CN1255379C - E－α－氯代亚烷基－β－内酰胺化合物、合成方法及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一类E-α-氯代亚烷基-β-内酰胺化合物、合成方法和用途。该E-α-氯代亚烷基-β-内酰胺化合物的结构式为：见右式，其中，R¹是C_1-16的烃基，R²是C_1-16的烃基，R³是H或C_1-16的烃基，所述的C_1-16的烃基是烷基或芳基，所述的芳基可以是苯基、萘基、苯基取代的烷基等。C³的绝对构型可以是R或S构型。本发明的方法原料易得，操作简单，后处理方便，反应收率较高，反应设备简单，易于工业化生产。是一种光学纯的E-α-氯代亚烷基-β-内酰胺化合物方便有效的合成方法。

Description

E-α-氯代亚烷基-β-内酰胺化合物、合成方法及其用途

技术领域

本发明涉及一类E-α-氯代亚烷基-β-内酰胺化合物、合成新方法及其用途。该方法以Pd(II)为催化剂，CuCl₂和苯醌为氧化剂，通过对炔丙基胺进行羰基插入环化反应，高区域选择性合成E-α-氯代亚烷基-β-内酰胺化合物。利用此方法由光学纯的炔丙基胺可以得到光学纯的E-α-氯代亚烷基-β-内酰胺化合物，底物构型完全保持。该化合物作为一种重要的分子切块，其本身可能具有一定的生理活性，也可用作合成子进一步合成一些含有β-内酰胺环的一些化合物，这些含有β-内酰胺环的化合物可能都有很强生物活性，许多可以作为抗生素等药物而被广泛使用。

背景技术

β-内酰胺(2-Azetidinone)是源自3-氨基丙酸的四元环内酰胺。此类化合物由Staudinger在1907年首次合成。1929年Fleming发现了青霉素(化合物1和2)，抗菌活性极强，药理试验研究表明β-内酰胺结构是其药效基团，其作用机理是青霉素作为抗生素可以阻断细菌细胞壁的生物合成。但随着临床的广泛应用，细菌对青霉素的耐药性也愈来愈明显，随后有机化学家们合成发展了一些具有特殊抗菌活性的β-内酰胺类抗生素。β-内酰胺类化合物作为抗生素类药物有很多种，其中包括Cefepime，Cefmatilen Hydrochlotide Hydrate，Cefoselis Silfate，CS-834，DA-1131，ER-35786，Ertapenem Sodium，Faropenem Sodium，RitipenemAcoxil。例如CS-834(化合物3)是β-内酰胺类光谱抗生素，对革兰阳性菌、革兰阴性菌均有抑制作用，对β-内酰胺酶稳定，不易被水解，是一个酯型的前药。Ritipenem Acoxil(化合物4)是上市的首例口服青霉烯类抗生素，体外无生物活性，通过酯水解后生成FCE22101产生抗菌活性。FCE22101具有光谱抗菌活性，对厌氧菌也有效。作为心血管系统药物的Ezetimibe(化合物5)是一个强效的、代谢稳定的胆固醇吸收抑制酶。它可以降低胆固醇的活性，作用于肠，选择性阻断肠对胆固醇的摄取和吸收，也减少极低密度脂蛋白(VLDL)及低密度脂蛋白(LDL)。化合物1-5的结构式如下：

近年来β-内酰胺在氨基酸、生物碱及其他天然和非天然活性化合物的合成方面被愈来愈广泛地应用。

α-亚烷基-β-内酰胺化合物是一类非常重要的四元氮杂环化合物。它不仅是有机合成中非常有用的合成中间体，而且作为合成砌块广泛存在于天然产物当中。α-亚烷基-β-内酰胺化合物之所以倍受人们关注，主要在于其具有广泛的生理活性。例如从Streptomyces tokunonensis分离得到的asparenomycin A，B，C和6643-X具有广谱抗菌活性。而更多的合成中间体被检测同样具有广泛的生理活性(化合物6，)。如Masakazu Sato小组设计并合成了39个不同取代的α-亚烷基-β-内酰胺化合物，经检测都具有良好的潜在的抗菌活性(化合物7，)。化合物6-7的结构式如下：

〖1.(a)Ojima，I.；Delaloge，F.Chem.Soc.Rev.1997，26，377.(b)Magriotis，P.A.Angew.Chem.Int.Ed.2001，40，4377.(c)Fu，G.C.；Shintani，R.Angew.Chem.Int.Ed.2003，42，4082.(d)Marco-Contelles，J.Angew.Chem.Int.Ed.2004，43，2198.2.(a)Spraff，B.G.Science 1994，264，388.(b)Davies，J.Science 1994，264，375.3.Alcaide，B.；Almendros，P.Curr.Org.Chem.2002，6，245.4.(a)Imuta，M.；Ona，H.；Uyeo，S.；Motokawa，K.；Yoshjda，T.Chem.Pharm.Bull.1985，33，4361.(b)Imuta，M.；Uyeo，S.；Nakano，M.；Yoshida，T.Chem.Pharm.Bull，1985，33，4371.(c)Imuta，M.；Uyeo，S.；Yoshida，T.Chem.Pharm.Bull.1991，39，658.(d)Ona，H.；Uyeo，S.Tetrahedron Lett.1984，25，2237.(e)Coulton，S.；Francois，I.J.Chem.Soc.Perkin Trans.l 1991，2699.(f)Copar，A.；Prevec，T.； B.；Mesar，T.；

L.；Vilar，M.；Solmajer，T.Bioorg.Med.Chem.2002，12，971.(g)Ona，H.；Uyeo，S.；Motokawa，K.；Yoshida，T.Chem.Pharm.Bull.1985，33，4346.(h)Kawashima，Y.；Sato，M.；Hatada，Y.；Goto，J.；Yamane，Y.；Hatayama，K.Chem.Pharm.Bull.1991，39，3202.〗；对此类β-内酰胺化合物的性质已有详尽的报道。尽管文献匿〖5.(a)Moriconi，E.J.；Kelly，J.F.J.Am.Chem.Soc.1966，88，3657.(b)Moriconi，E.J.；Kelly，J.F.J.Org.Chem.1968，33，3036.(c)Colvin，E.W.；Monteith，M.J.Chem.Soc.Chem.Commun.1990，1230.(d)Buynak，J.D.；Mathew，J.；Rao，M.N.；Haley，E.；Geotge，C.；Siriwardone，U.J.Chem.Soc.Chem.Commun.1987，735.6.(a)Adlington，R.M.；Barrett，A.G.M.；Quayle，P.；Walker，A.；Betts，M.J.J.Chem.Soc.Perkin Trans.l 1983，605.(b)Tanaka，K.；Horiuchi，H.；Yoda，H.J.Org.Chem.1989，54，63.(c)Adam，W.；Groer，P.；Humpf，H-U.；Saha-Mller，C.R.J.Org.Chem.2000，65，4919.7.(a)Hughes，D.L.；Reamer，R.A.；Bergan，J.J.；Grabowski，E.J.J.J.Am.Chem.Soc.1988，110，6487.(b)Ishida.M.；Minami，T.；Agawa，T.；J.Org.Chem.1979，44.2067.(c)Minami，T.；Ishida，M.；Agawa，T.J.Chem.Soc.Chem.Commun.1978，12.(d)Johner，M.；Rihs，G.；Gürtler，S.；Otto，H-H.Helv.Chim.Acta.1994，77，2147.(e)Palomo，C.；Cossio，F.P.；Odiozola，J.M.；Oiarbide，M.；Ontoria，J.M.J.Org.Chem.1991，56，4418.(f)Agawa，T.；Ishida，M.；Ohshiro，Y.Synthesis 1980，933.(g)Harada，S.；Tsubotani，S.；Shinagawa，S.；Asai，M.Tetrahedron 1983，39，75.(h)Ona，H.；Uyeo，S.Tetrahedron Lett.1984，25，2237.(i)Coulton，S.；Francois，I.J.Chem.Soc.Perkin Trans.l 1991，2699.

8.(a)Bateson，J.H.；Fell，S.C.M.；Kaura，A.C.；Southgate，R.J.Chem.Soc.PerkinTrans.l 1992，1577.(b)Bateson，J.H.；Kaura，A.C.；Southgate，R.Tetrahedron Lett.1991，32，2065.(c)Okano，K.；Kyotani，Y.；Ishihama，H.；Kobayashi，S.；Ohno，M.J.Am.Chem.Soc.1983，105，7186.(d)Bouthillier，G.；Mastalerz，H.；Ménard，M.Tetrahedron Lett.1991，32，1023.(e)Palomo，C.；Aizpurua，J.M.；Cossio，F.P.；Garcia，J.M.；López，M.C.；Oiarbide，M.J.Org.Chem.1990，55，2070.(f)Kano，S.；Shibuya，S.；Ebata，T.J.Chem.Soc.Perkin Trans.l 1982，257.

9.Alcaide，B.；Esteban，G.；Martín-Cantalejo，Y.；Plumet，J.；Rodríguez-López，J.；Monge，A.；Pérez-García，V.J.Org.Chem.1994，59，7994.(b)Alcaide，B.；Plumet，J.；Rodríguez-López，J.；Sánchez-Cantalejo，Y.M.Tetrahedron Lett.1990，31，2493.

10.(a)Mori，M.；Chiba，K.；Okita，M.；Ban，Y.J.Chem.Soc.Chem.Commun.1979，698.(b)Mori，M.；Ban，Y.Heterocycles.1985，317.(c)Mori，M.；Chiba，K.；Okita，M.；KaYo，I.；Ban，Y.Tetrahedron 1985，41，375.

11.Matsuda，I.；Sakakibara，J.；Nagashima，H.Tetrahedron Lett.1991，32，7431.

12.Barrett，A.G.M.；Sturgess，M.A.Tetrahedron Lett.1986，27，3811.

13.Buchholz，R.；Hoffmann，H.M.R.Helv.Chim.Acta.1991，74，1213.〗中已经报道了几种方法合成α-亚烷基-β-内酰胺化合物。但是，利用过渡金属Pd(II)催化的以炔丙基胺为底物合成E-α-氯代亚烷基-β-内酰胺化合物的方法并没有报道过。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的化合物，即E-α-氯代亚烷基-β-内酰胺化合物。

本发明另一目的是提供一种上述化合物的新的有效的合成方法。利用该方法对炔丙基胺进行羰基插入反应，高区域选择性合成E-α-氯代亚烷基-β-内酰胺化合物，同时利用此方法由光学纯的炔丙基胺可以得到光学纯的E-α-氯代亚烷基-β-内酰胺化合物，底物构型完全保持。从而使该类化合物获得更多的应用。

本发明的目的是提供一种上述E-α-氯代亚烷基-β-内酰胺化合物的用途。

本发明的E-α-氯代亚烷基-β-内酰胺化合物，其结构式为：

其中，R¹是C_1-16的烃基，R²是C_1-16的烃基，R³是H或C_1-16的烃基，所述的C_1-16的烃基是烷基或芳基，所述的芳基可以是苯基、萘基、苯基取代的烷基等。

C³的绝对构型可以是R或S构型，其结构式可以如下表示：

和

本发明提供了一种合成高区域选择性的E-α-氯代亚烷基-β-内酰胺化合物新方法，反应式如下：

其中，R¹是C_1-16的烃基，R²是C_1-16的烃基，R³是H或C_1-16的烃基，所述的C_1-16的烃基是烷基或芳基，所述的芳基可以是苯基、萘基、苯基取代的烷基等。C³的绝对构型可以是R或S构型。

本发明的方法：在高压釜内，将炔丙基胺化合物

溶解在有机溶剂中和存在或不存在碱的条件下，加入CuCl₂搅拌几分钟，加入Pd(II)催化剂搅拌，加入对苯二醌(以BQ缩写代替)和碱，充CO气体，在合适的温度和合适的时间内反应得到E-α-氯代亚烷基-β-内酰胺化合物。利用此方法由光学纯的炔丙基胺可以得到光学纯的E-α-氯代亚烷基-β-内酰胺化合物，底物构型完全保持。炔丙基胺化合物、对苯二醌、Pd(II)催化剂、CuCl₂和碱的摩尔比为1∶0～10∶0.20～0.001∶1～10∶0～100。推荐摩尔比为1∶1～10∶0.20～0.001∶1～10∶1～10。

其中所用催化剂Pd(II)可以为：二氯化钯(PdCl₂)，二氯二苯腈钯(PdCl₂(PhCN)₂)，二氯二(三苯基膦基)钯(PdCl₂(PPh₃)₂)、二氯二乙腈钯(PdCl₂(CH₃CN)₂)等，CO气体的压力可以为1～90大气压；反应所用的BQ为1～10当量。反应可以不用碱，或所用的碱可以是氮原子上含有孤电子对的有机碱，如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、联吡啶、N，O-二-(三甲基硅基)乙酰胺等，也可以为1、2价金属盐等无机碱，可以是1或2价金属的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物、醋酸盐或氢化物。如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、碳酸钙、碳酸氢钾、碳酸氢钙、氢化钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、醋酸钠、醋酸钾等；反应溶剂为常规有机溶剂如正己烷、环己烷、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环、丙酮、乙醚等；反应温度为-78～70℃；反应时间为0.5～48小时。

本发明以Pd(II)为催化剂，CuCl₂和对苯二醌为氧化基，对炔丙基胺进行羰基插入反应，高区域选择性合成E-α-氯代亚烷基-β-内酰胺化合物。利用此方法由光学纯的炔丙基胺可以得到光学纯的E-α-氯代亚烷基-β-内酰胺化合物，底物构型完全保持。操作简单，是一种方便有效的方法。与现有的合成E-α-氯代亚烷基-β-内酯化合物的方法相比，克服了传统方法的弊端，具有以下特点：(1)原料方便易得，操作简单，后处理方便。(2)反应收率较高。(3)反应设备简单，易于工业化生产。

具体实施方式

以下实施例有助于理解本发明，但不限于本发明的内容：

                           实施例1

(1)(E)-α-(1-氯代亚戊烷基)-β-正戊基-β-内酰胺的制备：

操作如下：在氮气保护下将化合物8a(165mg，0.91mmol)的10mL的干燥四氢呋喃溶液加入到一干燥的反应瓶中，加入无水CuCl₂(188mg，1.39mmol)，搅拌5分钟，然后加入PdCl₂(8mg，0.045mmol)和BQ(98mg，0.91mmol)，将反应瓶转移入高压釜内，以CO气体换气三次，充CO气体300psi，油浴加热30度反应8小时，放掉CO气体，将反应液以二氯甲烷稀释，通过一短硅胶柱将固体物质过滤掉，旋干溶剂，直接柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1)纯化，得到116mg(E)-α-(1-氯代亚戊烷基)-β-正戊基-β-内酰胺(E)-9a，产率52％。liquid；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.04(bs，1H)，4.17(dd，J＝3.2 and 8.3Hz，1H)，2.85-2.65(m，2H)，2.05-1.90(m，1H)，1.68-1.51(m，3H)，1.50-1.18(m，8H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H)，0.90(t，J＝6.6Hz，3H)；¹³C NMR(75.4MHz，CDCl₃)δ162.75，137.70，136.41，57.15，34.49，31.75，31.53，29.08，24.70，22.43，21.45，13.89，13.67；MS(EI)m/z(％)246(M⁺+1(³⁷Cl)，1.57)，244(M⁺+1(³⁵Cl)，5.06)，41(100)；IR(neat)3235，1748，1713cm^-1；HRMS calcd for C₁₃H₂₂NO(M⁺-Cl)208.1701.Found208.1715.

                           实施例2

(2)(E)-α-(1-氯代亚戊烷基)-β-乙基-β-内酰胺的制备：

在氮气保护下将化合物8b(139mg，1.0mmol)的10mL的干燥四氢呋喃溶液加入到一干燥的反应瓶中，加入无水CuCl₂(268mg，1.99mmol)，搅拌5分钟，然后加入PdCl₂(9mg，0.05mmol)，和BQ(112mg，1.04mmol)，将反应瓶转移入高压釜内，以CO气体换气三次，充CO气体300psi，油浴加热45-50度反应8小时，放掉CO气体，将反应液以二氯甲烷稀释，通过一短硅胶柱将固体物质过滤掉，旋干溶剂，直接柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1)纯化得到96mg化合物(E)-9b，收率48％。liquid；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ6.90(bs，1H)，4.18(dd，J＝3.2and 7.4Hz，1H)，2.85-2.65(m，2H)，2.08-1.90(m，1H)，1.77-1.52(m，3H)，1.45-1.29(m，2H)，0.96(t，J＝7.4Hz，3H)，0.93(t，J＝7.5Hz，3H)；¹³C NMR(75.4MHz，CDCl₃)δ162.72，137.18，136.68，58.09，34.53，29.11，24.60，21.49，13.71，8.87；MS(EI)m/z(％)203(M⁺(³⁷Cl)，2.61)，201(M⁺(³⁵Cl)，7.87)，81(100)；IR(neat)3249，1750，1707cm^-1；HRMS(MALDI/DHB)calcd for C_l0H₁₇ ³⁵ClNO(M⁺+1)202.0993.Found 202.1008.

                           实施例3

(3)(E)-α-(1-氯代亚戊烷基)-β-异丙基-β-内酰胺的制备：

在氮气保护下将化合物8c(148mg，0.97mmol)的10mL的干燥四氢呋喃溶液加入到一干燥的反应瓶中，加入无水CuCl₂(267mg，1.98mmol)，搅拌5分钟，然后加入PdCl₂(9mg，0.051mmol)，和BQ(110mg，1.02mmol)，将反应瓶转移入高压釜内，以CO气体换气三次，充CO气体300psi，油浴加热45-50度反应8小时，放掉CO气体，将反应液以二氯甲烷稀释，通过一短硅胶柱将固体物质过滤掉，旋干溶剂，直接柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1)纯化得到110mg化合物(E)-9c，收率53％。liquid；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ6.88(bs，1H)，4.15(d，J＝2.7Hz，1H)，2.95-2.61(m，2H)，2.36-2.12(m，1H)，1.70-1.51(m，2H)，1.50-1.28(m，2H)，1.00(d，J＝6.9Hz，3H)，0.94(d，J＝7.2Hz，3H)，0.90(d，J＝6.6Hz，3H)；¹³C NMR(75.4MHz，CDCl₃)δ163.02，136.66，136.61，62.39，34.51，29.13，28.38，21.47，19.30，15.39，13.67；MS(EI)m/z(％)217(M⁺(³⁷Cl)，1.35)，215(M⁺(³⁵Cl)，3.92)，172(100)；IR(neat)3238，1748，1713cm^-1；HRMS(MALDI/DHB)calcd for C₁₁H₁₉ ³⁵ClNO(M⁺+1)216.1150.Found 216.1161.

                      实施例4

(4)(E)-α-(1-氯代亚戊烷基)-β-环己基-β-内酰胺的制备：

在氮气保护下将化合物8d(151mg，0.78mmol)的10mL的干燥四氢呋喃溶液加入到一干燥的反应瓶中，加入无水CuCl₂(215mg，1.59mmol)，搅拌5分钟，然后加入PdCl₂(7mg，0.04mmol)，和BQ(89mg，0.82mmol)，将反应瓶转移入高压釜内，以CO气体换气三次，充CO气体300psi，油浴加热45-50度反应8小时，放掉CO气体，将反应液以二氯甲烷稀释，通过一短硅胶柱将固体物质过滤掉，旋干溶剂，直接柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1)纯化得到100mg化合物(E)-9d，收率50％。solid，mp 100.5-102℃(n-Hexane/Ethyl acetate)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ5.93(bs，1H)，4.12(d，J＝3Hz，1H)，2.90-2.65(m，2H)，1.98-1.52(m，9H)，1.48-0.98(m，6H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H)；¹³C NMR(75.4MHz，CDCl₃)δ163.02，136.52，136.25，61.96，38.19，34.53，29.92，29.17，26.14，26.09，25.89，25.73，21.51，13.69；MS(EI)m/z(％)257(M⁺(³⁷Cl)，2.43)，255(M⁺(³⁵Cl)，6.48)，172(100)；IR(KBr)3205，1741，1703cm^-1；Anal.Calcd for C₁₄H₂₂ClNO：C，65.74；H，8.67；N，5.48.Found：C，65.55；H，8.38；N，5.48.Crystal Data for compound(E)-9d：C₁₄H₂₂NOCl，MW＝255.78，monoclinic，space group C2/c，Mo Kα，final R indices [I＞2σ(I)]，R1＝0.0764，wR2＝0.2031，a＝28.868(13)，b＝7.868(3)A，c＝6.302(3)，α＝90°，β＝90°，γ＝90°，V＝1431.5(11)³，T＝293(2)K，Z＝4，reflections collected/unique；7200/2513(R_int＝0.0941)，no observation[I＞2σ(I)]2080，parameters 151.

                             实施例5

(5)(E)-α-(1-氯代苯基亚甲基)-β-环己基-β-内酰胺的制备：

在氮气保护下将化合物8e(167mg，0.78mmol)的10mL的干燥四氢呋喃溶液加入到一干燥的反应瓶中，加入无水CuCl₂(216mg，1.60mmol)，搅拌5分钟，然后加入PdCl₂(7mg，0.04mmol)，和BQ(89mg，0.82mmol)，将反应瓶转移入高压釜内，以CO气体换气三次，充CO气体300psi，油浴加热45-50度反应10.5小时，放掉CO气体，将反应液以二氯甲烷稀释，通过一短硅胶柱将固体物质过滤掉，旋干溶剂，直接柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1)纯化得到69mg化合物(E)-9e，收率32％。solid，mp 123-124℃(n-Hexane/Ethyl acetate)；¹H NMR(300MHz，CDCL₃)δ8.05-7.90(m，2H)，7.50-7.35(m，3H)，6.92(bs，1H)，4.22(d，J＝3Hz，1H)，2.22-1.95(m，1H)，1.90-1.55(m，5H)，1.45-0.95(m，5H)；¹³C NMR(75.4MHz，CDCl₃)δ161.30，137.52，133.55，132.63，130.32，128.38，128.13，61.84，37.81，29.92，26.25，26.09，25.71，25.43；MS(EI)m/z(％)277(M⁺(³⁷Cl)，3.40)，275(M⁺(³⁵Cl)，10.57)，192(100)；IR(KBr)3198，1736，1657cm^-1；Anal.Calcd forC₁₆H₁₈ClNO：C，69.68；H，6.58；N，5.08.Found：C，69.58；H，6.57；N，5.10.

Crystal Data for compound(E)-9e：C₁₆H₁₈NOCl，MW＝275.76，monoclinic，space group C2/c，Mo Kα，final R indices[I＞2σ(I)]，R1＝0.0512，wR2＝0.0928，a＝8.6640(16)，b＝9.2920(17)，c＝9.9179(19)，α＝104.905(3)°，β＝103.761(3)°，γ＝101.298(3)°，V＝720.8(2)³，T＝293(2)K，Z＝2，reflectionscollected/unique：4341/3136(R_int＝0.0620)，no observation[I＞2σ(I)]1625，parameters 245.

                            实施例6

(6)(E)-α-(1-氯代-3-苯基亚丙基)-β-异丙基-β-内酰胺的制备：

在氮气保护下将化合物8f(156mg，0.78mmol)的10mL的干燥四氢呋喃溶液加入到一干燥的反应瓶中，加入无水CuCl₂(220mg，1.63mmol)，搅拌5分钟，然后加入PdCl₂(7mg，0.04mmol)，和BQ(90mg，0.83mmol)，将反应瓶转移入高压釜内，以CO气体换气三次，充CO气体300psi，油浴加热45-50度反应8小时，放掉CO气体，将反应液以二氯甲烷稀释，通过一短硅胶柱将固体物质过滤掉，旋干溶剂，直接柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1)纯化得到86mg化合物(E)-9f收率42％。liquid；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.38-7.15(m，5H)，6.06(bs，1H)，4.09(d，J＝3.6Hz，1H)，3.35-3.16(m，1H)，3.10-2.85(m，3H)，2.30-2.10(m，1H)，0.92(d，J＝6.8Hz，3H)，0.70(d，J＝6.8Hz，3H)；¹³C NMR(75.4MHz，CDCl₃)δ162.59，139.46，137.39，135.03，128.52，128.27，126.14，62.35，35.95，33.17，28.33，19.23，15.14；MS(EI)m/z(％)265(M⁺(³⁷Cl)，4.58)，263(M⁺(³⁵Cl)，13.83)，91(100)；IR(neat)3243，1746，1709cm^-1；HRMS calcd for C₁₅H₁₈ ³⁵ClNO(M⁺)263.1077.Found 263.1067.

                            实施例7

(7)(E)-α-(1-氯代亚戊烷基)-β-异丙基-N-苄基-β-内酰胺的制备：

操作如下：在氮气保护下将化合物10c(142mg，0.58mmol)的8mL的干燥四氢呋喃溶液加入到一干燥的反应瓶中，加入无水CuCl₂(165mg，1.22mmol)，搅拌5分钟，然后加入PdCl₂(6mg，0.034mmol)和BQ(68mg，0.63mmol)，将反应瓶转移入高压釜内，以CO气体换气三次，充CO气体300psi，油浴加热45-50度反应12小时，放掉CO气体，将反应液以二氯甲烷稀释，通过一短硅胶柱将固体物质过滤掉，旋干溶剂，直接柱层析(石油醚∶乙醚＝20∶1)纯化，得到143mg(E)-α-(1-氯代亚戊烷基)-β-异丙基-N-苄基-β-内酰胺(E)-9i，产率80％。liquid；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.43-7.21(m，5H)，4.86(d，J＝15Hz，1H)，4.09(d，J＝15Hz，1H)，4.00(d，J＝2.1Hz，1H)，2.99-2.83(m，1H)，2.80-2.65(m，1H)，2.32-2.15(m，1H)，1.70-1.53(m，2H)，1.45-1.31(m，2H)，1.01-0.88(m，9H)；¹³C NMR(75.4MHz，CDCl₃)δ162.68，135.71，135.48，135.43，128.72，128.18，127.66，65.17，45.63，34.91，29.22，28.02，21.52，19.25，16.61，13.72；MS(EI)m/z(％)307(M⁺(³⁷Cl)，1.24)，305(M⁺(³⁵Cl)，4.07)，264(M⁺-C₃H₇(³⁷Cl)，35.84)，262(M⁺-C₃H₇(³⁵Cl)，100)；IR(neat)1748，1713cm^-1；HRMS(MALDI/DHB)calcd forC₁₈H₂₅ ³⁵ClNO(M⁺+1)306.1619.Found 306.1640.

                            实施例8

(8)(E)-α-(1-氯代亚戊烷基)-β-正戊基-N-苄基-β-内酰胺的制备：

在氮气保护下将化合物10a(143mg，0.53mmol)的8mL的干燥四氢呋喃溶液加入到一干燥的反应瓶中，加入无水CuCl₂(148mg，1.10mmol)，搅拌5分钟，然后加入PdCl₂(5mg，0.028mmol)，和BQ(62mg，0.57mmol)，将反应瓶转移入高压釜内，以CO气体换气三次，充CO气体300psi，油浴加热45-50度反应12小时，放掉CO气体，将反应液以二氯甲烷稀释，通过一短硅胶柱将固体物质过滤掉，旋干溶剂，直接柱层析(石油醚∶乙醚＝20∶1)纯化，得到108mg化合物(E)-9g，收率61％。liquid；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.41-7.20(m，5H)，4.74(d，J＝15.2Hz，1H)，4.15(d，J＝15.2Hz，1H)，4.07(t，J＝4.2Hz，1H)，2.91-2.65(m，2H)，1.83-1.50(m，4H)，1.48-1.06(m，8H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H)，0.84(t，J＝6.9Hz，3H)；¹³C NMR(75.4MHz，CDCl₃)δ161.82，136.20，135.69，135.06，128.70，128.15，127.66，59.72，44.66，34.75，31.62，29.11，23.49，22.37，21.50，13.86，13.69；MS(EI)m/z(％)334(M⁺-1(³⁷Cl)，0.97)，332(M⁺-1(³⁵Cl)，1.87)，91(100)；IR(neat)1747，1707cm^-1；HRMS(MALDI/DHB)calcd for C₂₀H₂₉ ³⁵ClNO(M⁺+1)334.1932.Found 334.1953.

                          实施例9

(9)(E)-α-(1-氯代亚戊烷基)-β-乙基-N-苄基-β-内酰胺的制备：

在氮气保护下将化合物10b(135mg，0.59mmol)的8mL的干燥四氢呋喃溶液加入到一干燥的反应瓶中，加入无水CuCl₂(164mg，1.21mmol)，搅拌5分钟，然后加入PdCl₂(6mg，0.034mmol)，和BQ(66mg，0.61mmol)，将反应瓶转移入高压釜内，以CO气体换气三次，充CO气体300psi，油浴加热45-50度反应12小时，放掉CO气体，将反应液以二氯甲烷稀释，通过一短硅胶柱将固体物质过滤掉，旋干溶剂，直接柱层析(石油醚∶乙醚＝20∶1)纯化，得到134mg化合物(E)-9h，收率78％。liquid；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.41-7.20(m，5H)，4.77(d，J＝15.2Hz，1H)，4.11(d，J＝15.2Hz，1H)，4.07(d，J＝3.9Hz，1H)，2.93-2.65(m，2H)，1.93-1.68(m，2H)，1.68-1.50(m，2H)，1.46-1.28(m，2H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)，0.83(t，J＝7.5Hz，3H)；¹³C NMR(75.4MHz，CDCl₃)δ161.80，135.65，135.62，135.25，128.73，128.17，127.69，60.29，44.50，34.77，29.15，21.64，21.53，13.71，7.76；MS(EI)m/z(％)293(M⁺(³⁷Cl)，3.12)，291(M⁺(³⁵Cl)，9.77)，91(100)；IR(neat)1748，1717cm^-1；HRMS(MALDI/DHB)calcd for C₁₇H₂₃ ³⁵ClNO(M⁺+1)292.1463.Found292.1488.

                         实施例10

(10)(E)-α-(1-氯代亚戊烷基)-β-环己基-N-苄基-β-内酰胺的制备：

在氮气保护下将化合物10d(141mg，0.5mmol)的8mL的干燥四氢呋喃溶液加入到一干燥的反应瓶中，加入无水CuCl₂(140mg，1.04mmol)，搅拌5分钟，然后加入PdCl₂(5mg，0.028mmol)，和BQ(58mg，0.54mmol)，将反应瓶转移入高压釜内，以CO气体换气三次，充CO气体300psi，油浴加热45-50度反应12小时，放掉CO气体，将反应液以二氯甲烷稀释，通过一短硅胶柱将固体物质过滤掉，旋干溶剂，直接柱层析(石油醚∶乙醚＝20∶1)纯化，得到108mg化合物(E)-9j，收率63％。liquid；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.43-7.18(m，5H)，4.84(d，J＝15.3 Hz，1H)，4.11(d，J＝15.3Hz，1H)，3.95(d，J＝1.5Hz，1H)，2.95-2.80(m，1H)，2.80-2.65(m，1H)，1.92-1.50(m，8H)，1.49-1.32(m，2H)，1.32-1.00(m，5H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)；¹³C NMR(75.4MHz，CDCl₃)δ162.61，135.75，135.27，135.20，128.67，128.20，127.61，64.74，45.64，38.10，34.91，30.04，29.24，27.30，26.49，26.24，26.12，21.54，13.70；MS(EI)m/z(％)347(M⁺(³⁷Cl)，0.74)，345(M⁺(³⁵Cl)，1.84)，91(100)；IR(neat)1748，1713cm^-1；HRMS(MALDI/DHB)calcd forC₂₁H₂₉ ³⁵ClNO(M⁺+1)346.1932.Found 346.1970.

                               实施例11

(11)(E)-α-(1-氯代-3-苯基亚丙基)-β-异丙基-N-苄基-β-内酰胺的制备：

在氮气保护下将化合物10f(147mg，0.51mmol)的8mL的干燥四氢呋喃溶液加入到一干燥的反应瓶中，加入无水CuCl₂(139mg，1.03mmol)，搅拌5分钟，然后加入PdCl₂(5mg，0.028mmol)，和BQ(56mg，0.52mmol)，将反应瓶转移入高压釜内，以CO气体换气三次，充CO气体300psi，油浴加热45-50度反应12小时，放掉CO气体，将反应液以二氯甲烷稀释，通过一短硅胶柱将固体物质过滤掉，旋干溶剂，直接柱层析(石油醚∶乙醚＝20∶1)纯化，得到125mg化合物(E)-9k，收率70％。liquid；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.40-7.10(m，10H)，4.83(d，J＝15.5Hz，1H)，3.99(d，J＝15.5Hz，1H)，3.89(d，J＝2.1Hz，1H)，3.31-3.18(m，1H)，3.11-2.88(m，3H)，2.20-2.00(m，1H)，0.82(d，J＝7.5Hz，3H)，0.77(d，J＝7.2Hz，3H)；¹³C NMR(75.4MHz，CDCl₃)δ162.32，139.48，136.38，135.51，133.69，128.67，128.64，128.25，128.08，127.62，126.09，64.94，45.48，36.28，33.19，27.97，19.05，16.41；MS(EI)m/z(％)355(M⁺(³⁷Cl)，1.51)，353(M⁺(³⁵Cl)，4.33)，91(100)；IR(neat)1747，1716cm^-1；HRMS(MALDI/DHB)calcd for C₂₂H₂₅ ³⁵ClNO(M⁺+1)354.1619.Found 354.1624.

                            实施例12

(12)(E)-α-(1-氯代亚戊烷基)-β-苯基-N-对甲苯磺酰基-β-内酰胺的制备：

在氮气保护下将化合物421(167mg，0.49mmol)的8mL的干燥四氢呋喃溶液加入到一干燥的反应瓶中，加入无水CuCl₂(137mg，1.01mmol)，搅拌5分钟，然后加入PdCl₂(5mg，0.028mmol)，和BQ(59mg，0.55mmol)，将反应瓶转移入高压釜内，以CO气体换气三次，充CO气体300psi，油浴加热45-50度反应12小时，放掉CO气体，将反应液以二氯甲烷稀释，通过一短硅胶柱将固体物质过滤掉，旋干溶剂，直接柱层析(石油醚∶乙醚＝20∶1)纯化，得到72mg化合物(E)-91，收率36％。solid，mp 103-104℃(n-Hexane/Ethyl acetate)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.64-7.14(m，9H)，5.49(s，1H)，2.78(t，J＝7.5Hz，2H)，2.39(s，3H)，1.75-1.48(m，2H)，1.42-1.20(m，2H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H)；¹³C NMR(75.4MHz，CDCl₃)δ157.45，145.66，144.83，136.02，134.21，133.40，129.61，129.21，128.58，128.03，127.14，65.17，35.57，29.15，21.56，21.46，13.57；MS(EI)m/z(％)405(M⁺(³⁷Cl)，0.66)，403(M⁺(³⁵Cl)，1.53)，91(100)；IR(KBr)1775，1701cm^-1；Anal.Calcd for C₂₁H₂₂ClNO₃S：C，62.44；H，5.49；N，3.47.Found：C，62.37；H，5.43；N，3.54.

                            实施例13

(13)(E)-α-(1-氯代亚戊烷基)-β-甲基-N-苄基-β-内酰胺的制备：

在氮气保护下将化合物10h(125mg，0.58mmol)的8mL的干燥四氢呋喃溶液加入到一干燥的反应瓶中，加入无水CuCl₂(157mg，1.16mmol)，搅拌5分钟，然后加入PdCl₂(6mg，0.034mmol)，和BQ(63mg，0.58mmol)，将反应瓶转移入高压釜内，以CO气体换气三次，充CO气体300psi，油浴加热30-40度反应8小时，放掉CO气体，将反应液以二氯甲烷稀释，通过一短硅胶柱将固体物质过滤掉，旋干溶剂，直接柱层析(石油醚∶乙醚＝20∶1)纯化，得到98mg化合物(E)-9m，收率61％。liquid；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.41-7.20(m，5H)，4.70(d，J＝15.3Hz，1H)，4.18(d，J＝15.3Hz，1H)，4.03(q，J＝6.1Hz，1H)，2.75(dt，J＝0.9 and 7.4Hz，2H)，1.68-1.52(m，2H)，1.48-1.22(m，2H)，1.32(d，J＝6.1Hz，3H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H)；¹³C NMR(75.4MHz，CDCl₃)δ161.17，138.07，135.71，134.94，128.75，128.13，127.70，55.51，43.92，34.75，29.16，21.54，15.89，13.74；MS(EI)m/z(％)279(M⁺(³⁷Cl)，4.46)，277(M⁺(³⁵Cl)，13.41)，91(100)；IR(neat)1748，1716cm^-1；HRMS calcd for C₁₆H₂₀ ³⁵ClNO(M⁺)277.1233.Found 277.1253.

                          实施例14

(14)光学活性的(R)-(E)-α-(1-氯代-3-苯基亚丙基)-β-异丙基-β-内酰胺的制备：

在氮气保护下将光学活性化合物(R)-(-)-8f(154mg，0.77mmol，98％ee)，PdCl₂(7mg，0.04mmol)，CuCl₂(217mg，1.6mmol)，BQ(87mg，0.8mmol)，反应得到111mg(55％yield)of(R)-(R)-9f with 97％ee as determined by HPLC analysis(Chiralcel OJ，n-Hexane∶i-PrOH＝90∶10，230nm)，t_r 7.8(minor)，9.9(major)；[α]²⁰ _D+65.7°(c＝1.45，CHCl₃)；liquid；¹H NMR(30()MHz，CDCl₃)δ7.38-7.15(m，5H)，6.06(bs，1H)，4.09(d，J＝3.6Hz，1H)，3.35-3.16(m，1H)，3.1-2.85(m，3H)，2.30-2.10(m，1H)，0.92(d，J＝6.8Hz，3H)，0.70(d，J＝6.8Hz，3H)；

                            实施例15

 (15)光学活性的(R)-(E)-α-(1-氯代-3-苯基亚丙基)-β-异丙基-N-苄基-β-内酰胺的制备：

在氮气保护下将光学活性化合物(R)-(+)-10f(144mg，0.49mmol，98％ee)，PdCl₂(6mg，0.034mmol)，CuCl₂(140mg，1.04mmol)，BQ(59mg，0.55mmol)，反应得到86mg(50％yield)of(R)-(E)-9k with 98％ee as determined by HPLCanalysis(Chiralcel As-H，n-Hexane∶i-PrOH＝100∶0.5，230nm)，t_r 11.2(major)，12.4(minor)；[α]²⁰ _D+75.1°(c＝1.0，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.40-7.10(m，10H)；4.83(d，J＝15.5Hz，1H)，3.99(d，J＝15.5Hz，1H)，3.89(d，J＝2.1Hz，1H)，3.31-3.18(m，1H)，3.11-2.88(m，3H)，2.20-2.00(m，1H)，0.82(d，J＝7.5Hz，3H)，0.77(d，J＝7.2Hz，3H).

                            实施例16

(16)光学活性的(R)-(E)-α-(1-氯代亚戊烷基)-β-甲基-N-苄基-β-内酰胺的制备：

在氮气保护下将光学活性化合物(R)-(+)-42h(131mg，0.61mmol，97％ee)，PdCl₂(7mg，0.04mmol)，CuCl₂(175mg，1.30mmol)，BQ(74mg，0.69mmol)，反应得到93mg(55％yield)of(R)-(E)-44h with 94％ee as determined by HPLCanalysis(Chiralcel AD-H，n-Hexane∶i-PrOH＝90∶10，230nm)，t_r6.4(major)，7.0(minor)；[α]²⁰ _D+51.7°(c＝1.1，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.41-7.20(m，5H)，4.70(d，J＝15.3Hz，1H)，4.18(d，J＝15.3Hz，1H)，4.03(q，J＝6.1Hz，1H)，2.75(dt，J＝0.9and 7.4Hz，2H)，1.68-1.52(m，2H)，1.48-1.22(m，2H)，1.32(d，J＝6.1Hz，3H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H).

                            实施例17

(17)光学活性的(S)-(E)-α-(1-氯代亚戊烷基)-β-甲基-N-苄基-β-内酰胺的制备：

在氮气保护下将光学活性化合物(S)-(-)-42h(130mg，0.6mmol，95％ee)，PdCl₂(7mg，0.04mmol)，CuCl₂(177mg，1.31mmol)，BQ(72mg，0.67mmol)，反应得到89mg(53％ yield)of(S)-(E)-44m with 93％ee as determined by HPLCanalysis(Chiralcel AD-H，n-Hexane∶i-PrOH＝90∶10，230nm)，t_r 8.1(major)，9.1(minor)；[α]²⁰ _D-53.1°(c＝0.97，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.41-7.20(m，5H)，4.70(d，J＝15.3Hz，1H)，4.18(d，J＝15.3Hz，1H)，4.03(q，J＝6.1Hz，1H)，2.75(dt，J＝0.9and 7.4Hz，2H)，1.68-1.52(m，2H)，1.48-1.22(m，2H)，1.32(d，J＝6.1Hz，3H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H).

                            实施例18

(18)光学活性的(R)-(E)-α-(1-氯代亚戊烷基)-β-乙基-N-苄基-β-内酰胺的制备：

在氮气保护下将光学活性化合物(R)-(+)-42b(134mg，0.59mmol，98％ee)，PdCl₂(6mg，0.034mmol)，CuCl₂(178mg，1.32mmol)，BQ(75mg，0.69mmol)，反应得到84mg(49yield)of(R)-(R)-44h with 98％ee as determined by HPLC analysis(Chiralcel AD-H，n-Hexane∶i-PrOH＝90∶10，230nm)，t_r 3.3(major)，3.6(minor)；[α]²⁰ _D+73.7°(c＝1.05，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.41-7.20(m，5H)，4.77(d，J＝15.2Hz，1H)，4.11(d，J＝15.2Hz，1H)，4.07(d，J＝3.9Hz，1H)，2.93-2.65(m，2H)，1.93-1.68(m，2H)，1.68-1.50(m，2H)，1.46-1.28(m，2H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)，0.83(t，J＝7.5Hz，3H).

                            实施例19

(19)光学活性的(S)-(E)-α-(1-氯代亚戊烷基)-β-乙基-N-苄基-β-内酰胺的制备：

在氮气保护下将光学活性化合物(S)-(-)-42b(136mg，0.59mmol)，PdCl₂(6mg，0.034mmol)，CuCl₂(184mg，1.36mmol)，BQ(72mg，0.67mmol)，反应得到98mg(57yield)of(S)-(E)-44h with 91％ee as determined by HPLC analysis(ChiralcelAD-H，n-Hexane∶i-PrOH＝90∶10，230nm)，t_r 3.3(minor)，3.6(major)；[α]²⁰ _D-56.1°(c＝1.015，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.41-7.20(m，5H)，4.77(d，J＝15.2Hz，1H)，4.11(d，J＝15.2Hz，1H)，4.07(d，J＝3.9Hz，1H)，2.93-2.65(m，2H)，1.93-1.68(m，2H)，1.68-1.50(m，2H)，1.46-1.28(m，2H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)，0.83(t，J＝7.5Hz，3H).

Claims (9)

1，一种E-α-氯代亚烷基-β-内酰胺化合物，其结构式如下：

其中，R¹是C_1-16的烃基，R²是C_1-16的烃基、R³＝H或C_1-16的烃基，所述的C_1-16的烃基是烷基或芳基，所述的芳基是苯基、萘基或苯基取代的烷基。

2，如权利要求1所述的E-α-氯代亚烷基-β-内酰胺化合物，其特征是所述的结构式中C³的绝对构型是R或S构型，其结构式如下示：

其中R¹、R²、R³如权利要求1所述。

3，一种如权利要求1所述的E-α-氯代亚烷基-β-内酰胺化合物的合成方法，其特征是在有机溶剂中和CO气体下，炔丙基胺化合物、对苯二醌、Pd(II)催化剂、CuCl₂和碱在-78～70℃反应0.5～48小时，炔丙基胺化合物、对苯二醌、Pd(II)催化剂、Cu Cl₂和碱的摩尔比为1∶0～10∶0.20～0.001∶1～10∶0～100，所述的CO气体的压力为1～90大气压，所述的炔丙基胺化合物结构式为其中R¹、R²、R³如权利要求1所述，所述的碱是氮原子上含有孤电子对的有机碱、或一价或二价金属盐的无机碱。

4，如权利要求3所述的E-α-氯代亚烷基-β-内酰胺化合物的合成方法，其特征是所述的炔丙基胺化合物、对苯二醌、Pd(II)催化剂、Cu Cl₂和碱的摩尔比为1∶1～10∶0.20～0.001∶1～10∶1～10。

5，如权利要求3所述的E-α-氯代亚烷基-β-内酰胺化合物的合成方法，其特征是所述的Pd(II)催化剂是二氯化钯、二氯二苯腈钯、二氯二(三苯基膦基)钯或二氯二乙腈钯。

6，如权利要求3所述的E-α-氯代亚烷基-β-内酰胺化合物的合成方法，其特征是所述的氮原子上含有孤电子对的有机碱是三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、联吡啶、或N，O-二-(三甲基硅基)乙酰胺。

7，如权利要求3所述的E-α-氯代亚烷基-β-内酰胺化合物的合成方法，其特征是所述的一或二价金属的1或2价金属的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物、醋酸盐或氢化物。

8，如权利要求3所述的E-α-氯代亚烷基-β-内酰胺化合物的合成方法，其特征是所述的有机溶剂是正己烷、环己烷、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环、丙酮或乙醚。

9，一种如权利要求1所述的E-α-氯代亚烷基-β-内酰胺化合物的用途，其特征是用于合成含有β-内酰胺环的生物活性化合物。