CN1255379C - E－α－氯代亚烷基－β－内酰胺化合物、合成方法及其用途 - Google Patents
E－α－氯代亚烷基－β－内酰胺化合物、合成方法及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1255379C CN1255379C CN 200410066280 CN200410066280A CN1255379C CN 1255379 C CN1255379 C CN 1255379C CN 200410066280 CN200410066280 CN 200410066280 CN 200410066280 A CN200410066280 A CN 200410066280A CN 1255379 C CN1255379 C CN 1255379C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- beta
- compound
- chloro
- alkyllene
- alpha
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 62
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 title claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 24
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical group CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 11
- -1 propargyl amine compound Chemical class 0.000 claims description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 claims description 7
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CSIFGMFVGDBOQC-UHFFFAOYSA-N 3-iminobutanenitrile Chemical compound CC(=N)CC#N CSIFGMFVGDBOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical group Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 66
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 14
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 abstract 4
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 abstract 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 28
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 26
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 26
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 13
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 13
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000816 matrix-assisted laser desorption--ionisation Methods 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 101100391174 Dictyostelium discoideum forC gene Proteins 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FZKGLCPKPZBGLX-ZDRUMUKXSA-N acetyloxymethyl (5r,6r)-3-(carbamoyloxymethyl)-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S1C(COC(N)=O)=C(C(=O)OCOC(C)=O)N2C(=O)[C@@H]([C@H](O)C)[C@H]21 FZKGLCPKPZBGLX-ZDRUMUKXSA-N 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- ZNOVVAJWYUBFMI-JIFFNSBPSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl (4r,5s,6s)-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3-[(3r)-5-oxopyrrolidin-3-yl]sulfanyl-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=O)[C@H](O)C)S[C@H]1CNC(=O)C1 ZNOVVAJWYUBFMI-JIFFNSBPSA-N 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000006713 insertion reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- DIXMBHMNEHPFCX-MCMMXHMISA-N (2r)-2-[5-[6-amino-5-[(1r)-1-[5-fluoro-2-(triazol-2-yl)phenyl]ethoxy]pyridin-3-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]propane-1,2-diol Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=CC=C(F)C=1)N1N=CC=N1)C(C(=NC=1)N)=CC=1C=1SC([C@](C)(O)CO)=NC=1C DIXMBHMNEHPFCX-MCMMXHMISA-N 0.000 description 1
- HPJGEESDHAUUQR-SKGSPYGFSA-N (2s)-2-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[(2s)-1-[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-3-naphthalen-2-yl-2-(3-pyridin-3-ylpropanoylamino)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]amino]buta Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(=O)CCC=1C=NC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 HPJGEESDHAUUQR-SKGSPYGFSA-N 0.000 description 1
- LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N (2s)-2-amino-n-[(1r,2r)-1-cyano-2-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]phenyl]cyclopropyl]butanamide Chemical compound CC[C@H](N)C(=O)N[C@]1(C#N)C[C@@H]1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)C=C1 LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N 0.000 description 1
- WRVJTXDJDKITNK-XNGFCKKMSA-N (4r,5s,6s)-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-3-[(3s,5s)-5-[(r)-hydroxy-[(3r)-pyrrolidin-3-yl]methyl]pyrrolidin-3-yl]sulfanyl-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1[C@@H](O)[C@H]2NC[C@H](C2)SC=2[C@H](C)[C@@H]3[C@H](C(N3C=2C(O)=O)=O)[C@H](O)C)CNC1 WRVJTXDJDKITNK-XNGFCKKMSA-N 0.000 description 1
- FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N (4r,6s)-6-[(e)-2-[6-chloro-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylquinolin-3-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C(\[C@H]1OC(=O)C[C@H](O)C1)=C/C=1C(C(C)C)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(F)C=C1 FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N 0.000 description 1
- LMNYTJVKEXWAEE-MXFUOJGSSA-N (5r,6e)-3-(2-acetamidoethylsulfanyl)-6-(1-hydroxypropan-2-ylidene)-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(SCCNC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(=C(\C)CO)/[C@@H]12 LMNYTJVKEXWAEE-MXFUOJGSSA-N 0.000 description 1
- KJQZKTFSANMFQJ-LUFSYTLSSA-N (5r,6e)-3-[(r)-[(e)-2-acetamidoethenyl]sulfinyl]-6-(1-hydroxypropan-2-ylidene)-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1C([S@](=O)/C=C/NC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(=C(\C)CO)/[C@@H]12 KJQZKTFSANMFQJ-LUFSYTLSSA-N 0.000 description 1
- DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N (e,3r,5s)-7-[5-(4-fluorophenyl)-3-propan-2-yl-1-pyrazin-2-ylpyrazol-4-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)/C=C/C=1C(C(C)C)=NN(C=2N=CC=NC=2)C=1C1=CC=C(F)C=C1 DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N 0.000 description 1
- BOKGTLAJQHTOKE-UHFFFAOYSA-N 1,5-dihydroxynaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1O BOKGTLAJQHTOKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAXBNTIAOJWAOP-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobiphenyl Chemical group ClC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 LAXBNTIAOJWAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylaniline Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNFAQVLTRONMFD-UHFFFAOYSA-N 3-[4-carbamoyl-1-[5-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl)-1,3-thiazol-2-yl]piperidin-4-yl]benzoic acid Chemical compound C1CC(C(=O)N)(C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)CCN1C1=NC=C(C(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)S1 WNFAQVLTRONMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZKBVRDEOITLRB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[2-(1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl]benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2C=C3C=NNC3=NC=2)=C1 TZKBVRDEOITLRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTUZPODERZUPRD-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-(1h-indol-3-yl)-4-phenylquinoline Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N=C(C=2C3=CC=CC=C3NC=2)C=C1C1=CC=CC=C1 LTUZPODERZUPRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJQZKTFSANMFQJ-UHFFFAOYSA-N Asparenomycin A Natural products C1C(S(=O)C=CNC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(=C(C)CO)C12 KJQZKTFSANMFQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- RBYGDVHOECIAFC-UHFFFAOYSA-L acetonitrile;palladium(2+);dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].CC#N.CC#N RBYGDVHOECIAFC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004054 benzoquinones Chemical class 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003570 biosynthesizing effect Effects 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L calcium bicarbonate Chemical compound [Ca+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N cefepime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N 0.000 description 1
- 229960002100 cefepime Drugs 0.000 description 1
- UEQVTKSAEXANEZ-YCRCPZNHSA-N cefmatilen Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(SCSC4=NNN=C4)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 UEQVTKSAEXANEZ-YCRCPZNHSA-N 0.000 description 1
- 229950008727 cefmatilen Drugs 0.000 description 1
- ZINFAXPQMLDEEJ-GFVOIPPFSA-N cefoselis Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CN1C=CC(=N)N1CCO ZINFAXPQMLDEEJ-GFVOIPPFSA-N 0.000 description 1
- 229950001580 cefoselis Drugs 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- MOGICMVNWAUWMK-HIXRZVNASA-L disodium;(5r,6s)-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-3-[(2r)-oxolan-2-yl]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate;pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].S([C@@H]1[C@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)[C@H](O)C)C=1[C@H]1CCCO1.S([C@@H]1[C@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)[C@H](O)C)C=1[C@H]1CCCO1 MOGICMVNWAUWMK-HIXRZVNASA-L 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- ZXNAQFZBWUNWJM-HRXMHBOMSA-M ertapenem sodium Chemical compound [Na+].O=C([C@H]1[NH2+]C[C@H](C1)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C([O-])=O)=O)[C@H](O)C)NC1=CC=CC(C([O-])=O)=C1 ZXNAQFZBWUNWJM-HRXMHBOMSA-M 0.000 description 1
- 229960002818 ertapenem sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 description 1
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 description 1
- 229960000379 faropenem Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000012204 lemonade/lime carbonate Nutrition 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- BGXZIBSLBRKDTP-UHFFFAOYSA-N methyl 9-(4-chloroanilino)-[1,3]thiazolo[5,4-f]quinazoline-2-carboximidate Chemical compound C12=C3SC(C(=N)OC)=NC3=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1 BGXZIBSLBRKDTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- PHHRKRGXWSEXFZ-UHFFFAOYSA-N n-(pyridin-3-ylmethyl)-3-[[2-[(2,3,4-trifluorophenoxy)methyl]-1,3-benzoxazol-4-yl]oxy]propan-1-amine Chemical compound FC1=C(F)C(F)=CC=C1OCC(OC1=CC=C2)=NC1=C2OCCCNCC1=CC=CN=C1 PHHRKRGXWSEXFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUJNAWXXOJRNGK-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl)propyl]cyclohexanamine Chemical compound C1=2CCCCC=2C2=CC(C)=CC=C2N1CCCNC1CCCCC1 MUJNAWXXOJRNGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 229960004249 sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一类E-α-氯代亚烷基-β-内酰胺化合物、合成方法和用途。该E-α-氯代亚烷基-β-内酰胺化合物的结构式为：见右式，其中，R1是C1-16的烃基，R2是C1-16的烃基，R3是H或C1-16的烃基，所述的C1-16的烃基是烷基或芳基，所述的芳基可以是苯基、萘基、苯基取代的烷基等。C3的绝对构型可以是R或S构型。本发明的方法原料易得，操作简单，后处理方便，反应收率较高，反应设备简单，易于工业化生产。是一种光学纯的E-α-氯代亚烷基-β-内酰胺化合物方便有效的合成方法。
Description
技术领域
本发明涉及一类E-α-氯代亚烷基-β-内酰胺化合物、合成新方法及其用途。该方法以Pd(II)为催化剂，CuCl2和苯醌为氧化剂，通过对炔丙基胺进行羰基插入环化反应，高区域选择性合成E-α-氯代亚烷基-β-内酰胺化合物。利用此方法由光学纯的炔丙基胺可以得到光学纯的E-α-氯代亚烷基-β-内酰胺化合物，底物构型完全保持。该化合物作为一种重要的分子切块，其本身可能具有一定的生理活性，也可用作合成子进一步合成一些含有β-内酰胺环的一些化合物，这些含有β-内酰胺环的化合物可能都有很强生物活性，许多可以作为抗生素等药物而被广泛使用。
背景技术
β-内酰胺(2-Azetidinone)是源自3-氨基丙酸的四元环内酰胺。此类化合物由Staudinger在1907年首次合成。1929年Fleming发现了青霉素(化合物1和2)，抗菌活性极强，药理试验研究表明β-内酰胺结构是其药效基团，其作用机理是青霉素作为抗生素可以阻断细菌细胞壁的生物合成。但随着临床的广泛应用，细菌对青霉素的耐药性也愈来愈明显，随后有机化学家们合成发展了一些具有特殊抗菌活性的β-内酰胺类抗生素。β-内酰胺类化合物作为抗生素类药物有很多种，其中包括Cefepime，Cefmatilen Hydrochlotide Hydrate，Cefoselis Silfate，CS-834，DA-1131，ER-35786，Ertapenem Sodium，Faropenem Sodium，RitipenemAcoxil。例如CS-834(化合物3)是β-内酰胺类光谱抗生素，对革兰阳性菌、革兰阴性菌均有抑制作用，对β-内酰胺酶稳定，不易被水解，是一个酯型的前药。Ritipenem Acoxil(化合物4)是上市的首例口服青霉烯类抗生素，体外无生物活性，通过酯水解后生成FCE22101产生抗菌活性。FCE22101具有光谱抗菌活性，对厌氧菌也有效。作为心血管系统药物的Ezetimibe(化合物5)是一个强效的、代谢稳定的胆固醇吸收抑制酶。它可以降低胆固醇的活性，作用于肠，选择性阻断肠对胆固醇的摄取和吸收，也减少极低密度脂蛋白(VLDL)及低密度脂蛋白(LDL)。化合物1-5的结构式如下：
近年来β-内酰胺在氨基酸、生物碱及其他天然和非天然活性化合物的合成方面被愈来愈广泛地应用。
α-亚烷基-β-内酰胺化合物是一类非常重要的四元氮杂环化合物。它不仅是有机合成中非常有用的合成中间体，而且作为合成砌块广泛存在于天然产物当中。α-亚烷基-β-内酰胺化合物之所以倍受人们关注，主要在于其具有广泛的生理活性。例如从Streptomyces tokunonensis分离得到的asparenomycin A，B，C和6643-X具有广谱抗菌活性。而更多的合成中间体被检测同样具有广泛的生理活性(化合物6，)。如Masakazu Sato小组设计并合成了39个不同取代的α-亚烷基-β-内酰胺化合物，经检测都具有良好的潜在的抗菌活性(化合物7，)。化合物6-7的结构式如下：
〖1.(a)Ojima，I.；Delaloge，F.Chem.Soc.Rev.1997，26，377.(b)Magriotis，P.A.Angew.Chem.Int.Ed.2001，40，4377.(c)Fu，G.C.；Shintani，R.Angew.Chem.Int.Ed.2003，42，4082.(d)Marco-Contelles，J.Angew.Chem.Int.Ed.2004，43，2198.2.(a)Spraff，B.G.Science 1994，264，388.(b)Davies，J.Science 1994，264，375.3.Alcaide，B.；Almendros，P.Curr.Org.Chem.2002，6，245.4.(a)Imuta，M.；Ona，H.；Uyeo，S.；Motokawa，K.；Yoshjda，T.Chem.Pharm.Bull.1985，33，4361.(b)Imuta，M.；Uyeo，S.；Nakano，M.；Yoshida，T.Chem.Pharm.Bull，1985，33，4371.(c)Imuta，M.；Uyeo，S.；Yoshida，T.Chem.Pharm.Bull.1991，39，658.(d)Ona，H.；Uyeo，S.Tetrahedron Lett.1984，25，2237.(e)Coulton，S.；Francois，I.J.Chem.Soc.Perkin Trans.l 1991，2699.(f)Copar，A.；Prevec，T.；
B.；Mesar，T.；
L.；Vilar，M.；Solmajer，T.Bioorg.Med.Chem.2002，12，971.(g)Ona，H.；Uyeo，S.；Motokawa，K.；Yoshida，T.Chem.Pharm.Bull.1985，33，4346.(h)Kawashima，Y.；Sato，M.；Hatada，Y.；Goto，J.；Yamane，Y.；Hatayama，K.Chem.Pharm.Bull.1991，39，3202.〗；对此类β-内酰胺化合物的性质已有详尽的报道。尽管文献匿〖5.(a)Moriconi，E.J.；Kelly，J.F.J.Am.Chem.Soc.1966，88，3657.(b)Moriconi，E.J.；Kelly，J.F.J.Org.Chem.1968，33，3036.(c)Colvin，E.W.；Monteith，M.J.Chem.Soc.Chem.Commun.1990，1230.(d)Buynak，J.D.；Mathew，J.；Rao，M.N.；Haley，E.；Geotge，C.；Siriwardone，U.J.Chem.Soc.Chem.Commun.1987，735.6.(a)Adlington，R.M.；Barrett，A.G.M.；Quayle，P.；Walker，A.；Betts，M.J.J.Chem.Soc.Perkin Trans.l 1983，605.(b)Tanaka，K.；Horiuchi，H.；Yoda，H.J.Org.Chem.1989，54，63.(c)Adam，W.；Groer，P.；Humpf，H-U.；Saha-Mller，C.R.J.Org.Chem.2000，65，4919.7.(a)Hughes，D.L.；Reamer，R.A.；Bergan，J.J.；Grabowski，E.J.J.J.Am.Chem.Soc.1988，110，6487.(b)Ishida.M.；Minami，T.；Agawa，T.；J.Org.Chem.1979，44.2067.(c)Minami，T.；Ishida，M.；Agawa，T.J.Chem.Soc.Chem.Commun.1978，12.(d)Johner，M.；Rihs，G.；Gürtler，S.；Otto，H-H.Helv.Chim.Acta.1994，77，2147.(e)Palomo，C.；Cossio，F.P.；Odiozola，J.M.；Oiarbide，M.；Ontoria，J.M.J.Org.Chem.1991，56，4418.(f)Agawa，T.；Ishida，M.；Ohshiro，Y.Synthesis 1980，933.(g)Harada，S.；Tsubotani，S.；Shinagawa，S.；Asai，M.Tetrahedron 1983，39，75.(h)Ona，H.；Uyeo，S.Tetrahedron Lett.1984，25，2237.(i)Coulton，S.；Francois，I.J.Chem.Soc.Perkin Trans.l 1991，2699.
8.(a)Bateson，J.H.；Fell，S.C.M.；Kaura，A.C.；Southgate，R.J.Chem.Soc.PerkinTrans.l 1992，1577.(b)Bateson，J.H.；Kaura，A.C.；Southgate，R.Tetrahedron Lett.1991，32，2065.(c)Okano，K.；Kyotani，Y.；Ishihama，H.；Kobayashi，S.；Ohno，M.J.Am.Chem.Soc.1983，105，7186.(d)Bouthillier，G.；Mastalerz，H.；Ménard，M.Tetrahedron Lett.1991，32，1023.(e)Palomo，C.；Aizpurua，J.M.；Cossio，F.P.；Garcia，J.M.；López，M.C.；Oiarbide，M.J.Org.Chem.1990，55，2070.(f)Kano，S.；Shibuya，S.；Ebata，T.J.Chem.Soc.Perkin Trans.l 1982，257.
9.Alcaide，B.；Esteban，G.；Martín-Cantalejo，Y.；Plumet，J.；Rodríguez-López，J.；Monge，A.；Pérez-García，V.J.Org.Chem.1994，59，7994.(b)Alcaide，B.；Plumet，J.；Rodríguez-López，J.；Sánchez-Cantalejo，Y.M.Tetrahedron Lett.1990，31，2493.
10.(a)Mori，M.；Chiba，K.；Okita，M.；Ban，Y.J.Chem.Soc.Chem.Commun.1979，698.(b)Mori，M.；Ban，Y.Heterocycles.1985，317.(c)Mori，M.；Chiba，K.；Okita，M.；KaYo，I.；Ban，Y.Tetrahedron 1985，41，375.
11.Matsuda，I.；Sakakibara，J.；Nagashima，H.Tetrahedron Lett.1991，32，7431.
12.Barrett，A.G.M.；Sturgess，M.A.Tetrahedron Lett.1986，27，3811.
13.Buchholz，R.；Hoffmann，H.M.R.Helv.Chim.Acta.1991，74，1213.〗中已经报道了几种方法合成α-亚烷基-β-内酰胺化合物。但是，利用过渡金属Pd(II)催化的以炔丙基胺为底物合成E-α-氯代亚烷基-β-内酰胺化合物的方法并没有报道过。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的化合物，即E-α-氯代亚烷基-β-内酰胺化合物。
本发明另一目的是提供一种上述化合物的新的有效的合成方法。利用该方法对炔丙基胺进行羰基插入反应，高区域选择性合成E-α-氯代亚烷基-β-内酰胺化合物，同时利用此方法由光学纯的炔丙基胺可以得到光学纯的E-α-氯代亚烷基-β-内酰胺化合物，底物构型完全保持。从而使该类化合物获得更多的应用。
本发明的目的是提供一种上述E-α-氯代亚烷基-β-内酰胺化合物的用途。
本发明的E-α-氯代亚烷基-β-内酰胺化合物，其结构式为：
其中，R1是C1-16的烃基，R2是C1-16的烃基，R3是H或C1-16的烃基，所述的C1-16的烃基是烷基或芳基，所述的芳基可以是苯基、萘基、苯基取代的烷基等。
C3的绝对构型可以是R或S构型，其结构式可以如下表示：
本发明提供了一种合成高区域选择性的E-α-氯代亚烷基-β-内酰胺化合物新方法，反应式如下：
其中，R1是C1-16的烃基，R2是C1-16的烃基，R3是H或C1-16的烃基，所述的C1-16的烃基是烷基或芳基，所述的芳基可以是苯基、萘基、苯基取代的烷基等。C3的绝对构型可以是R或S构型。
本发明的方法：在高压釜内，将炔丙基胺化合物
溶解在有机溶剂中和存在或不存在碱的条件下，加入CuCl2搅拌几分钟，加入Pd(II)催化剂搅拌，加入对苯二醌(以BQ缩写代替)和碱，充CO气体，在合适的温度和合适的时间内反应得到E-α-氯代亚烷基-β-内酰胺化合物。利用此方法由光学纯的炔丙基胺可以得到光学纯的E-α-氯代亚烷基-β-内酰胺化合物，底物构型完全保持。炔丙基胺化合物、对苯二醌、Pd(II)催化剂、CuCl2和碱的摩尔比为1∶0～10∶0.20～0.001∶1～10∶0～100。推荐摩尔比为1∶1～10∶0.20～0.001∶1～10∶1～10。
其中所用催化剂Pd(II)可以为：二氯化钯(PdCl2)，二氯二苯腈钯(PdCl2(PhCN)2)，二氯二(三苯基膦基)钯(PdCl2(PPh3)2)、二氯二乙腈钯(PdCl2(CH3CN)2)等，CO气体的压力可以为1～90大气压；反应所用的BQ为1～10当量。反应可以不用碱，或所用的碱可以是氮原子上含有孤电子对的有机碱，如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、联吡啶、N，O-二-(三甲基硅基)乙酰胺等，也可以为1、2价金属盐等无机碱，可以是1或2价金属的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物、醋酸盐或氢化物。如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、碳酸钙、碳酸氢钾、碳酸氢钙、氢化钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、醋酸钠、醋酸钾等；反应溶剂为常规有机溶剂如正己烷、环己烷、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环、丙酮、乙醚等；反应温度为-78～70℃；反应时间为0.5～48小时。
本发明以Pd(II)为催化剂，CuCl2和对苯二醌为氧化基，对炔丙基胺进行羰基插入反应，高区域选择性合成E-α-氯代亚烷基-β-内酰胺化合物。利用此方法由光学纯的炔丙基胺可以得到光学纯的E-α-氯代亚烷基-β-内酰胺化合物，底物构型完全保持。操作简单，是一种方便有效的方法。与现有的合成E-α-氯代亚烷基-β-内酯化合物的方法相比，克服了传统方法的弊端，具有以下特点：(1)原料方便易得，操作简单，后处理方便。(2)反应收率较高。(3)反应设备简单，易于工业化生产。
具体实施方式
以下实施例有助于理解本发明，但不限于本发明的内容：
实施例1
(1)(E)-α-(1-氯代亚戊烷基)-β-正戊基-β-内酰胺的制备：
操作如下：在氮气保护下将化合物8a(165mg，0.91mmol)的10mL的干燥四氢呋喃溶液加入到一干燥的反应瓶中，加入无水CuCl2(188mg，1.39mmol)，搅拌5分钟，然后加入PdCl2(8mg，0.045mmol)和BQ(98mg，0.91mmol)，将反应瓶转移入高压釜内，以CO气体换气三次，充CO气体300psi，油浴加热30度反应8小时，放掉CO气体，将反应液以二氯甲烷稀释，通过一短硅胶柱将固体物质过滤掉，旋干溶剂，直接柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1)纯化，得到116mg(E)-α-(1-氯代亚戊烷基)-β-正戊基-β-内酰胺(E)-9a，产率52％。liquid；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.04(bs，1H)，4.17(dd，J＝3.2 and 8.3Hz，1H)，2.85-2.65(m，2H)，2.05-1.90(m，1H)，1.68-1.51(m，3H)，1.50-1.18(m，8H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H)，0.90(t，J＝6.6Hz，3H)；13C NMR(75.4MHz，CDCl3)δ162.75，137.70，136.41，57.15，34.49，31.75，31.53，29.08，24.70，22.43，21.45，13.89，13.67；MS(EI)m/z(％)246(M++1(37Cl)，1.57)，244(M++1(35Cl)，5.06)，41(100)；IR(neat)3235，1748，1713cm-1；HRMS calcd for C13H22NO(M+-Cl)208.1701.Found208.1715.
实施例2
(2)(E)-α-(1-氯代亚戊烷基)-β-乙基-β-内酰胺的制备：
在氮气保护下将化合物8b(139mg，1.0mmol)的10mL的干燥四氢呋喃溶液加入到一干燥的反应瓶中，加入无水CuCl2(268mg，1.99mmol)，搅拌5分钟，然后加入PdCl2(9mg，0.05mmol)，和BQ(112mg，1.04mmol)，将反应瓶转移入高压釜内，以CO气体换气三次，充CO气体300psi，油浴加热45-50度反应8小时，放掉CO气体，将反应液以二氯甲烷稀释，通过一短硅胶柱将固体物质过滤掉，旋干溶剂，直接柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1)纯化得到96mg化合物(E)-9b，收率48％。liquid；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.90(bs，1H)，4.18(dd，J＝3.2and 7.4Hz，1H)，2.85-2.65(m，2H)，2.08-1.90(m，1H)，1.77-1.52(m，3H)，1.45-1.29(m，2H)，0.96(t，J＝7.4Hz，3H)，0.93(t，J＝7.5Hz，3H)；13C NMR(75.4MHz，CDCl3)δ162.72，137.18，136.68，58.09，34.53，29.11，24.60，21.49，13.71，8.87；MS(EI)m/z(％)203(M+(37Cl)，2.61)，201(M+(35Cl)，7.87)，81(100)；IR(neat)3249，1750，1707cm-1；HRMS(MALDI/DHB)calcd for Cl0H17 35ClNO(M++1)202.0993.Found 202.1008.
实施例3
(3)(E)-α-(1-氯代亚戊烷基)-β-异丙基-β-内酰胺的制备：
在氮气保护下将化合物8c(148mg，0.97mmol)的10mL的干燥四氢呋喃溶液加入到一干燥的反应瓶中，加入无水CuCl2(267mg，1.98mmol)，搅拌5分钟，然后加入PdCl2(9mg，0.051mmol)，和BQ(110mg，1.02mmol)，将反应瓶转移入高压釜内，以CO气体换气三次，充CO气体300psi，油浴加热45-50度反应8小时，放掉CO气体，将反应液以二氯甲烷稀释，通过一短硅胶柱将固体物质过滤掉，旋干溶剂，直接柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1)纯化得到110mg化合物(E)-9c，收率53％。liquid；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.88(bs，1H)，4.15(d，J＝2.7Hz，1H)，2.95-2.61(m，2H)，2.36-2.12(m，1H)，1.70-1.51(m，2H)，1.50-1.28(m，2H)，1.00(d，J＝6.9Hz，3H)，0.94(d，J＝7.2Hz，3H)，0.90(d，J＝6.6Hz，3H)；13C NMR(75.4MHz，CDCl3)δ163.02，136.66，136.61，62.39，34.51，29.13，28.38，21.47，19.30，15.39，13.67；MS(EI)m/z(％)217(M+(37Cl)，1.35)，215(M+(35Cl)，3.92)，172(100)；IR(neat)3238，1748，1713cm-1；HRMS(MALDI/DHB)calcd for C11H19 35ClNO(M++1)216.1150.Found 216.1161.
实施例4
(4)(E)-α-(1-氯代亚戊烷基)-β-环己基-β-内酰胺的制备：
在氮气保护下将化合物8d(151mg，0.78mmol)的10mL的干燥四氢呋喃溶液加入到一干燥的反应瓶中，加入无水CuCl2(215mg，1.59mmol)，搅拌5分钟，然后加入PdCl2(7mg，0.04mmol)，和BQ(89mg，0.82mmol)，将反应瓶转移入高压釜内，以CO气体换气三次，充CO气体300psi，油浴加热45-50度反应8小时，放掉CO气体，将反应液以二氯甲烷稀释，通过一短硅胶柱将固体物质过滤掉，旋干溶剂，直接柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1)纯化得到100mg化合物(E)-9d，收率50％。solid，mp 100.5-102℃(n-Hexane/Ethyl acetate)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.93(bs，1H)，4.12(d，J＝3Hz，1H)，2.90-2.65(m，2H)，1.98-1.52(m，9H)，1.48-0.98(m，6H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H)；13C NMR(75.4MHz，CDCl3)δ163.02，136.52，136.25，61.96，38.19，34.53，29.92，29.17，26.14，26.09，25.89，25.73，21.51，13.69；MS(EI)m/z(％)257(M+(37Cl)，2.43)，255(M+(35Cl)，6.48)，172(100)；IR(KBr)3205，1741，1703cm-1；Anal.Calcd for C14H22ClNO：C，65.74；H，8.67；N，5.48.Found：C，65.55；H，8.38；N，5.48.Crystal Data for compound(E)-9d：C14H22NOCl，MW＝255.78，monoclinic，space group C2/c，Mo Kα，final R indices [I＞2σ(I)]，R1＝0.0764，wR2＝0.2031，a＝28.868(13)，b＝7.868(3)A，c＝6.302(3)，α＝90°，β＝90°，γ＝90°，V＝1431.5(11)3，T＝293(2)K，Z＝4，reflections collected/unique；7200/2513(Rint＝0.0941)，no observation[I＞2σ(I)]2080，parameters 151.
实施例5
(5)(E)-α-(1-氯代苯基亚甲基)-β-环己基-β-内酰胺的制备：
在氮气保护下将化合物8e(167mg，0.78mmol)的10mL的干燥四氢呋喃溶液加入到一干燥的反应瓶中，加入无水CuCl2(216mg，1.60mmol)，搅拌5分钟，然后加入PdCl2(7mg，0.04mmol)，和BQ(89mg，0.82mmol)，将反应瓶转移入高压釜内，以CO气体换气三次，充CO气体300psi，油浴加热45-50度反应10.5小时，放掉CO气体，将反应液以二氯甲烷稀释，通过一短硅胶柱将固体物质过滤掉，旋干溶剂，直接柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1)纯化得到69mg化合物(E)-9e，收率32％。solid，mp 123-124℃(n-Hexane/Ethyl acetate)；1H NMR(300MHz，CDCL3)δ8.05-7.90(m，2H)，7.50-7.35(m，3H)，6.92(bs，1H)，4.22(d，J＝3Hz，1H)，2.22-1.95(m，1H)，1.90-1.55(m，5H)，1.45-0.95(m，5H)；13C NMR(75.4MHz，CDCl3)δ161.30，137.52，133.55，132.63，130.32，128.38，128.13，61.84，37.81，29.92，26.25，26.09，25.71，25.43；MS(EI)m/z(％)277(M+(37Cl)，3.40)，275(M+(35Cl)，10.57)，192(100)；IR(KBr)3198，1736，1657cm-1；Anal.Calcd forC16H18ClNO：C，69.68；H，6.58；N，5.08.Found：C，69.58；H，6.57；N，5.10.
Crystal Data for compound(E)-9e：C16H18NOCl，MW＝275.76，monoclinic，space group C2/c，Mo Kα，final R indices[I＞2σ(I)]，R1＝0.0512，wR2＝0.0928，a＝8.6640(16)，b＝9.2920(17)，c＝9.9179(19)，α＝104.905(3)°，β＝103.761(3)°，γ＝101.298(3)°，V＝720.8(2)3，T＝293(2)K，Z＝2，reflectionscollected/unique：4341/3136(Rint＝0.0620)，no observation[I＞2σ(I)]1625，parameters 245.
实施例6
(6)(E)-α-(1-氯代-3-苯基亚丙基)-β-异丙基-β-内酰胺的制备：
在氮气保护下将化合物8f(156mg，0.78mmol)的10mL的干燥四氢呋喃溶液加入到一干燥的反应瓶中，加入无水CuCl2(220mg，1.63mmol)，搅拌5分钟，然后加入PdCl2(7mg，0.04mmol)，和BQ(90mg，0.83mmol)，将反应瓶转移入高压釜内，以CO气体换气三次，充CO气体300psi，油浴加热45-50度反应8小时，放掉CO气体，将反应液以二氯甲烷稀释，通过一短硅胶柱将固体物质过滤掉，旋干溶剂，直接柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1)纯化得到86mg化合物(E)-9f收率42％。liquid；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.38-7.15(m，5H)，6.06(bs，1H)，4.09(d，J＝3.6Hz，1H)，3.35-3.16(m，1H)，3.10-2.85(m，3H)，2.30-2.10(m，1H)，0.92(d，J＝6.8Hz，3H)，0.70(d，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(75.4MHz，CDCl3)δ162.59，139.46，137.39，135.03，128.52，128.27，126.14，62.35，35.95，33.17，28.33，19.23，15.14；MS(EI)m/z(％)265(M+(37Cl)，4.58)，263(M+(35Cl)，13.83)，91(100)；IR(neat)3243，1746，1709cm-1；HRMS calcd for C15H18 35ClNO(M+)263.1077.Found 263.1067.
实施例7
(7)(E)-α-(1-氯代亚戊烷基)-β-异丙基-N-苄基-β-内酰胺的制备：
操作如下：在氮气保护下将化合物10c(142mg，0.58mmol)的8mL的干燥四氢呋喃溶液加入到一干燥的反应瓶中，加入无水CuCl2(165mg，1.22mmol)，搅拌5分钟，然后加入PdCl2(6mg，0.034mmol)和BQ(68mg，0.63mmol)，将反应瓶转移入高压釜内，以CO气体换气三次，充CO气体300psi，油浴加热45-50度反应12小时，放掉CO气体，将反应液以二氯甲烷稀释，通过一短硅胶柱将固体物质过滤掉，旋干溶剂，直接柱层析(石油醚∶乙醚＝20∶1)纯化，得到143mg(E)-α-(1-氯代亚戊烷基)-β-异丙基-N-苄基-β-内酰胺(E)-9i，产率80％。liquid；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.43-7.21(m，5H)，4.86(d，J＝15Hz，1H)，4.09(d，J＝15Hz，1H)，4.00(d，J＝2.1Hz，1H)，2.99-2.83(m，1H)，2.80-2.65(m，1H)，2.32-2.15(m，1H)，1.70-1.53(m，2H)，1.45-1.31(m，2H)，1.01-0.88(m，9H)；13C NMR(75.4MHz，CDCl3)δ162.68，135.71，135.48，135.43，128.72，128.18，127.66，65.17，45.63，34.91，29.22，28.02，21.52，19.25，16.61，13.72；MS(EI)m/z(％)307(M+(37Cl)，1.24)，305(M+(35Cl)，4.07)，264(M+-C3H7(37Cl)，35.84)，262(M+-C3H7(35Cl)，100)；IR(neat)1748，1713cm-1；HRMS(MALDI/DHB)calcd forC18H25 35ClNO(M++1)306.1619.Found 306.1640.
实施例8
(8)(E)-α-(1-氯代亚戊烷基)-β-正戊基-N-苄基-β-内酰胺的制备：
在氮气保护下将化合物10a(143mg，0.53mmol)的8mL的干燥四氢呋喃溶液加入到一干燥的反应瓶中，加入无水CuCl2(148mg，1.10mmol)，搅拌5分钟，然后加入PdCl2(5mg，0.028mmol)，和BQ(62mg，0.57mmol)，将反应瓶转移入高压釜内，以CO气体换气三次，充CO气体300psi，油浴加热45-50度反应12小时，放掉CO气体，将反应液以二氯甲烷稀释，通过一短硅胶柱将固体物质过滤掉，旋干溶剂，直接柱层析(石油醚∶乙醚＝20∶1)纯化，得到108mg化合物(E)-9g，收率61％。liquid；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41-7.20(m，5H)，4.74(d，J＝15.2Hz，1H)，4.15(d，J＝15.2Hz，1H)，4.07(t，J＝4.2Hz，1H)，2.91-2.65(m，2H)，1.83-1.50(m，4H)，1.48-1.06(m，8H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H)，0.84(t，J＝6.9Hz，3H)；13C NMR(75.4MHz，CDCl3)δ161.82，136.20，135.69，135.06，128.70，128.15，127.66，59.72，44.66，34.75，31.62，29.11，23.49，22.37，21.50，13.86，13.69；MS(EI)m/z(％)334(M+-1(37Cl)，0.97)，332(M+-1(35Cl)，1.87)，91(100)；IR(neat)1747，1707cm-1；HRMS(MALDI/DHB)calcd for C20H29 35ClNO(M++1)334.1932.Found 334.1953.
实施例9
(9)(E)-α-(1-氯代亚戊烷基)-β-乙基-N-苄基-β-内酰胺的制备：
在氮气保护下将化合物10b(135mg，0.59mmol)的8mL的干燥四氢呋喃溶液加入到一干燥的反应瓶中，加入无水CuCl2(164mg，1.21mmol)，搅拌5分钟，然后加入PdCl2(6mg，0.034mmol)，和BQ(66mg，0.61mmol)，将反应瓶转移入高压釜内，以CO气体换气三次，充CO气体300psi，油浴加热45-50度反应12小时，放掉CO气体，将反应液以二氯甲烷稀释，通过一短硅胶柱将固体物质过滤掉，旋干溶剂，直接柱层析(石油醚∶乙醚＝20∶1)纯化，得到134mg化合物(E)-9h，收率78％。liquid；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41-7.20(m，5H)，4.77(d，J＝15.2Hz，1H)，4.11(d，J＝15.2Hz，1H)，4.07(d，J＝3.9Hz，1H)，2.93-2.65(m，2H)，1.93-1.68(m，2H)，1.68-1.50(m，2H)，1.46-1.28(m，2H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)，0.83(t，J＝7.5Hz，3H)；13C NMR(75.4MHz，CDCl3)δ161.80，135.65，135.62，135.25，128.73，128.17，127.69，60.29，44.50，34.77，29.15，21.64，21.53，13.71，7.76；MS(EI)m/z(％)293(M+(37Cl)，3.12)，291(M+(35Cl)，9.77)，91(100)；IR(neat)1748，1717cm-1；HRMS(MALDI/DHB)calcd for C17H23 35ClNO(M++1)292.1463.Found292.1488.
实施例10
(10)(E)-α-(1-氯代亚戊烷基)-β-环己基-N-苄基-β-内酰胺的制备：
在氮气保护下将化合物10d(141mg，0.5mmol)的8mL的干燥四氢呋喃溶液加入到一干燥的反应瓶中，加入无水CuCl2(140mg，1.04mmol)，搅拌5分钟，然后加入PdCl2(5mg，0.028mmol)，和BQ(58mg，0.54mmol)，将反应瓶转移入高压釜内，以CO气体换气三次，充CO气体300psi，油浴加热45-50度反应12小时，放掉CO气体，将反应液以二氯甲烷稀释，通过一短硅胶柱将固体物质过滤掉，旋干溶剂，直接柱层析(石油醚∶乙醚＝20∶1)纯化，得到108mg化合物(E)-9j，收率63％。liquid；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.43-7.18(m，5H)，4.84(d，J＝15.3 Hz，1H)，4.11(d，J＝15.3Hz，1H)，3.95(d，J＝1.5Hz，1H)，2.95-2.80(m，1H)，2.80-2.65(m，1H)，1.92-1.50(m，8H)，1.49-1.32(m，2H)，1.32-1.00(m，5H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(75.4MHz，CDCl3)δ162.61，135.75，135.27，135.20，128.67，128.20，127.61，64.74，45.64，38.10，34.91，30.04，29.24，27.30，26.49，26.24，26.12，21.54，13.70；MS(EI)m/z(％)347(M+(37Cl)，0.74)，345(M+(35Cl)，1.84)，91(100)；IR(neat)1748，1713cm-1；HRMS(MALDI/DHB)calcd forC21H29 35ClNO(M++1)346.1932.Found 346.1970.
实施例11
(11)(E)-α-(1-氯代-3-苯基亚丙基)-β-异丙基-N-苄基-β-内酰胺的制备：
在氮气保护下将化合物10f(147mg，0.51mmol)的8mL的干燥四氢呋喃溶液加入到一干燥的反应瓶中，加入无水CuCl2(139mg，1.03mmol)，搅拌5分钟，然后加入PdCl2(5mg，0.028mmol)，和BQ(56mg，0.52mmol)，将反应瓶转移入高压釜内，以CO气体换气三次，充CO气体300psi，油浴加热45-50度反应12小时，放掉CO气体，将反应液以二氯甲烷稀释，通过一短硅胶柱将固体物质过滤掉，旋干溶剂，直接柱层析(石油醚∶乙醚＝20∶1)纯化，得到125mg化合物(E)-9k，收率70％。liquid；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40-7.10(m，10H)，4.83(d，J＝15.5Hz，1H)，3.99(d，J＝15.5Hz，1H)，3.89(d，J＝2.1Hz，1H)，3.31-3.18(m，1H)，3.11-2.88(m，3H)，2.20-2.00(m，1H)，0.82(d，J＝7.5Hz，3H)，0.77(d，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(75.4MHz，CDCl3)δ162.32，139.48，136.38，135.51，133.69，128.67，128.64，128.25，128.08，127.62，126.09，64.94，45.48，36.28，33.19，27.97，19.05，16.41；MS(EI)m/z(％)355(M+(37Cl)，1.51)，353(M+(35Cl)，4.33)，91(100)；IR(neat)1747，1716cm-1；HRMS(MALDI/DHB)calcd for C22H25 35ClNO(M++1)354.1619.Found 354.1624.
实施例12
(12)(E)-α-(1-氯代亚戊烷基)-β-苯基-N-对甲苯磺酰基-β-内酰胺的制备：
在氮气保护下将化合物421(167mg，0.49mmol)的8mL的干燥四氢呋喃溶液加入到一干燥的反应瓶中，加入无水CuCl2(137mg，1.01mmol)，搅拌5分钟，然后加入PdCl2(5mg，0.028mmol)，和BQ(59mg，0.55mmol)，将反应瓶转移入高压釜内，以CO气体换气三次，充CO气体300psi，油浴加热45-50度反应12小时，放掉CO气体，将反应液以二氯甲烷稀释，通过一短硅胶柱将固体物质过滤掉，旋干溶剂，直接柱层析(石油醚∶乙醚＝20∶1)纯化，得到72mg化合物(E)-91，收率36％。solid，mp 103-104℃(n-Hexane/Ethyl acetate)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.64-7.14(m，9H)，5.49(s，1H)，2.78(t，J＝7.5Hz，2H)，2.39(s，3H)，1.75-1.48(m，2H)，1.42-1.20(m，2H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(75.4MHz，CDCl3)δ157.45，145.66，144.83，136.02，134.21，133.40，129.61，129.21，128.58，128.03，127.14，65.17，35.57，29.15，21.56，21.46，13.57；MS(EI)m/z(％)405(M+(37Cl)，0.66)，403(M+(35Cl)，1.53)，91(100)；IR(KBr)1775，1701cm-1；Anal.Calcd for C21H22ClNO3S：C，62.44；H，5.49；N，3.47.Found：C，62.37；H，5.43；N，3.54.
实施例13
(13)(E)-α-(1-氯代亚戊烷基)-β-甲基-N-苄基-β-内酰胺的制备：
在氮气保护下将化合物10h(125mg，0.58mmol)的8mL的干燥四氢呋喃溶液加入到一干燥的反应瓶中，加入无水CuCl2(157mg，1.16mmol)，搅拌5分钟，然后加入PdCl2(6mg，0.034mmol)，和BQ(63mg，0.58mmol)，将反应瓶转移入高压釜内，以CO气体换气三次，充CO气体300psi，油浴加热30-40度反应8小时，放掉CO气体，将反应液以二氯甲烷稀释，通过一短硅胶柱将固体物质过滤掉，旋干溶剂，直接柱层析(石油醚∶乙醚＝20∶1)纯化，得到98mg化合物(E)-9m，收率61％。liquid；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41-7.20(m，5H)，4.70(d，J＝15.3Hz，1H)，4.18(d，J＝15.3Hz，1H)，4.03(q，J＝6.1Hz，1H)，2.75(dt，J＝0.9 and 7.4Hz，2H)，1.68-1.52(m，2H)，1.48-1.22(m，2H)，1.32(d，J＝6.1Hz，3H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H)；13C NMR(75.4MHz，CDCl3)δ161.17，138.07，135.71，134.94，128.75，128.13，127.70，55.51，43.92，34.75，29.16，21.54，15.89，13.74；MS(EI)m/z(％)279(M+(37Cl)，4.46)，277(M+(35Cl)，13.41)，91(100)；IR(neat)1748，1716cm-1；HRMS calcd for C16H20 35ClNO(M+)277.1233.Found 277.1253.
实施例14
(14)光学活性的(R)-(E)-α-(1-氯代-3-苯基亚丙基)-β-异丙基-β-内酰胺的制备：
在氮气保护下将光学活性化合物(R)-(-)-8f(154mg，0.77mmol，98％ee)，PdCl2(7mg，0.04mmol)，CuCl2(217mg，1.6mmol)，BQ(87mg，0.8mmol)，反应得到111mg(55％yield)of(R)-(R)-9f with 97％ee as determined by HPLC analysis(Chiralcel OJ，n-Hexane∶i-PrOH＝90∶10，230nm)，tr 7.8(minor)，9.9(major)；[α]20 D+65.7°(c＝1.45，CHCl3)；liquid；1H NMR(30()MHz，CDCl3)δ7.38-7.15(m，5H)，6.06(bs，1H)，4.09(d，J＝3.6Hz，1H)，3.35-3.16(m，1H)，3.1-2.85(m，3H)，2.30-2.10(m，1H)，0.92(d，J＝6.8Hz，3H)，0.70(d，J＝6.8Hz，3H)；
实施例15
(15)光学活性的(R)-(E)-α-(1-氯代-3-苯基亚丙基)-β-异丙基-N-苄基-β-内酰胺的制备：
在氮气保护下将光学活性化合物(R)-(+)-10f(144mg，0.49mmol，98％ee)，PdCl2(6mg，0.034mmol)，CuCl2(140mg，1.04mmol)，BQ(59mg，0.55mmol)，反应得到86mg(50％yield)of(R)-(E)-9k with 98％ee as determined by HPLCanalysis(Chiralcel As-H，n-Hexane∶i-PrOH＝100∶0.5，230nm)，tr 11.2(major)，12.4(minor)；[α]20 D+75.1°(c＝1.0，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40-7.10(m，10H)；4.83(d，J＝15.5Hz，1H)，3.99(d，J＝15.5Hz，1H)，3.89(d，J＝2.1Hz，1H)，3.31-3.18(m，1H)，3.11-2.88(m，3H)，2.20-2.00(m，1H)，0.82(d，J＝7.5Hz，3H)，0.77(d，J＝7.2Hz，3H).
实施例16
(16)光学活性的(R)-(E)-α-(1-氯代亚戊烷基)-β-甲基-N-苄基-β-内酰胺的制备：
在氮气保护下将光学活性化合物(R)-(+)-42h(131mg，0.61mmol，97％ee)，PdCl2(7mg，0.04mmol)，CuCl2(175mg，1.30mmol)，BQ(74mg，0.69mmol)，反应得到93mg(55％yield)of(R)-(E)-44h with 94％ee as determined by HPLCanalysis(Chiralcel AD-H，n-Hexane∶i-PrOH＝90∶10，230nm)，tr6.4(major)，7.0(minor)；[α]20 D+51.7°(c＝1.1，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41-7.20(m，5H)，4.70(d，J＝15.3Hz，1H)，4.18(d，J＝15.3Hz，1H)，4.03(q，J＝6.1Hz，1H)，2.75(dt，J＝0.9and 7.4Hz，2H)，1.68-1.52(m，2H)，1.48-1.22(m，2H)，1.32(d，J＝6.1Hz，3H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H).
实施例17
(17)光学活性的(S)-(E)-α-(1-氯代亚戊烷基)-β-甲基-N-苄基-β-内酰胺的制备：
在氮气保护下将光学活性化合物(S)-(-)-42h(130mg，0.6mmol，95％ee)，PdCl2(7mg，0.04mmol)，CuCl2(177mg，1.31mmol)，BQ(72mg，0.67mmol)，反应得到89mg(53％ yield)of(S)-(E)-44m with 93％ee as determined by HPLCanalysis(Chiralcel AD-H，n-Hexane∶i-PrOH＝90∶10，230nm)，tr 8.1(major)，9.1(minor)；[α]20 D-53.1°(c＝0.97，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41-7.20(m，5H)，4.70(d，J＝15.3Hz，1H)，4.18(d，J＝15.3Hz，1H)，4.03(q，J＝6.1Hz，1H)，2.75(dt，J＝0.9and 7.4Hz，2H)，1.68-1.52(m，2H)，1.48-1.22(m，2H)，1.32(d，J＝6.1Hz，3H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H).
实施例18
(18)光学活性的(R)-(E)-α-(1-氯代亚戊烷基)-β-乙基-N-苄基-β-内酰胺的制备：
在氮气保护下将光学活性化合物(R)-(+)-42b(134mg，0.59mmol，98％ee)，PdCl2(6mg，0.034mmol)，CuCl2(178mg，1.32mmol)，BQ(75mg，0.69mmol)，反应得到84mg(49yield)of(R)-(R)-44h with 98％ee as determined by HPLC analysis(Chiralcel AD-H，n-Hexane∶i-PrOH＝90∶10，230nm)，tr 3.3(major)，3.6(minor)；[α]20 D+73.7°(c＝1.05，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41-7.20(m，5H)，4.77(d，J＝15.2Hz，1H)，4.11(d，J＝15.2Hz，1H)，4.07(d，J＝3.9Hz，1H)，2.93-2.65(m，2H)，1.93-1.68(m，2H)，1.68-1.50(m，2H)，1.46-1.28(m，2H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)，0.83(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例19
(19)光学活性的(S)-(E)-α-(1-氯代亚戊烷基)-β-乙基-N-苄基-β-内酰胺的制备：
在氮气保护下将光学活性化合物(S)-(-)-42b(136mg，0.59mmol)，PdCl2(6mg，0.034mmol)，CuCl2(184mg，1.36mmol)，BQ(72mg，0.67mmol)，反应得到98mg(57yield)of(S)-(E)-44h with 91％ee as determined by HPLC analysis(ChiralcelAD-H，n-Hexane∶i-PrOH＝90∶10，230nm)，tr 3.3(minor)，3.6(major)；[α]20 D-56.1°(c＝1.015，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41-7.20(m，5H)，4.77(d，J＝15.2Hz，1H)，4.11(d，J＝15.2Hz，1H)，4.07(d，J＝3.9Hz，1H)，2.93-2.65(m，2H)，1.93-1.68(m，2H)，1.68-1.50(m，2H)，1.46-1.28(m，2H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)，0.83(t，J＝7.5Hz，3H).
Claims (9)
1，一种E-α-氯代亚烷基-β-内酰胺化合物，其结构式如下：
其中，R1是C1-16的烃基，R2是C1-16的烃基、R3＝H或C1-16的烃基，所述的C1-16的烃基是烷基或芳基，所述的芳基是苯基、萘基或苯基取代的烷基。
2，如权利要求1所述的E-α-氯代亚烷基-β-内酰胺化合物，其特征是所述的结构式中C3的绝对构型是R或S构型，其结构式如下示：
其中R1、R2、R3如权利要求1所述。
3，一种如权利要求1所述的E-α-氯代亚烷基-β-内酰胺化合物的合成方法，其特征是在有机溶剂中和CO气体下，炔丙基胺化合物、对苯二醌、Pd(II)催化剂、CuCl2和碱在-78～70℃反应0.5～48小时，炔丙基胺化合物、对苯二醌、Pd(II)催化剂、Cu Cl2和碱的摩尔比为1∶0～10∶0.20～0.001∶1～10∶0～100，所述的CO气体的压力为1～90大气压，所述的炔丙基胺化合物结构式为其中R1、R2、R3如权利要求1所述，所述的碱是氮原子上含有孤电子对的有机碱、或一价或二价金属盐的无机碱。
4，如权利要求3所述的E-α-氯代亚烷基-β-内酰胺化合物的合成方法，其特征是所述的炔丙基胺化合物、对苯二醌、Pd(II)催化剂、Cu Cl2和碱的摩尔比为1∶1～10∶0.20～0.001∶1～10∶1～10。
5，如权利要求3所述的E-α-氯代亚烷基-β-内酰胺化合物的合成方法，其特征是所述的Pd(II)催化剂是二氯化钯、二氯二苯腈钯、二氯二(三苯基膦基)钯或二氯二乙腈钯。
6，如权利要求3所述的E-α-氯代亚烷基-β-内酰胺化合物的合成方法，其特征是所述的氮原子上含有孤电子对的有机碱是三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、联吡啶、或N，O-二-(三甲基硅基)乙酰胺。
7，如权利要求3所述的E-α-氯代亚烷基-β-内酰胺化合物的合成方法，其特征是所述的一或二价金属的1或2价金属的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物、醋酸盐或氢化物。
8，如权利要求3所述的E-α-氯代亚烷基-β-内酰胺化合物的合成方法，其特征是所述的有机溶剂是正己烷、环己烷、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环、丙酮或乙醚。
9，一种如权利要求1所述的E-α-氯代亚烷基-β-内酰胺化合物的用途，其特征是用于合成含有β-内酰胺环的生物活性化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200410066280 CN1255379C (zh) | 2004-09-10 | 2004-09-10 | E－α－氯代亚烷基－β－内酰胺化合物、合成方法及其用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200410066280 CN1255379C (zh) | 2004-09-10 | 2004-09-10 | E－α－氯代亚烷基－β－内酰胺化合物、合成方法及其用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1616423A CN1616423A (zh) | 2005-05-18 |
| CN1255379C true CN1255379C (zh) | 2006-05-10 |
Family
ID=34764863
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 200410066280 Expired - Fee Related CN1255379C (zh) | 2004-09-10 | 2004-09-10 | E－α－氯代亚烷基－β－内酰胺化合物、合成方法及其用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1255379C (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106831522B (zh) * | 2015-12-03 | 2021-06-08 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 内酰胺类化合物及其制备方法 |
-
2004
- 2004-09-10 CN CN 200410066280 patent/CN1255379C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1616423A (zh) | 2005-05-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1284501A (zh) | 用于合成紫杉酚、紫杉酚类似物及其中间体的化合物 | |
| CN101058557A (zh) | 一种制备多羟基环状硝酮的方法 | |
| CN1602305A (zh) | 异西酞普兰的制备方法 | |
| Alcaide et al. | Straightforward Asymmetric Entry to Highly Functionalized 3-Substituted 3-Hydroxy-β-lactams via Baylis− Hillman or Bromoallylation Reactions | |
| CN1166782C (zh) | 制备光学纯的(s)-3,4-二羟基丁酸衍生物的连续方法 | |
| CN108794357B (zh) | 一种n-二氟甲基腙类化合物及其合成方法 | |
| CN1255379C (zh) | E－α－氯代亚烷基－β－内酰胺化合物、合成方法及其用途 | |
| CN1044649A (zh) | 萘衍生物及其合成的中间体的制备方法 | |
| CN85105097A (zh) | β-内酰胺化合物的制备方法 | |
| CN1266148C (zh) | 制备2－吖丁啶酮衍生物的方法 | |
| CN1288136C (zh) | 光学活性氧代庚烯酸酯的制备方法 | |
| CN1178942C (zh) | 结晶青霉素和它的制备方法 | |
| CN1229077A (zh) | 制备3－氨基吡咯烷衍生物的方法 | |
| CN1019495B (zh) | 嘧啶衍生物的制备方法 | |
| CN1095842C (zh) | 抗病毒有效的环丙烷衍生物的制备方法及所用中间体 | |
| CN105175365B (zh) | 一种高效合成具有特定构型的β‑苄基丁内酯的方法 | |
| CN1100410A (zh) | 制备旋光纯的氨基酸的方法 | |
| CN87103668A (zh) | 4-卤代-2-羟亚氨基-3-氧代丁酸 | |
| CN100347179C (zh) | 经口给药用碳青霉素烯化合物的新的合成中间体及其制造方法 | |
| JPWO2011126082A1 (ja) | アシロキシピラノン化合物の製造方法、アルキン化合物の製造方法及びジヒドロフラン化合物の製造方法 | |
| CN1438985A (zh) | 环酮、其制备以及其在合成氨基酸中的应用 | |
| JP4529419B2 (ja) | 光学活性含フッ素化合物類、及びこれらの製造方法 | |
| CN1688564A (zh) | 用于将紫杉酰胺转化为紫杉醇或其他紫杉烷类化合物的方法及组合物 | |
| CN1142903C (zh) | 三环羧酸酯和其制备方法,以及含有该化合物的香料 | |
| CN1923808A (zh) | 一种合成E－β－苯硒基－γ－羰基－α,β不饱和酸酯的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20060510 Termination date: 20150910 |
|
| EXPY | Termination of patent right or utility model |