细胞稳定剂(例如，色甘酸钠)、吸入皮质类固醇(例如，二丙酸flurisolide倍氯米松，二丙酸倍氯米松一水合物)、沙丁胺醇、二丙酸倍氯米松、异丙托溴胺、布地奈德、酮替芬、沙甲胺醇、xinafoate、硫酸特布他林、曲安西龙、茶碱、奈多罗米钠、硫酸奥西那林、沙丁胺醇、氟尼缩松，和诸如此类制剂)；激素类(例如，雄激素类(例如，达那唑、环戊丙酸睾酮、氟甲睾酮、乙睾酮、庚酸睾酮、甲睾酮、氟甲睾酮、环戊丙酸睾酮)、雌激素类(例如，雌二醇、estropipate、轭合雌激素)、孕激素类(例如，醋酸甲氧基黄体酮、醋酸炔诺酮)、肾上腺皮质激素类(例如，曲安奈德、倍他米松、磷酸倍他米松钠、地塞米松、磷酸地塞米松钠、醋酸地塞米松、泼尼松、醋酸甲泼尼龙悬浮液、醋酸泼尼松、甲泼尼龙、磷酸钠泼尼松钠、琥珀酸甲泼尼龙钠、琥珀酸氢化可的松钠、琥珀酸甲泼尼龙钠、己曲安奈德、氢化可的松、γ-环戊丙酸氢化可的松、泼尼松龙、醋酸氟氢可的松、醋酸帕拉米松、叔丁乙酸泼尼松龙、醋酸泼尼松龙、磷酸泼尼松龙钠、琥珀酸氢化可的松钠，和诸如此类制剂)、甲状腺激素(例如，左甲状腺素钠)和诸如此类制剂)，等等；降血糖药(例如，人胰岛素、纯牛胰岛素、纯猪胰岛素、格列本脲、苯氯乙酰脲、格列吡嗪、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲，和诸如此类制剂)；降血脂药(例如，氯贝丁酯、右甲状腺素钠、普罗布考、洛伐他汀、烟酸，和诸如此类制剂)；蛋白质类(例如，DN酶、藻酸酶、过氧化物歧化酶、脂酶，和诸如此类酶)；核酸类(例如，有编码的治疗的活性蛋白感觉或反感觉核酸，包括这里所述的蛋白，和诸如此类蛋白)；用于刺激红细胞生成的制剂(例如，促红细胞生成素)；抗溃疡/抗回流剂(例如，法莫替丁、西咪替丁、盐酸雷尼替丁，和诸如此类制剂)；镇吐药/止吐剂(例如，盐酸美克洛、大麻隆、内氯拉嗪、茶苯海明、盐酸异丙嗪、硫乙拉嗪、东莨菪碱，和诸如此类制剂)；败血病休克药，例如血管形成抑制剂(OLX-514)、缓激肽拮抗剂(例如，CP-0502，和NPC-17731)、补充因子抑制剂(例如，C3转化酶抑制剂)、C5a释放抑制剂(例如，CAB-2.1)、多巴胺兴奋剂类(例如，多培沙明)、弹性蛋白酶抑制剂(例如，ONO-5046)、E选择素(selecctin)拮抗剂类(例如，CY-1787)、泥呢基转移酶抑制剂(RBE萜烯)、免疫刺激剂(例如，CGP-19835A、脂质A疫苗、埃巴单抗、奈巴库单抗、StaphGAM，和diabodies)、免疫抑制剂类(例如，CytoTAB，和反式环戊基嘌呤类似物)、内亮氨酸1拮抗剂(例如，内亮氨酸1受体)、内亮氨酸1受体拮抗剂(例如，高能化物(anakinra))、内亮氨酸1b拮抗剂(例如，内亮氨酸-1β)、内亮氨酸-1β转换酶抑制剂(例如ICE-I类)、内亮氨酸8拮抗剂(例如，IL-8受体)、内亮氨酸13兴奋剂(例如，内亮氨酸13)、ITF-1697、脂肪酶净化因子抑制剂(例如，SC-59735)、膜渗透性强化剂(例如，增加杀菌渗透性蛋白/BPI)、氧化氮拮抗剂(例如，羟钴胺)、氧化氮合成酶抑制剂(例如，L-NMMA，和α-甲基-N-δ-亚氨乙基-鸟氨酸)、P2受体刺激剂(例如，ATP类似物)、磷脂酸合成拮抗剂(例如，lisofylline)、磷脂酶A2抑制剂(例如，S-448、酰基吡咯-链烷酸衍生物类，和吲哚乙酸衍生物类)、激活血小板因子拮抗剂(例如，ABT-299、TCV-309、SM-12502、(2RS，4R)-3-(2-(3-吡啶)-三噻唑烷-4-酰基)吲哚、UR-12670，和E-5880)、前列环素兴奋剂类(例如，他前列烯)、前列腺素E1兴奋剂(例如，TLCC-53)、激蛋白酶抑制剂(例如，SB-203580)、激蛋白酶C抑制剂、蛋白合成拮抗剂(例如，procysteine)、蛋白酶抑制剂(例如，萘莫司他)、SDZ-PMX-622、选择素(selectin)拮抗剂(例如，硫酸化糖脂细胞粘和抑制剂)、凝血酶抑制剂(例如，GS-522)、TNF受体-Ig、瘤坏死因子拮抗剂(例如，抗-TNF Mabs、MAK-195F、TBP-I、Yeda、rhTNFbp，和CDP-571)、瘤坏死因子α拮抗剂(例如，E-5531)，等等；多发性硬化治疗剂，例如4-氨基吡啶、15(+-)deoxyspergualin、ACTH、金刚烷胺、抗体辅助剂类(例如，聚-ICLC，和聚-IC+聚-L-赖氨酸+羧基甲基纤维素)、抗-细胞分裂Mab(CDP-835)、抗-炎症(例如，CY-1787和CY-1503)、抗选择Mab剂(例如CY-1787)、抗-TCR Mab(例如，NBI-114、NBI-115，和NBI-116)、巴氯芬、氯贝胆碱、卡马西平、糖类药(例如，CY-1503)、氯硝西泮，CNS和免疫系统功能调节剂(例如，NBI-106，和NBI-107)、环磷酰胺，环孢菌素A、细胞分裂素(例如，IFN-α、alfaferone、IFN-β1b、betaseron、TGF-β2、PEG-TGF-β2、β素、TNF-β/Rebif、甲基睾丸酮、炔雌醇复合制剂(frone)、干扰素-β，和IFN-β)、CD4+T细胞抑制剂(例如，AnergiX)、CD28拮抗剂(例如，B7-1、B7-2，和CD28)、细胞毒性直接疗法(例如，苯并仆啉衍生物(BPD))、FK-506、生长因子(例如，胶细胞生长因子、GGF、神经生长因子、TGF-β2、PEG-TGF-β2，和betakine)、人性化抗Mab(例如，抗IFN-γMAb、灵敏抗-IFN-γMAb、抗-Tac抗体，和灵敏抗-Tac抗体)、人性化抗-CD4 Mab(例如，抗-CD4 Mab，centara)、水解酶刺激剂(例如，栗子豆属胺(castanospermine))、IFN-α、IFN-γ拮抗剂(例如，抗-IFN-γMAb，灵敏抗-IFN-γMAb)、IL-2拮抗剂类(例如，他克莫司、FK-506、FR-900506，、Fujimycin、Prograf、IL-2融合毒素，和DAB389IL-2、IL-4拮抗剂类(例如，IL-4融合毒素、DAB389IL-4)、免疫介子神经损伤抑制剂类(例如，NBI-114、NBI-115，和NBI-116)、免疫珠蛋白类、免疫刺激剂类(例如，聚-ICLC、依地福新、ALP、ET-18-OCH3、ET-18-OME、NSC-24，和聚-IC+聚-L-赖氨酸+羧甲基纤维素)、免疫抑制剂(例如，硫唑嘌呤、AI-100动物蛋白、γDNA人体蛋白AI-101、肽、AI-102、栗子豆属胺(castanospermine)、他克莫司、FK-506、FR-900506、Fujimycin、Prograf、抗-leukointegrin Mab、Hu23F2G、主抗-CD4抗体、CE9.1、Galaptin14-1、GL14-1、Lectin-1、重组IML-1、linomide、罗喹美克、LS-2616、反式环-戊基嘌呤类似物类、MS-6044、spanidin、15-deoxyspergualin、deoxyspurgiline、盐酸胍立莫司、NSC-356894、NKT-01、TCR、CD3/Ti、环孢菌素、OL-27-400、SandImmune、人IL-10、单种血清(monegens)、抗-TCR Mabs、TCAR Mabs、单种血清TM-19、单种血清TM-27、单种血清TM-29、单种血清TM-31、肽原TP12、抗-CD4 Mab、cantara、immunophillins、VX-10367、VX-10393、VX-10428、氨基酸合成的基本共聚物、共聚物-1、COP-1、T淋巴细胞免疫融合(TIF)蛋白、和环磷酰胺)、integrin拮抗剂(例如，抗-integrin(细胞粘和分子α4β1 integrin)Mabs、AN-100225，和AN-100226)、干扰素兴奋剂(例如，聚-ICLC，和聚-IC+聚-L-赖氨酸+羧甲基纤维素)、干扰素-β-1b、异丙核苷、IV甲泼尼龙、大环内酯类(例如，他克莫司、FK-506、FR-900506，、Fujimycin，和Prograf)、B型单胺氧化酶抑制剂(例如，司来吉兰和Parkinyl)、甲氨蝶呤、米托蒽醌、肌肉松弛剂(例如，RGH-50020、蕈毒拮抗剂类(例如，RGH-5002)、神经类固醇类(例如，NBI-106，和NBI-107)、八肽(例如，肽T)、奥西布宁氯化物、氧自由基拮抗剂类(例如，粉防己碱、生物苄基异喹啉生物碱)、肽兴奋剂类(例如，肽T)、酚苄明、磷脂酶C拮抗剂(例如，依地福新、ALP、ET-18OCH3、ET-18-OME、NSC-24)、光动力疗法(例如，苯丙卜啉衍生物(BPD))、血浆除去法、血小板激活因子拮抗剂类(例如，银杏苦内酯B，和BN-52021、钾通道拮抗剂类(例如，氨基二奎宁，和EL-970)、普萘洛尔、前列腺素合成酶抑制剂(例如，柳氮磺吡啶、PJ-306、SI-88)、蛋白酶拮抗剂(例如银杏苦内酯B，和BN-52021)，重组可溶IL-1受体、spergualin模拟物(例如，spanidin、15-deoxyspergualin、deoxyspurgiline、盐酸胍立莫司、NSC-356894、NKT-01)、TCR肽诱饵(例如，NBI-114、NBI-115，和NBI-116)，TCR peptidomimetic诱饵(例如，NBI-114、NBI-115，和NBI-116)、TCR疫苗(例如，AI-208(Vβ6.2/6.5表现型))、选择素(selectin)拮抗剂(例如，外源凝集素-1，和重组IML-1)、可溶TNF受体I、TCARs(例如，TCR、CD3/Ti，和肽基TP12)、TNF拮抗剂类(例如，沙利度胺，和TNF抑制剂)、三环抗抑郁剂，等等；器官移植剂类，例如抗CD25 Mabs、抗-Tac抗体、抗-TNF Mab(例如，CDP571)、apoptosin、硫唑嘌呤类(例如，硫唑嘌呤)、BCX-34、CA3、CD28、补充抑制因子类(例如CD59)、CTLA4Ig、环孢菌素类(例如，CsA)、FK-506/雷帕霉素、结合蛋白(FKBP)、糖皮质激素、OKT3的人性变体(例如，huOKT3-185)、麦考酚酸盐mofetil、水化乳清酸脱氢酶抑制剂(例如，布喹那)、orthocloneOKT3(例如IgG2a抗-T细胞鼠色单克隆抗体，和muromonab-CD3)、雷帕霉素类(例如，AY-22989)，和(S-)链霉菌属纯分离体(例如，FR-900520，和FR-900523)，等等；全身红斑狼疮(SLE)制剂类，例如雄激素衍生的类固醇(例如，Org-4094)、抗-CD4人性化抗体、抗-DNA/V-88、抗-痴呆型鼠色Mab(例如，3E10/Mab1C7抗-痴呆型抗体)、CD2拮抗剂(例如，CD2)、补充抑制剂(例如，重组MCP-基补充抑制剂)、环孢菌素类(例如，CsA)、Sandimmune、环孢菌素类似物、OG-37325、环孢菌素-G，和Nval-CyA)、细胞分裂素类(例如，IL-4融合毒素)、细胞分裂受体拮抗剂类(例如，免疫调变剂细胞分裂素)、E-选择素拮抗剂(例如，抗-ELAM，和CY-1787)、FK506/他克莫司(例如，Prograf)、高钙血剂类(例如，KH-1060)、IFN-γ拮抗剂(例如，抗-IFN-γ-Mab，和灵敏的抗-IFN-γ-Mab)、IL-1β转化酶抑制剂(ICE)、由E.coli产生的IL-2(例如，西莫白介素、IL-2、TGP-3，和Celeuk)、免疫球蛋白(例如，抗-ELAM、CY-1788，和人性化CY-1787)、免疫刺激物(例如，胸腺曲南、RGH-0205，和TP3)，免疫抑制剂(例如，雷帕霉素、AY-22989、NSC-226080、NSC-606698、抗-CD4、T-细胞抑制剂、抗-tac Mab灵敏抗-tacMab、Migis(膜免疫球蛋白-指定同位素)抗体、SM-8849、免疫philins、VX-10367、VX-10393、VX-10428、麦考酚酸盐mofetil、ME-MPA、RS-61444、环孢菌霉素、OL-27-400、Sandimmune、IL-4融合毒素、锥体虫属抑制因子(TIF)、T细胞受体、CD3/Ti、Org-4094、抗-TBM、CP17193、来氟米特/A-77-1726、ELAM-1、AnergiX、Spanidin、15-deoxyspergualin、deoxyspurgiline、盐酸胍立莫司、NSC-356894、NKT-01、罗喹美克、LS-2616、linomide、LJP-394，和CD-59抗原)、免疫毒素类(例如，阿左莫单抗、xmmly-h65-rta、XomaZyme-lym/CD5-plus、Orthozyme-CD+XomaZyme-H65-rta、Xomazyme-CD5 plus)、静脉内免疫球蛋白(例如，IVIG)、整合素拮抗剂(例如，整合素抑制剂)、MigisTM抗体、单克隆抗体药疗、鼠色Mab(例如，抗SLE疫苗，和Mab3E10)、灵长类抗-CD4抗体(例如，CE9.1)、蛋白酶抑制剂(例如，基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂类，和stromelysin)、蛋白合成拮抗剂(例如，抗-CD6-bR、KANG-T12-bR、瘤细胞素CD6)、嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂(例如，BCX-25，和BCX-14)、选择素拮抗剂(例如，CY1503，和Cylexin)、spergualin模拟物(例如，Spanidin、15-deoxyspergualin、deoxyspurgiline、盐酸胍立莫司、NSC-356894、NKT-01)、T细胞抑制剂(例如，AnergiX)、瘤坏死因子(TNF)拮抗剂，等等；早老年性痴呆用制剂，例如Ach释放强化剂(例如，T-588(苯并噻吩衍生物)、乙酰胆碱释放刺激剂(例如，DUP-996和模拟物)、AMPA兴奋剂(例如，AMAlex，和异位唑化合物系列)、AMPAGluR兴奋剂(例如，IDRA-21[7-氯-3-甲基-1，3-二氢-2氢-1，2，4-苯并噻二嗪])、AMPA GluR拮抗剂(例如，S-18986，和相关的喹啉酮衍生物)、抗胆碱酯酶(E-2020)、钙-拮抗剂(例如，NS-649、蜘蛛毒液派生的ICM肽和模拟物，以及取代的2-氨基吲达(aminoindanes)化合物系列)、化合的抗胆碱酯酶和蕈毒AChR拮抗剂(例如，PD142676)、钾-通道阻滞剂(例如，反式-R-4-(4-甲氧苯基-甲基)环己基胺和模拟物，以及margatoxin-based功能性的和/或结构模拟物)、MI蕈毒受体兴奋剂(例如，占诺美林)、NMDA拮抗剂(例如，某些吲哚衍生物，和(R-(R1，S1)-α-(4-羟苯基)-β-甲基-4-(苯甲基)-1-哌嗪丙醇和模拟物)、尼古丁AchR兴奋剂(例如，ABT-418[异噁唑，3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷)])，等等)；抗帕金森病剂(例如，乙琥胺，等等)；牛皮癣剂，例如5-LO抑制剂(例如，Wy-50295、Wy-49232、氯萘帕林、RS-43179、MK-886、L-663536、ETH-615、DUP-654、齐留通、epocarbazolin-A，和A-64077)、5-LO/CO抑制剂(例如，BF-397、替尼达普、CP-309，和CP-66248)、血管基因合成抑制剂(例如，血小板因子4)、抗癌抗生素(例如，AGM-1470，和TNP-470)、抗炎细胞色素P450氧化还原酶抑制剂(例如，DuP-630，和DuP-983)、抗增生化合物(例如，连酶剂)、花生四烯酸模拟物(CD581，和CD554)、花生四烯酸拮抗剂(例如，Lonopalene、RS-43179、曲安奈德与渗透强化剂Azone、二丙酸倍他β米松、二丙酸胆固醇擦、G-202、丙酸卤氟美松、ultravate、卤米松、C-48401-Ba，和Sicorten)、β-葡聚糖受体拮抗剂、倍他米松类固醇擦、钙代谢调节剂(例如，他卡西醇、Bonealfa、TV-02油膏、Ro-23-6474、KH-1060、卡泊三醇、BMS-181161、BMY-30434、Dovonex，和Divonex)、CD4结合抑制剂(例如，PIC 060)、细胞粘和化合物(例如，CY-726、VCAM-1、ELAM-1，和ICAM)、细胞粘和抑制剂(例如，选择素抑制剂、GM-1930)、细胞老化抑制剂(例如，因子X)、皮脂类固醇(例如，丙酸卤氟美松、ultravate、卤米松、C-48401-Ba，和Sicorten)、环孢菌素模拟物(例如，IMM-125)、二氢叶酸还原酶抑制剂(例如，G-301、二氯苯并P匹利(dichlorobenzoprim)、甲氨蝶呤，和小海绵属传递系统甲氨蝶呤)、E-选择素抑制剂(例如，ISIS4730、维生素D3内生成活性形式(例如，卡泊三醇，和Du-026325)、成纤维细胞生长因子拮抗剂(例如，Saporin有丝分裂毒素(mitotoxin)，和Steno-Stat)、夫马洁林模拟物(例如，AGM-1470，和TNP-470)、G-蛋白和信号转导化合物(例如，CPC-A)、粉刺胶化配方(例如，烟酰胺、N-547，和Papulex)、生长激素拮抗剂(例如，奥曲肽、Sandostatin、兰瑞肽、血管生成素、BIM-23014，和Sonatuline)、人性化抗体(例如，抗-CD4抗体)、水化乳清酸脱氢酶抑制剂(例如，布喹那钠、bipenquinate，和DuP-785)、ICAM-1抑制剂(例如，ISIS939)、IL-1和其它细胞因子抑制剂(例如，Septanil)、IL-1传换酶抑制剂、IL-1受体拮抗剂(例如，Antril)、IL-2拮抗剂(例如，他克莫司、Prograf，和FK-506)、IL-2受体目标融合毒素(DAB389IL-2)、IL-8受体、免疫刺激剂(例如，胸腺喷丁，和Timunox)、免疫抑制剂(例如，XomaZyme-CD5 Plus，环孢菌素、Sandimmune、SR-31747、抗-CD11、18Mab、他克莫司、Prograf、FK-506，和FK-507)、FK-506目标免疫抑制剂(亲免疫剂、VX-10367，和VX-10428)、对CD抗原的免疫毒素Mab(例如，XomaZyme-CD5Plus)、leukotriene拮抗剂(例如，Sch-40120、Wy-50295，和Wy-49232)、leukotriene B4拮抗剂(例如，SC-41930、SC-50605、SC-48928、ONO-4057、LB-457、LY-255283、LY-177455、  LY-223982，LY-223980和LY-255253)、leukotriene合成抑制剂(MK-886，和L-663536)、脂酶净化因子抑制剂(例如，1-二十二醇，和lidakol)、脂包胶还原剂(例如，地蒽酚)、脂质体凝胶(例如，地蒽酚)、LO抑制剂(例如，CD581、CD554、马索罗酚，和Actinex)、琥珀酸锂油膏(例如，锂盐，和Efalith)、LO/CO抑制剂(例如，P-8892、P-8977、CHX-108，和FPL-62064)、膜整合兴奋剂(例如，锂盐和Efalith)、微管抑制剂(例如，含离磷脂毒素(Posophyliotoxin)化合物，和Psorex)，八肽生长抑素模拟物(例如，兰瑞肽、血管生成素、BIM-23014，和Somatuline)、低聚核苷酸(例如，ISIS 4730、ISIS 3801、ISIS 1939，和IL-1抑制剂)、肽抑制剂(例如，八肽，和肽T)、PKC抑制剂、磷脂酶A2化合物、磷脂酶(pospholipase)D化合物、光动力抗癌剂(例如，5-氨基乙酰丙酸，和5-ALA)、光动疗法(例如，苯并卟啉衍生物、合成的Chlorins、合成的porphyrins，和EF-9)、光敏感剂(例如，卟吩姆钠)、PKC抑制剂(例如，Safingol，和Kynac)、血小板激活因子拮抗剂(例如，TCV-309)、血小板凝聚抑制剂(例如，CPC-A)、促药非类固醇(例如，G-201)、前列腺素兴奋剂(例如，二十烷戊烯酸+λ-亚油酸结合物，和Efamol Marine)、蛋白抑制剂(例如，SPC-103600，和SPC-101210)、蛋白激酶C(PKC)抑制剂(例如，Ro-31-7549、Ro-31-8161，和Ro-31-8220)、蛋白合成拮抗剂(例如，骨化三醇、Du-026325、LG-1069、LG-1064、AGN-190168、那米罗汀，和CBS-211A)、嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂(例如，BCX-34)、自由基形成兴奋剂(例如，苯并卟啉衍生物)、重组抗白细胞蛋白酶类(例如，ALP-242)、类视色素类(例如，BNY-30123、LG-1069，和LG-1064)、类视色素衍生物类(例如，AGN-190168)、雷帕霉素结合蛋白(FKBP)  (例如，亲免疫素、VX-10367，和VX-10428)、二代单芳香类视色素类(例如，阿维A，和Neotigason)、可溶性IL-1、IL-4和IL-7受体、生长抑素和生长抑素模拟物类(例如，Octreotide，和Sandostatin)、类固醇类(例如，AGN-191743)、链霉素类有环隔离体(例如，环卡巴唑啉(epocarbazolin)-A)、过氧化歧化酶(例如，EC-SOD-B)、胸腺酸合成酶抑制剂(例如，AG-85、MPI-5002、可生物降解类胶基质中的5-FU、5-FU和可生物降解类胶基质中的肾上腺素，和AccuSite)、局部配合物(例如，P-0751，和P-0802)、转换谷氨酸酶抑制剂、tyrphostin EGF受体激酶阻滞剂(例如，AG-18，和AG-555)、VCAM-1抑制剂(例如，ISIS3801)、维生素D模拟物类(例如，Ro-23-6474、KH-1060、卡泊三醇、BMS-181161、BMY-30434、Dovonex，和Divonex)、维生素D3模拟物(例如，他卡西醇、Bonealfa、TV-02油膏)，和维生素D3衍生物(例如，1，2-二羟基-维生素D3)，等等；糖尿病药，例如血管紧张素转换酶抑制剂(例如，卡托普利)、淀粉不溶素、淀粉不溶素兴奋剂和拮抗剂(例如，NormilinTM、AC137、GC747、AC253，和AC625)、自身免疫化合物(例如，AI-401)、辣椒辣素类(例如，Zostrix-HP)、细胞调节剂(例如，蛋白激酶C抑制剂，和Balanol)、多潘立酮类(例如，多潘立酮)、氟伐他汀类(例如，Lescol)、FOX 988、融合毒素(例如，DAB398IL-2，和DAB486IL-2)、基因疗法(例如，核转换疗法)、高血糖素(例如，再结合酵母高血糖素)、IL-10化合物、伊洛前列素、免疫抑制剂(例如，他克莫司、Prograf，和FK-506)、胰岛素原、胰岛素和胰岛素模拟物(例如，AI-401、Nu-胰岛素化合物、Humulin、Iletin、HumalogTM、Lys-Pro，和Amaryl)，类胰岛素生长因子(例如，Chiron/Ciba-Geigy、Fujisawa的产品)、insulinotropins(例如Pfizer/Scios Nova化合物)、神经生长因子(例如，Genentech化合物)、口服降血糖药(例如，AS-6、格列美脲、Amaryl、CL316、243、阿卡波糖、米格列醇、再结合酵母高血糖素、GlucaGenTM、NovoNormTM、格列吡嗪、insulinotropin，和CI-991/CS-045)、衍生血小板生长因子(例如，Zymo Genetics/Novo Nordisk化合物)、磺脲类(例如，甲苯磺丁脲、醋酸己脲、妥拉磺脲，和氯磺丙脲)、T细胞通道类(例如，anergize、AnergiXTM、Procept化合物，和T细胞Sciences化合物)，和托瑞司他类(例如，托瑞司他和ARI-509)、苯丙酸诺龙、生长抑素，等等；中风药，例如5-HT拮抗剂类(例如，哌嗪衍生物)、5-HT再吸收抑制剂类(例如，米那普仑，和Dalcipran)、5-HT 1A兴奋剂(例如，SR-57746A，和SR-57746)、5-HT3兴奋剂类(例如，SR-57227)、5-HT4拮抗剂类、5-脂氧合酶抑制剂类(例如，低MW双5-脂氧合酶和PAF抑制剂CMI-392)、ACh兴奋剂(例如，普拉西坦、胆碱-L-alfoscerate、L-α-甘油基磷酸-胆碱，和Delecit)、腺苷兴奋剂(例如，GP-1-4683、ARA-100，和arasine模拟物)、腺苷A1受体兴奋剂(例如，Azaisotere、2-氯-N-[4-(苯基硫)-1-派啶]腺苷，和2120136)、腺苷再吸收抑制剂(例如，二苯噁唑衍生物)、肾上腺素能传递剂再吸收抑制剂类(例如，二苯美仑(E-0687、MCI-2016、Alnert，和Celeport))、醛还原酶抑制剂(例如，螺3′吡咯烷衍生物)、α拮抗剂(例如，曲他维林acephyllinate，和Depogen)、α2兴奋剂(例如，SNAP-5083、SNAP-5608，和SNAP-5682)、AMPA受体兴奋剂(例如，杂环化合物SYM-1207，和杂环化合物SYM-1252)、AMPA受体拮抗剂(例如，LY-29355，和LY-215490)、安克洛酶/Arvin、阿司匹林、苯并噻唑(例如，芦贝鲁唑，和R87926)、苯并二氮杂卓受体拮抗剂(例如，3-噁二氮杂唑(oxadiazolyl)-1、6-萘啶衍生物、四环咪唑并二氮杂卓系列imidazenil、FID-02-023，和Ro-23-1412)、血液替代物、缓激酶拮抗剂(例如，CP-0127、Bradycor，和Septicor)、C5a释放抑制剂(例如，蛋白衍生物CMI-46000)、钙拮抗剂(例如，来米地平、NB-818、NPK-1886、曲美他嗪衍生物，Iomerizine KP-2796、地尔硫卓模拟马来酸克仑硫卓，和TA-3090)、钙通道拮抗剂(例如，类尼群地平化合物diperdipine、YS-201、U-92032、地尔硫卓衍生物、1058、SM-6586、KP-840、F-0401、D-31-D、四氢萘衍生物、法舒地尔、AT-877、H-7、HA-1044、HA-1077、Eril、达罗地平、达唑地平、PY-108-068、Plimo、二氢吡啶、AE0047、GJ-0956、拉西地平、GR-43659、GR-43659X、GX-1048、S-312-d、S-312、S-830312、尼伐地平，和FK-235)、calpain抑制剂(例如，AK-275，和CX-275)、棕榈卡尼汀-转换酶抑制剂类、卡维地洛、脑钙拮抗血管扩张剂(尼莫地平，和Nimotop)、胆碱酯酶抑制剂(例如，吲哚和吲唑衍生物，和他克林模拟物)、补充因子抑制剂类(例如，TK9C、蛋白衍生物TP16、compinact A、compinact C、因子D抑制剂、重组可溶的MCP基质补充抑制剂)、补充抑制剂(例如，sCRI/BRL-55730，和YM-203)、冠状血管扩张剂类(例如，尼可地尔、RP-46417、SG-75，和Adancor)、CPC-111、胞苷二磷酸胆碱/胞磷胆碱、细胞因子(例如，NBI-117)、Dexanabiol、多巴胺兴奋剂、EAA受体、内皮素拮抗剂(例如，SB209670)、内皮素受体拮抗剂类、刺激氨基酸促效药(例如，酰化聚氨模拟物，和N-(4-羟苯基丙酮)-精液素模拟物)、兴奋氨基酸拮抗剂(例如，色氨酸、4，6-二取代中风和犬尿氨酸衍生物、NPC-17742、CPC-701、CPC-702)、谷氨酸拮抗剂(例如，红藻氨使君子氨酸NNC-07-9202、NPC-17742、小分子CNS-1237、NS-257、NS-072、BW-619C、CGS19755、利鲁唑、PK-26124，和RP54274)、谷氨酸受体拮抗剂(例如，Araxin化合物、喹噁啉衍生物、YM-90K，和YM-900)、甘氨酸拮抗剂类、甘氨酸NMDA兴奋剂(例如，3-羟基-2，5-二氧-1氢-苯氮杂卓)、关联甘氨酸NMDA的拮抗剂(例如，5，6-二氢-1氢-吡咯[1，2，3-de]喹噁啉2，3-二酮、NMDA士的宁不敏感甘氨酸结合处受体L-687414、Glystasins、ACEA-2011、ACEA-3031、AC-1021、ACPC，和依利罗地)、生长因子拮抗剂(例如，非肽吲哚咔唑嗜中性白细胞分子，和CEP-075)，GPIIb/IIIa拮抗剂(例如，肽C68-22)、血液流变剂(例如，曲他维林acephyllinate，和Depogen)、肝素、羟基自由基形成抑制剂(例如，同源哌嗪衍生物K-7259)、降钙剂(例如，降钙素肽，与hCGRP肽相关)、退热剂/BMY-20862、ICAM-1化合物(例如，恩莫单抗)、免疫抑制剂(例如，小分子化合物，和NBI-117)、整合素普通拮抗剂(例如，单克隆抗体AN-100225，和单克隆抗体AN-100226)、白细胞介素-1拮抗剂(例如，环硝酮)、离子依赖型脂质过氧化作用抑制剂(例如，2-(氨基-甲基)色素)、乳酸凝聚/抑制剂(例如，小分子CPC-211)、leukotriene B4拮抗剂(例如，依布硒、DR-3305、PZ-25、PZ-51、EP 60931，和RP 61605)、脂质过氧化酶抑制剂(例如，艾地苯醌，和Avan)、低分子重量小分子、甲基转移酶刺激剂(例如，4-甲基苯磺酸盐、腺苷蛋氨酸硫酸托西酸盐、FO-156，和Ceritan)、单胺氧合酶B抑制剂(例如，MD-280040、MD-200243、MD-280080、拉扎贝胺，和Ro-19-6327)、MS-153、MS-424、/Na+/H+Na+/Li+交换抑制剂(例如，哌嗪衍生物)、那屈肝素(例如，Fraxiparin)、萘呋胺/naftidrofuryl(例如，Praxilene)、神经生长因子兴奋剂(例如，小分子化合物、CNTF、BDNF、2.5S NGF、monosialoganglioside GM1，和Sigen/Sygen)、神经原钙通道阻滞剂(例如，CPC-304，和CPC-317)、神经原衍生化合物类(例如，F-spondin)、神经肽兴奋剂(例如，Neurotrophic肽Trofexin)、neutrophil抑制因子(例如，小分子化合物)、氧化氮兴奋剂(例如，氢氧化物衍生物N-3393、氢氧化物衍生物N-3398、尼可地尔，和Therapicon)、氧化氮拮抗剂、NMDA拮抗剂(例如，螺异吲哚/地佐环平衍生物、氧化吲哚化合物、CP-112116、LY-104658、LY-235959、FR-115427、唾液酸衍生物、N-棕榈酰-β乙基糖苷神经氨酸、ND-37、Ro-01-6794、706、右啡烷、艾芬地尔模拟物、依利罗地、SL-82.0715、亲脂分子、HU-211、Remacemide、934-423、12495、12859、12942AA、塞福太、CGS-19755、SDZ-EAA-494、CGP-40116、CGP-37849、CGP-39551，和CGP-43487)、NMDA部分拮抗兴奋剂(例如，Conantokin G肽SYM-1010)、NMDA通道阻滞剂(例如，Aptiganel、CERESTAT，和CNS1102)、NMDA受体拮抗剂、NMDA受体亚型(例如，卡因酸使君子氨酸NNC-07-9202)、非竞争性NMDA拮抗剂(例如，FPL-15896)、非离子共聚物RheothRx、吡拉西坦/乙酰胆碱兴奋剂(例如，奥拉西坦、CT-848，和Neuractiv)、降肾上腺素抑制剂(例如，米那普仑)、N型钙通道拮抗剂(例如，NS-626，和NS-638)、类阿片拮抗剂(例如，那美芬、nalmetrene、JF-1、ORF-11676、Cervene，和Incystene)、类阿片卡巴受体兴奋剂(例如，丙烯酰乙酰胺enadaline，和CI-997)、organoselenims(例如，依布硒、DR-305、PZ-25、PZ-51、RP 60931，和RP 61605)、氧清除剂(例如，甲磺酸替拉扎特、Lazaroids，和Freedox)、PA2抑制剂(例如，磷脂酶A2抑制剂)、PAF拮抗剂(例如，纽帕泛，和BB-2113)、局部甘氨酸NMDA兴奋剂(例如，ACPC)、肽/GPIIb/IIIa拮抗剂(例如，垂体中叶素)、肽指定神经原钙通道拮抗剂(例如，SNX-111)、磷酸二酯酶抑制剂(例如，黄嘌呤衍生物、丙戊苯碱、Hoe-285，和Hextol)、磷脂酶A2抑制剂(例如，小有机分子CEP-217)、纤维蛋白溶酶原激活剂[例如，r-ProUK(重组促尿激酶)]、血小板激活因子拮抗剂(例如，UK-74505)、血小板粘着抑制剂(例如，肽)、血小板凝聚拮抗剂(例如，西洛他唑、肽制剂、GPIIb-IIIA抑制剂，和TP-9201)、血小板凝聚抑制剂(例如，二氨基链烷酸衍生物)、钾通道兴奋剂(例如，尼可地尔、RP-46417、SG-75，和Adancor)、脯氨酰肽链内切酶(PEP)抑制剂(例如，JTP-4819)、蛋白激酶C抑制剂(例如，单唾腺苷(monosialoganglioside)衍生物Liga-20)、蛋白酶抑制剂(例如，蛋白酶nexin-1、Incyte、PN-1、PN-2、萘莫司他、FUT-175、Duthan，和Futhan)、嘧啶衍生物、喹嗪衍生物(例如，KF-17329，和KF-19863)、自由基形成拮抗剂(例如，EPC-K1)、重组组织纤维蛋白溶酶原激活剂(例如，组织纤维蛋白溶酶原激活剂，和激活酶)、Schwann衍生细胞分子/促进剂、σ拮抗剂(例如，σ配体)、σ受体拮抗剂(例如，四氢吡啶-异噁唑啉，和异噁唑PD-144418)、钠/钙通道调节剂(例如，利法利嗪，和RS-87476)、钠通道拮抗剂、链激酶(例如，Streptase)、取代的胍啶(例如，小分子CNS-1237)、超氧化岐化酶刺激剂(例如，PEG轭合酶超氧化岐化酶/Dismutec，和PEG-SOD)、凝血酶抑制剂(例如，非肽)，血栓素合成酶抑制剂(例如，利诺曲班，和HN-11500)、促甲状腺释放激素兴奋剂(例如，TRH兴奋剂、普罗瑞林analogthymoliberin，和RX-77368)、噻氯匹定(例如，Ticlid)、TJ-8007、TRH兴奋剂(例如，促甲状腺释放激素，和JTP-2942)、替拉扎特、尿激酶(例如，Abbokinase)、w-锥形肽(例如，SNX-111)，和华法林(例如，华法林钠)等等；用于治疗癌症制剂(例如，多柔比星、紫杉酚、白细胞介素-1、白细胞介素-2(尤其适用于治疗肾癌)等，以及leuprolide醋酸，LHRH模拟物(诸如醋酸那法瑞林)等等，这些尤其适用于治疗前列腺癌)；用于治疗子宫内膜异位制剂(例如，催促黄体激素释放因子类似物)；用于治疗多尿症制剂(例如，加压素)；用于治疗胆纤维化制剂(例如，Dnase(例如，脱氧核糖核酸酶)，SLPI，等等)；用于治疗神经过敏制剂(例如，GCSF)；用于治疗肺癌制剂(例如，β1-干扰素)；用于治疗呼吸障碍(例如，超氧化岐化酶)；用于治疗局部缺血/再灌注损伤(例如，选择素抑制剂，Irf1，等等)；氧化氮合成酶抑制剂(例如，N4-甲基-L-精氨酸、氨基胍、N6-(亚氨乙基)-L-鸟氨酸、硫瓜氨酸和其它瓜氨酸衍生物、N4-硝基-L-精氨酸、N4-硝基-L-精氨酸甲酯、N4-氨基-L-精氨酸和其它精氨酸衍生物、异硫脲和其衍生物，等等；还有许多其它制剂，例如阿昔洛韦、阿仑瞵酸钠、氨氯地平、氨苄西林、壬二酸、阿奇霉素、倍氯米松、倍他米松、比卡鲁胺、丁螺环酮、卡利普多、卡维地洛、头孢克洛、头孢羟氨苄，头孢克肟，头孢丙烯、头孢布烯、头孢呋辛、1-乙酰氧乙酯、头孢氨苄、盐酸西替利嗪、西咪替丁、环丙沙星、西沙必利、克拉霉素、克拉维酸、氯硝西泮、克霉唑、可待因、轭合雌激素、环苯扎林、去氧孕烯、右雷佐生、地西泮、盐酸双环维林、地高辛、地尔硫卓、地红霉素、多沙唑嗪、多西环素、依那普利、红霉素、红霉素碱、司替酸红霉素、雌二醇、炔雌醇、双醋炔诺醇、依托度酸、法莫替丁、氟康唑、氟伐他汀、呋塞米、吉非贝齐、格列吡嗪、格列苯脲、愈创甘油醚、氢氯噻嗪、氢可酮、氢化可的松、布洛芬、富马酸伊布利特、吲达帕胺、胰岛素、异丙托溴铵、酮康唑、酮洛芬、酮咯酸氨丁三醇、拉米夫定、兰索拉唑、左炔诺孕酮、左甲状腺素、赖诺普利、氯碳头孢、氯雷他定、老拉西泮、氯沙坦钾、洛伐他汀、甲羟孕酮、哌甲酯、甲泼尼龙、美托洛尔、酒石酸美托洛尔、盐酸莫昔普利、糠酸莫米松、莫匹罗星、麦考酚酸mofetil、萘丁美酮、盐酸纳美芬、萘普生、新霉素、硝苯地平、尼索地平、呋喃妥英、尼扎替丁、炔诺酮、炔诺孕酮、去甲替林、氧氟沙星、奥美拉唑、奥沙普嗪、羟考酮、帕罗西汀、青霉素、己酮可可碱、苯丙醇胺、苯妥英、多粘菌素、卟吩姆钠、氯化钾、普伐他汀、泼尼松、异丙嗪、右丙氧芬、伪麻黄碱、喹普利拉、雷米普利、雷尼替丁、利鲁唑、沙美特罗、甲磺酸沙奎那韦、舍曲林、七氟烷、辛伐他汀、硫糖铝、磺胺甲噁唑、舒马普坦、替马西泮、特拉唑嗪、特康唑、特非那定、四环素、茶碱、噻吗洛尔、曲马朵、盐酸曲马朵、mofetil、维A酸、曲安奈德、氨苯蝶啶、甲氧苄啶、丙戊酸、文拉法辛、维拉帕米、法华林、唑吡坦，等等。
氧化氮驱除成分(例如，二硫代氨基甲酸酯成分)和本发明轭合物的药理活性剂可以用共价键的各种键合方式相连接，例如，酯键、二硫化键、酰胺键、醚键、硫醚键、磺酸酯键、磷酸酯键、碳酸酯键、O-配糖键、S-配糖键，等等。正如本领域的技术人员所周知，这些键可以用标准的合成技术来实现，既可以通过初始原料的直接反应，也可以将合适的官能团接到初始原料上，然后与反应试剂相偶合。
依照本发明的另一方案，提供了保护形式的药理活性剂的制备方法，该方法包括将合适的氧化氮清除剂(例如，二硫代氨基甲酸酯)以共价键连接到所说的药理活性剂上。得到的轭合物提供药物活性剂的潜在形式，只有当连接氧化氮清除剂(例如，二硫代氨基甲酸酯)与所述药理活性剂的共价键开裂时(例如，通过酯酶，酰胺酶或者其它适合的酶)，才能将生物活性释放出来。连接二硫代氨基甲酸酯与所述药理活性剂的共价键的开裂也能释放出自由的二硫代氨基甲酸酯，它直接在因被治疗的疾病状态和/或治疗本身通常诱发的氧化氮产生的部位提供除去氧化氮的有效活性。
依据本发明的另一方案，提供了减少受验者因服用药理活性剂而诱发的副作用的方法，该方法包括在所述受验者服用药理活性剂前，将合适的氧化氮清除剂(例如，二硫代氨基甲酸酯)以共价键连接到所述的药理活性剂上。
依据本发明的另一方案，提供了提高药理活性剂效果的方法，该方法包括将合适的氧化氮清除剂(例如，二硫代氨基甲酸酯)以共价键连接到所述的药理活性剂上。
依据本发明的另一方案，提供了给受验者服用药理活性剂用以治疗病症的改进方法，改进包括在给受验者服用药理活性剂前，将二硫代氨基甲酸酯以共价键连接到所述的药理活性剂上。
本技术领域的技术人员认为所述的含有氧化氮清除剂的清除剂可以用各种方式进行送达，例如，口服，静脉注射，皮下，肠胃外，直肠，吸入，等等。
视采用的送达方式之不同，期望用于本发明的氧化氮清除剂能够用种种药学可接受的形式送达。
因此，依据本发明的另一方案，提供了药理活性组合物，该组合物包括在合适赋形剂中的具有结构I的化合物，使得所述的化合物适合于经口送达、透皮送达、静脉注射送达、肌肉内送达、局部送达、鼻送达，等等。
本发明的药学组合物可以以固体、溶液、乳浊液、分散体、胶束、脂质体等形式使用，其中所得组合物含有一个或多个本发明的化合物作为活性成分，与适合肠内或肠胃外使用的有机或无机载体或者赋形剂相混合。活性成分可以是复合形式的，例如，与通常的无毒性药学上可接受的载体相复合成片剂、丸剂、胶囊、栓剂、溶液、乳浊液、悬浊液，和任何其它适于使用的形式。可使用的载体包括葡萄糖、乳糖、阿拉伯树胶、明胶、甘露糖醇、淀粉糊剂、三硅酸镁、滑石粉、玉米淀粉、角蛋白、胶态硅、土豆淀粉、尿素、中等程度链长的甘油三酯、葡聚糖，和其它适于生产制剂的载体，以固体、半固体，或液体形式。另外，可以使用助剂、稳定剂、增厚剂和着色剂以及香料。活性化合物(例如，一个或多个药理活性剂以共价键连接到结构为I的二硫代氨基甲酸酯)包含在药学物组合物中，它的含量对治疗进程或病况足以获得所需的效果。
含有活性成分的药学组合物可以采用适合经口服用的形式，例如，片剂、锭剂、糖锭、水性或油性悬浮液、可分散的粉末或颗粒、乳浊液、软或硬胶囊、或糖浆或精药酒。用作口服的组合物可以依照生产的药学组合物的任何周知方法来制备，这种组合物可含有一种或多种添加剂，选自增甜剂例如蔗糖、乳糖、或糖精，调味剂例如薄荷油、冬青油或樱桃油，着色剂和防腐剂，从而获得药学上完美且可口的制剂。含有与无毒性药学上可接受的赋形剂相混合的活性成分的片剂也可以用已知的方法进行制备。所用的赋形剂可以是，例如，(1)惰性稀释剂例如碳酸钙、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；(2)造粒剂和崩解剂例如谷物淀粉、土豆淀粉或藻酸；(3)结合剂例如黄蓍树胶、谷物淀粉、明胶或阿拉伯树胶，以及(4)润滑剂如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉。片剂可以不包衣，或着用己知的技术进行包衣，从而延缓其在胃肠道中的崩解与吸收，进而提供长时间的持续作用。时间延缓物质，例如，单硬脂酸丙三醇或二硬脂酸丙三醇可以采用。它们也可以按美国专利4,256,108；4,160,452；和4,265,874所述的技术进行包衣，以形成渗透性的可控释放的治疗片剂。
在某些情况中，口服制剂可以是硬明胶胶囊的形式，其中的活性成分与惰性固体例如碳酸钠，磷酸钠或高岭土相混合。它们也可以采用软明胶胶囊的形式，其中的活性成分与水或油介质，如花生油，液体石蜡或橄榄油混合。
药学组合物可以是无菌可注射悬浮液的形式。这种悬浮液可以依据已知的方法，使用合适的分散或湿润剂和悬浮剂进行处方。无菌可注射的制剂也可以是在无毒的胃肠外可接受的湿试剂或溶剂例如，1，3-丁二醇溶液中的无菌可注射溶液或悬浊液。无菌的，不易挥发的油传统上用作溶剂或悬浮剂介质。以此为目的，任何刺激性少的不易挥发油均可以采用，包括合成的单或二酸甘油酯，脂肪酸(包括油酸)，天然植物油例如芝麻油、椰子油、花生油，棉籽油等等，或合成脂肪赋形剂如油酸乙酯等等。缓冲剂、保护剂、抗氧化剂等等也能够根据需要杂入。
期望用于实施本发明的化合物也可以用栓剂的形式作直肠投入药。这些组合物可以通过将药与合适的无刺激的赋形剂混合来制备，例如可可脂，聚乙烯甘醇的合成甘油酯，它们在常温下是固态的，但在直肠腔中液化和/或溶解，将药释放出来。
因为各受验者病症的严重性变化广泛以及每种药有其独特的疗效特点，对于每个受验者所采用的具体用药模式和剂量留给开业医生决定。
总之，按本说明书所叙述的含氧化氮清除剂的本发明轭合物剂量范围是按受验者体重大约0.01mmoles/kg/hr到0.5mmoles/kg/hr。一般，典型的日剂量范围大约在10ug/kg到100mg/kg之间，优选范围在50ug/kg到10mg/kg之间，每天可用药四次。每日IV剂量的范围大约在1ug/kg到100mg/kg之间，优选范围在10ug/kg到10mg/kg之间。
按照本发明的另一方案，提供了通过对患病受验者投入药理活性剂治疗该受验者的改进方法，改进包括在给所述受验者用药前以共价键将二硫代氨基甲酸酯连接到所说的药理活性剂上。
因此，本发明的治疗受病折磨的受验者的方法包括给受验者服用有效剂量的经修饰的药理活性剂，
其中所述的药理活性剂对于治疗所述病症是有效的，以及
其中所述药理活性剂也被二硫代氨基甲酸酯的共价连接所修饰。
以下参照非限制性的实施例对本发明进行更详细的描述。
                        实施例1
          吡咯烷醇与异丁苯丙酸的酯轭合物的制备
往装有200mL二氯甲烷的500mL的反应容器中加入24g异丁苯丙酸(α-甲基-4-(2-甲丙基)苯-乙酸)，10g的2-吡咯烷醇和0.5g适合的偶连剂(例如，二环己基碳化二亚胺)等。反应在室温搅拌下进行1至3小时。分离与纯化酯轭合物，收率达60～70％。
                         实施例2
             由吡咯烷醇和异丁苯丙酸的酯轭合物
   向吡咯烷醇二硫代氨基甲酸酯和异丁苯丙酸酯轭合物的转化
向装有100mL甲醇的500mL反应容器中加入10g实施例1中得到的酯轭合物。在4℃下，将氢氧化钠水溶液(10mL水中含6.9g)滴加到反应混合物中。在4℃下，让反应再进行1小时。在4℃缓慢搅拌下，向上述反应混合物中滴加二硫化碳(5mL)和乙醇(15mL)混合溶液。将最终产物进行分离与纯化，收率大约达70％。
                         实施例3
              L-脯氨酸和阿霉素的酯轭合物的制备
向装有200mL二氯甲烷的500mL反应容器中加入47.2g的阿霉素，10gL-脯氨酸和0.5g适合的偶连剂(例如，二环己基碳化二亚胺)等。让反应在室温搅拌下进行1至3小时。分离与纯化酯轭合物，收率大约达70％。
                         实施例4
               由L-脯氨酸和阿霉素的酯轭合物
     向L-脯氨酸二硫代氨基甲酸酯和阿霉素酯轭合物的转化
向装有100mL甲醇的500mL反应容器中加入10g实施例3中得到的酯轭合物。在4℃下，将氢氧化钠水溶液(10mL水中含6.9g)滴加到反应混合物中。在4℃下，让反应再进行1小时。在4℃缓慢搅拌下，向上述反应混合物中滴加二硫化碳(5mL)和乙醇(15mL)混合溶液。将最终产物进行分离与纯化，收率大约达70％。
                      实施例5
  吡咯烷醇二硫代氨基甲酸酯和异丁苯丙酸(PDI)轭合物
            对急性胃粘膜损伤的疗效的评价
Wistar大鼠(200～250g，雄性)禁食过夜但允许自由饮水。每组10只大鼠以剂量10、20或50mg/kg经口投入异丁苯丙酸或PDI。大鼠5小时后处死，通过显微镜对可见的胃损伤进行检查评定和组织评价。
                       实施例6
   吡咯烷醇二硫代氨基甲酸酯和异丁苯丙酸(PDI)轭合物
                对慢性胃溃疡的疗效的评价
白色新西兰兔(雄性，大约1kg)给予皮下注射异丁苯丙酸或PDI，剂量为每12小时30mg/kg。动物在第4天(第7次用药后)处死，用卡尺检查与测量胃部中可见的溃疡。将组织样品放到中性甲醛缓冲液中，并进行组织评价。
                        实施例7
    吡咯烷醇二硫代氨基甲酸酯和异丁苯丙酸(PDI)轭合物
                    的抗炎作用的评价
Wistar大鼠(雄性，200～250g)禁食过夜但允许自由饮水。以口服剂量1、10或30mg/kg给予异丁苯丙酸或PDI(每组6只大鼠)。1小时后，将大鼠麻醉并往足底右后部注射0.1mg的λ角叉胶(1％溶液)。在随后的5小时中，每小时用水肿体积测量术对足垫体积进行测量。
                        实施例8
    吡咯烷醇二硫代氨基甲酸酯和异丁苯丙酸(PDI)轭合物
                对前列腺素合成的作用评价
Wistar大鼠(雄性，200～250g)禁食过夜但允许自由饮水。将大鼠麻醉并刮其后背。将后背切开一口后，把用2ml 0.5％的角叉胶浸泡过的海绵(2.5×1×0.5cm)移植进去。5小时后，给大鼠(每组6只)口服异丁苯丙酸或PDI，剂量为30mg/kg或经赋形剂控制。一小时后，处死大鼠，将海绵小心移出。从海绵中将渗出物回收，渗出物中的前列腺素E2水平通过酶联免疫吸附测定。
                        实施例9
    L-脯氨酸二硫代氨基甲酸酯和阿霉素(PDA)轭合物
       对阿霉素诱导的心脏毒性的保护作用的评价
给Balb/c小鼠(雄性，20～25g)喂一顿标准饮食，允许自由饮水。将小鼠麻醉，在每只小鼠的皮膜洞中移进由可植入发射机、遥控接受器和模拟物ECG接合器构成的遥控系统。外科手术后，让小鼠恢复两周。通过尾静脉给小鼠静脉注射阿霉素或PDA，剂量为4mg/kg。观察处理过的小鼠两周。每天记录其体重，ECG和心率。在研究后期，将动物致死，用其心脏进行组织评价。
尽管已通过特定的优选方案对本发明进行了详细的叙述，但是应该理解的是修饰和改变将不会脱离说明书和权利要求记载的精神和范围。

Claims (29)

1.一种包含以共价键连接到药理活性剂上的氧化氮清除剂的化合物。
2.权利要求1的化合物，其中所述氧化氮清除剂是二硫代氨基甲酸酯。
3.权利要求1的化合物，其中所述化合物的二硫代氨基甲酸酯组分具有结构I，如下：
          [R1R2N-C(S)-S-]XM+1，+2，+3               (I)其中：
R1和R2各自独立地选自C1到C18的烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、杂环基、取代杂环基、链烯基、取代链烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、烷芳基、取代烷芳基、芳烷基、取代芳烷基、芳烯基、取代芳烯基、芳炔基、取代芳炔基、芳酰基、取代芳酰基、酰基、取代酰基、或者
R1和R2结合形成包括N、R1和R2的5-、6-或7-元环、或者
R1或R2是选自亚烷基、取代亚烷基、氧化亚烷基、取代氧化亚烷基、亚烯基和取代亚烯基的二价部分，其中述二价部分作为两种二硫代氨基甲酸酯结构的同一取代基，由此将述结构连接在一起形成一个双(二硫代氨基甲酸酯)体，
其中R1和/或R2进一步含有供所说共价连接的位置，
X为1或2，以及
当X为1时，M为单价阳离子，或着当X为2时，M为生理相容的二价或三价过渡金属阳离子。
4.权利要求3的化合物，其中：
R1和R2分别是C1到C12的烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、炔基、取代炔基、其中取代基选自羧基、-C(O)H、氧酰基、酚、苯氧基、吡啶基、吡咯烷基、氨基、酰氨基、羟基、硝基或硫酰基，或者
R1和R2结合形成包括N、R1和R2的5-、6-或7-元环，以及
M＝Fe+2或者Fe+3。
5.权利要求3的化合物，其中：
R1选自C2到C8的烷基或取代烷基，其中取代基选自羧基、乙酰基、吡啶基、吡咯烷基、氨基、酰氨基、羟基、硝基、以及
R2选自C1到C6的烷基或取代烷基，或者
R2与R1结合形成包括N、R2和R1的5-、6-或7-元环、以及
M＝Fe+2。
6.权利要求3的化合物，其中：
R1选自C2到C8的烷基或取代烷基，其中取代基选自羧基、乙酰基、酰氨基或羟基，以及
R2选自从C1到C4的烷基或取代烷基，或者
R2与R1结合形成包括N、R2和R1的5-或6-元环、以及
M＝Fe+2。
7.权利要求2的化合物，其中所述二硫代氨基甲酸酯部分是肌氨酸二硫代氨基甲酸酯、亚氨二乙酸二硫代氨基甲酸酯、二乙基二硫代氨基甲酸酯、二异丙基二硫代氨基甲酸酯、连糖二硫代氨基甲酸酯、吡咯烷二硫代氨基甲酸酯或脯氨基二硫代氨基甲酸酯。
8.权利要求3的化合物、其中所述二硫代氨基甲酸酯部分的R1和R2结合形成包括N、R1和R2的5-或6-元环。
9.权利要求8的化合物，其中所述二硫代氨基甲酸酯部分是吡咯烷二硫代氨基甲酸酯或脯氨基二硫代氨基甲酸酯。
10.权利要求8的化合物，其中所述化合物的二硫代氨基甲酸酯部分是L-脯氨基二硫代氨基甲酸酯。
11.权利要求1的化合物，其中所述共价键选自酯键、二硫键、酰胺键、醚键、硫醚键、亚胺键、硫酸酯键、磺酸酯键、磷酸酯键、碳酸酯键、O-配糖键和S-配糖键。
12.权利要求1的化合物，其中所述共价键是酯键。
13.权利要求1的化合物，其中所述共价键是二硫键。
14.权利要求1的化合物，其中所述共价键是酰胺键。
15.权利要求1的化合物，其中所述共价键是磺酸酯键。
16.权利要求1的化合物，其中所述共价键是硫酸酯键。
17.权利要求1的化合物，其中所述共价键是磷酸酯键。
18.权利要求1的化合物，其中所述药理活性剂选自非类固醇性抗炎药、镇痛药/退热剂、镇静药/安眠药、抗心绞痛剂、抗焦虑剂、抗抑郁剂、抗精神病剂、抗躁狂剂、抗心率失常药、抗高血压药、抗高组胺药/抗止痒药、免疫抑制剂、抗代谢细胞毒素剂、神经保护剂、T细胞抑制剂、抗偏头痛剂、抗关节炎剂、抗痛风剂、抗凝血剂、溶血栓剂、抗血纤维蛋白溶解剂、血液流变剂、抗血小板剂、抗痉挛剂、钙调节剂、抗细菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗微生物剂、抗感染药、支气管扩张药、激素、降心糖药、降血脂剂、蛋白质、核酸、用于刺激红细胞生成制剂、抗溃疡剂/抗回流剂、抗恶心药/止吐剂、败血症休克剂、多发性硬化治疗剂、器官移植剂、全身红斑狼疮(SLE)用剂、早老性痴呆用制剂、抗帕金森病剂、牛皮癣剂、糖尿病制剂、中风药、用于治疗恶瘤制剂、用于治疗子宫内膜异位制剂、用于治疗子宫萎缩制剂、用于利尿治疗制剂、用于治疗胆囊纤维变性制剂、用于治疗呼吸障碍制剂、用于治疗白细胞减少制剂、用于治疗肺癌制剂、用于治疗局部缺血/再灌注液损伤制剂、用于治疗眼病制剂、用于治疗心血管病制剂、抗炎剂或抗氧化剂。
19.权利要求1的化合物，其中所述药理活性剂是非类固醇抗炎药、抗高血压剂、抗新生物剂、抗同种异基因移植排斥剂、神经保护剂、免疫抑制剂或抗氧化剂。
20.权利要求1的化合物，其中所述药理活性剂是乙酰水杨酸、异丁苯丙酸、酮丙酸、二氯苯胺苯乙酸、阿霉素、环胞菌素A、FK506、LFA-1、选择素抑制剂、组织纤维蛋白溶酶原活化剂或lubeluzole。
21.一种含有在药学上可接受载体中的权利要求1化合物的组合物。
22.权利要求21的组合物，其中所述药学上可接受的载体选自固体、溶液、乳浊液、分散体、胶束或脂质体。
23.权利要求21的组合物，其中所述组合物进一步包含一种肠溶包衣。
24.给受验者服用药理活性剂用以治疗病症，其改进包含在给所述受验者服用所述药理活性剂前，以共价键将合适的氧化氮清除剂连接到所述药理活性剂上。
25.通过服用药理活性剂以治疗患病受验者时，其改进包含在给所述受验者服用所述药理活性剂前，以共价键将合适的氧化氮清除剂连接到所述药理活性剂上。
26.一种治疗受病症折磨的受验者的方法，所述方法包括给所述受验者服用有效剂量的经修饰的药理活性剂。
其中所述药理活性剂对于治疗所述病症是有效的，并且
其中所述药理活性剂被适合的氧化氮清除剂的共价键连接所修饰。
27.一种制备药理活性剂的保护形式的方法，所述方法包括以共价键将合适的氧化氮清除剂连接到所述药理活性剂上。
28.一种减少因受验者服用药理活性剂而诱导的副作用的方法，所述方法包括在给所述受验者用药前，以共价键将合适的氧化氮清除剂连接到所述药理活性剂上。
29.一种增强药理活性剂效果的方法，所述方法包括以共价键将合适的氧化氮清除剂连接到所述药理活性剂上。
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