CN1246338A - 抗－性传播疾病制剂的用途和组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种组合物和组合物的用途,所说的组合物包含生物粘附剂交联聚羧酸聚合物制剂,所说的制剂使得可以使用相对较低量的预防由STD引起的感染的抗－STD剂,如N－9,而不引起对生殖组织的刺激,这种刺激作用常常伴随着抗－STD剂的较高剂量。与目前市售的包含N－9的敷剂相比,所说的生物粘附剂聚合物保持抗－STD剂与感染因子之间更紧密的接触和更长的时间,使得较低的浓度能够作用于感染因子更长的时间。这样的给药方式使得可以安全并无刺激地降低由STD引起的感染(包括HIV)的风险。

Description

抗-性传播疾病制剂的用途和组合物

本发明涉及一种生物粘附剂聚合物制剂，其用来通过相对较小浓度的抗-STD剂提供延长的作用，其中所说的制剂包含至少一种交联聚羧酸聚合物和一种抗-STD剂。

人免疫缺损病毒(HIV)很可能是获得性免疫缺损综合征(AIDS)的病原体。持续进行了许多连续的尝试，以发现预防或治疗HIV感染的机制与药剂，但没有取得太大的成功。

注意力已部分集中在预防由病毒引起的感染的措施。主要考虑异性人群的一种方法是性交前和在性交期间在阴道施用药剂，施用该药剂的目的是灭活所说的病毒并消除其传染性。一个例子是利用基于表面活性剂或去垢剂的杀精子剂，例子是壬苯醇醚-9(″N-9″)，在性交前向阴道使用杀精子剂后，性交期间以所期望的浓度存在时，该药剂已显示出抗HIV和其它性传播疾病(STD)活性。然而，对需要同时具有抗-STD和杀精子活性不是必需的。目前可用的N-9制剂包括用于在阴道中杀精子的胶冻和海绵体。然而，在可以有效降低淋病双球菌和衣原体子宫颈感染速率的浓度下，实质上增加了阴道和/或阴茎有征候的刺激作用。在一项对N-9避孕药海绵体在预防高度开放女性的HIV性获得上的功效的研究中，N-9在减少由HIV引起的感染中无效，且生殖器溃疡和外阴炎以实质上增加的频率发生。

因此，使用保持抗-STD和感染病原体之间的接触但不损害宿主或性伙伴组织的抗-STD的给药系统是有益的。

N-9已显示出在抑制几种性传播疾病上有效，所说的疾病包括的爱滋病、淋病、衣原体和毛滴虫感染、梅毒和生殖器疱疹。参见，例如，Niruthisard，S.，等，Lancet，339：1371(1992)。

向阴道施用市售的含5％N-9的避孕胶冻已显示出在预防小鼠中单纯疱疹病毒2型(HSV-2)感染的阴道传播中有效Whaley，K.J.，等，J.Infect.Diseases，168：1009，1010-11(1993)。葡聚糖和carageen型多糖已显示出具有抗-HIV的潜力。参见，例如，Peatce-Praa，R.等，Bio.Reprod.，48：431，432(1993)。888

在Robinson，J.R.的欧洲专利申请90300327.5和90300340.8中描述了基于交联聚羧酸聚合物的制剂使皮肤或粘膜(例如阴道组织)增加水分的功效。

本发明涉及一种以治疗浓度但对宿主组织没有实质上的作用的方式施用抗-STD剂的方法和给药制剂，它们通过增强抗-STD的活性，从而促进以实质上低的浓度施用抗-STD。本发明基于利用包含生物粘附剂交联聚羧酸聚合物的制剂将抗STD剂局部施用到潜在暴露于感染因子的粘膜表面上，更典型地是宿主体腔(如阴道或直肠)中的粘膜表面上。在预防由STD病原体引起的宿主感染中可以找到用途。

图1说明单独的N-9和一种制剂体外杀病毒作用的比较，所说的制剂包含N-9和聚卡波非(F-Po/N9)，如在实施例1中进一步详细描述的。这一log图清楚地显示当用所产生的合胞体的数量上的减小量度时，本发明对N-9的抗病毒作用的增强作用。如图1所说明的，单独的壬苯醇醚-9在1和0.1微克/毫升浓度时降低病毒感染36％和72％，所述的病毒感染是由以下实施例1所描述的HIV病毒悬液显示出的感染。然而，当病毒与替代的F-Po/N9接触时，仅0.35和0.035微克/毫升的N-9浓度限制HIV病毒悬浮的病毒感染至23％和47％。在图1中，N-9的数据点由方形表示，F-Po/N9的数据点由三角形表示。

本发明包括使用一种药物制剂，其基于施用包含交联聚羧酸聚合物和抗-STD剂，以送递抗-STD(例如N-9)至粘膜表面，特别是至体腔中，由此提供足以抑制或预防由STD引起的感染，同时实质上降低与抗-STD剂之制剂相关联的局部组织刺激和副作用的抗-STD的局部浓度。

交联聚羧酸聚合物与抗-STD剂结合起来使用给出超过抗-STD剂单独使用的几个优点。这样的聚合物通过与宿主体腔组织和感染组织或细胞保持接触内加强抗-STD的抗-STD作用，并且由此延长抗-感染因子组分和感染因子之间的相互作用更长的时间。结果，较低浓度的STD组分可以用来获得抗-感染因子活性。在这样一种较低的浓度下，由抗-STD剂引起的副作用和上皮细胞刺激的程度和数量实质上被降低。生物粘附性聚合系统具有这样一种优点，其被保持在体腔(如阴道)中相对较长的一段时间，即长达48-72小时或更长，而大多数给药系统在不到4小时就脱离阴道壁。聚合物夹持抗-感染因子剂，并且在一段时间内缓慢地释放它。所说的给药系统使得可以与由性交引入的或者性交前在阴道或阴茎分泌物中存在的任何精子和/或感染因子直接接触。所说的给药系统可以送递足够量的抗-感染剂有效降低感染的机会，伴随着对生殖组织的刺激副作用的较低频率。

对体腔粘膜表面或其它上皮组织刺激的减小支持更可靠地使用引起更有效的预防STD和/或妊娠的所说的药剂。不同于大多数基于润滑剂的产品，本发明的基础制剂是增加水分剂，其进一步增加安慰。同时，较低浓度的有效的使用使得可以降低每剂所使用的N-9的量。本发明的另一个优点是其组合物可以相对容易地制造。目前，本发明的另一个优点是其组合物可以容易地施用而不需要任何海绵或其它装置(它们必须实际地插入和留在原地，在后来一段时间从活性部位撤走)。需要较小量的制剂促进更纯净地施用，具有较小的渗漏机会和增加的适当应用的适应性。本发明的另一个益处是它使得用户可以仅在性交前几分钟多一点的时间使用所说的产品，而不明显损失所说制剂的功效，进一步提高了增加的适应性。

用于给药制剂的聚合物是交联聚羧酸聚合物，其中组成聚合物的至少8％的单体含有至少一个羧基官能团。交联剂应该以这样的量存在，其提供足够的生物粘附性，使得系统可以保持粘附在靶上皮表面24到48小时的一段优选的时间。可以通过试验穹隆样品的抗-STD剂浓度或由持续存在聚合物引起的pH降低或者通过试验这两者，来临床测定各种时间期限内的这些结果。

当交联剂以聚合物重量约0.1到6.0％，优选地是以聚合物重量的约1.0到2.0％存在时(只要形成合适水平的生物粘附性)，通常达到这种生物粘附性水平。也可以使用用于测定粘附强度的市售的表面张力计测定生物粘附性。合适的交联剂包括二乙烯乙二醇(divinyl glycol)、二乙烯苯、N，N-二烯丙基丙烯酰胺、3，4-二羟基-1，5-己二烯、2，5-二甲基-1，5-己二烯和类似的药剂。

本发明的基本的给药系统制剂-交联聚羧酸聚合物制剂，抗-STD剂加入其中-在Robinson的美国专利4,615,697(此后称作‘“697号专利”，本文一并参考)中有描述。这里使用的一种优选的聚合物是聚卡波非，U.S.P.，其可以从B.F.Goodrich Specialty Polymers of Cleveland，OH购得，商品名为NOVEON^-AA1。美国药典1995版(United States Pharmacopeial Convention，Inc.，Rockville，Maryland，p1240-41)指出聚卡波非是一种与二乙烯乙二醇交联的聚丙烯酸。

’697号专利论及了可以用于本发明的其它有用的生物粘附剂聚合物。例如，这些聚合物包括与例如3，4-二羟基-1，5-己二烯醇交联的聚丙烯酸聚合物，和与例如二乙烯苯交联的聚甲基丙烯酸。

这些聚合物不能以它们的盐形式使用，因为这将降低它们的生物粘附性能力。可以通过利用引发剂(如苯甲酰基过氧化物、偶氮二异丁腈等)的常规自由基聚合反应制备这样的生物粘附剂聚合物。’697号专利提供了有用的生物粘附性物质的例证性制备方法。

另外，在’697号专利中所教导的添加剂可以与制剂中的交联聚合物混合，以给出给药系统最大功效或患者最大的舒适感。这样的添加剂包括，例如，润滑剂、塑化剂、防腐剂、凝胶形成剂、粘结剂、载体、着色剂、味道和/或气味控制剂、湿润剂、粘度控制剂和类似的药剂，优选地是对给药制剂的抗-STD和/或杀精子活性没有任何实质上的有害作用。

可以由N-9治疗的STD包括但不限于爱滋病、淋病、衣原体和毛滴虫感染、梅毒和生殖疱疹。其它抗-STD剂包括，例如，其它去垢剂/表面活性剂(如辛苯昔醇-9、氯己定和苯甲烃铵氯化物，一般来说它们对STD也有效)；抗-代谢物(如AZT)或竞争性结合抑制剂(如葡聚糖)，所有这些一般对病毒性STD(如HIV和生殖疱疹)最有效。

将抗-STD混合进制剂，可逆地与聚合物相缔合。使用时，抗-STD在一段时间内缓慢地渗出制剂，这取决于制剂组分的比例与浓度。合适的特定STD的浓度可以通过在类似于以下实施例2中描述的那些试验中试验并比较各种浓度的抗-STD抗特定STD的结果来确定。

50kg F-Po/N9例证性制剂如下：

组分            用量(Kg)

壬苯醇醚-9       1.750

羟苯甲酯         0.090

山梨酸           0.040

卡波姆934P       0.250

聚卡波非         0.500

甘油             5.000

矿物油           2.500

氢化棕榈油甘油酯 0.500

氢氧化钠         0.0125

纯净水           39.3575

羟苯甲酯和山梨酸是防腐剂，它们可以由任何其它批准的防腐剂替代，所说的防腐剂如苯甲酸或丙酸。

卡波姆934P是凝胶形成剂(former)，其可以由其它凝胶形成剂替代，包括但不限于卡波姆974、卡波姆980、甲基纤维素或丙基纤维素。

甘油是润湿剂；可替的润湿剂包括，例如，丙二醇或一缩二丙二醇。

矿物油和氢化棕榈油甘油酯是润滑剂；可替的润滑剂包括，例如，任何矿物油或植物油，如canola油、棕榈油或轻质矿物油。

氢氧化钠简单地只是用于控制pH水平的一种强碱；可以由其它用于这一目的碱替代。

一般的制备方法包括水合聚合物，分别混合水溶性组分(″聚合物相″)与油溶性组分(″油相″)，加热并混合两个相，使混合物均匀化。在这一例子中的所有组分都是熟知的，并且易于从工业上已知的供给商获得。

作为例子，聚合物相由以下方法制备：将山梨酸和羟苯甲酯溶解在纯净水(有约3％过量，用于蒸发损失)，最好是在75-78℃下进行溶解。将溶液冷却(一般地是冷却至室温)，并加入聚卡波非与卡波姆934P。通过混合几个小时使聚合物水合，一般是约2-3小时直到获得均匀，平滑，无结块的类凝胶聚合物。当聚合物完全水合时，加入壬苯醇醚-9，并且混合，直到获得均匀的制剂。

油相一般由以下方法制备：使氢化棕榈油甘油酯，甘油和矿物油一起熔化。将混合物冷却至约60℃，同时将聚合物相温热至大约相同的温度。

然后将油相加入到聚合物相，使两相充分混合，产生均匀的奶油状白色产物。与氢氧化钠混合以产生约2.5-4.5，一般约4的pH值。当混合物冷却时，它是脱气的。所形成的产物是无菌的，这是由于制剂的性质和pH值以及防腐剂的存在。

本领域技术人员清楚的是，所说的制剂组成可以变化，以控制特定浓度的抗-STD剂的有效性。例如，可以调整生物粘附剂聚合物的浓度，以提供更大或更小的生物粘附作用。可以通过改变pH或通过改变聚合物或凝胶形成剂的浓度来改变凝胶的粘度。可以改变油对水的相对浓度，以便调节抗-STD从给药系统释放的速率。也可以改变pH值，以便影响制剂的释放速率或生物粘附性。

可以用本领域已知的多种方式(例如，投入、灌注、施用栓剂或人工置入)将给药系统施用到体腔(如阴道或直肠)中。给药的一种优选的方法是利用在美国设计(design)专利D345,211(其公开的内容本文一并参考)中描述的装置。这一装置是空的椭圆性容器，具有一个可以打开的端和含有大多数待施用的组合物并能够压缩的另一端。这样的装置使得可以预先测定相对容易使用的密封容器中待施用的聚合物和药物的量。该容器也将药物和聚合物保持在无菌环境中直到使用。在使用时，将容器打开，由宿主或他/她的性伙伴将打开的一端插入到体腔中，挤压另一端将容器的内含物逐入体腔。因此，F-Po/N9优选地以试剂盒提供，该试剂盒包括至少一个单剂给药装置。该试剂盒可以包括单剂或多剂制剂。

在一种优选的制剂中，利用从B.F.Goodrich Specialty Polymers购得的聚卡波非，U.S.P.制备F-Po/N9，前者为在约1％凝胶制剂中的聚合物，所说的凝胶制剂用例如氢氧化钠调节pH至约2.5-4.5，产生约40,000-90,000cps的粘度。抗-STD剂是N-9，优选地以整个组合物重量的约2-5％(最佳以约3.5％)的量加入。这样的组合物的剂量优选地是约1-约2.5克，最优选地是约1.5克制剂总重量，其是与N-9的浓度结合起来计算的，以给出优选地每剂约50-55毫克，最优选地每剂约52.5毫克N-9。理想地是，接受者(subject)应当在每次进行性交之前使用一剂，基本上以合适的频率加强忠实地使用所说的制剂。所利用的敷药器优选地是一次性的，并且提供施用的精确的量，例如在美国设计专利D345,211和美国设计专利申请29/019,916中所描述的敷药器，其给出所需制剂剂量施用的至少约±5％的准确度。

本文以上描和讨论的例子旨在说明本发明但不用来限制本发明。可以进行许多变化和修饰，而不背离本发明新概念的真实精神与范围。实施例1--  N-9，聚卡波非制剂和聚卡波非与N-9制剂对HIV LAV1 BRU克隆病毒悬液作用的比较

试验壬苯醇醚-9，2％聚卡波非制剂(F-Po)和具有约3.5％ N-9和约1％聚卡波非(F-Po/N)的制剂对由HTV LAV1 BRU逆转录病毒克隆引起的HTQLacZ细胞感染的活性。除了用约2％聚卡波非制备F-Po，无N-9和约1％浓度的卡波姆934P而非0.5％，并额外添加水(2％)外，按照以上所讨论的方法制备该制剂。

一种病毒空白用作对照，并将AZT用作阳性对照。以特定浓度的含水悬液形式制备各制剂。将500微升病毒悬液等分样分别与50微升各试验溶液混合。30分钟后，在也包含DEAE葡聚糖的孔中直接在HT4LacZ细胞上试验各种这样的混合物55微升。在培养期间，病毒供给HT4LacZ细胞中没有的tat基因，导致LacZ基因反式激活，编码β-半乳糖苷酶，这由组织化学着色说明。在72小时培养后，通过添加介体10分钟停止感染。在两次PBS洗涤后，添加着色剂九十分钟。在合胞体(巨大的多核细胞，当用HIV感染时由许多细胞融合在一起形成的)大量形成时，用水替代着色剂。用一台光学显微镜进行观察，得到以下表1的结果：

             表1.F-PO/N9，F-PO和N-9的抗-HIV活性

物质	终浓度(微克/毫升)	合胞体/孔；2-4孔	总#合胞体	平均#合胞体/孔	百分降低
						病毒参照	-	16，15，17	48	16	
N-9	1.0	6，5，7，5	23	5.75	64
						N-9	0.10	12，11，13，10	46	11.5	28
F-Po/N9	0.35	4，3，4，4	15	3.75	77
						F-Po/N9	0.035	8，7，9，6	30	7.5	53
F-Po	200	13，-，11，-	24	12	25
						AZT	(10-5M)	0，0，0，0	0	0	100

在表1中，百分降低相应于由参照病毒100％感染，对给定制剂的100％降低相应于在孔中完全缺乏合胞体。虽然阳性对照AZT显示对病毒100％的有效性(产生0个合胞体)，但病毒参照平均每孔产生16个合胞体。当由产生的合胞体降低测量时，单独的N-9分别在0.1和1微克/毫升终浓度时，提供对感染的28％和64％的有效性，相反，F-Po/N9仅在0.35和0.035微克/毫升的N-9终浓度时，就分别产生对感染的77％和53％的有效性。F-Po，在聚卡波非终浓度200微克/毫升时产生感染速率25％的降低。显然，在聚卡波非与N-9的制剂中的N-9比单独的N-9显示出实质上更大的浓度-有效性，如图1所说明的。实施例2--  F-Po/N9和F-Po的抗-HIV活性比较

比较与以上实施例1相同的制剂F-Po/N9和F-Po的抗-HIV作用。这一研究采用MT2细胞p24核心蛋白增加(在使用ELISA的细胞培养液中)作为病毒复制的指示。

为了评价F-Po/N9对HIV复制的影响，将暴露于病毒的MT2细胞培养液样品系列稀释，并试验p24抗原的增加。将每一病毒稀释液的吸收值作图，并计算50％终点(endpoint)。在这一研究中，50％终点是在450nm波长下给出1.000吸收值的病毒的稀释度。

将病毒的接种物(利用由细胞系CEM和CEMCBL1的共培养产生的HIV-IIIB)在室温与相等体积的制剂混合1分钟。然后，将混合物加入到800微升等渗乙酸盐缓冲液(在1∶10稀释)中。接着将100微升这样的混合物添加到在一小的组织培养瓶中的2×10⁶个细胞上。如果浓度太高，则在接种细胞之前稀释混合物，以便将与细胞接触的产物的终浓度降低至低于1微克/毫升。作为对照，将病毒与缓冲液混合，保持1分钟，并进行类似的稀释。在于37℃温育1小时使病毒吸附到细胞上并发生感染后，将新鲜的组织培养培养基加入到瓶中，使体积达到11毫升。轻轻搅拌内含物，移走1毫升细胞培养物，并使用微滴试验滴定传染性病毒，然后贮存在-20℃直到试验p24抗原。于37℃下温育瓶多达14天，在此期间，移走1毫升细胞培养液，滴定并贮存，供p24试验。

通过间接ELISA试验所有样品为p24抗原，以测定病毒复制随时间的变化。灭活的病毒显示恒定的p24抗原水平，说明没有复制发生。

在从2.0毫克/毫升-0.0002毫克/毫升范围的聚卡波非浓度下，F-Po降低HIV复制约三分之一。在100毫克/毫升(3.5毫克/毫升N-9)浓度下，F-Po/N9几乎完全灭活HIV复制，在0.10-10毫克/毫升(0.0035-0.35毫克/毫升N-9)浓度下，其降低HIV复制约三分之一，在0.01毫克/毫升(0.00035毫克/毫升N-9)浓度下其降低20％以下。实施例3- 具有N-9的聚卡波非制剂的刺激作用和方便临床试验

将如上所配制(每次使用约52.5毫克)的F-Po/N9与Today^海绵体(一种市售的避孕海绵产品，每次使用1克壬苯醇醚-9)以及Conceptrol^(一种包含每次使用100毫克壬苯醇醚-9的市售的阴道避孕药凝胶产品)比较。在这一研究中，31个女性接受者的每一个一天施用一次，对各产品连续7天，在产品之间有21天的“洗除”期。各次使用海绵产品时保持在原处24小时。

在各个时间点采取血液样品，以测量N-9的血清浓度。对任何接受者，没有产品产生任何明显的血清浓度。也由研究人员检测任何阴道或子宫颈刺激的存在和程度，包括发红、瘀点、腐败、感染、斑点、嵌镶体、粘膜白斑、非染色的鳞状上皮、柱状上皮以及白色上皮。与用F-Po/N9相比，用Conceptrol^观察到明显更高的平均刺激发生率，与用F-Po/N9相比，用Today^海绵体观察到明显更强的刺激作用。

在一个不同的研究中，有关相对刺激和不适，向在不同时间使用F-Po/N9和Today^海绵体的18个女性的接受者征求了接受者意见。也向18个接受者询问了一种产品超过另一种产品的所有优势。每日使用各产品，一共10天。F-Po/N9具有约52.5毫克N-9的单位剂量。而Today^海绵体产品含有1克N-9的单位剂量。F-Po/N9超过海绵体产物，一般是接受者所优先选择的。

为了说明本发明的抗-STD剂体内有效性，以鉴定和浓缩特定抗-STD和特定STD，可以进行临床研究，例如以类似于Kreiss，J.，等，J.A.M.A.，268(4)：477-82(1992)和Niruthisard，S.，等，Lancet，339：1371-75(1992)中进行和描述的方式进行。在每个这样的研究中，原来未感染的接受者使用壬苯醇醚-9的一种形式和制剂或者另一种一段时间，在此期间和在此之后，仔细监测它们的使用的适用性和对各种STD的适用性。这些报道的研究所公开的内容本文一并参考。改变这些研究以便利用特定的参数对本领域技术人员而言是显而易见的。

例如，在彻底初筛未感染个体后，如上所述或以其它方式配制的F-Po/N9可以每日与空白对照平行施用给试验人群。悉心的监测和试验将揭示特定STD的相对感染率，由此揭示特定F-Po/N9制剂的有效性。

N-9是已显示出是中和HIV和包含HIV的淋巴细胞的一种物质。然而，它通常以如此大的浓度使用-通常每次使用100-400毫克，并且多达每次使用1克-使得产生很大程度与数量的副作用，常常包括宿主细胞的细胞裂解。这样的伤害可以导致对感染的增加的易感性，抵消全部或至少部分N-9的抗-感染因子活性。本发明使得可以，例如，利用在采用聚卡波非为聚合物的制剂中包含仅约52.5g壬苯醇醚-9的产品，而不损害由N-9提供的抗HIV和其它STD引起的感染的保护作用，或者杀精子制剂的有效性。此外聚合物本身也显示抗-HIV活性。这可以基于聚阴离子抑制HIV粘附到敏感细胞上所表现的能力(或许是由静电筛选)。这样，明显地是，本发明提供了一种增强N-9抗-HIV活性的制剂。

本说明书中提及的所有出版物与专利申请以本发明所属技术领域的技术人员的水平为基础陈述。所有出版物与专利申请以与单个出版物或专利申请本文具体和单独指出一并参考一样的程度本文一并参考。

虽然已充分描述了本发明，但对本领域技术人员明显的是，可以对其进行许多改变和修改，而不背离所附权利要求的精神或范围。

Claims (23)

1.一种将抗-STD剂施用到接受者中的方法，该方法包括以足以显示抗-STD活性而不明显地引起对局部上皮细胞的刺激的量，将生物粘附剂交联聚羧酸聚合物制剂与抗-STD剂一起插入到体腔中。

2.按照权利要求1的方法，其中所说的聚合物是聚卡波非。

3.按照权利要求1的方法，其中所说的制剂包含至少一种佐剂。

4.按照权利要求1的方法，其中所说的抗-STD剂是抗-HIV剂。

5.按照权利要求1的方法，其中所说的接受者是女性。

6.按照权利要求5的方法，其中所说的体腔是阴道。

7.按照权利要求6的方法，其中所说的抗-STD剂是抗-HIV剂。

8.按照权利要求7的方法，其中所说的抗-STD剂是壬苯醇醚-9。

9.按照权利要求8的方法，其中所说的聚合物是聚卡波非。

10.按照权利要求9的方法，其中将约52.5毫克的N-9插入到阴道中。

11.按照权利要求10的方法，其中所说的制剂包含至少一佐剂。

12.按照权利要求11的方法，其中所说的制剂是类似凝胶的产品，其由或以单或多剂一次性敷药器提供。

13.一种给药组合物，该组合物包含生物粘附剂交联聚羧酸聚合物制剂与一定量的抗-STD剂，所说的一定量是在施用到体腔中时足以显示抗-STD活性而不明显地引起对局部上皮细胞的刺激的量。

14.按照权利要求13的组合物，其中所说的聚合物是聚卡波非。

15.按照权利要求13的组合物，其中所说的组合物还包含至少一种佐剂。

16.按照权利要求13的组合物，其中所说的抗-STD剂是抗-HIV剂。

17.按照权利要求16的组合物，其中所说的抗-STD剂是N-9。

18.按照权利要求17的组合物，其中所说的聚合物是聚卡波非。

19.按照权利要求18的组合物，其中所说的体腔是阴道。

20.按照权利要求19的组合物，其中单剂所说的组合物含有约52.5毫克N-9，其由或以单或多剂一次性敷药器提供。

21.一种抗-STD生物粘附性组合物，该组合物包含交联的聚羧酸聚合物制剂。

22.一种生物粘附性给药组合物，该组合物包含交联的聚羧酸聚合物和壬苯醇醚-9制剂。

23.一种将抗-STD剂施用到女性接受者中的方法，该方法包括将生物粘附剂交联聚羧酸聚合物制剂与抗-STD剂一起插入到阴道中，其中所说的制剂以足以显示抗-STD活性至少约24小时而不明显地引起对局部上皮细胞的刺激的速率释放抗-STD剂。

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