CN1236781A - 他唑巴坦半水合物的制备与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明所说的他唑巴坦半水合物是一种β－内酰胺酶抑制剂,经乙醇—水混合溶剂处理他唑巴坦粗品,加热回流至溶解,放冷,活性炭脱色,加热过滤,自然冷却,析出针状结晶,该制品不具有吸湿性,稳定性明显高于他唑巴坦钠,并保留了他唑巴坦钠的抑酶活性,与其它β－内酰胺抗生素联合使用,可明显提高抗生素对产β－内酰胺酶细菌的抑制作用,为临床治疗产酶菌引起的感染提供了一种更加有效的手段。

Description

他唑巴坦半水合物的制备与应用
本发明涉及一种β-内酰胺酶抑制剂，在其与某些β-内酰胺抗生素联合使用时，可明显地提高抗生素对产β-内酰胺酶的革兰式阴性菌和革兰式阳性菌的抑菌作用。
他唑巴坦(tazobactam)是日本大鹏药品株式会社于80年代开发的不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂，仅有微弱的抗菌活性，但具有广谱的β-内酰胺酶抑制作用，对革兰式阳性菌、革兰式阴性菌产生的染色体或质粒介导的β-内酰胺酶均有抑制作用，其抑酶谱的广度与抑酶作用的强度均优于已知的β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸和舒巴坦。目前他唑巴坦的药用形式是他唑巴坦钠(tazobactamsodium)。1992年，lederle公司首先在法国推出哌拉西林钠和他唑巴坦钠(8∶1)的复方制剂，商品名为Tazocin,1994年经美国FDA批准以商品名ZOSYN在美国上市。他唑巴坦钠的冷冻干燥品为无定型结晶，与在特点条件下得到的他唑巴坦钠一水合物相比较，无定型样品的稳定性明显劣于他唑巴坦钠一水物，后者的制备与应用已申请专利。他唑巴坦是制备他唑巴坦钠的前体。此前由于缺乏对他唑巴坦自身药用价值潜能的认识，加之没有制备他唑巴坦稳定晶型的方法，故对他唑巴坦的研究较少，目前尚未见他唑巴坦在国内外申请专利的报道。
本发明的目的是为获得他唑巴坦的稳定晶型，以便进一步开发其自身的药用作用，为临床对产β-内酰胺酶的革兰式阴性菌和革兰式阳性菌的治疗提供新的手段。
本发明的内容和要点：
结构式：
二[2S-(2α,3β,5α)]-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1,2,3,-三唑-1-甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3,2,0]庚烷-2-羧酸-4,4-二氧化物一水合物，
分子式与分子量：
C20H24N8O10S2·H2O      M.W.309.30
制备工艺：于250ml的梨形瓶中，加入他唑巴坦粗品10.0g(33.3mmol)；加入乙醇-水混合溶剂(70∶30)60ml，加热回流至溶解；放冷，加入活性炭0.5g，加热回流5分钟，趁热迅速过滤；滤液自然冷却至室温，放热8小时，析出针状晶体；过滤，得晶体6.5g。熔点为140℃(分解)。
化学结构确证：
他唑巴坦的元素分析结果见表1：
表1    元素分析值(％)
    C     H     N     S
理论值实验值     38.8738.70     4.244.12     18.1218.10     10.3510.42
由表1可见，实验值与分子式(C20H24N8O10S2·1/2H2O)理论值之间的误差仅在±0.3％之内。
分别用费休氏法、失重法对四批他唑巴坦样品的水分含量进行了测定，结果见表2。
表2他唑巴坦的水分分析结果
批号 961111 961112 961113 961114
费休氏法(％) 2.94 2.96 2.99 3.00
60℃真空干烤法(％) 0.01 0.05 0.07 0.06
Δ(费休氏法-干烤法) 2.93 2.91 2.92 2.94
TGA法(％) 0.03 0.07 0.05 0.08
Δ(费休氏法-TGA法) 2.91 2.89 2.94 2.92
费休氏法和失重法测定同一批他唑巴坦的水分含量，费休氏法测定结果(3.0％左右)与失重法测定结果(小于0.1％)之差约为2.9％。费休氏法测定的是样品中水分的总量(游离水与结晶水之和)，失重法测定的是样品中游离水的含量，所以，费休氏法水分测定值与失重法测定值之差为2.90％提示：一分子他唑巴坦结合有0.5分子结晶水(18/(300.3×2+18)×100％=2.91％)。
单晶X-射线衍射分析
(1)单晶的制备：将一定量的他唑巴坦溶解在乙醇∶水=70∶30的溶液中制成饱和溶液，在5℃恒温冰箱中放置七天，长出单晶(0.8×0.7×0.8mm)，呈无色透明块状。
(2)数据收集和处理：用NoniousCAD-4四园衍射仪收集衍射强度数据，MoKα辐射，石墨单色器，ω-2θ扫描方式，2θ范围为3°-50°，独立衍射点2395个，可观察点(｜F｜≥3σ｜F｜)2194个。
在微机上用直接法(SHELXS-86)解析分子结构，用尝试分子式从E图上获得36非氢原子位置，应用差值Fourier获得全部非氢原子的位置，用最小二乘法修正结构参数，并判断碳、氧、氮、硫原子种类，再经最小二乘法修正坐标参数和原子各向异性热振动参数，用几何计算法与Fourier综合法获得氢原子坐标。
(3)结果：图1为单晶X-射线衍射分析得到的分子立体构型图。实验结果表明，他唑巴坦分子中含有结晶水；晶态下一个不对称单位含有两个分子的他唑巴坦分子和一分子的结晶水[(C10H12N4O5S)2·H2O]，即他唑巴坦的分子式为C20H24N8O10S2·H2O。他唑巴坦分子内存在氢键联系：羧基与酰胺氮及不对称单元中另一分子的羧基与酰胺氮；他唑巴坦分子间不存在氢键联系；水分子以氢键与他唑巴坦分子联系；以此维系分子在晶态下的稳定排列。结晶水与他唑巴坦分子结合紧密，一般条件下很难失去。
稳定性实验：
他唑巴坦半水合物在相对湿度高达89％时仍无吸湿性(表3)。文献报道，他唑巴坦钠冷冻干燥品在较低的相对湿度下就具有较强的吸湿性，在RH60％时，吸湿增重可以达到其自重的25％以上；他唑巴坦钠盐一水合物在相对湿度小于60％环境中几乎无吸湿性，当相对湿度大于60％，其吸湿性明显增加。由于水分子可直接参与他唑巴坦的降解反应，提示他唑巴坦半水合物较他唑巴坦钠更稳定。表3唑巴坦半水合物在相对湿度89％时的引湿性结果
    批号     引湿增重百分数(％)     结果判断
    9610191     0.15     无引湿性
    9610192     0.21     无引湿性
    9610193     0.13     无引湿性
将他唑巴坦供试品置敞口扁称量瓶中，在3500Lx照度光照10天，温度20-22℃，湿度38％，其考察指标外观、水分、含量和降解产物均无明显变化(表4)。表4  他唑巴坦的光照稳定性试验结果
时间 批号     外观 水分(％) 主组分(％) 降解产物(％)
0天 96101919610192 白色略带浅黄色白色略带浅黄色 3.02.9 100.0(93.2)100.0(95.8) 4.452.40
1天 96101919610192 白色略带浅黄色白色略带浅黄色 3.02.9 100.1(93.3)99.9(95.7) 4.312.43
3天 96101919610192 白色略带浅黄色白色略带浅黄色 3.03.0 99.8(93.0)99.2(95.0) 4.442.39
5天 96101919610192 白色略带浅黄色白色略带浅黄色 3.02.9 100.3(93.5)100.1(95.9) 4.522.47
10天 96101919610192 白色略带浅黄色白色略带浅黄色 3.03.0 100.4(93.6)99.7(95.5) 4.332.41
将他唑巴坦供试品置敞口扁称量瓶中，放入相对湿度分别为75％和92.5％的密闭容器中，在25℃的恒温箱中放置10天，其考察指标外观、水分、含量和降解产物均无明显变化(表5，表6)。
将他唑巴坦供试品置扁称量瓶中，于40℃的恒温箱中放置10天，其考察指标外观、水分、含量和降解产物均无明显变化(表7)。
将他唑巴坦供试品置敞口扁称量瓶中，放入相对湿度为75％的密闭容器中，在40℃恒温箱中放置三个月，其考察指标均无明显变化(表8)。
表5．他唑巴坦在75％相对湿度下的稳定性试验结果
时间 批号 外观 水分(％) 主组分(％) 降解产物(％)
0天 96101919610192 白色略带浅黄色白色略带浅黄色 3.02.9 100.0(93.2)100.0(95.8) 4.452.40
1天 96101919610192 白色略带浅黄色白色略带浅黄色 3.03.0 99.6(92.8)100.1(95.9) 4.362.45
3天 96101919610192 白色略带浅黄色白色略带浅黄色 3.03.1 99.7(92.9)100(95.8) 4.392.37
5天 96101919610192 白色略带浅黄色白色略带浅黄色 3.13.1 99.9(93.1)100(95.8) 4.402.47
10天 96101919610192 白色略带浅黄色白色略带浅黄色 3.23.3 99.7(92.9)99.9(95.7) 4.512.42
表6．他唑巴坦在92.5％相对湿度下的稳定性试验结果
时间 批号     外观 水分(％) 主组分(％) 降解产物(％)
0天 96101919610192 白色略带浅黄色白色略带浅黄色 3.02.9 100.0(93.2)100.0(95.8) 4.452.40
1天 96101919610192 白色略带浅黄色白色略带浅黄色 3.03.0 99.6(92.8)100.2(96.0) 4.402.35
3天 96101919610192 白色略带浅黄色白色略带浅黄色 3.23.1 100.3(93.5)100.5(96.3) 4.492.47
5天 96101919610192 白色略带浅黄色白色略带浅黄色 3.23.1 99.7(92.9)100.4(96.2) 4.482.41
10天 96101919610192 白色略带浅黄色白色略带浅黄色 3.23.2 100.2(93.4)100.1(95.9) 4.412.39
表7．他唑巴坦在40℃热烤下的稳定性试验结果
时间 批号     外观 水分(％) 主组分(％) 降解产物(％)
0天 96101919610192 白色略带浅黄色白色略带浅黄色 3.02.9 100.0(93.2)100.0(95.8) 4.452.40
1天 96101919610192 白色略带浅黄色白色略带浅黄色 2.92.9 99.6(92.8)100.1(95.9) 4.372.43
3天 96101919610192 白色略带浅黄色白色略带浅黄色 3.02.9 99.6(92.8)99.8(95.6) 4.492.30
5天 96101919610192 白色略带浅黄色白色略带浅黄色 3.02.9 100.9(94.0)100.2(96.0) 4.422.47
10天 96101919610192 白色略带浅黄色白色略带浅黄色 2.92.9 99.8(93.0)99.9(95.7) 4.532.42
表8 他唑巴坦的加速稳定性试验结果
时间 批号 外观 水分(％) 主组分(％) 降解产物(％)
0月 96101919610192 白色略带浅黄色白色略带浅黄色 3.02.9 100.0(93.2)100.0(95.8) 4.452.40
1月 96101919610192 白色略带浅黄色白色略带浅黄色 3.03.0 100(93.2)99.8(95.6) 4.522.33
2月 96101919610192 白色略带浅黄色白色略带浅黄色 2.92.9 99.4(92.6)100.4(96.2) 4.672.51
3月 96101919610192 白色略带浅黄色白色略带浅黄色 2.92.9 99.6(92.8)99.9(95.7) 4.342.38
将他唑巴坦供试品模拟上市包装，置室温条件下定期取样考察，22个月期间，各项指标均无明显变化(表9)表9 他唑巴坦的室温留样试验结果
时间 批号 外观 水分(％) 主组分(％) 降解产物(％)
0月 96101919610192 白色略带浅黄色白色略带浅黄色 3.02.9 100.0(93.2)100.0(95.8) 4.452.40
3月 96101919610192 白色略带浅黄色白色略带浅黄色 3.03.0 100(93.2)99.8(95.6) 4.522.33
6月 96101919610192 白色略带浅黄色白色略带浅黄色 2.93.0 99.2(92.5)100.1(95.9) 4.672.51
12月 96101919610192 白色略带浅黄色白色略带浅黄色 3.13.2 98.9(92.2)100.0(95.8) 4.342.38
18月 96101919610192 白色略带浅黄色白色略带浅黄色 3.23.1 98.7(92.0)99.5(95.3) 4.462.41
22月 96101919610192 白色略带浅黄色白色略带浅黄色 3.23.2 98.5(91.8)99.1(94.9) 4.582.49
上述稳定性实验结果表明，他唑巴坦半水合物在光照、高湿、40℃温度、加速试验及室温留样条件下，样品各项指标均无明显变化，说明其在上述条件下稳定，可以满足药用的基本要求。而他唑巴坦钠，由于引湿性极强，在高湿条件下不能保存，故限制了其应用的范围。
生物活性(毒性)：
他唑巴坦半水合物的动物急性毒性试验(小鼠静脉注射)结果为LD50＞5000mg/kg；提示其毒性作用极低。
根据他唑巴坦具有抑制β-内酰胺酶活性进而协同β-内酰胺抗生素抗菌的作用机理，选择产β-内酰胺酶的克雷伯氏肺炎杆菌(ATCC10031)为测定菌，通过测定他唑巴坦是否具有增强青霉素抑制产β-内酰胺酶的克雷伯氏肺炎杆菌的生长，评价他唑巴坦是否具有抑酶作用。结果显示：他唑巴坦可显著增强青霉素抑制产β-内酰胺酶的克雷伯氏肺炎杆菌的生长作用，即他唑巴坦可以抑制克雷伯氏肺炎杆菌产生的β-内酰胺酶的活性；其抑酶线性剂量范围为10μg/ml-60μg/ml，和他唑巴坦钠相同，说明他唑巴坦半水合物仍保留有他唑巴坦钠的抑酶作用。
他唑巴坦和哌拉西林(1∶8)合用，对16种1065株临床分离菌的MIC测定结果显示，对耐甲氧西林金葡菌(MRSA)、产β-内酰胺酶的金葡菌、表葡菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯式菌、醋酸钙不动杆菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、团聚肠杆菌、异型枸橼酸杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌、沙雷氏菌、奇异变形杆菌等的抗菌活性比哌拉西林单独使用强2-8倍；其抑菌作用较头孢哌酮/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸钾均强(表10)。说明他唑巴坦的抑酶作用具有明显的药用价值。表10 他唑巴坦/哌拉西林对16种1065株临床分离菌的抑制率
    药物     抑制率(％)
哌拉西林/他唑巴坦     90.24
头孢哌酮/舒巴坦     86.29
阿莫西林/舒巴坦     67.69
    哌拉西林     79.15
    他唑巴坦     3.38
本发明的优点与积极效果是获得了他唑巴坦的稳定晶型-他唑巴坦半水合物；生物活性测定表明他唑巴坦半水合物具有极低的毒性，并具有显著的抑酶作用，其抑酶作用具有明显的药用价值。由于他唑巴坦半水合物不具有吸湿性，故较其钠盐更稳定，使得进一步开发其口服制剂成为可能。
附图说明；图1他唑巴坦半水合物立体构型示意图；

Claims (6)

1．他唑巴坦半水合物的制备与应用，其特征是经乙醇-水混合溶剂处理他唑巴坦粗品得到他唑巴坦半水合物，即可明显提高其自身的稳定性，也可保持其对β-内酰胺酶的抑制作用。
2．按照权利要求1所述的他唑巴坦半水合物的制备与应用，其特征是制备工艺包括以下步骤：将他唑巴坦粗品加入乙醇-水混合溶剂中，加热回流至溶解，放冷，活性炭脱色，加热回流，趁热迅速过滤，滤液自然冷却至室温，放置至析出针状结晶。
3．按照权利要求2所述的他唑巴坦半水合物的制备与应用，其特征是所得到的他唑巴坦晶体经元素分析、水分分析和单晶X-射线衍射分析，确证其准确分子式为C20H24N8O10S2·H2O，分子晶态下一个不对称单位含有两分子的他唑巴坦和一分子的结晶水。
4．按照权利要求1或3所述的他唑巴坦半水合物的制备与应用，其特征是通过光照试验、高湿试验、温度试验、加速试验和室温留样试验方法测定他唑巴坦半水合物的稳定性。
5．按照权利要求1所述的他唑巴坦半水合物的制备与应用，其特征是该制品对β-内酰胺酶的抑制作用可通过以下方法进行确定及评价：选择产β-内酰胺酶的克雷伯氏肺炎杆菌(ATCC10031)，测定他唑巴坦是否具有增强青霉素抑制其生长的作用；用他唑巴坦/哌拉西林对革兰式阴性菌和革兰式阳性菌的抑菌作用与使用头孢哌酮/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸钾及单独使用哌拉西林进行比较。
6．按照权利要求1或4和5所述的他唑巴坦半水合物的制备与应用，其特征是他唑巴坦半水合物由于其具有的不吸湿性、稳定性和抑酶性，可直接与其它β-内酰胺抗生素配伍制成各种制剂。
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